CN105646449A - 一种多维替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物制备方法，具体涉及一种多维替尼的制备方法。本发明创造为将乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯与2-氨基-6-氟苯腈进行反应制备得到终产物4-氨基-5-氟-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)－酮。本发明创造方法简便，产物收率和纯度高，反应条件温和安全性高，特别适合工业化生产。
Description
[技术领域]
本发明涉及一种药物制备方法，具体涉及一种多维替尼的的制备方法。
[背景技术]
多维替尼(Dovitinib)是一种具有口服活性的小分子，强效抑制III，IV和V型受体酪氨酸激酶抑制剂，作用于FGFR1(IC50＝8nM)，FGFR3(IC50＝9nM)，VEGFR1(IC50＝10nM)，VEGFR2(IC50＝13nM)，VEGFR3(IC50＝8nM)，PDGFRβ(IC50＝27nM)，FLT3(IC50＝1nM)，c-KIT(IC50＝2nM)和CSF-1R/c-fms(IC50＝36nM)。
在SK-HEP1细胞中，Dovitinib诱导细胞周期捕获，抑制细胞在集落的形成，同时抑制bFGF诱导的细胞迁移。Dovitinib强效抑制肝细胞癌(HCC)移植瘤模型中肿瘤生长，并具有抗迁移活性。Dovitinib还可以降低肿瘤细胞中磷酸化的PDGFRB和磷酸化的ERK。Dovitinib与bortezomib，melphalan和dexamethasone等药物联合作用于WM细胞，可以产生累加效应，显著诱导凋亡反应并抑制WM细胞增殖。
多维替尼主要通过肝P450酶CYP1A1/2代谢，4小时后到达血药峰值，半衰期在第1天时为24小时，在第15天时为13小时；400mg组在服药第15天时平均AUC0–t为2800(ng/mLh)，略低于第1天；500mg组在服药第15天时平均AUC0–t为3400(ng/mLh)，高于第1天，有40％的病人出现血药浓度蓄积。
现有技术中对于多维替尼的合成方法国内外报道非常少，但由于其具有良药的药物效果，所以对Dovitinib的合成研究具有重要意义，本发明将提供一种多维替尼的合成制备方法。
[发明内容]
本发明所要解决的技术问题是提供一种多维替尼的合成制备方法。
为实现上述目的，设计一种多维替尼的制备方法，其特征在于，将乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯与2-氨基-6-氟苯腈混合后，加入适量甲苯溶液，控制內温在60-65℃条件下减压蒸出部分体积量的甲苯溶液，氮气破空后继续补入适量甲苯溶液，继续控制内温60-65℃条件下减压蒸出部分体积量的甲苯，氮气保护，取样检测水分，含水量小于300ppm，合格后降温至20-30℃，直接加入适量叔丁醇钾固体，控制温度为常温至50℃条件下反应2-3小时；反应完全后加水，温度控制在常温至40℃条件下进行淬灭反应，待反应液粘稠有固体析出后加入适量的四氢呋喃直至溶清，分液除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分去水相，有机相加热蒸发除去四氢呋喃，至固体析出，冷却后过滤获得4-氨基-5-氟-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)－酮。
反应式如下式所示：将式1所示化合物乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯与式2所示化合物2-氨基-6-氟苯腈，在氮气保护条件下反应制备得到式3所示化合物4-氨基-5-氟-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)－酮。
所述乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯与2-氨基-6-氟苯腈以(2.0-2.3)：1的比例混合。
第一次的甲苯溶液加入量为20倍体积量、第二次的甲苯溶液加入量为10倍体积量。
所述叔丁醇钾固体的加入量与乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯比为(1-1.2):1。
所述四氢呋喃的加入量为5-8倍体积量。
反应进行之前将式1所示化合物与式2所示化合物在甲苯溶剂中进行两次减压蒸馏，每次减压蒸馏至一半体积量。
本发明所述的技术方案中两次减压蒸出甲苯目的在于，带出体系中的水分，使水分含量达到后续反应所需条件。本发明提供的方法，不仅能显著提高终产物收率及纯度，还具有操作简单、反应周期短、安全高效的优点特别适合工业化生产。
[具体实施方式]
除非另有定义，本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属技术领域普通技术人员通常理解的含义相同。通常，本发明使用的命名及下述实验方法都是本领域公知的或常用的，若未特别指明，本发明实施例中所用的试验试剂及材料均可市售获得。为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
本发明所述反应式中所示化合物1合成方法参照专利文献WO2006127926中所述方法制备，化合物2来源于市售，廉价易得。
实施例1：
将式1所示化合物乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯608g与式2所示化合物2-氨基-6-氟苯腈274g混合，再加入20倍体积量的甲苯溶液，
控制內温在60℃条件下减压蒸出一半体积量的甲苯溶液，氮气破空后再加入10倍体积量的甲苯溶液，继续控制内温60℃条件下减压蒸出甲苯，蒸至剩余11倍体积量的甲苯溶液后氮气保护，检测水分，含水量小于300ppm，合格后降温至25℃，直接加入叔丁醇钾固体677g，控制温度为常温至50℃条件下反应2-3小时。
反应完全后滴加5倍体积量的水，温度控制在常温至40℃条件下进行淬灭反应，待反应液粘稠有固体析出后加入5倍体积量的四氢呋喃直至溶清，分液除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分去水相，有机相加热蒸发除去四氢呋喃，至固体析出，冷却后过滤得终产物多维替尼697g,收率为88.3％。
产物检测结果如下：
HPLC:99.53％；m.p.:285～287℃；ESI-MS，m/z:393.20(M+H+)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6).δ:2.20(s，3H)，2.45～2.48(m，4H)，3.07～3.09(m，4H)，6.88～6.94(m，1H)，6.98～7.04(m，1H)，7.16～7.20(m，2H)，7.42～7.55(m，2H)，7.72(t，J＝12.0Hz，1H)，11.37(d，J＝38Hz，1H)11.59(s，1H)，12.72(d，J＝7.2Hz，1H).
实施例2：
将式1所示化合物乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯302g与式2所示化合物2-氨基-6-氟苯腈136g混合，再加入20倍体积量的甲苯溶液，
控制內温在65℃条件下减压蒸出一半体积量的甲苯溶液，氮气破空后再加入10倍体积量的甲苯溶液，继续控制内温65℃条件下减压蒸出甲苯，蒸至剩余11倍体积量的甲苯溶液后氮气保护，检测水分，含水量小于300ppm，合格后降温至20℃，直接加入叔丁醇钾固体338g，控制温度为常温至50℃条件下反应3小时。
反应完全后滴加5倍体积量的水，温度控制在常温至40℃条件下进行淬灭反应，待反应液粘稠有固体析出后加入6倍体积量的四氢呋喃直至溶清，分液除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分去水相，有机相加热蒸发除去四氢呋喃，至固体析出，冷却后过滤得终产物多维替尼345g,收率为88.2％。
实施例3：
将式1所示化合物乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯151g与式2所示化合物2-氨基-6-氟苯腈68g混合，再加入20倍体积量的甲苯溶液，
控制內温在60℃条件下减压蒸出一半体积量的甲苯溶液，氮气破空后再加入10倍体积量的甲苯溶液，继续控制内温65℃条件下减压蒸出甲苯，蒸至剩余10倍体积量的甲苯溶液后氮气保护，检测水分，含水量小于300ppm，合格后降温至20℃，直接加入叔丁醇钾固体169g，控制温度为常温至50℃条件下反应2小时。
反应完全后滴加5倍体积量的水，温度控制在常温至40℃条件下进行淬灭反应，待反应液粘稠有固体析出后加入5倍体积量的四氢呋喃直至溶清，分液除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分去水相，有机相加热蒸发除去四氢呋喃，至固体析出，冷却后过滤得终产物多维替尼173g,收率为88.4％。
实施例4：
将式1所示化合物乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯453g与式2所示化合物2-氨基-6-氟苯腈204g混合，再加入20倍体积量的甲苯溶液，
控制內温在65℃条件下减压蒸出一半体积量的甲苯溶液，氮气破空后再加入10倍体积量的甲苯溶液，继续控制内温60℃条件下减压蒸出甲苯，蒸至剩余12倍体积量的甲苯溶液后氮气保护，检测水分，含水量小于300ppm，合格后降温至30℃，直接加入叔丁醇钾固体506g，控制温度为常温至50℃条件下反应3小时。
反应完全后滴加5倍体积量的水，温度控制在常温至40℃条件下进行淬灭反应，待反应液粘稠有固体析出后加入8倍体积量的四氢呋喃直至溶清，分液除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分去水相，有机相加热蒸发除去四氢呋喃，至固体析出，冷却后过滤得终产物多维替尼518g,收率为88.1％。
实施例5：
将式1所示化合物乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯241g与式2所示化合物2-氨基-6-氟苯腈108g混合，再加入20倍体积量的甲苯溶液，
控制內温在62℃条件下减压蒸出一半体积量的甲苯溶液，氮气破空后再加入10倍体积量的甲苯溶液，继续控制内温65℃条件下减压蒸出甲苯，蒸至剩余12倍体积量的甲苯溶液后氮气保护，检测水分，含水量小于300ppm，合格后降温至25℃，直接加入叔丁醇钾固体270g，控制温度为常温至50℃条件下反应2.5小时。
反应完全后滴加5倍体积量的水，温度控制在常温至40℃条件下进行淬灭反应，待反应液粘稠有固体析出后加入7倍体积量的四氢呋喃直至溶清，分液除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分去水相，有机相加热蒸发除去四氢呋喃，至固体析出，冷却后过滤得终产物多维替尼277g,收率为88.3％。
应当说明的是，虽然本发明以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟习此项技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种多维替尼的制备方法，其特征在于，将乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯与2-氨基-6-氟苯腈混合后，加入适量甲苯溶液，控制內温在60-65℃条件下减压蒸出部分体积量的甲苯溶液，氮气破空后继续补入适量甲苯溶液，继续控制内温60-65℃条件下减压蒸出部分体积量的甲苯，氮气保护，取样检测水分，含水量小于300ppm，合格后降温至20-30℃，直接加入适量叔丁醇钾固体，控制温度为常温至50℃条件下反应2-3小时；反应完全后加水，温度控制在常温至40℃条件下进行淬灭反应，待反应液粘稠有固体析出后加入适量的四氢呋喃直至溶清，分液除去水相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分去水相，有机相加热蒸发除去四氢呋喃，至固体析出，冷却后过滤获得4-氨基-5-氟-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)－酮。
2.如权利要求1所述的一种多维替尼的制备方法，其特征在于，反应式如下式所示：
将式1所示化合物与式2所示化合物在氮气保护条件下反应制备得到式3所示化合物：
3.如权利要求1所述的一种多维替尼的制备方法，其特征在于，所述乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯与2-氨基-6-氟苯腈以(2.0-2.3)：1的比例混合。
4.如权利要求1所述的一种多维替尼的制备方法，其特征在于，第一次的甲苯溶液加入量为20倍体积量、第二次的甲苯溶液加入量为10倍体积量。
5.如权利要求1所述的一种多维替尼的制备方法，其特征在于，所述叔丁醇钾固体的加入量与乙基2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯比为(1-1.2):1。
6.如权利要求1所述的一种多维替尼的制备方法，其特征在于，所述四氢呋喃的加入量为5-8倍体积量。
7.如权利要求1所述的一种多维替尼的制备方法，其特征在于，反应进行之前将式1所示化合物与式2所示化合物在甲苯溶剂中进行两次减压蒸馏，每次减压蒸馏至一半体积量。
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Non-Patent Citations (2)
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|---|
| SHUGUANG ZHU ET AL.: "The Chemical Development of CHIR-258", 《CHIMIA》 * |
| 杨照 等: "多韦替尼的合成工艺研究", 《海峡药学》 * |
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