ES2250480T3 - Derivados de quinolinona como inhibidores de tirosina quinasa. - Google Patents
Derivados de quinolinona como inhibidores de tirosina quinasa.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura I, un tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero en el que, Y se selecciona entre el grupo constituido por grupos ¿OR10, grupos -C(=O)-R11, grupos ¿NR12R13, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo saturados sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, y grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir.
Description
Derivados de quinolinona como inhibidores de
tirosina quinasa.
La presente invención se refiere en general al
tratamiento de enfermedades caracterizadas por angiogénesis que
incluyen cáncer. Más específicamente, la invención descrita en la
presente memoria descriptiva se refiere al tratamiento de
enfermedades caracterizadas por actividad de tirosina quinasas del
receptor del factor de crecimiento endotelial vascular. La presente
invención proporciona pequeños inhibidores de molécula de la
tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial
vascular, formulaciones farmacéuticas que contienen dichos
inhibidores, procedimientos de tratamiento de pacientes con dichas
formulaciones farmacéuticas y procedimientos de preparación de
dichas formulaciones farmacéuticas e inhibidores.
Los capilares llegan a casi todos los tejidos del
cuerpo humano y suministran a los tejidos oxígeno y nutrientes, y
retiran además los productos de desecho. En condiciones normales,
las células endoteliales que recubren los capilares no se dividen, y
los capilares, por tanto, no aumentan normalmente en número o tamaño
en un humano adulto. Sin embargo, en ciertas condiciones normales,
como cuando un tejido está dañado, o durante ciertas partes del
ciclo menstrual, los capilares empiezan a proliferar rápidamente.
Este procedimiento de formación de nuevos capilares a partir de
vasos sanguíneos preexistentes se conoce como angiogénesis o
neovascularización. Véase Folkman, J. Scientific American 275,
150-154 (1996). La angiogénesis durante la curación
de heridas es un ejemplo de neovascularización patofisiológica
durante la edad adulta. Durante la curación de heridas, los
capilares adicionales proporcionan un suministro de oxígeno y
nutrientes, promueven el tejido de granulación y ayudan en la
eliminación de los desechos. Después de la terminación del
procedimiento de curación, los capilares retroceden normalmente.
Lymboussaki, A. "Vascular Endotelial Growth Factors and their
Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors", Disertación
académica, Universidad de Helsinki, Laboratorio de Biología del
Cáncer/Molecular y Departamento de Patología, Instituto Haartman
(1999).
La angiogénesis desempeña también un papel
importante en el crecimiento de células cancerosas. Se sabe que una
vez que un nido de células cancerosas alcanza un cierto tamaño,
aproximadamente de 1 a 2 mm de diámetro, las células cancerosas
deben desarrollar un suministro sanguíneo para que el tumor siga
creciendo cuando la difusión no sea suficiente para suministrar a
las células cancerosas suficiente oxígeno y nutrientes. Así, se
espera que la inhibición de la angiogénesis detenga el crecimiento
de células cancerosas.
Las tirosina quinasas de receptor (RTK) son
polipéptidos de transmembrana que regulan el crecimiento y
diferenciación de células en desarrollo, la remodelación y la
regeneración de tejidos adultos. Mustonen, T. y col., J. Cell
Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. y col.
Ann Rev. Cell Biol. 10, 251-337 (1994). Se sabe que
los ligandos de polipéptidos conocidos como factores de crecimiento
o citoquinas activan las RTK. Las RTK de señalización implican unión
de ligando y un cambio en la conformación del dominio externo del
receptor que provoca su dimerización. Lymboussaki, A. "Vascular
Endotelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults,
and in Tumors", Disertación académica, Universidad de Helsinki,
Laboratorio de Biología del Cáncer/Molecular y Departamento de
Patología, Instituto Haartman (1999); Ullrich, A. y col., Cell 61,
203-212 (1990). La unión del ligando a la RTK da
como resultado la transfosforilación de receptor en residuos de
tirosina específicos y la consiguiente activación de los dominios
catalíticos para la fosforilación de sustratos citoplásmicos.
Id.
Existen dos subfamilias de RTK específicas del
endotelio vascular. Éstas incluyen la subfamilia de factores de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) y la subfamilia de receptores
Tie. Las RTK de Clase III incluyen VEGFR-1,
VEGFR-2 y VEGFR 3. Shibuya, M. y col., Oncogene 5,
519-525 (1990); Terman, B. y col., Oncogene 6,
1677-1683 (1991); Aprelikova, O. y col., Cancer Res.
52, 746-748 (1992).
Los miembros de la subfamilia VEGF se han
descrito como capaces de inducir permeabilidad vascular y
proliferación celular endotelial y se han identificado además como
inductores principales de angiogénesis y vasculogénesis. Ferrara, N.
y col., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). Se sabe
que VEGF se une específicamente a RTK que incluyen
VEGFR-1 y VEGFR-2. DeVries, C. y
col., Science 255, 989-991 (1992); Quinn, T. y col.,
Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533-7537 (1993). VEGF
estimula la migración y proliferación de células endoteliales e
induce angiogénesis in vitro e in vivo. Connolly, D. y
col., J. Biol. Chem. 264, 20017-20024 (1989);
Connolly, D. y col., J. Clin. Invest. 84, 1470-1478
(1989); Ferrara, N. y col., Endocrino. Rev. 18, 4-25
(1997); Leung, D. y col., Science 246, 1306-1309
(1989); Plouet, J. y col., EMBO J 8, 3801-3806
(1989).
Como se sabe que la angiogénesis es vital para el
crecimiento del cáncer y que se controla con VEGF y
VEGF-RTK, se han emprendido esfuerzos sustanciales
para desarrollar terapias que sean antagonistas de
VEGF-RTK para que inhiban o retrasen la
angiogénesis, y con la esperanza de que interfieran o detengan la
proliferación tumoral.
Se ha informado de una amplia variedad de
composiciones y compuestos químicos que tienen actividad frente a
una o más de las VEGF-RTK. Algunos ejemplos incluyen
derivados de quinolina como los descritos en el documento
WO-98/13350, derivados de aminonicotinamida (véase,
por ejemplo, el documento WO-01/55114), compuestos
antisentido (véase, por ejemplo, el documento
WO-01/52904), peptidomiméticos (véase, por ejemplo,
el documento WO-01/52875), derivados de quinazolina
(véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 6.258.951), anticuerpos
monoclonales (véase, por ejemplo, el documento
EP-1.086.705-A1), diversas
5,10,15,20-tetraaril-porfirinas y
5,10,15-triaril-corroles (véase, por
ejemplo, el documento WO-00/27379), derivados de los
ácidos heterocíclicos alcanosulfónico y alcanocarboxílico (véase,
por ejemplo, el documento DE-19841985), derivados de
oxindolilquinazolina (véase, por ejemplo, el documento
WO-99/10349), derivados de
1,4-diazoantracina (véase, por ejemplo, la patente
de EE.UU. nº 5.763.441) y derivados de cinolina (véase, por ejemplo,
el documento WO-97/34876), y diversos compuestos de
indazol (véase, por ejemplo, el documento
WO-01/02369 y el documento
WO-01/53268).
Recientemente se han descrito diversos compuestos
sustituidos con indolilo en los documentos
WO-01/29025, WO-01/62251 y
WO-01/62252, y recientemente se han descrito
diversos compuestos sustituidos con bencimidazolilo en el documento
WO-01/28993. Según se ha informado, estos compuestos
son capaces de inhibir, modular y/o regular la transducción de
señales de tirosina quinasas de tipo receptor y no receptor. Algunos
de los compuestos descritos contienen un fragmento de quinolona
unido al grupo indolilo o bencimidazolilo.
La síntesis de derivados de
4-hidroxiquinolona y
4-hidroxiquinolina se describen en una serie de
referencias. Por ejemplo, Ukrainets y col. han descrito la síntesis
de
3-(bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-2-oxo-1,2- -dihidroquinolina.
Ukrainets, I. y col., Tet. Lett. 42, 7747-7748
(1995); Ukrainets, I. y col., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii,
2, 239-241(1992). Ukrainets ha descrito
también la actividad anticonvulsiva y antitiroidea de síntesis de
otras 4-hidroxiquinolonas y análogos tio tales como
1H-2-oxo-3-(2-bencimidazolil)-4-hidroxiquinolina.
Ukrainets, I. y col., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1,
105-108 (1993); Ukrainets, I. y col., Khimiya
Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993);
Ukrainets, I, y col., Chem. Heterocyclic Comp. 33,
600-604 (1997).
La síntesis de varios derivados de quinolina se
describe en el documento WO-97/48694. Estos
compuestos se describen como capaces de unirse a receptores
hormonales nucleares y útiles para estimular la proliferación de
osteoblastos y el crecimiento óseo. Los compuestos se describen
también como útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades
asociadas con familias de receptores hormonales nucleares.
En el documento WO-92/18483 se
describen varios derivados de quinolina en los que el anillo
bencénico de la quinolona está sustituido por un grupo azufre. Estos
compuestos se describen como útiles en formulaciones farmacéuticas y
como medicamentos.
Los derivados de quinolona y cumarina se han
descrito como útiles en una diversidad de aplicaciones no
relacionadas con formulaciones medicinales y farmacéuticas. Las
referencias que describen la preparación de derivados de quinolona
para su uso en composiciones fotopolimerizables o por sus
propiedades luminiscentes incluyen: patente de EE.UU. nº 5.801.212
concedida a Okamoto y col.; documentos JP 8-29973;
JP 7-43896; JP 6-9952; JP
63-258903; EP 797376; y DE 23 63 459.
Pese a la exploración de una diversidad de
químicas para proporcionar terapias de antagonistas de
VEGF-RTK, sigue existiendo la necesidad de
compuestos que inhiban la proliferación de capilares, inhiban el
crecimiento de tumores y/o inhiban tirosina quinasas de receptor del
factor de crecimiento endotelial vascular y formulaciones
farmacéuticas que contengan dichos compuestos. Existe también una
necesidad de procedimientos para administrar dichos compuestos y
formulaciones farmacéuticas a pacientes necesitados de los
mismos.
La presente invención proporciona compuestos,
formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos,
procedimientos de preparación de las formulaciones farmacéuticas y
procedimientos para el tratamiento de pacientes con las
formulaciones farmacéuticas y compuestos.
La presente invención proporciona un primer grupo
de compuestos que tiene la estructura I. La invención proporciona
también tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de
los tautómeros. La estructura I tiene la fórmula siguiente:
en la que, en el primer grupo de
compuestos:
Y se selecciona entre grupos
-OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11},
grupos -NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo
sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre grupos O, S o
NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -CN,
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos
-NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22},
grupos -S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos arilo
sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin
sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo), grupos
-N(aril)(heterociclilo), grupos
-O-alquilo, grupos
O-arilo, grupos heterocicliloxialquilo o grupos
arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH,
grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir
o grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2},
grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-NH(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo), grupos
-N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=(O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo,
grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxi, -NHOH, grupos
-N(alquil)OH, grupos
-N(aril)OH, grupos
-N(alquil)O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo o grupos
-N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
La invención proporciona un segundo grupo de
compuestos que incluye compuestos que tienen la estructura I,
tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos; y sales farmacéuticamente aceptables de los
tautómeros.
En el segundo grupo de compuestos:
Y se selecciona entre grupos
-OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11},
grupos -NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo
sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos
NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15},
grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
-C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos
-NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22},
grupos -S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir,
grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos
alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos arilo
sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo), grupos -N(alquil)(arilo),
grupos -NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo), grupos
-O-alquilo, grupos O-arilo, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir o grupos arilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH,
grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos alquilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O))N(alquil)(arilo), grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo,
grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{14} se selecciona entre H, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{15} y R^{16} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2},
grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo,
grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo),
grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NHOH,
grupos -N(alquil)OH, grupos
-N(aril)OH, grupos
-N(alquil)O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo o grupos
-N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
La invención proporciona un tercer grupo de
compuestos que incluye compuestos que tienen la estructura I,
tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los
tautómeros.
En el tercer grupo de compuestos:
Y se selecciona entre -OH, SH, grupos
alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR^{10}, grupos
-C(=O)-R^{11}, grupos
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos
NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -CN,
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos
-NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22},
grupos -S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo
sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo
sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre H, -OH, grupos
alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos
-NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
-NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH,
grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2},
grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
\newpage
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo,
grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)NH(heterociclilo)_{2},
grupos -C(=O)N(alquilo)(heterociclilo),
grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo),
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH,
grupos -N(alquil)OH, grupos
-N(aril)OH, grupos
-N(alquil)O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo o grupos
-N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En el tercer grupo de compuestos, al menos uno de
R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} se selecciona entre grupos
amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo
sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo saturados
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos -OR^{19} en los que R^{19} se
selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos
o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo
sustituidos o sin sustituir o grupos heterocililoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos -NR^{20}R^{21}
en los que R^{20} se selecciona entre grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, grupos -NR^{20}R^{21}
en los que R^{21} se selecciona entre grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquil)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos -C(=O)R^{25} en los que R^{25} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
-C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquil)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos -C(=O)R^{25} en los que R^{25} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
La invención proporciona un cuarto grupo de
compuestos que tiene la estructura I, tautómeros de los compuestos,
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sales
farmacéuticamente aceptables de los tautómeros.
En el cuarto grupo de compuestos:
Y se selecciona entre-OH, SH,
grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR^{10},
grupos -C(=O)-R^{11}, grupos
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir,. grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir,. grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos
NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -CN,
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos
-NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22},
grupos -S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo o
grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre H, -OH, grupos
alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos
-NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
-NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH,
grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)O(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2},
grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-NH(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-NH(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH,
grupos -N(alquil)OH, grupos
-N(aril)OH, grupos
-N(alquil)-O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo o grupos
-N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En el cuarto grupo de compuestos, al menos uno de
R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} es un
grupo-OR^{15} y R^{15} se selecciona entre
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir.
Se proporcionan compuestos preferidos en
cualquiera de los grupos primero, segundo o tercero descritos
anteriormente en los que Z es -NR^{14}. Se proporciona
también un compuesto preferido del cuarto grupo en el que Z es un
grupo-NR^{10}.
Se proporcionan compuestos preferidos según los
grupos de compuestos primero, segundo, tercero y cuarto en los que Y
es un grupo-OR^{10}, un
grupo-NR^{12}R^{13} o un grupo alquinilo
sustituido o sin sustituir.
Se proporcionan otros compuestos preferidos de
los grupos primero, segundo, tercero y cuarto en los que R^{1} se
selecciona entre H, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir.
Se proporcionan además compuestos de los grupos
primero, segundo, tercero y cuarto en los que R^{2} se selecciona
entre el grupo constituido por H, F, Cl, -NO_{2}, grupos
heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir, y grupos
heterociclilo sustituidos y sin sustituir.
Se proporcionan además compuestos de los grupos
primero, segundo, tercero y cuarto en los que R^{6} o R^{7} es
un grupo alquilo. Otros compuestos preferidos más de los cuatro
grupos son aquellos en los que R^{6} o R^{7} es un
grupo-OR^{19} y R^{19} es un grupo alquilo, un
grupo arilo, un grupo heterociclilo o un grupo
heterociclilalquilo.
Se proporcionan compuestos preferidos del cuarto
grupo de compuestos en los que R^{1} es un
grupo-OR^{15} y R^{15} se selecciona entre
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir.
La invención proporciona además compuestos que
tienen la estructura II. La invención proporciona tautómeros de los
compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y
sales farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura
II tiene la fórmula siguiente
en la
que:
Y se selecciona entre H, -OH, grupos
-OR^{10}, -SH, grupos -SR^{11}, grupos
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos
-C(=O)-R^{14}, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos
o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} se
seleccionan entre C o N, y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3}
y X^{4} es N;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan independientemente entre H, Cl, Br, F, I, -NO_{2},
-CN, -OH, grupos -OR^{15}, grupos
-NR^{16}R^{17}, grupos
-C(=O)R^{18}, -SH, grupos -SR^{19}, grupos
-S(=O)R^{20}, grupos
-S(=O)_{2}R^{21}, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{5} está ausente o es H si X^{1} es N; R^{6} está ausente o
es H si X^{2} es N; R^{7} está ausente o es H si X^{3} es N; y
R^{8} está ausente o es H si X^{4} es N;
R^{9} se selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir o grupos arilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH,
grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminalquilo sustituidos
o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{14} se selecciona entre H, -OH, grupos
alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-NH(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo) o grupos
-N(aril)(heterociclilo);
R^{12} y R^{13} pueden unirse conjuntamente
para formar un anillo que contiene N sustituido o sin sustituir,
saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros;
R^{15} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2},
grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),
grupos
-C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos
-NH_{2};
R^{16} y R^{17} pueden unirse conjuntamente
para formar un anillo que contiene N sustituido o sin sustituir,
saturado o insaturado, de 5 a 7 miembros; y
R^{18}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales
o diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -NH_{2},
grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquilo)OH, grupos -N(arilo)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo.
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH, grupos -N(alquilo)OH, grupos -N(arilo)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo o grupos -N(aril)O-arilo.
\newpage
Se proporcionan también compuestos preferidos que
tienen estructura II en los que Y se selecciona entre H, -OH, grupos
-OR^{10} o grupos -NR^{12}R^{13}.
Se proporcionan además otros compuestos
preferidos más de estructura II en los que al menos dos de X^{1},
X^{2}, X^{3} y X^{4} son C y los sustituyentes
correspondientes R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno,
y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N, y el
resto del compuesto es coherente con cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados.
Se proporcionan además otros compuestos
preferidos más de estructura II en los que R^{6} o R^{7} es un
grupo alquilo y el resto del compuesto es coherente con cualquiera
de los compuestos anteriormente mencionados.
Se proporcionan además otros compuestos de
estructura II en los que R^{6} o R^{7} es un grupo
-OR^{15} y R^{15} es un grupo alquilo, arilo,
heterociclilo o heterociclilalquilo y el resto de la molécula es
coherente con cualquiera de los compuestos anteriormente
mencionados.
Se proporcionan además compuestos que tienen la
fórmula de estructura II en los que R^{1} se selecciona entre H,
grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi
sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxi sustituidos o
sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin
sustituir.
Se proporcionan otros compuestos más que tienen
la estructura II en los que en otros compuestos que tienen la
estructura II R^{2} se selecciona entre H, F, Cl, -NO_{2},
grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir.
Se proporcionan formulaciones farmacéuticas según
la presente invención que incluyen cualquiera de los compuestos
descritos anteriormente en combinación con un vehículo
particularmente aceptable.
Se proporciona un procedimiento de tratamiento de
un paciente que necesita un inhibidor de tirosina quinasa del
receptor del factor de crecimiento endotelial vascular que incluye
la administración de una cantidad eficaz de la formulación
farmacéutica según la presente invención a un paciente necesitado de
la misma.
Otros objetos, características y ventajas de la
invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción
detallada.
La presente invención proporciona nuevos
compuestos que actúan como antagonistas de tirosina quinasas de
receptor, y, más en particular, como inhibidores de función bFGF y/o
VEGF-RTK. Los compuestos proporcionados en la
presente memoria descriptiva pueden formularse en formulaciones
farmacéuticas que son útiles en el tratamiento de pacientes con
necesidad de un inhibidor de VEGF-RTK,
especialmente, en formas de realización particulares, proporcionar
composiciones y procedimientos para reducir la proliferación capilar
y en el tratamiento del cáncer.
A lo largo de esta solicitud se usan las
siguientes abreviaturas y definiciones:
"VEGF" es una abreviatura que significa
factor de crecimiento endotelial vascular.
"RTK" es una abreviatura que significa
tirosina quinasa del receptor.
"VEGF-RTK" es una
abreviatura que significa tirosina quinasa del receptor del factor
de crecimiento endotelial vascular.
"Flt-l" es una abreviatura
que significa tirosina quinasa-1 de tipo fms,
conocida también como receptor del factor de crecimiento endotelial
vascular-1 o "VEGFR1".
"KDR" es una abreviatura que significa
receptor que contiene dominio de inserción de quinasa, conocido
también como receptor del factor de crecimiento endotelial
vascular-2 o "VEGFR2".
"bFGF" es una abreviatura que significa
factor de crecimiento básico del fibroblasto.
"bFGFR" es una abreviatura que significa
receptor de factor de crecimiento básico del fibroblasto.
En general, la referencia a cierto elemento como,
por ejemplo, hidrógeno o H indica que se incluyen todos los isótopos
de este elemento. Por ejemplo, si se define un grupo R que incluye
hidrógeno o H, también incluye deuterio y tritio.
La frase "alquilo sin sustituir" se refiere
a grupos alquilo que no contienen heteroátomos. Así, la frase
incluye grupos alquilo de cadena lineal como metilo, etilo, propilo,
butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo y similares. La frase incluye también isómeros de cadena
ramificada de grupos alquilo de cadena recta, que incluyen, pero no
se limitan a, los siguientes, que se proporcionan a título de
ejemplo: -CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
-CH(CH_{2}CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})_{3},
-C(CH_{2}CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
-CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2},
-CH_{2}C(CH_{3})_{3},
-CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3},
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{2}CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}C(CH_{3})_{3},
-CH_{2}CH_{2}C(CH_{2}CH_{3})_{3},
-CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
-CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})CH(CH_{3})(CH_{2}CH_{3}),
y otros. La frase incluye también grupos alquilo cíclicos como
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y
ciclooctilo y dichos anillos sustituidos con grupos alquilo de
cadena lineal y ramificada según se ha definido anteriormente. La
frase incluye también grupos alquilo policíclicos que incluyen, pero
no se limitan a, adamantilnorbornilo, y
biciclo[2.2.2]octil y dichos anillos sustituidos con
grupos alquilo de cadena lineal y ramificada según se ha definido
anteriormente. Así, la frase grupos alquilo sin sustituir incluye
grupos alquilo primarios, grupos alquilo secundarios y grupos
alquilo terciarios. Los grupos alquilo sin sustituir pueden unirse a
uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de nitrógeno
y/o átomos de azufre en el compuesto principal. Los grupos alquilo
sin sustituir preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y
ramificada y grupos alquilo cíclicos que tienen de 1 a 20 átomos de
carbono. Los grupos sin sustituir más preferidos tienen de 1 a 10
átomos de carbono mientras que los grupos todavía más preferidos
tienen de 1 a 5 átomos de carbono. Los grupos alquilo sin sustituir
más preferidos incluyen grupos alquilo de cadena lineal y ramificada
que tienen de 1 a 3 átomos de carbono e incluyen metilo, etilo,
propilo y-CH(CH_{3})_{2}.
La frase "alquilo sustituido" se refiere a
un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido anteriormente en
el que uno o más enlaces con uno o varios carbonos o hidrógenos
están reemplazados por un enlace de átomos distintos de hidrógeno y
carbono que incluyen, pero no se limitan a, un átomo de halógeno en
haluros como F, Cl, Br e I; y un átomo de oxígeno en grupos como
grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi y grupos éster; un
átomo de azufre en grupos como grupos tiol, grupos de sulfuro de
alquilo y arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo y grupos
sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos como aminas, amidas,
alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas,
diarilaminas; N-óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en
grupos como grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo,
grupos alquildiarilsililo y grupos triarilsililo; y otros
heteroátomos en otros grupos diversos. Los grupos alquilo
sustituidos incluyen también grupos en los que uno o más enlaces con
uno o varios átomos de carbono o hidrógeno están reemplazados por un
enlace con un heteroátomo como oxígeno en carbonilo, carboxilo y
grupos éster; nitrógeno en grupos como iminas, oximas, hidrazonas y
nitrilos. Los grupos alquilo sustituidos preferidos incluyen, entre
otros, grupos alquilo en los que uno o más enlaces con un átomo de
carbono o hidrógeno está/están reemplazados por uno o más enlaces
con átomos de flúor. Un ejemplo de un grupo alquilo sustituido es el
grupo trifluorometilo y otros grupos alquilo que contienen el grupo
trifluorometilo. Otros grupos alquilo incluyen aquellos en los que
uno o más enlaces con un átomo de carbono o hidrógeno están
reemplazados por un enlace con un átomo de oxígeno de forma que el
grupo alquilo sustituido contiene un hidroxilo, grupo alcoxi, grupo
ariloxi o grupo heterocicliloxi. Otros grupos alquilo más incluyen
grupos alquilo que tienen un grupo amina, alquilamina,
dialquilamina, arilamina, (alquil)(aril)amina, diarilamina,
heterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina,
(aril)(heterociclil)amina o diheterociclilamina.
La frase "arilo sin sustituir" se refiere a
grupos arilo que no contienen heteroátomos. Así, la frase incluye,
pero no se limita a, grupos como fenilo, bifenilo, antracenilo,
naftenilo a título de ejemplo. Aunque la frase "arilo sin
sustituir" incluye grupos que contienen anillos condensados como
naftaleno, no incluye grupos arilo que tienen otros grupos como
grupos alquilo o halo unidos a uno de los miembros del anillo,
mientras que los grupos arilo como tolilo se consideran en la
presente memoria descriptiva grupos arilo sustituidos según se
describe más adelante. Un grupo arilo sin sustituir preferido es
fenilo. Sin embargo, los grupos arilo sin sustituir pueden enlazarse
a uno o más átomos de carbono, átomos de oxígeno, átomos de
nitrógeno y/o átomos de azufre en el compuesto principal.
La frase "grupo arilo sustituido" tiene el
mismo significado con respecto a los grupos arilo sin sustituir que
los grupos alquilo sustituidos con respecto a los grupos alquilo sin
sustituir. Sin embargo, un grupo arilo sustituido incluye también
grupos arilo en los que uno de los carbonos aromáticos está unido a
uno de los átomos distintos de carbono o hidrógeno descritos
anteriormente e incluye también grupos arilo en los que uno o más
carbonos aromáticos del grupo arilo están unidos a grupos alquilo,
alquenilo o alquinilo sustituidos o sin sustituir según se define en
la presente memoria descriptiva. Esto incluye configuraciones de
enlace en las que dos átomos de carbono de un grupo arilo están
unidos a dos átomos de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo para
definir un sistema de anillo fundido (por ejemplo, dihidronaftilo o
tetrahidronaftilo). Así, la frase "arilo sustituido" incluye,
pero no se limita a, tolilo e hidroxifenilo, entre otros.
La frase "alquenilo sin sustituir" se
refiere a grupos cíclicos y de cadena lineal y ramificada como los
descritos con respecto a grupos alquilo sin sustituir según se ha
definido anteriormente, con la salvedad de que al menos existe un
doble enlace entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a, vinilo, -CH=C(H)(CH_{3}),
-CH-C(CH_{3})_{2},
-C(CH_{3})=C(H)_{2},
-C(CH_{3})=C(H)(CH_{3}),
-C(CH_{2}CH_{3})=CH_{2}, ciclohexenilo, ciclopentenilo,
ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo, entre
otros.
La frase "alquenilo sustituido" tiene el
mismo significado con respecto a grupos alquenilo sin sustituir que
tienen los grupos alquilo sustituidos con respecto a grupos alquilo
sin sustituir. Un grupo alquenilo sustituido incluye grupos
alquenilo en los que un átomo distinto de carbono o de hidrógeno
está unido a un carbono en doble enlace con otro carbono y aquellos
en los que uno de los átomos distintos de carbono o de hidrógeno
está unido a un carbono que no participa en un doble enlace con otro
carbono.
La frase "alquinilo sin sustituir" se
refiere a grupos de cadena lineal y ramificada como los descritos
con respecto a grupos arilo sin sustituir según se ha definido
anteriormente, con la salvedad de que al menos existe un triple
enlace entre dos átomos de carbono. Los ejemplos incluyen, pero no
se limitan a, -C \equiv C(H), -C \equiv
C(CH_{3}), -C \equiv C(CH_{2}CH_{3}),
-C(H_{2})C \equiv C(H),
-C(H)_{2}C \equiv C(CH_{3})
y-C(H)_{2}C \equiv
C(CH_{2}CH_{3}), entre otros.
La frase "alquinilo sustituido" tiene el
mismo significado con respecto a grupos alquinilo sin sustituir que
los grupos alquilo sustituidos tienen con respecto los grupos
alquilo sin sustituir. Un grupo alquinilo sustituido incluye grupos
alquinilo en los que un átomo distinto de carbono o de hidrógeno
está unido a un carbono unido con triple enlace con otro carbono y
aquellos en los que un átomo distinto de carbono o de hidrógeno está
unido a un carbono que no participa en un triple enlace con otro
carbono.
La frase "aralquilo sin sustituir" se
refiere a grupos alquilo sin sustituir según se ha definido
anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono del grupo
alquilo sin sustituir está reemplazado con un enlace con un grupo
arilo según se ha definido anteriormente. Por ejemplo, metilo
(-CH_{3}) es un grupo alquilo sin sustituir. Si se reemplaza un
átomo de hidrógeno del grupo metilo por un enlace con un grupo
fenilo, como si el carbono del metilo estuviera unido a un carbono
de benceno, y a continuación el compuesto es un grupo aralquilo sin
sustituir (es decir, un grupo bencilo). Así, la frase incluye, pero
no se limita a, grupos como bencilo, difenilmetilo y
1-feniletilo (-CH(C_{6}H_{5})(CH_{3})),
entre otros.
La frase "aralquilo sustituido" tiene el
mismo significado con respecto a grupos alquilo sin sustituir que
los grupos arilo sustituidos con respecto a grupos arilo sin
sustituir. Sin embargo, un grupo aralquilo sustituido incluye
también grupos en los que un enlace de carbono o hidrógeno de la
parte alquilo del grupo está reemplazado por un enlace con un átomo
distinto de carbono o hidrógeno. Los ejemplos de grupos aralquilo
sustituidos incluyen, pero no se limitan a,
-CH_{2}C(=O)(C_{6}H_{5})
y-CH_{2}(2-metilfenilo),
entre otros.
La frase "heterociclilo sin sustituir" se
refiere a compuestos de anillos aromáticos y no aromáticos que
incluyen compuestos de anillos monocíclicos, bicíclicos y
policíclicos que incluyen, pero no se limitan a, quinuclidilo, que
contiene 3 o más miembros de anillo de los que uno o más son una
heteroátomo que incluyen, pero no se limitan a, N, O y S. Aunque la
frase "heterociclilo sin sustituir" incluye anillos
heterocíclicos condensados como bencimidazolilo, no incluyen grupos
heterociclilo que tienen otros grupos como grupos alquilo o halo
unidos a uno de los miembros del anillo de manera que compuestos
como, por ejemplo, 2-metilbencimidazolil son grupos
heterociclilo sustituidos. Los ejemplos de grupos heterociclilo
incluyen, pero no se limitan a, anillos insaturados de 3 a 8
miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno que incluyen,
pero no se limitan a, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, triazolilo (por ejemplo
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolil, etc.),
tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.); anillos de 3 a 8 miembros que
contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se
limitan a, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, grupos heterocíclicos insaturados condensador que
contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se
limitan a, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo,
bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen
de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno que
incluyen, pero no se limitan a, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo
(por ejemplo, 1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc.); anillos saturados de 3 a
8 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3
átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo,
grupos heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2
átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno como, por ejemplo,
benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo (por ejemplo,
2H-1,4-benzoxazinilo, etc.); anillos
insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 3 átomos de
azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno que incluyen, pero no se
limitan a, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc.); anillos saturados de 3 a
8 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos
de nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, tiazolodinilo;
anillos saturados e insaturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1
a 2 átomos de azufre que incluyen, pero no se limitan a, tienilo,
dihidroditiinilo, dihidroditionilo, tetrahidrotiafeno,
tetrahidrotiopirano; anillos heterocíclicos condensados insaturados
que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de
nitrógeno que incluyen, pero no se limitan a, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, benzotiazinilo (por ejemplo,
2H-1,4-benzotiazinilo, etc.),
dihidrobenzotiazinilo (por ejemplo
2H-3,4-dihidrobenzotiazinilo, etc.),
anillos insaturados de 3 a 8 miembros que contienen átomos de
oxígeno que incluyen, pero no se limitan a, furilo; anillos
heterocíclicos condensados insaturados que contienen de 1 a 2 átomos
de oxígeno como benzodioxolilo (por ejemplo
1,3-benzodioxoílo, etc.); anillos insaturados de 3 a
8 miembros que contienen un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomos de
azufre que incluyen, pero no se limitan a, dihidrooxalquinilo;
anillos saturados de 3 a 8 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de
oxígeno y de 1 a 2 átomos de azufre como as
1,4-oxatiano; anillos condensados insaturados que
contienen de 1 a 2 átomos de azufre como benzotienilo,
benzoditilinilo; y anillos heterocíclicos condensados insaturados
que contienen un átomo de oxígeno y de 1 a 2 átomos de oxígeno como
benzoxatiinilo. El grupo heterociclilo incluye también los descritos
anteriormente en los que uno o más átomos de S en el anillo tienen
doble enlace con uno o dos átomos de oxígeno (sulfóxidos y
sulfonas). Por ejemplo, los grupos heterociclilo incluyen
tetrahidrotiofeno, óxido de tetrahidrotiofeno y
1,1-dióxido de tetrahidrotiofeno. Los grupos
heterociclilo preferidos contienen 5 ó 6 miembros en el anillo. Los
grupos heterociclilo más preferidos incluyen morfolina, piperazina,
piperidina, pirrolidina, imidazol, pirazol,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tetrazol, tiomorfolina, tiomorfolina en los que el átomo de S de la
tiomorfolina está unido a uno o más átomos de O, pirrol,
homopiperazina, oxazolidin-2-ona,
pirrolidin-2-ona, oxazol,
quinuclidina, tiazol, isoxazol, furano y tetrahidrofurano.
La frase "heterociclilo sustituido" se
refiere a un grupo heterociclilo sin sustituir según se ha definido
anteriormente en el que uno de los miembros del anillo está unido a
un átomo distinto de hidrógeno según se describe anteriormente con
respecto a grupos alquilo sustituidos y grupos arilo sustituidos.
Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a,
2-metilbencimidazolilo,
5-metilbencimidazolilo,
5-clorobenztiazolilo,
1-metilpiperazinilo y
2-cloropiridilo, entre otros.
La frase "heterociclilalquilo sin sustituir"
se refiere a grupos alquilo sin sustituir según se ha definido
anteriormente en los que un enlace de hidrógeno o carbono del grupo
alquilo sin sustituir se reemplaza por un enlace con un grupo
heterociclilo según se ha definido anteriormente. Por ejemplo,
metilo (-CH_{3}) es un grupo alquilo sin sustituir. Si se
reemplaza un átomo de hidrógeno del grupo metilo por un enlace con
un grupo heterociclilo, como si el carbono del metilo estuviera
unido al carbono 2 de la piridina (uno de los carbonos unidos al N
de la piridina) o a los carbonos 3 ó 4 de la piridina, entonces el
compuesto es un grupo heterociclilalquilo sin sustituir.
La frase "heterociclilalquilo sustituido"
tiene el mismo significado con respecto a grupos heterociclilalquilo
sin sustituir que tienen los grupos aralquilo sustituidos con
respecto a grupos aralquilo sin sustituir. Sin embargo, un grupo
heterociclilalquilo sustituido incluye también grupos en los que un
átomo distinto de hidrógeno se une con un heteroátomo en el grupo
heterociclilo del grupo heterociclilalquilo que incluye, pero no se
limita a, un átomo de nitrógeno en el anillo de piperidina de un
grupo piperidinilalquilo.
La frase "alquilaminoalquilo sin sustituir"
se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido
anteriormente en el que un enlace de carbono o hidrógeno está
reemplazado por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido
con un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo sin sustituir según se
ha definido anteriormente. Por ejemplo, metilo (-CH_{3}) es un
grupo alquilo sin sustituir. Si un átomo de hidrógeno del grupo
metilo se reemplaza por un enlace con un átomo de nitrógeno que está
unido a un átomo de hidrógeno y un grupo etilo, entonces el
compuesto resultante es
-CH_{2}-N(H)(CH_{2}CH_{3}) que es un
grupo alquilaminoalquilo sin sustituir.
La frase "alquilaminoalquilo sustituido" se
refiere a un grupo alquilaminoalquilo sin sustituir según se ha
definido anteriormente con la salvedad de que uno o más enlaces con
un átomo de carbono o hidrógeno en uno o ambos grupos alquilo están
sustituidos por un enlace con un átomo distinto de carbono o de
hidrógeno según se ha descrito anteriormente con respecto a grupos
alquilo sustituidos con la salvedad de que el enlace con el átomo de
nitrógeno en todos los grupos alquilaminoalquilo no califica en sí
mismo a todos los grupos alquilaminoalquilo en fase de sustitución.
Sin embargo, los grupos alquilaminoalquilo sustituidos no incluyen
grupos en los que el hidrógeno unido con el átomo de nitrógeno del
grupo se reemplaza por un átomo distinto de carbono y distinto de
hidrógeno.
La frase "dialquilaminoalquilo sin
sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se
ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o un enlace
de hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo de nitrógeno
que está unido a otros dos grupos alquilo sin sustituir similares o
diferentes según se ha definido anteriormente.
La frase "dialquilaminoalquilo sustituido"
se refiere a un grupo dialquilaminoalquilo sin sustituir según se ha
definido anteriormente en el que uno o más enlaces con un átomo de
carbono o hidrógeno en uno o más de los grupos alquilo está
reemplazado por un enlace con un átomo distinto de carbono y de
hidrógeno según se ha descrito con respecto a grupos alquilo
sustituidos. El enlace con el átomo de nitrógeno en todos los grupos
dialquilaminoalquilo no califica en sí mismo a todos los grupos
dialquilaminoalquilo en fase de sustitución.
La frase "heterocicliloxialquilo sin
sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se
ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o enlace de
hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo de oxígeno que
está unido a un grupo heterociclilo sin sustituir según se ha
definido anteriormente.
La frase "heterocicliloxialquilo sustituido"
se refiere a un grupo heterocicliloxialquilo sin sustituir según se
ha definido anteriormente en el que un enlace con un grupo carbono o
hidrógeno del grupo alquilo del grupo heterocicliloxialquilo está
unido a un átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno según
se ha descrito anteriormente con respecto grupos alquilo sustituidos
o en el que el grupo heterociclilo del grupo heterocicliloxialquilo
es un grupo heterociclilo sustituido según se ha definido
anteriormente.
La frase "arilaminoalquilo sin sustituir" se
refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido
anteriormente en el que un enlace de carbono o enlace de hidrógeno
se reemplaza por un enlace con un átomo de nitrógeno que está unido
a al menos un grupo arilo sin sustituir según se ha definido
anteriormente.
La frase "arilaminoalquilo sustituido" se
refiere a un grupo arilaminoalquilo sin sustituir según se ha
definido anteriormente con la salvedad de que o bien el grupo
alquilo del grupo arilaminoalquilo es un grupo alquilo sustituido
según se ha definido anteriormente o bien el grupo arilo del grupo
arilaminoalquilo es un grupo arilo sustituido con la salvedad de que
los enlaces con el átomo de nitrógeno en todos los grupos
arilaminoalquilo no califican en sí mismos todos los grupos
arilaminoalquilo en fase de sustitución. Sin embargo, los grupos
arilaminoalquilo sustituidos no incluyen grupos en los que el
hidrógeno unido al átomo de nitrógeno del grupo se reemplaza por un
átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno.
La frase "heterociclilaminoalquilo sin
sustituir" se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se
ha definido anteriormente en el que un enlace de carbono o de
hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo de nitrógeno que
está unido a al menos un grupo heterociclilo sin sustituir, según se
ha definido anteriormente.
La frase "heterociclilaminoalquilo
sustituido" se refiere a grupos heterociclilaminoalquilo sin
sustituir según se ha definido anteriormente en los que el grupo
heterociclilo es un grupo heterociclilo sustituido según se ha
definido anteriormente y/o el grupo alquilo es un grupo alquilo
sustituido según se ha definido anteriormente. Los enlaces con el
átomo de nitrógeno en todos los grupos heterociclilaminoalquilo no
califican en sí mismos todos los grupos heterociclilaminoalquilo en
fase de sustitución. Sin embargo, los grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos incluyen grupos en los que el
hidrógeno unido con el átomo de nitrógeno de el grupo se reemplaza
mediante un átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno.
La frase "alquilaminoalcoxi sin sustituir"
se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido
anteriormente en el que un enlace de carbono o hidrógeno se
reemplaza por un enlace con un átomo de oxígeno que está unido al
compuesto principal y en el que otro carbono o enlace de hidrógeno
de grupo alquilo sin sustituir está unido a un átomo de nitrógeno
que está unido a un átomo de hidrógeno y a un grupo alquilo sin
sustituir, según se ha definido anteriormente.
La frase "alquilaminoalcoxi sustituido" se
refiere a grupos alquilaminoalcoxi sin sustituir según se ha
definido anteriormente en los que un enlace con un átomo de carbono
o hidrógeno del grupo alquilo unido con el átomo de oxígeno que está
unido con el compuesto principal se reemplaza por uno o más enlaces
con átomos distintos de carbono y distintos de hidrógeno y/o si el
hidrógeno unido con el grupo amino está unido con un átomo distinto
de carbono y distinto de hidrógeno y/o si el grupo alquilo unido con
el nitrógeno de la amina está unido con un átomo distinto de carbono
y distinto de hidrógeno según se ha descrito anteriormente con
respecto a grupos alquilo sustituidos. La presencia de una
funcionalidad amina y alcoxi en todos los grupos alquilaminoalcoxi
no califica en sí misma a todos dichos grupos como grupos
alquilaminoalcoxi sustituidos.
La frase "dialquilaminoalcoxi sin sustituir"
se refiere a un grupo alquilo sin sustituir según se ha definido
anteriormente en el que un enlace de carbono o hidrógeno está
reemplazado por un enlace con un átomo de oxígeno que está unido con
el compuesto principal y en el que otro enlace de carbono o
hidrógeno del grupo alquilo sin sustituir está unido a un átomo de
nitrógeno que está unido a otros dos grupos alquilo sin sustituir
similares o diferentes según se ha definido anteriormente.
La frase "dialquilaminoalcoxi sustituido" se
refiere a un grupo dialquilaminoalcoxi sin sustituir según se ha
definido anteriormente en el que un enlace con un átomo de carbono o
hidrógeno del grupo alquilo unido con el átomo de oxígeno que está
unido al compuesto principal está reemplazado por uno o más enlaces
con átomos distintos de carbono y distintos de hidrógeno según se ha
expuesto anteriormente con respecto a grupos alquilo sustituidos y/o
si uno o más de los grupos alquilo unidos al nitrógeno de la amina
está unido a un átomo distinto de carbono y distinto de hidrógeno
según se ha descrito anteriormente con respecto a grupos alquilo
sustituidos. La presencia de la funcionalidad amina y alcoxi en
todos los grupos dialquilaminoalcoxi no califica en sí misma a todos
dichos grupos como grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos.
La frase "heterocicliloxi sin sustituir" se
refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el que el enlace con el átomo
de hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo del anillo de
un grupo heterociclilo sin sustituir distinto según se ha definido
anteriormente.
La frase "heterocicliloxi sustituido" se
refiere a un grupo hidroxilo (-OH) en el que el enlace con el átomo
de hidrógeno se reemplaza por un enlace con un átomo del anillo de
un grupo heterociclilo sustituido distinto según se ha definido
anteriormente.
El término "protegido" con respecto grupos
hidroxilo, grupos amina y grupos sulfhidrilo se refiere a formas de
estas funcionalidades que están protegidas de reacción indeseable
con un grupo protector conocido para los expertos en la materia como
los expuestos en Protective Groups in Organic Synthesis, Greene,
T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, Nueva York, NY, (3ª
edición, 1999) que pueden añadirse o retirarse usando los
procedimientos aquí expuestos. Los ejemplos de grupos hidroxilo
protegidos incluyen, pero no se limitan a, éteres silílicos como los
obtenidos por reacción de un grupo hidroxilo con un reactivo que
incluye, pero no se limita a,
t-butildimetil-clorosilano,
trimetilclorosilano, triisopropilclorosilano, trietilclorosilano;
éteres metílicos y etílicos sustituidos que incluyen, pero no se
limitan a, éter metoximetílico, éter metiltiometílico, éter
benciloximetílico, éter t-butoximetílico, éter
2-metoxietoximetílico, éteres tetrahidropiranílicos,
éter 1-etoxietílico, éter alílico, éter bencílico;
ésteres que incluyen, pero no se limitan a, formato de benzoílo,
formato, acetato, tricloroacetato y trifluorocetato. Los ejemplos de
grupos amina protegidos incluyen, pero no se limitan a, amidas como
formamida, acetamida, trifluoroacetamida y benzamida; imidas como
ftalimida y ditiosuccinimida; y otros. Los ejemplos de grupos
sulfhidrilo protegidos incluyen, pero no se limitan a, tioéteres
como tioéter S-bencílico y tioéter
S-4-picolílico; derivados de
S-metilo sustituidos como hemitio, ditio y aminotio
acetales; y otros.
Una "sal farmacéuticamente aceptable"
incluye una sal con una base inorgánica, base orgánica, ácido
inorgánico, ácido orgánico o aminoácido ácido o básico. Como sales
de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales
alcalinos como sodio o potasio; metales alcalinotérreos como calcio
y magnesio o aluminio; y amoníaco. Como sales de bases orgánicas, la
invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina,
piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina.
Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por
ejemplo, ácido clorhídrico, ácido borhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la
presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico,
ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico,
ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico. Como sales de aminoácidos
básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina,
lisina y ornitina. Los aminoácidos ácidos incluyen, por ejemplo,
ácido aspártico y ácido
glutámico.
glutámico.
En general, la invención proporciona compuestos
que incluyen los que tienen la estructura I. La invención
proporciona también tautómeros de los compuestos, sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos, y sales
farmacéuticamente aceptables de los tautómeros. La estructura I
tiene la fórmula siguiente:
Los compuestos preferidos que tienen estructura I
son los que están en uno de los siguientes cuatro grupos.
En el primer grupo de compuestos:
Y se selecciona entre grupos
-OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11},
grupos -NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo
sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre grupos O, S o
NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -CN,
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos
-NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22},
grupos -S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos arilo
sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin
sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo), grupos
-N(aril)(heterociclilo), grupos
-O-alquilo, grupos
O-arilo, grupos heterocicliloxialquilo o grupos
arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH,
grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir
o grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2},
grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-NH(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo), grupos
-N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=(O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo,
grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxi, -NHOH, grupos
-N(alquil)OH, grupos
-N(aril)OH, grupos
-N(alquil)O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo o grupos
-N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En otras formas de realización de la invención,
los compuestos de la fórmula I anterior incluyen un segundo grupo de
compuestos que tienen los sustituyentes descritos a
continuación:
Y se selecciona entre grupos
-OR^{10}, grupos -C(=O)-R^{11},
grupos -NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilo saturados sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo
sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos
NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I,
-CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
-CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos
-NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22},
grupos -S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios y terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por-OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir,
grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos
alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos arilo
sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo) o grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo), grupos -N(alquil)(arilo),
grupos -NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo), grupos
-O-alquilo, grupos O-arilo, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir o grupos arilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH,
grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos alquilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo,
grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{14} se selecciona entre H, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{15} y R^{16} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2},
grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(alquil)(heteraciclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(alquil)(heteraciclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NHOH,
grupos -N(alquil)OH, grupos
-N(aril)OH, grupos
-N(alquil)O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo o grupos
-N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un tercer grupo de compuestos que tienen la
fórmula general I anterior con sustituyentes seleccionados entre los
siguientes:
Y se selecciona entre -OH, SH, grupos
alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR^{10}, grupos
-C(=O)-R^{11}, grupos
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos
NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -CN,
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
-NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos
-NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22},
grupos -S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo
sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo
sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre H, -OH, grupos
alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos
-NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
-NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH,
grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2},
grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterocilil)(aril)aminoalquilo sustituidos
o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo,
grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)NH(heterociclilo)_{2},
grupos -C(=O)N(alquilo)(heterociclilo),
grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo),
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH,
grupos -N(alquil)OH, grupos
-N(aril)OH, grupos
-N(alquil)O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo o grupos
-N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En el tercer grupo de compuestos, al menos uno de
R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} se selecciona entre grupos
amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo
sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo saturados
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos -OR^{19} en los que R^{19} se
selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos
o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo
sustituidos o sin sustituir o grupos heterocililoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos -NR^{20}R^{21}
en los que R^{20} se selecciona entre grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, grupos -NR^{20}R^{21}
en los que R^{21} se selecciona entre grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquil)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos -C(=O)R^{25} en los que R^{25} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquil)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos -C(=O)R^{25} en los que R^{25} se selecciona entre H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En otra forma de realización más, la presente
invención comprende compuestos de fórmula I en los que los
sustituyentes descritos más adelante definen un cuarto grupo de
compuestos:
Y se selecciona entre-OH, SH,
grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos -OR^{10},
grupos -C(=O)-R^{11}, grupos
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir,. grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir,. grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
Z se selecciona entre O, S o grupos
NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I,
-CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
-CN, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos amidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir o grupos -C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos -OR^{19}, grupos
-NR^{20}R^{21}, -SH, grupos -SR^{22},
grupos -S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo
grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos diarilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)amino
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre H, -OH, grupos
alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos
-NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
-NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos arilo sustituidos o sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{13} se selecciona entre H, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -OH,
grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)O(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, -C(=O)H,
grupos -C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2},
grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre H, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-NH(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-NH(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH,
grupos -N(alquil)OH, grupos
-N(aril)OH, grupos
-N(alquil)-O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo o grupos
-N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
En el cuarto grupo de compuestos, al menos uno de
R^{1}, R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo
-OR^{15} y R^{15} se selecciona entre grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir.
En los grupos primero, segundo o tercero de
compuestos Z es preferentemente un grupo -NR^{14}, más
preferentemente en el que R^{14} es H. Los compuestos preferidos
del cuarto grupo incluyen aquellos compuestos en los que Z es un
grupo -NR^{10}, más preferentemente en el que R^{10}
es H.
Y es preferentemente un grupo
-OR^{10}, un grupo -NR^{12}R^{13} o un
grupo alquinilo sustituido o sin sustituir, o más preferentemente es
un grupo -NR^{12}R^{13} en el primero, segundo,
tercero y cuarto grupos de compuestos. En compuestos más preferidos
del primer grupo, Y es un grupo NR^{12}R^{13} y R^{12} es H.
En compuestos más preferidos de los grupos segundo y tercero, Y es
un grupo NR^{12}R^{13} y uno o los dos entre R^{12} y R^{13}
son H.
Otros compuestos preferidos de los grupos
primero, segundo y tercero incluyen aquellos en los que Y se
selecciona entre -N(CH_{3})_{2},
-NH(CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{3}),
-N(CH_{2}CH_{3})_{2}, grupos
-NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2},
-NHNH_{2}, -NHN(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})NH(CH_{3}), grupos
-NH(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos
-NH(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos
-NH(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2},
grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH_{2},
grupos
-N(alquil)(CH_{2})_{m}-NH(alquilo),
grupos
-N(alquil)(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2},
grupos
-NH(CH_{2})_{n}(heterociclilo), grupos -N(alquil)[(CH_{2})_{n}(heterociclilo)], grupos -NH(CH_{2})_{m}OH, grupos -NH(CH_{2})_{m}
OCH_{3}, grupos -NHCH_{2}CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2}, grupos -NH(2-aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH_{3}, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), especialmente-NH(quinuclid-3-ilo) o grupos en los que R^{12} y R^{13} formen conjuntamente un anillo que contenga N sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 miembros, en el que m es un número entero comprendido entre 2 y 4 como, por ejemplo, 2, 3 ó 4 y n es un número entero comprendido entre 0 y 3 como, por ejemplo, 0, 1, 2 ó 3.
-NH(CH_{2})_{n}(heterociclilo), grupos -N(alquil)[(CH_{2})_{n}(heterociclilo)], grupos -NH(CH_{2})_{m}OH, grupos -NH(CH_{2})_{m}
OCH_{3}, grupos -NHCH_{2}CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2}, grupos -NH(2-aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH_{3}, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), especialmente-NH(quinuclid-3-ilo) o grupos en los que R^{12} y R^{13} formen conjuntamente un anillo que contenga N sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 miembros, en el que m es un número entero comprendido entre 2 y 4 como, por ejemplo, 2, 3 ó 4 y n es un número entero comprendido entre 0 y 3 como, por ejemplo, 0, 1, 2 ó 3.
Los compuestos más preferidos de los grupos
primero, segundo y tercero incluyen también aquellos en los que X se
selecciona entre
-NH(5-bencimidazolilo),
-NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2},
-NH(CH_{2})_{2}OH,
-NH(CH_{2})(4-imidazolilo),
-NH(CH_{2})(3-imidazolilo),
-NH(CH_{2})(4-piridilo),
-NH(CH_{2})(2-piridilo),
-NH(CH_{2})(3-piridilo),
-NH(CH_{2})(2-tetrahidrofuranilo),
-NH(CH_{2})(4-piperidinilo),
-NH(CH_{2})(3-piperidinilo),
-NH(CH_{2})_{2}[2-(N-metilpirrolidinilo)),
-NH(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo),
-NH(CH_{2})[2-(N-metilpirrolidinilo)],
-NH(CH_{2})(2-pirrolidinilo),
-NH(3-piperidinilo)
o-NH(3-pirrolidinilo).
Entre los compuestos preferidos de los grupos
primero y segundo se incluyen aquellos compuestos en los que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
todos H. Otros compuestos preferidos de los grupos primero, segundo,
tercero y cuarto incluyen aquellos en los que R^{1} se selecciona
entre H, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-
o aril-aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquil- o aril-aminoalcoxi
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos
o sin sustituir o grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o sin
sustituir. Otros compuestos más de los grupos primero, segundo,
tercero y cuarto incluyen aquellos en los que R^{1} se selecciona
entre F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-
o aril-aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos
(alquil)(aril)aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir. Entre
los ejemplos concretos se incluyen: -OCH_{3},
-OCH_{2}CH_{2}(N-morfolinilo),
-N-morfolinilo,
-N-cis-dialquilmorfolinilo,
-N-(4-alquil)piperazinilo, grupos
-OCH_{2}CH_{2}N(alquilo)_{2}, grupos
-OCH_{2}CH_{2}NH(alquilo), -OCH_{2}CH_{2}NH_{2},
grupos -OCH_{2}CH_{2}NH(arilo), grupos
-OCH_{2}CH_{2}N(arilo)_{2}, grupos
-OCH_{2}CH_{2}N(alquil)(arilo), grupos
alcoxi, -O(4-piperidinilo), grupos
-O[4-(1-alquil)piperidinilo], grupos
-O[3-(1-alquil)piperidinilo], grupos
-O[3-quinuclidinilo],
-OCH_{2}(_{2}-piridilo),
-OCH_{2}(4-piridilo),
-O(3-pirrolidinilo) o grupos
-O[3-(1-alquilo)pirrolidinilo].
Otros compuestos preferidos más de los grupos
primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que
R^{2} se selecciona entre F, Cl, -NO_{2}, -OCH_{3},
N-morfolinilo,
-N-cis-dialquilmorfolinilo,
-N-(4-alquil)piperazinilo o
-OCH_{2}(2-piridilo). Otros compuestos
preferidos de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto incluyen
aquellos en los que R^{2} se selecciona entre H, F, Cl, -NO_{2},
grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos
heterociclilo sustituidos o sin sustituir. Otros compuestos
preferidos más de los grupos primero, segundo, tercero y cuarto
incluyen aquellos en los que R^{2} se selecciona entre F, Cl,
-NO_{2}, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-
y aril-aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquil- y
diaril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquil- y aril-aminoalcoxi sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquil- y
diaril-aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir o
grupos alquilarilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir.
Otros compuestos preferidos más de los grupos
primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que
R^{6} es un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de
carbono. En otros compuestos preferidos de los grupos primero,
segundo, tercero y cuarto, R^{7} es un grupo alquilo que tiene de
uno a cuatro átomos de carbono. Otros compuestos preferidos más de
los cuatro grupos son aquellos en los que R^{6} o R^{7} es un
grupo -OR^{19} y R^{19} es un grupo alquilo, un
grupo arilo, un grupo heterociclilo o un grupo
heterociclilalquilo.
En otros compuestos preferidos más de los grupos
primero, segundo, tercero y cuarto, R^{6} o R^{7} es un grupo
-OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo)
y q es 0, 1, 2, 3 ó 4, más preferentemente en el que el grupo
heterociclilo del grupo
-OCH_{2}(CH_{2})_{q}
(heterociclilo) es un heterociclo seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, furano sustituido o sin sustituir, tiofeno sustituido o sin sustituir, tetrahidrofurano sustituido o sin sustituir, tetrahidrotiofeno sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
(heterociclilo) es un heterociclo seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, furano sustituido o sin sustituir, tiofeno sustituido o sin sustituir, tetrahidrofurano sustituido o sin sustituir, tetrahidrotiofeno sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
En grupos que incluyen grupos heterociclilo, el
heterociclilo puede estar enlazado de varias formas. Por ejemplo, en
el grupo
-OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), el
grupo heterociclilo puede estar unido a un carbono de metileno del
grupo -OCH_{2}(CH_{2})_{q} del
-OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) a
través de varios miembros del anillo. Mediante un ejemplo no
limitativo, en el que q es 1 y el grupo heterociclilo es
tetrahidrofurano, el grupo podría representarse por la fórmula
-OCH_{2}CH_{2}(tetrahidrofuranilo) que
corresponde a las dos estructuras siguientes:
en las que la estructura III
representa el grupo que puede referirse como grupo
-OCH_{2}CH_{2}(2-tetrahidrofuranilo) y la
estructura IV representa el grupo que puede referirse como grupo
-OCH_{2}CH_{2}(3-tetrahidrofuranilo).
Cuando el grupo heterociclilo es un heterociclo que contiene N, que
incluye, pero no se limita a, piperidina, piperazina, morfolina o
pirrolidina, el heterociclo puede estar unido al carbono de metileno
a través de un átomo de carbono del anillo o a través de un átomo de
nitrógeno en el anillo del heterociclo que contiene N. Estos dos son
preferidos. Cuando el grupo heterociclilo es una piperidina y q es 2
para un grupo
-OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), son
posibles y preferidas las siguientes
estructuras:
La estructura V es un ejemplo de un grupo
-O(CH_{2})_{3}(N-piperidinilo)
u
-O(CH_{2})_{3}(1-piperidinilo).
La estructura VI es un ejemplo de un grupo
-O(CH_{2})_{3}-(2piperidinilo). La estructura VII
es un ejemplo de un grupo
-O(CH_{2})_{3}(3-piperidinilo).
La estructura VIII es un ejemplo de un grupo
-O(CH_{2})_{3}(4-piperidinilo).
Cuando el grupo heterociclilo es una piperazina y q es 1 para un
grupo
-OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo), son
posibles y preferidas las siguientes estructuras:
La estructura IX es un ejemplo de un grupo
-O(CH_{2})_{2}(2-piperazinilo)
y la estructura X es un ejemplo de un grupo
-O(CH_{2})_{2}(1-piperazinilo)
u
-O(CH_{2})_{2}(Npiperazinilo). Cuando el
grupo heterociclilo es una morfolina y q es 1 para un grupo
-OCH2(CH2)_{q}(heterociclilo),
son posibles y preferidas las siguientes estructuras:
La estructura XI es un ejemplo de un grupo
-O(CH_{2})_{2}(3-morfolinilo),
la estructura XII es un ejemplo de un grupo
-O(CH_{2})_{2}(4-morfolinilo)
o un grupo
-O(CH_{2})_{2}(N-morfolinilo)
y la estructura XIII es un ejemplo de un grupo
-O(CH_{2})_{2}
(2-morfolinilo). Se observará que cuando el grupo es un pirrolidina y q es 1, las estructuras disponibles incluyen -O(CH_{2})_{2}(1-pirrolidinilo) u -O(CH_{2})_{2}(N-pirrolidinilo), -O(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo) y -O(CH_{2})_{2}(3-pirrolidinilo).
(2-morfolinilo). Se observará que cuando el grupo es un pirrolidina y q es 1, las estructuras disponibles incluyen -O(CH_{2})_{2}(1-pirrolidinilo) u -O(CH_{2})_{2}(N-pirrolidinilo), -O(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo) y -O(CH_{2})_{2}(3-pirrolidinilo).
Otros compuestos preferidos más de los grupos
primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que al
menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es un grupo
heterociclilo sustituido o sin sustituir, más específicamente un
grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir que comprende al
menos un átomo O o N, más en particular todavía un grupo
heterociclilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre
morfolina, piperazina, piperidina, 1,2,3-triazol,
1,2,4-triazol, tetrazol, pirrolidina, pirazol,
pirrol, tiomorfolina, tiomorfolina en la que el átomo de S del grupo
tiomorfolina está unido a uno o más átomos de O, homopiperazina,
bencimidazol, oxazalidin-2-ona,
pirrolidin-2-ona, imidazol,
isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano o
piridina.
Otros compuestos preferidos de los grupos
primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que al
menos uno de R^{19} o R^{21} se selecciona entre grupos
aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir
o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, que
incluyen: grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{P}NH_{2}, grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(alquilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(arilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(arilo)_{2},
grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquil)(arilo) o grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo), en los que p es un número entero comprendido entre 0 y 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin
sustituir.
-CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(alquilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(arilo), grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquilo)_{2}, grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(arilo)_{2},
grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquil)(arilo) o grupos -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo), en los que p es un número entero comprendido entre 0 y 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH_{2}(CH_{2})_{p}(heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin
sustituir.
Otros compuestos preferidos más según los grupos
primero, segundo, tercero y cuarto incluyen aquellos en los que
R^{25} se selecciona entre grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, -NH_{2},
grupos -NH(alquilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2},
grupos -N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2} o heterociclos que
contienen N. En dichos compuestos, los heterociclos que contienen N
están unidos al carbono de carbonilo del grupo
-C(=O)-R^{25} a través de un átomo de nitrógeno o
de un átomo de carbono en los anillos de los heterociclos que
contienen N. En compuestos más preferidos que se proporcionan, el
heterociclo que contiene N del grupo R^{25} se selecciona entre
morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin
sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina
sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir,
imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin
sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir,
1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol
sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir,
homopiperazina sustituida o sin sustituir,
oxazolidin-2-ona sustituida o sin
sustituir, pirrolidin-2-ona
sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir,
oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin
sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o
sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol
sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin
sustituir.
sustituir.
Son también compuestos preferidos según los
grupos primero, tercero y cuarto los grupos de compuestos en los que
R^{9} es H.
Los compuestos preferidos del cuarto grupo de
compuestos incluyen aquellos en los que R^{7} es un grupo
-OR^{15} y R^{15} se selecciona entre grupos
heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos (alquil(aril)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin
sustituir.
sustituir.
Otros inhibidores preferidos particularmente de
VEGF-RTK son compuestos que tienen la estructura II,
tautómeros de los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables de
los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los
tautómeros. La estructura II tiene la fórmula siguiente:
En compuestos que tienen la estructura II, Y se
selecciona entre H, -OH, grupos -OR^{10}, -SH, grupos
-SR^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN,
grupos -C(=O)-R^{14}, grupos alquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin
sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos
aralquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos
o sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alcoxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir.
En compuestos preferidos de estructura II, Y se
selecciona entre H, -OH, grupos -OR^{9} o grupos
-NR^{11}R^{12}. Más preferentemente, Y es un grupo
-NR^{11}R^{12}. Más preferentemente aún, Y es un
grupo -NR^{11}R^{12} y tanto R^{11} como R^{12}
son hidrógeno. En otros compuestos preferidos que tienen la
estructura II, Y se selecciona entre
-N(CH_{3})_{2}, -NH(CH_{3}),
-NH(CH_{2}CH_{3}),
-N(CH_{2}CH_{3})_{2}, grupos
-NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2},
-NHNH_{2}, -NHN(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})NH(CH_{3}), grupos
-NH(CH_{2})_{m}NH_{2}, grupos
-NH(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos
-NH(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2},
grupos -N(alquil)(CH_{2})_{m}NH_{2},
grupos
-N(alquil)(CH_{2})_{m}NH(alquilo), grupos
-N(alquil)(CH_{2})_{m}N(alquilo)_{2},
grupos
-NH(CH_{2})_{n}(heterociclilo), grupos
-N(alquil)[(CH_{2})_{n}(heterociclilo)],
grupos -NH(CH_{2})_{m}OH, grupos
-NH(CH_{2})_{m}OCH_{3},
-NHCH_{2}CH(NH_{2})CH(CH_{3})_{2},
-NH(2-aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH_{3}, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), especialmente -NH(quinuclid-3-ilo), y grupos en los que R^{11} y R^{12} se juntan para formar un anillo que contiene N saturado sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 miembros, en el que m es 2, 3 ó 4 y n es 0, 1, 2 ó 3. Compuestos todavía más preferidos de este tipo son aquellos en los que Y se selecciona entre -NH(5-bencimidazolilo), -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -NH(CH)_{2}OH, -NH(CH_{2})(4-imidazolilo), -NH(CH_{2})(3-imidazolilo), -NH(CH_{2})(4-piridilo), -NH(CH_{2})(2-piridilo), -NH(CH_{2})(3-piridilo), -NH(CH_{2})(2-tetrahidrofuranilo), -NH(CH_{2})(4-piperidinilo), -NH(CH_{2})(3-piperidinilo), -NH(CH_{2})_{2}[2-(N-metil-pirrolidinilo)], -NH(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo), -NH(CH_{2})[2-(N-metilpirrolidinilo)], -NH(CH_{2})(2-pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo) o -NH(3-pirrolidinilo).
-NH(2-aminociclohexilo), -NH(ciclohexilo), -NHOCH_{3}, -NH(N-morfolinilo), -NH(quinuclidilo), especialmente -NH(quinuclid-3-ilo), y grupos en los que R^{11} y R^{12} se juntan para formar un anillo que contiene N saturado sustituido o sin sustituir de 5 ó 6 miembros, en el que m es 2, 3 ó 4 y n es 0, 1, 2 ó 3. Compuestos todavía más preferidos de este tipo son aquellos en los que Y se selecciona entre -NH(5-bencimidazolilo), -NH(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, -NH(CH)_{2}OH, -NH(CH_{2})(4-imidazolilo), -NH(CH_{2})(3-imidazolilo), -NH(CH_{2})(4-piridilo), -NH(CH_{2})(2-piridilo), -NH(CH_{2})(3-piridilo), -NH(CH_{2})(2-tetrahidrofuranilo), -NH(CH_{2})(4-piperidinilo), -NH(CH_{2})(3-piperidinilo), -NH(CH_{2})_{2}[2-(N-metil-pirrolidinilo)], -NH(CH_{2})_{2}(2-pirrolidinilo), -NH(CH_{2})[2-(N-metilpirrolidinilo)], -NH(CH_{2})(2-pirrolidinilo), -NH(3-piperidinilo) o -NH(3-pirrolidinilo).
En compuestos de estructura II, X^{1}, X^{2},
X^{3} y X^{4} se seleccionan entre C o N y al menos uno de
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N. En algunos compuestos
preferidos de estructura II, X^{1} es N, R^{5} está ausente o es
H y X^{2}, X^{3} y X^{4} son todos C. En otros compuestos
preferidos de estructura II, X^{2} es N, R^{5} está ausente o es
H, y X^{1}, X^{3} y X^{4} son C. En otros compuestos
preferidos de estructura II, X^{3} es N, R^{7} está ausente o es
H, y X^{1}, X^{2} y X^{4} son todos C. En otros compuestos
preferidos más de estructura II, X^{4} es N, R^{5} está ausente
o es H, y X^{1}, X^{2} y X^{3} son todos C.
En compuestos de estructura II R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H,
Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{15},
grupos -NR^{16}R^{17}, grupos
-C(=O)R^{18}, -SH, grupos -SR^{19}, grupos
-S(=O)R^{20}, grupos
-S(=O)_{2}R^{21}, grupos amidinilo sustituidos o sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir;
R^{5} está ausente o es H si X^{1} es N; R^{6} está ausente o
es H si X^{2} es N; R^{7} está ausente o es H si X^{3} es N; y
R^{8} está ausente o es H si X^{4} es N.
Algunos compuestos preferidos tienen la
estructura II en la que al menos uno de R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} es un grupo
heterociclilo sustituido o sin sustituir, y, en formas de
realización más particulares, un grupo heterociclilo sustituido o
sin sustituir seleccionado entre morfolina, piperazina, piperidina,
1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol,
tetrazol, pirrolidina, pirazol, pirrol, tiomorfolina,
homopiperazina, bencimidazol,
oxazolidin-2-ona,
pirrolidin-2-ona, imidazol,
isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, furano, pirano,
tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y
piridina.
Otros compuestos preferidos más que tienen la
estructura II son aquellos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son H. En algunas formas de realización preferidas, R^{1}
se selecciona entre H, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
heterocicliloxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-
o aril-aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquil- o aril-aminoalcoxi
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminoalcoxi sustituidos
o sin sustituir o grupos diarilaminoalcoxi sustituidos o sin
sustituir. En otros compuestos preferidos, R^{1} se selecciona
entre F, Cl, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquil-, heterociclil-
o aril-aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalcoxi sustituidos o sin sustituir o grupos
(alquil)(aril)aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir. Entre
los ejemplos concretos se incluyen: -OCH_{3},
-OCH_{2}CH_{2}(N-morfolinilo),
-N-morfolinilo,
-N-cis-dimetilmorfolinilo,
-N-(4-alquil)piperazinilo, grupos
-OCH_{2}CH_{2}N(alquilo)_{2}, grupos
-OCH_{2}CH_{2}NH(alquilo),
-OCH_{2}CH_{2}NH_{2}, grupos
-OCH_{2}CH_{2}NH(arilo), grupos
-OCH_{2}CH_{2}N(arilo)_{2}, grupos alcoxi,
grupos -OCH_{2}CH_{2}N(alquil)(arilo),
-O(4-piperidinilo), grupos
-O[4-(1-alquil)piperidinilo], grupos
-O[3-(1-alquil)piperidinilo]-O[3-quinuclidinilo],
-OCH_{2}(2-piridilo),
-OCH_{2}(4-piridilo),
-O(3-pirrolidinilo),
-O[3-(1-alquil)pirrolidinilo] u otros
grupos -O(heterociclilo) no enumerados en este
párrafo.
En otros compuestos que tienen la estructura II,
R^{2} se selecciona entre F, Cl, -NO_{2}, -OCH_{3},
-N-morfolinilo,
-N-cis-dialquilmorfolinilo,
-N-(4-alquil)piperazinilo o
-OCH_{2}(2-piridilo). En otros compuestos
más que tienen la estructura II, R^{2} se selecciona entre H, F,
Cl, -NO_{2}, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o sin sustituir
o grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir. Otros compuestos
preferidos más que tienen la estructura II incluyen aquellos en los
que R^{2} se selecciona entre F, Cl, -NO_{2}, grupos alcoxi
sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi sustituidos o
sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquil-, heterociclil- y
aril-aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos dialquil- y diaril-aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilarilaminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquil- y
aril-aminoalcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquil- y diaril-aminoalcoxi
sustituidos o sin sustituir o grupos alquilarilaminoalcoxi
sustituidos o sin sustituir.
En algunos compuestos preferidos que tienen la
estructura II, al menos dos de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
son C y los correspondientes sustituyentes R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} son hidrógeno, y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3}
y X^{4} es N. En otros compuestos preferidos más que tienen la
estructura II, tres de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son
hidrógeno y uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} es N. En
otros compuestos preferidos más de estructura II, R^{6}, R^{7},
o R^{6} y R^{7} son grupos alquilo como los que tienen de uno a
cuatro átomos de carbono. En otros compuestos preferidos más de
estructura II, R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{14}
y R^{14} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o
heterociclilalquilo. En todavía más compuestos de estructura II,
R^{6} o R^{7} es un grupo
-OCH_{2}(CH_{2})_{q}(heterociclilo) y q
es 0, 1, 2, 3 ó 4. En más compuestos preferidos en los que R^{6} o
R^{7} es un grupo
-OCH_{2}(CH_{2})_{q}-(heterociclilo), el grupo
heterociclilo del grupo
-OCH_{2}(CH_{2})_{n}(heterociclilo) es un
heterociclo seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir,
piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin
sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido
o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol
sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido
o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin
sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina
sustituida o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir
en la que el átomo de S del grupo tiomorfolina está unido a uno o
más átomos de O, homopiperazina sustituida o sin sustituir,
oxazolidin-2-ona sustituida o sin
sustituir, pirrolidin-2-ona
sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir,
oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin
sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o
sin sustituir, furano sustituido o sin sustituir, tiofeno sustituido
o sin sustituir, tetrahidrofurano sustituido o sin sustituir,
tetrahidrotiofeno sustituido o sin sustituir, bencimidazol
sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o
benzotiazol sustituido o sin sustituir.
En compuestos de estructura II, R^{9} se
selecciona H, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxi sustituidos o sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino sustituidos o sin
sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, grupos -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo o grupos
-C(=O)-arilo. Un grupo de compuestos de estructura
II particularmente preferidos son aquellos en los que R^{9} es
hidrógeno.
En compuestos de estructura II, R^{10} se
selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N
(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo).
-C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N
(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) o grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo).
En compuestos de estructura II, R^{11} y
R^{19} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir
o grupos arilo sustituidos o sin sustituir, mientras que R^{12} se
selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir.
En compuestos de estructura II, R^{13} se
selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi,
-NH_{2}, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminalquilo sustituidos
o sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos o sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)amino sustituidos o sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2},
grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo),
grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo),
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir o grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir. R^{12} y R^{13} pueden unirse conjuntamente para
formar un anillo que contiene N sustituido o sin sustituir, saturado
o insaturado, de 5 a 7 miembros.
En compuestos de estructura II, R^{14} se
selecciona entre H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2},
grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos -NH(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos -N(aril)(heterociclilo).
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos -NH(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo) o grupos -N(aril)(heterociclilo).
En compuestos de estructura II, R^{15} se
selecciona entre grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir o grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos o sin sustituir.
En compuestos de estructura II, R^{16} se
selecciona entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos arilo sustituidos o sin sustituir o grupos heterociclilo
sustituidos o sin sustituir, mientras que R^{17} se selecciona
entre H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo
sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos o
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),
grupos
-C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos o sin
sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos
ariloxi sustituidos o sin sustituir o grupos -NH_{2}.
R^{16} y R^{17} pueden unirse conjuntamente para formar un
anillo que contiene N sustituido o sin sustituir, saturado o
insaturado, de 5 a 7 miembros.
Finalmente, en compuestos de estructura II,
R^{18}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan independientemente entre H, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos o sin
sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos o sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, -NHOH,
grupos -N(alquilo)OH, grupos
-N(arilo)OH, grupos
-N(alquil)O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo o grupos
-N(aril)O-arilo.
Los compuestos que tienen la estructura II pueden
incluir aquellos en los que R^{18} se selecciona entre grupos
alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin
sustituir, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-NH(arilo), grupos -N(arilo)_{2},
grupos -N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2} o heterociclos que contienen
N, y los heterociclos que contienen N están unidos al carbono del
carbonilo del grupo -C(=O)-R^{18}a
través de un átomo de nitrógeno o de un átomo de carbono en los
anillos de los heterociclos que contienen N. En otros compuestos
preferidos más en los que R^{18} es un heterociclo que contiene N,
el heterociclo que contiene N del grupo R^{18} se selecciona entre
morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin
sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina
sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir,
imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin
sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir,
1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol
sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir,
homopiperazina sustituida o sin sustituir,
oxazolidin-2-ona sustituida o sin
sustituir, pirrolidin-2-ona
sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir,
oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin
sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o
sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol
sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin
sustituir.
Otros compuestos preferidos que tienen la
estructura II son aquellos en los que R^{15} o R^{16} se
selecciona entre grupos aminoalquilo sustituidos o sin sustituir,
grupos alquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos o sin sustituir o
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos o sin sustituir que
incluyen: grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{p}NH_{2}, grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{P}NH(alquilo), grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{p}NH(arilo),
grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquilo)_{2},
grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{p}N(arilo)_{2},
grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{p}N(alquil)(arilo) o
grupos
-CH_{2}(CH_{2})_{P}(heterociclilo), en los que p es un número entero comprendido entre 0 y 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH_{2}(CH_{2})_{P}(heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
-CH_{2}(CH_{2})_{P}(heterociclilo), en los que p es un número entero comprendido entre 0 y 4 y el grupo heterociclilo del grupo -CH_{2}(CH_{2})_{P}(heterociclilo) es un heterociclo que contiene N seleccionado entre morfolina sustituida o sin sustituir, pirrolidina sustituida o sin sustituir, piperazina sustituida o sin sustituir, piperidina sustituida o sin sustituir, pirrol sustituido o sin sustituir, imidazol sustituido o sin sustituir, pirazol sustituido o sin sustituir, 1,2,3-triazol sustituido o sin sustituir, 1,2,4-triazol sustituido o sin sustituir, tetrazol sustituido o sin sustituir, tiomorfolina sustituida o sin sustituir, homopiperazina sustituida o sin sustituir, oxazolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, pirrolidin-2-ona sustituida o sin sustituir, piridina sustituida o sin sustituir, oxazol sustituido o sin sustituir, isoxazol sustituido o sin sustituir, tiazol sustituido o sin sustituir, isotiazol sustituido o sin sustituir, bencimidazol sustituido o sin sustituir, benzoxazol sustituido o sin sustituir o benzotiazol sustituido o sin sustituir.
Los compuestos de estructura I se sintetizan
fácilmente a partir de moléculas de partida simples, como se muestra
en los siguientes Ejemplos. Los compuestos de estructura I pueden
prepararse en general usando benceno sustituido con grupos nitrilo o
de ácido carboxílico además de otros grupos opcionales.
Los compuestos de estructura I pueden
sintetizarse a partir de moléculas de partida simples, como se
muestra en los Esquemas 1 a 4 y se ejemplifica en los Ejemplos. Como
se muestra en el Esquema 2, los compuestos de estructura I pueden
prepararse en general usando compuestos aromáticos sustituidos con
grupos aminas y de ácido carboxílico.
Esquema
1
Como se muestra en el Esquema 1, puede hacerse
reaccionar un compuesto aromático sustituido como, por ejemplo, un
ácido 2-aminobenzoico sustituido o sin sustituir con
un haluro de acilo como, por ejemplo,
2-(clorocarbonil)acetato de metilo para producir una amida
que reaccionará con un 1,2-diaminobenceno sustituido
o sin sustituir de estructura I. El producto resultante es un
compuesto sustituido con 4-hidroxi de estructura I.
Un experto en la materia reconocerá que el procedimiento expuesto en
el Esquema 1 puede modificarse para producir diversos
compuestos.
En el Esquema 2 se muestra un procedimiento para
preparar compuestos sustituidos con 4-amino de
estructura I. Como se muestra en el Esquema 2, pueden usarse
compuestos aromáticos sustituidos con grupos amina y nitrilo para
sintetizar compuestos sustituidos con 4-amino de
estructura I. Un compuesto como 2-cianoacetato de
etilo puede hacerse reaccionar con etanol para producir clorhidrato
de
3-etoxi-3-iminopropanoato
de etilo. La reacción posterior con una
1,2-fenilendiamina sustituida o sin sustituir
proporciona
2-bencimidazol-2-ilacetato
de etilo sustituido o sin sustituir. La reacción de un
2-bencimidazol-2-ilacetato
de etilo sustituido o sin sustituir con un compuesto aromático que
tiene un grupo amina y nitrilo como
2-aminobenzonitrilo sustituido o sin sustituir con
una base como bis(trimetilsilil)amida de litio o un
ácido de Lewis como tetracloruro de estaño proporciona el compuesto
sustituido con 4-amino sustituido o sin sustituir de
estructura 1.
\newpage
Esquema
2
El esquema 3 ilustra una ruta sintética general
que permite la síntesis de compuestos
4-dialquilamino y 4-alquilamino de
estructura I. Una inspección del Esquema 3 muestra que los
compuestos sustituidos con 4-hidroxi de estructura I
pueden convertirse en el derivado 4-cloro por
reacción con oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo. El derivado
de 4-cloro puede hacerse así reaccionar con una
alquilamina o dialquilamina para producir el derivado
4-alquilamino o 4-dialquilamino
correspondiente. La desprotección proporciona los compuestos
4-alquilamino o 4-dialquilamino
finales de estructura I. Otros grupos que pueden hacerse reaccionar
con el derivado 4-cloro de esta manera incluyen,
pero no se limitan a, ROH, RSH y CuCN.
Esquema
3
Como se muestra en el Esquema 4, la síntesis de
compuestos de estructura I que tienen un H, grupo alquilo, grupo
arilo o grupo heterociclilo en la posición 4 puede lograrse usando
2-bencimidazol-2-ilacetato
sustituido o sin sustituir preparado como se muestra en los Esquemas
2 y 3.
\newpage
Esquema
4
Pueden usarse diaminas heteroaromáticas como
precursores de compuestos de estructura II. La síntesis de
compuestos de estructura II en la que Y = NH_{2} se ilustra en el
Esquema 5.
Esquema
5
Un compuesto como cianoacetato de etilo puede
condensarse con un heterociclo sustituido o sin sustituir que
contiene dos grupos amino orto como, por ejemplo,
1,2-diaminopiridina sustituida o sin sustituir para
obtener un
2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-iletanonitrilo
sustituido o sin sustituir, que puede hidrolizarse posteriormente en
medio ácido para proporcionar un
2-imidazolo[5,4,-b]piridin-2-ilacetato
de etilo sustituido o sin sustituir. Como ruta alternativa, puede
obtenerse un
2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetato
de etilo sustituido o sin sustituir a partir de un compuesto como la
sal clorhidrato de
3-etoxi-3-iminopropanoato
y una 1,2-diaminopiridina sustituida o sin
sustituir. La reacción de
2-imidazolo[5,4-b]piridin-2-ilacetatos
de etilo con un compuesto aromático que tiene un grupo amina y
nitrilo como, por ejemplo, 2-aminobenzonitrilo
sustituido o sin sustituir con una base como
bis(trimetilsilil)amida de litio proporciona el
compuesto sustituido o sin sustituir de estructura II.
La presente invención proporciona también
composiciones que pueden prepararse mezclando uno o más compuestos
de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o
tautómeros de los mismos, con vehículos, excipientes, aglutinantes,
diluyentes particularmente aceptables o similares, para tratar o
mejorar una diversidad de trastornos relacionados con la actividad
de VEGF-RTK, más en particular angiogénesis asociada
con cáncer. Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere además a
aquella cantidad de uno o más compuestos de la presente invención
suficiente para producir una mejora de los síntomas del trastorno.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
fabricarse por procedimientos bien conocidos en la técnica como
procedimientos convencionales de granulación, mezclado, disolución,
encapsulado, liofilización, emulsificación o levigación, entre
otros. Las composiciones pueden estar en la forma de, por ejemplo,
gránulos, polvos, comprimidos, cápsulas, jarabe, supositorios,
inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones. Las
presentes composiciones pueden formularse para varias rutas de
administración como, por ejemplo, por administración oral, por
administración transmucosa, por administración rectal o
administración subcutánea, así como inyección intratecal,
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular
o intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente
invención pueden administrarse también en una forma local en lugar
de sistémica, como inyección como formulación de liberación
sostenida. Las siguientes formas de dosificación se dan a título de
ejemplo y no deben entenderse como limitativas de la presente
invención.
Para administración oral, bucal y sublingual, son
aceptables como formas de dosificación sólidas polvos, suspensiones,
gránulos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cápsulas de gelatina y
comprimidos oblongos. Éstas pueden prepararse, por ejemplo, mediante
mezclado de uno o más compuestos de la presente invención, o sales
farmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con al
menos un aditivo o excipiente como un almidón u otro aditivo.
Aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar de
celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar,
alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma
arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros o
glicéridos sintéticos o semisintéticos, metilcelulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa y/o
polivinilpirrolidona. Opcionalmente, las formas de dosificación oral
pueden contener otros ingredientes para ayudar a la administración,
como un diluyente inactivo, o lubricantes como estearato de
magnesio, o conservantes como parabeno o ácido sórbico, o
antioxidantes como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente
desintegrante, aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes,
agentes aromatizantes o agentes perfumantes. Adicionalmente, pueden
añadirse colorantes o pigmentos para identificación. Los comprimidos
y píldoras pueden tratarse además con materiales de recubrimiento
conocidos en la técnica.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes,
elixires, suspensiones, suspensiones espesas y soluciones
farmacéuticamente aceptables, que pueden contener un diluyente
inactivo, como agua. Las formulaciones farmacéuticas pueden
prepararse como suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido
estéril, como, pero sin limitarse a ellos, un aceite, agua, un
alcohol y combinaciones de los mismos. Para administración oral o
parenteral pueden añadirse tensioactivos, agentes de suspensión o
agentes de emulsificación farmacéuticamente aceptables.
Como se ha observado anteriormente, las
suspensiones pueden incluir aceites. Dichos aceites incluyen, pero
no se limitan a, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de
semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación
de suspensiones puede contener también ésteres de ácidos grasos como
oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos
grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones
de suspensiones pueden incluir alcoholes, que incluyen, pero no se
limitan a, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico,
glicerol y propilenglicol. En las formulaciones de suspensiones
pueden usarse también éteres, que incluyen, pero no se limitan a,
poli(etilenglicol), hidrocarburos de petróleo como aceite
mineral y petrolato; y agua.
Para administración nasal, las formulaciones
farmacéuticas pueden ser un pulverizador o aerosol que contiene
disolventes apropiados y opcionalmente otros compuestos que
incluyen, pero no se limitan a, estabilizadores, agentes
antimicrobianos, antioxidantes, modificadores de pH, tensioactivos,
modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Un
propelente para una formulación de aerosol puede incluir aire
comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono o un disolvente de bajo
punto de ebullición con base de hidrocarburos. El compuesto o
compuestos de la presente invención se suministran convenientemente
en forma de una presentación de pulverización en aerosol a partir de
un nebulizador o similar.
Las formas de dosificación inyectables incluyen
en general suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que pueden
prepararse usando un dispersante o agente de humidificación y un
agente de suspensión adecuados. Las formas inyectables pueden estar
en fase de solución o en forma de una suspensión, que se prepara con
un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos aceptables
incluyen agua esterilizada, solución de Ringer o una solución salina
acuosa isotónica. Alternativamente, pueden emplearse aceites
estériles como disolventes o agentes de suspensión. Preferentemente,
el aceite o ácido graso es no volátil, incluyendo aceites naturales
o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o
tri-glicéridos.
Para inyección, la formulación farmacéutica puede
ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada
según se ha descrito anteriormente. Algunos ejemplos incluyen, pero
no se limitan a, polvos desecados por congelación, desecados por
acción rotatoria o desecados por pulverización, polvos amorfos,
gránulos, precipitados o particulados. Para inyección, las
formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores,
modificadores de pH, tensioactivos, modificadores de
biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Los compuestos
pueden formularse para administración parenteral por inyección como,
por ejemplo, mediante inyección de bolo o infusión continua. Una
forma de dosificación unitaria para inyección puede ser en ampollas
o en envases multidosis.
Para administración rectal, las formulaciones
farmacéuticas pueden estar en la forma de un supositorio, una
pomada, un enema, un comprimido o una crema para liberación de
compuesto en los intestinos, la flexura sigmoidea y/o el recto. Los
supositorios rectales se preparan mediante mezclado de uno o más
compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente
aceptables o tautómeros del compuesto, con vehículos aceptables
como, por ejemplo, mantequilla de cacao o polietilenglicol, que está
presente en una fase sólida a las temperaturas de almacenamiento
normales, y presente en una fase líquida a las temperaturas
adecuadas para liberación de un fármaco en el interior del cuerpo,
por ejemplo, en el recto. Pueden emplearse también aceites en la
preparación de formulaciones del tipo de gelatina blanda y
supositorios. Pueden emplearse soluciones en agua, salinas, en
dextrosa acuosa y en azúcares relacionados en la preparación de
formulaciones de suspensión que pueden contener también agentes de
suspensión como pectinas, carbómeros, metilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así como tampones y
conservantes.
Además de las formas de dosificación
representativas descritas anteriormente, los excipientes y vehículos
farmacéuticamente aceptables son en general conocidos por los
expertos en la materia y se incluyen así en la presente invención.
Dichos excipientes y vehículos se describen, por ejemplo, en
"Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., Nueva
Jersey (1991), que se incorpora en la presente memoria descriptiva
como referencia.
Las formulaciones de la invención pueden
diseñarse para ser de corta acción, de liberación rápida, de larga
acción y de liberación sostenida, como se describe más adelante.
Así, las formulaciones farmacéuticas pueden formularse también para
liberación controlada o liberación lenta.
Las presentes composiciones pueden comprender
también, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma
encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación
extendida para proporcionar un almacenamiento prolongado y/o efecto
de suministro. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden
comprimirse en granzas o cilindros e implantarse intramuscularmente
o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes en
forma de endoprótesis. Dichos implantes pueden emplear materiales
inertes conocidos, como siliconas y polímeros biodegradables.
Las dosificaciones específicas pueden ajustarse
dependiendo de las condiciones de la enfermedad, la edad, el peso
corporal, las condiciones generales de salud y la dieta del sujeto,
los intervalos entre dosis, las rutas de administración, la
velocidad de excreción y las combinaciones de fármacos. Cualquiera
de las formas de dosificación anteriores que contienen cantidades
eficaces se encuentran comprendidas dentro de los límites de la
experimentación rutinaria y, por tanto, están dentro del ámbito de
la presente invención.
Una dosis terapéuticamente eficaz puede variar
dependiendo de la ruta de administración y la forma de dosificación.
El compuesto o compuestos preferidos de la presente invención son
una formulación que muestra un alto índice terapéutico. El índice
terapéutico es la proporción de dosis entre los efectos tóxicos y
terapéuticos que puede expresarse como la proporción entre DL_{50}
y DE_{50}. DL_{50} es la dosis letal para el 50% de la población
y DE_{50} es la dosis terapéuticamente eficaz en el 50% de la
población. DL_{50} y DE_{50} se determinan mediante
procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células
animales o animales experimentales.
Dentro del contexto de la presente invención,
"tratamiento" quiere decir alivio de los síntomas asociados con
un trastorno o enfermedad, o detención de un mayor avance o
empeoramiento de estos síntomas, o prevención o profilaxis de la
enfermedad o trastorno. Por ejemplo, en el contexto de tratamiento
de pacientes necesitados de un inhibidor de
VEGF-RTK, un tratamiento con éxito puede incluir una
reducción en la proliferación de capilares que irritan un tumor o
tejido enfermo, un alivio de los síntomas relacionados con
crecimiento canceroso o tumor, proliferación de capilares, o tejido
enfermo, una detención de la proliferación capilar, o una detención
en el avance de una enfermedad como cáncer o en el crecimiento de
células cancerosas. El tratamiento puede incluir también
administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención en combinación con otras terapias. Por ejemplo, los
compuestos y formulaciones farmacéuticas de la presente invención
pueden administrarse antes, durante o después de procedimiento
quirúrgico y/o radioterapia. Los compuestos de la invención pueden
administrarse también conjuntamente con otros fármacos
anticancerosos, incluyendo los usados en terapia génica y
antisentido.
Un procedimiento de tratamiento de un paciente
necesitado de un inhibidor de tirosina quinasa del receptor del
factor de crecimiento endotelial vascular incluye administración de
una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica según la
invención a un paciente necesitado de la misma.
Un procedimiento para inhibir crecimiento tumoral
en un paciente incluye la administración de una cantidad eficaz del
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un
paciente que tiene un tumor.
Un procedimiento para inhibir la proliferación de
capilares en un paciente incluye la administración de una cantidad
eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
a paciente que lo necesite.
Un procedimiento de preparación de formulaciones
farmacéuticas incluye el mezclado de cualquiera de los compuestos
anteriormente mencionados con un vehículo particularmente aceptable
y agua o una solución acuosa.
La presente invención, descrita así en general,
se comprenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes
ejemplos, que se proporcionan a título de ejemplo y no pretenden ser
limitativos de la presente invención.
En los Ejemplos se usan las siguientes
abreviaturas:
- ATP:
- Adenosintrifosfato
- BSA:
- Albúmina de suero bovino
- DMA:
- N,N-dimetilacetamida
- DVLF:
- N,N-dimetilformamida
- dppf:
- 1,1'(difenilfosfino)ferroceno
- DTT:
- DL-ditiotreitol
- EDTA:
- Ácido etilendiaminotetraacético
- EtOAc:
- Acetato de etilo
- EtOH:
- Etanol
- HBTU:
- hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- Valor CI_{50}:
- Concentración de un inhibidor que hace provoca una reducción del 50% en la actividad medida.
- LiHMDS:
- Litio-bis(trimetilsilil)amida
- MeOH:
- Metanol
- NMP:
- N-metilpirrolidona
- THF:
- Tetrahidrofurano
Los compuestos se nombraron usando Nomenclator
(v. 3.0 y v. 5.0) de CmemInovation Software, Inc. y ACDIName v.
4.53.
Los diversos materiales de aril diamina usados
para sintetizar acetatos de bencimidazol pueden obtenerse en fuentes
comerciales, prepararse mediante procedimientos conocidos para los
expertos en la materia o prepararse mediante los siguientes
procedimientos 1 a 15.
Procedimiento
1
Se colocó
2,4-difluoronitrobenceno (1,0 eq) en un matraz de
fondo redondo seco equipado con un condensador de hielo seco cargado
con acetona y hielo seco. Se condensó amoníaco en el matraz y se
agitó a reflujo la solución resultante durante 7 horas. En 1 hora se
formó un precipitado amarillo. Después de 7 horas, se retiró el
condensador y se dejó que se evaporara el amoníaco líquido durante
varias horas. Se purificó el producto en bruto por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (hexanos:acetato de etilo 85:15,
producto a R_{f} = 0,32, contaminante a R_{f} = 0,51). CG/EM
m/z 156,1 (MH+), R_{f} 11,16 minutos.
Se disolvieron la
5-fluoro-2-nitrofenilamina
(1,0 eq) resultante y una amina (1,1 eq), por ejemplo,
N-metilpiperazina, se disolvió en NMP y se añadió
trietilamina (2,0 eq). Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC
durante 3 horas. A continuación se enfrió la solución a temperatura
ambiente y se diluyó con agua. Se filtró el precipitado resultante y
se secó al vacío para proporcionar el producto
2-nitro-diamino. Alternativamente,
el mismo producto puede obtenerse a partir de
5-cloro-2-nitrofenilamina
disponible comercialmente en condiciones idénticas, con la salvedad
de que se calienta a 130ºC durante 1 a 2 días. En algunos ejemplos,
el desplazamiento en
5-fluoro-2-nitrofenilamina
o
5-cloro-2-nitrofenilamina
puede producir una amina neta (5 eq) a 100ºC o 130ºC,
respectivamente. El producto se aísla de una manera idéntica. CL/EM
m/z 237,1 (MH+), R_{f} 1,304 minutos.
Se suspendieron la nitroamina (1,0 eq) y Pd/C al
10% (0,1 eq) en etanol anhidro a temperatura ambiente. Se evacuó el
matraz de reacción y posteriormente se llenó con H_{2}. A
continuación se agitó la mezcla resultante en una atmósfera de
hidrógeno durante toda la noche. Se filtró la solución resultante a
través de Celite y se concentró al vacío para proporcionar el
producto en bruto que se usó sin más purificación.
Procedimiento
2
Se cargó un matraz de fondo redondo con
2,3-difluoro-6-nitrofenilamina
(1 eq) y NMP suficiente para formar una suspensión espesa viscosa.
Se añadió una amina (5 eq), por ejemplo
N-metilpiperazina, y se calentó la solución a 100ºC.
Después de 2 horas, se enfrió la solución y se vertió en agua. Se
formó un sólido amarillo brillante que se filtró y se secó. La
nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para proporcionar el
producto en bruto que se usó sin más purificación. CL/EM m/z
225,1 (MH+), R_{f} 0,335 minutos.
Procedimiento
3
A una solución de DMF 0,1 M de
1,3-difluoro-2-nitrobenceno
se añadió Et_{3}N (2 eq) seguido de una amina (1 eq), por ejemplo
morfolina. Se agitó la mezcla durante 18 horas y a continuación se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. CL/EM m/z
227,2 (MH+), R_{f} 2,522 minutos. Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. Se condensó
el amoníaco en una bomba que contenía el producto en bruto. Se selló
la bomba y se calentó a 100ºC (sobre 2.757,9 kPa). Después de 72
horas se dejó enfriar la bomba y se evaporó el amoníaco para
proporcionar un sólido rojizo. Se redujo la nitroamina como en el
Procedimiento 1 para proporcionar el producto en bruto que se usó
sin más purificación. CL/EM m/z 194,1 (MH+), R_{f} 1,199
minutos.
Procedimiento
4
A una solución agitada de NMP que contenía NaH
(1,3 eq) se añadió un alcohol (1,0 eq), por ejemplo
2-metiloxietanol. A continuación se agitó la mezcla
resultante durante 30 minutos. A continuación se añadió lentamente
una suspensión espesa de
5-fluoro-2-nitrofenilamina
en NMP. A continuación se calentó la mezcla hasta 100ºC. Después de
2 horas, se enfrió la mezcla de reacción y se añadió agua. A
continuación se filtró la mezcla y se lavó el sólido capturado con
agua y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo:hexano 1:1). CL/EM m/z 213,2 (MH+), R_{f} 2,24
minutos. La nitroamina se redujo como en el Procedimiento 1 para
proporcionar el producto en bruto que se usó sin más purificación.
CL/EM m/z 183,1 (MH+), R_{f} 0,984 minutos.
Procedimiento
5
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,1
eq) gota a gota a una solución agitada de
4-amino-3-nitrofenol
(1,0 eq), trifenilfosfina (1,1 eq), y un alcohol, por ejemplo
N-(2-hidroxietil)morfolina (1,0 eq), en
tetrahidrofurano a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a temperatura
ambiente y se agitó durante 18 horas. Se evaporó el disolvente, y se
purificó el producto por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}: metanol 98:2) para dar
4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina
como un aceite marrón rojizo oscuro. CL/EM m/z 268,4 (MH+),
R_{f} 1,01 minutos. La nitroamina se redujo como en el
Procedimiento 1 para dar el producto en bruto que se usó sin más
purificación. CL/EM m/z 238,3 (MH+), R_{f} 0,295
minutos.
\newpage
Procedimiento
6
A un matraz cargado con
4-amino-3-nitrofenol
(1 eq), K_{2}CO_{3} (2 eq) y 2-butanona se
añadió un dibromuro de alquilo, por ejemplo
1,3-dibromopropano (1,5 eq). A continuación se
calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 18 horas. Después de
enfriamiento, se filtró la mezcla, se concentró y se diluyó con
agua. A continuación se extrajo la solución con CH_{2}Cl_{2} (3
x) y se concentraron las capas orgánicas combinadas para dar un
sólido que a continuación se lavó con pentano. CL/EM m/z
275,1 (MH+), R_{f} 2,74 minutos.
Se calentó a 70º una solución de acetonitrilo del
bromuro preparado anteriormente, una amina, por ejemplo pirrolidina
(5 eq), Cs_{2}CO_{3} (2 eq) y Bu_{4}NI (0,1 eq) durante 48
horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se concentró. Se
disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y se
concentró para dar la nitroamina deseada,
2-nitro-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenilamina.
CL/EM m/z 266,2 (MH+), R_{f} 1,51 minutos. Se redujo la
nitroamina como en el Procedimiento 1 para proporcionar el producto
en bruto que se usó sin más purificación.
Procedimiento
7
A una suspensión de
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(1 eq) en acetonitrilo se añadió una amina, por ejemplo morfolina (4
eq). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 5
horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y se trituró
el residuo con éter para proporcionar el compuesto deseado como un
polvo amarillo brillante. CL/EM m/z 225,0 (MH+), R_{f} 1,79
minutos.
La nitroamina se redujo como en el Procedimiento
1 para proporcionar el producto en bruto que se usó sin más
purificación.
Procedimiento
8
Se disolvió un fenol (1 equivalente) y
5-cloro-2-nitroanilina
(1 equivalente) en DMF, y se añadió K_{2}CO_{3} (2 equivalentes)
en una porción. Se calentó la mezcla de reacción a 120ºC durante
toda la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura
ambiente, se destiló la mayoría del DMF y se añadió agua al residuo
para obtener un precipitado. Se secó el sólido y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}
2-l0%) para dar el producto deseado. La nitroamina
se redujo como en el procedimiento 1 para dar el producto en bruto
que se usó sin más purificación.
Procedimiento
9
Además, la introducción de sustituyentes en el
anillo de bencimidazol no necesita limitarse a las primeras fases de
la síntesis y pueden aparecer después de la formación del anillo de
quinolinona. Por ejemplo, el éster de metilo en bruto mostrado en la
figura anterior se disolvió en una mezcla 1:1 de EtOH y KOH acuoso
al 30% y se agitó durante toda la noche a 70ºC. A continuación se
enfrió la mezcla de reacción y se acidificó con HCl 1 N para dar un
precipitado. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para
obtener ácido
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-carboxílico,
ácido
2-(4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil)bencimidazol-6-carboxílico
como un sólido pardo. CL/EM m/z: 321,1 (MH+), R_{f} 2,26
minutos.
Una mezcla de ácido
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-carboxílico
(1 eq), la amina (1 eq), EDC clorhidrato de
(1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
1,2 eq), HOAT
(1-hidroxi-7-azabenzotriazol,
1,2 eq) y trietilamina (2,5 eq) en DMF, se agitó a 23ºC durante 20
h. Se repartió la mezcla de reacción entre agua y acetato de etilo.
Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. Se añadió agua y el precipitado así formado se filtró y
se secó para producir el producto deseado.
Los diversos materiales de partida de ácido
2-aminobenzoico usados para sintetizar anhídridos
isatoicos pueden obtenerse de fuentes comerciales, prepararse por
los procedimientos conocidos por los expertos en la materia o
prepararse siguiendo los procedimientos generales 10 y 11. Los
procedimientos generales de síntesis de anhídridos isatoicos se
describen en J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 y J.
Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565.
Procedimiento
10
\vskip1.000000\baselineskip
Se formaron los compuestos 1 a 3 usando
procedimientos similares a los encontrados en la patente de EE.UU.
nº 4.287.341. El compuesto 3 se redujo usando condiciones de
hidrogenación estándar de Pd/C al 10% en NH_{4}OH a 50ºC durante
48 horas. Se precipitó el producto por neutralización con ácido
acético glacial, filtración y lavado con agua y éter. La producción
fue de aproximadamente el 50%. El compuesto 5 se preparó de una
manera similar a la descrita en la patente de EE.UU. nº
5.716.993.
Procedimiento
11
\vskip1.000000\baselineskip
Yodación de compuestos que contienen anilina: la
yodación se realizó por un procedimiento similar al de J. Med.
Chem. 2001, 44, 6, 917-922. El éster antranílico
en EtOH se añadió a una mezcla de sulfato de plata (1 equivalente) e
I_{2} (1 equivalente). Se realizó normalmente la reacción después
de 3 horas a temperatura ambiente. Se filtró la reacción a través de
Celite y se concentró. Se tomó el residuo en EtOAc y se lavó con
NaHCO_{3} saturado acuoso (3x), agua (3x), salmuera (1x), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El producto en bruto (\sim
5 g) se disolvió en MeOH (60-100 ml), NaOH 6 N (25
ml) y agua (250 ml). Las reacciones se realizaron normalmente
después de calentamiento a entre 70 y 80ºC durante 4 horas. Se
extrajo la mezcla de reacción con EtOAc (2x), se neutralizó con HCl
acuoso, se filtró para recoger los sólidos y se lavaron con agua los
productos sólidos. Los productos se secaron al vacío.
En varios casos, las sustituciones del anillo de
quinolinona pueden introducirse también después de acoplamiento,
según se muestra en los procedimientos generales 12 a 15.
Procedimiento
12
La conversión de los haluros C-6
o C-7 a un grupo ácido se realizó usando
procedimientos de las referencias siguientes: Koga, H.; y col.,
Tet. Let., 1995, 36, 1, 87-90, y Fukuyama,
T.; et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116,
3125-3126.
Procedimiento
13
La conversión de los haluros C-6
o C-7 a un grupo ciano se realizó usando
procedimientos de la referencia siguiente: Anderson, B.A.; y col.,
J. Org. Chem., 1998, 63, 8224-8228.
Procedimiento
14
La conversión de los haluros C-6
o C-7 a un grupo arilo se realizó usando los métodos
Suzuki o Stille estándar, según se describe a continuación.
Método Suzuki: A 1 vial de 1 dram (4 ml) se
añadieron en secuencia la quinolona (1 equivalente), ácido borónico
(1,2-1,5 equivalentes),
Pd(dppf)Cl_{2}, Cl_{2}CH_{2} (0,2 equivalentes),
DMF (0,5-1 ml) y TEA (4 equivalentes). Se insufló la
reacción con argón, se tapó y se calentó a 85ºC durante 12 horas.
Una vez hecho esto, se enfrió la reacción a temperatura ambiente y
se filtró con un disco de filtro de jeringuilla. A continuación se
neutralizó la solución transparente con TFA (un par de gotas) y se
inyectó directamente en HPLC preparatoria. Los productos se
liofilizaron hasta sequedad.
Método de Stille: A 1 vial de 1 dram (4 ml) se
añadieron en secuencia la quinolona (1 equivalente), reactivo de
estaño (1,8 equivalentes), Pd(dppf)Cl_{2},
Cl_{2}CH_{2} (0,2 equivalentes) y DMF (0,5-1
ml). Se insufló la reacción con argón, se tapó y se calentó a entre
60 y 85ºC durante 4 horas. Una vez hecho esto, se enfrió la reacción
a temperatura ambiente y se filtró con un disco de filtro de
jeringuilla. A continuación se neutralizó la solución transparente
con TFA (un par de gotas) y se inyectó directamente en HPLC
preparatoria. Los productos se liofilizaron hasta sequedad.
Procedimiento
15
Se colocó una dihaloquinolona como, por ejemplo,
una difluoroquinolona (12-15 mg) en un vial de 1
dram (2 ml). Se añadió NMP (seco y prepurgado con argón durante 5
minutos) al vial (0,5 ml). A continuación se añadió el reactivo de
amina (40-50 mg). Si la amina era una sal de HCl, se
neutralizó la reacción con TEA (\sim1,2-1,5
equivalentes). Se purgó de nuevo la reacción con argón durante 5
segundos aproximadamente, e inmediatamente se tapó. La reacción se
calentó normalmente en un bloque de calentamiento a
90-95ºC durante 18 horas. La reacción se siguió por
HPLC o CL/EM. Después de tomar muestras para HPLC, se purgó el vial
de nuevo con argón y se tapó. Algunos elementos de acoplamiento
necesitaron 24 ó 48 horas para llegar a la terminación. Las aminas
menos nucleófilas como el pirrol necesitaron la adición de una base
fuerte para llegar a la terminación. En estos casos, se añadió
carbonato de cesio (2 equivalentes basados en la amina usada) a la
reacción. Una vez hecho esto, se enfrió la reacción a temperatura
ambiente, y se filtró con un disco de filtro de jeringuilla. A
continuación se neutralizó la solución transparente con TFA (un par
de gotas) y se inyectó directamente en una HPLC preparatoria. Los
productos se liofilizaron hasta sequedad.
Se agitó una solución de
1,2-fenilenediamina (1,0 eq) y clorhidrato de
3-etoxi-3-iminopropanoato
de etilo (1,3 eq) en etanol a 90ºC durante toda la noche. Se enfrió
la reacción a temperatura ambiente y se retiró el disolvente al
vacío. Se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2} al residuo. Se separó la
fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se retiró el
disolvente. El sólido recuperado se usó sin purificación. CL/EM
m/z 205,2 (MH+), R_{f} 1,44 minutos.
Se disolvió
5-fluoro-2-nitrobencenocarbonitrilo
(1,02 eq) y N-metilpiperazina (1,0 eq) en NMP. Se
añadió trietilamina (2,1 eq), y se calentó la solución resultante a
100ºC durante 1 hora. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y
se vertió en H_{2}O. Se formó un precipitado que se filtró para
producir el producto deseado como un sólido verde. CL/EM m/z
247,3 (MH+), R_{f} 1,46 minutos.
Se disolvió
5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(1,0 eq) en EtOAc. Se purgó el matraz con nitrógeno, y se añadió
Pd/C al 10% (0,1 eq). Se evacuó el matraz y se purgó con H_{2}
tres veces. Se agitó la mezcla resultante durante tres días a
temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de Celite y se
lavó la almohadilla de filtro con EtOAc. Se retiró el disolvente al
vacío para dar un sólido amarillo que se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice (MeOH:Et_{3}N:EtOAc 5:1:95) para dar el
producto deseado como un sólido amarillo. CL/EM m/z 217,3
(MH+), R_{f} 0,95 minutos.
Procedimiento
A
Se disolvió
2-bencimidazol-2-ilacetato
de etilo (1,1 eq) y
2-amino-5-(4-metilpiperazinil)bencenocarbonitrilo
(1,0 eq) en 1,2-dicloroetano, y a continuación se
añadió SnCl_{4} (1,1 eq). Se calentó la mezcla a reflujo durante
toda la noche. Tras enfriar, se concentró la mezcla al vacío. Se
añadió NaOH (3 M) al sólido, y se calentó la mezcla a 80ºC durante
0,5 horas. Se filtró el sólido y se lavó en secuencia con H_{2}O,
CH_{2}Cl_{2} y acetona. CL/EM indicó que el producto estaba
presente en la capa de acetona y el sólido. Estas fracciones se
combinaron y purificaron por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH
al 5-10% en CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%)
para dar el producto deseado. CL/EM m/z 375,4 (MH+), R_{f}
1,65 minutos.
Se añadió 4-(hidroxietil)morfolina (1,02
eq) a NaH (1,2 eq) en NMP. Después de 10 minutos, se añadió
6-amino-2-fluorobencenocarbonitrilo
(1,0 eq) en NMP. Se calentó la mezcla resultante a 100ºC durante 1
hora. A continuación se enfrió la mezcla y se vertió en H_{2}O. Se
extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró al vacío para producir una goma parda. Se purificó el
material en bruto por cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH:Et_{3}N:EtOAc 5:1:95) para dar el producto deseado. CL/EM
m/z 248,3 (MH+), R_{f} 1,26 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A usando
6-amino-2-(2-morfolin-4-iletoxi)bencenocarbonitrilo.
CL/EM m/z 406,4 (MH+), R_{f} 1,67 minutos.
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (1,1 eq) a una solución agitada de
4-amino-3-nitrofenol
(1,0 eq), trifenilfosfina (1,1 eq) y
N-(2-hidroxietil)morfolina (1,0 eq), en THF a
0ºC. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y se dejó en
agitación durante 18 horas. Se evaporó el disolvente y se purificó
el producto por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2) para producir un aceite marrón rojizo
oscuro. CL/EM m/z 268,0 (MH+), R_{f} 1,01 minutos.
A una solución de
4-(2-morfolin-4-iletoxi)-2-nitrofenilamina
(1,0 eq) en EtOH se añadió Pd/C (0,1 eq). Se purgó repetidamente el
vaso de reacción con nitrógeno, a continuación se agitó bajo una
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. Se filtró el
producto a través de un tapón de Celite, y se lavó el tapón con
EtOH. Se usó diamina sin purificación. CL/EM m/z 238,3 (MH+),
R_{f} 0,295 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 1 usando
4-(2-morfolin-4-iletoxi)benceno-1,2-diamina.
Se concentró la capa orgánica y se purificó el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:EtOAc
10:1:2) para producir un aceite marrón rojizo oscuro. CL/EM
m/z 334,4 (MH+) R_{f} 1,08 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando
2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]acetato
de etilo y 5-nitroantranilonitrilo. Se purificó el
producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al
5-10% en CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%) para
dar el producto deseado. CL/EM m/z 451,2 (MH+), R_{f} 1,89
minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando
2-[5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]acetato
de etilo y
6-amino-2-(2-morfolin-4-iletoxi)bencenocarbonitrilo.
CL/EM m/z 535,4 (MH+), R_{f} 1,44 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 1 usando ácido
3,4-diaminobenzoico. Se purificó el material en
bruto por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2}
5:95) para dar el producto deseado como un sólido blanco o
blancuzco. CL/EM m/z 249,1 (MH+), R_{f} 1,35 minutos.
Se disolvió ácido
2-[(etoxicarbonil)metil]bencimidazol-5-carboxílico
(1,0 eq) en THF. Se añadieron HBTU (1,1 eq) y diisopropiletilamina
(2,0 eq), seguido por dimetilamina (2,0 M en THF, 1,1 eq). Se agitó
la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche y a
continuación se concentró y se purificó el residuo resultante por
cromatografía sobre gel de sílice (MeOH: CH_{2}Cl_{2} 5:95) para
dar el compuesto deseado. CL/EM m/z 276,2 (MH+), R_{f} 1,18
minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando
2-[5-(N,N-dimetilcarbamoil)bencimidazol-2-il]acetato
de etilo y antranilonitrilo. Se recoció el sólido resultante por
filtración y se lavó con agua seguido por acetona para dar el
producto deseado como un sólido blanco. CL/EM m/z 348,3
(MH+), R_{f} l,87 minutos.
Se disolvió ácido
2-[(etoxicarbonil)metil]bencimidazol-5-carboxílico
(1,0 eq) en THF. Se añadieron HBTU (1,1 eq) y diisopropiletilamina
(2,0 eq), seguido por morfolina (1,1 eq). Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 3 días y a continuación se concentró y
purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(metanol/diclorometano al 5-10%). Se concentraron
las fracciones que contienen producto y se disolvió en
1,2-dicloroetano anhidro. Se añadió antranilonitrilo
(1,0 eq) seguido por SnCl_{4} (5,0 eq) y se calentó la reacción a
90ºC durante toda la noche. Se concentró la mezcla de reacción y se
volvió a disolver el residuo resultante en NaOH (2 M) y se calentó a
90ºC durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
recogió el sólido resultante y se lavó con agua seguido por acetona
para dar el producto deseado. CL/EM m/z 390,2 (MH+), R_{f}
1,95 minutos.
Se calentó a reflujo una solución de
4-bromo-2-nitroanilina
(1,0 eq) y SnCl_{2} (2,2 eq) en EtOH durante 3 horas. Después de
este tiempo, se vertió la solución en hielo, se llevó a pH 10 con
NaOH 2 N y se extrajo con Et_{2}O. Se secaron las capas orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4} y se concentró. Se purificó el aceite
marrón resultante por cromatografía sobre gel de sílice
(EtOAc:hexanos 0-50%) para proporcionar un sólido
amarillo claro. CL/EM m/z 187,1 (MH+), R_{f} 1,33
minutos.
Se disolvió
4-bromo-2-nitroanilina
(1,0 eq) y Na_{2}CO_{3} (2,0 eq) en DMF/H_{2}O (5:1) a
temperatura ambiente. Se hizo burbujear nitrógeno a través de la
mezcla de reacción durante 5 minutos y se añadió
PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,1 eq). Después de agitar a
23ºC durante aproximadamente 10 minutos, se añadió ácido
2-tiopenborónico (1,1 eq) en DMF y se calentó la
reacción a 90ºC durante 12 horas. Después de este tiempo, se
concentró la solución y se repartió entre EtOAc y H_{2}O. Se
separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se
secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} y se
concentró bajo presión reducida. El residuo negro resultante se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:hexanos
0-20%) para producir un sólido naranja. CL/EM
m/z 221,1 (MH+), R_{f} 2,67 minutos.
Se suspendieron
2-nitro-4-(2-tienil)fenilamina
(1,0 eq) y Pd/C al 10% (0,1 eq) en EtOH anhidro a temperatura
ambiente. Se evacuó el matraz de reacción y posteriormente se llenó
con H_{2}. Se mantuvo en agitación la mezcla resultante bajo una
atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. A continuación se añadió
clorhidrato de
3-etoxi-3-iminopropanoato
de etilo (2,0 eq) y se calentó la mezcla resultante a reflujo
durante 12 horas. Después de este tiempo, se filtró la solución a
través de un tapón de Celite, se concentró, se disolvió en 50 ml de
HCl 2 N y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se llevó la capa acuosa a pH
12 con NH_{4}OH(ac.) concentrado y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se secaron las capas orgánicas con MgSO_{4} y se
concentró para producir un aceite marrón que se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 5:95) para
proporcionar un sólido amarillo. CL/EM m/z 287,1 (MH+),
R_{f} 1,98 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando
2-[5-(2-tienil)bencimidazol-2-il]acetato
de etilo y antranilonitrilo. CL/EM m/z 359,2 (MH+), R_{f}
2,68 minutos.
Se colocó
2,4-difluoronitrobenceno (1,0 eq) en un matraz de
fondo redondo equipado con un condensador de hielo seco cargado con
acetona/hielo seco. Se condensó amoníaco en el matraz y se agitó a
reflujo la solución resultante durante 7 horas. Se formó un
precipitado amarillo en 1 horas. Después de 7 horas, se retiró el
condensador y se dejó que se evaporara el amoníaco líquido durante
varias horas. Se purificó el producto en bruto por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (hexanos:EtOAc 85:15, producto a
R_{f} = 0,32, contaminante a R_{f} = 0,51). CG/EM m/z
156,1 (M+), R_{f} 11,16 minutos.
Se calentó
5-fluoro-2-nitrofenilanmina
(1,0 eq), 1H-1,2,4-triazol (3,0 eq)
y NaH (3,0 eq) en NMP a 100ºC durante 1 hora. Se enfrió la solución
a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre agua helada. Se
filtró el precipitado resultante y se secó al vacío para producir el
producto deseado. Se recristalizó el sólido resultante a partir de
EtOH para dar el producto puro como un sólido amarillo brillante.
CL/EM m/z 206,2 (MH+), R_{f} 1,88 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 7 usando
2-nitro-[5-[1-(1,2,4-triazolil)]fenilamina.
CL/EM m/z 272,1 (MH+), R_{f} 1,19 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 1, Procedimiento A, usando
2-(5-[1-(1,2,4-triazolil)]bencimidazol-2-il)acetato
de etilo y antranilonitrilo. Se recogió el sólido en bruto y se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N 92:7:1). CL/EM m/z 344,3
(MH+), R_{f} 2,01 minutos.
Se añadió LiHMDS (2,5 eq) a
2-(5-(2-morfolin-4-iletoxi)bencimidazol-2-il]acetato
de etilo (1,0 eq) en THF a-78ºC. Después de 1 hora,
se añadió
2-amino-5-clorobencenocarbonitrilo
(0,82 eq) en THF. Se dejó calentar la reacción a 23ºC y se agitó
durante toda la noche. Se inactivó la mezcla resultante con
NH_{4}Cl (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. Se
lavaron las capas orgánicas combinadas con H_{2}O y salmuera, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío para
producir un sólido pardo. Se purificó el material en bruto por
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc:hexano 5:1) para dar el
producto deseado. CL/EM m/z 396,1 (MH+), R_{f} 1,79
minutos.
Se calentó
N-(4-cloro-2-cianofenil)-2-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)acetamida
(1,0 eq) en NaOMe (0,5 M en MeOH, 18 eq) a 70ºC durante 2 horas. Se
enfrió la mezcla resultante, y se filtró el sólido resultante y se
lavó con agua para dar el producto deseado. CL/EM m/z 396,4
(MH+), R_{f} 2,13 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 8 usando piperidina (3,0 eq, el exceso actúa
como base en lugar de NaH). Se obtuvo el producto deseado como un
sólido amarillo cristalino. CL/EM m/z 222,2 (MH+), R_{f}
2,53 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 7 usando
2-nitro-5-piperidilfenilamina.
Se obtuvo el producto deseado como un aceite amarillo. CL/EM
m/z 288,3 (MH+), R_{f} 1,31 minutos:
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando
2-(5-piperidilbencimidazol-2-il)acetato
de etilo y antranilonitrilo. Se usó la amida acíclica en bruto en la
etapa de ciclación de NaOMe. Se obtuvo el producto deseado después
de purificación por cromatografía por gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N 96,5:3:0,5, R_{f} 0,2). CL/EM
m/z 360,4 (MH+), R_{f} 1,83 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 8 usando 3-(dimetilamino)pirrolidina
(3,0 eq, el exceso de amina se usó como base en lugar de NaH). CL/EM
m/z 251,3 (MH+), R_{f} 1,25 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 7 usando
[1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il]dimetilamina.
Se obtuvo el producto deseado como un aceite amarillo. CL/EM
m/z 317,4 (MH+), R_{f} 1,36 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando
2-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]bencimidazol-2-il}acetato
de etilo. CL/EM m/z 423,4 (MH+), R_{f} 1,67 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando
2-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidinil]bencimidazol-2-il}-N-(4cloro-2-cianofenil)acetamida.
CL/EM m/z 423,4 (MH+), R_{f} 1,71 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 7 usando
(3-amino-4-nitrofenil)dimetilamina.
Se purificó la película tostada resultante por cromatografía sobre
gel de sílice (MeOH:Et_{3}N:CH_{2}Cl_{2} 5:1:94) para dar el
producto deseado. CL/EM 248,3 m/z (MH+), R_{f} 1,24
minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando
2-[5-(dimetilamino)bencimidazol-2-il]acetato
de etilo y antranilonitrilo. CL/EM m/z 320,2 (MH+), R_{f}
1,68 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando
2-[5-(dimetilamino)bencimidazol-2-il]-N-(2cianofenil)acetamida.
CL/EM m/z 320,2 (MH+), R_{f} 1,72 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 7 usando
4-amino-3-nitro-benzonitrilo.
CL/EM m/z 230,2 (MH+), R_{f} 1,29 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando
2-(5-cianobencimidazol-2-il)acetato
de etilo y antranilonitrilo (no se observaron amidas acíclicas, de
forma que no se necesitó la etapa de NaOMe). CL/EM m/z 302,3
(MH+), R_{f} 2,62 minutos.
Se colocó
2-(4-amino-2-oxo-3-hidroquinolil)bencimidazol-5-carbonitrilo
(1,0 eq) en EtOH en una bomba de vidrio, se enfrió a 0ºC y se hizo
burbujear HCl (g) durante 15 minutos. A continuación se selló la
bomba, se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante toda la
noche. Se retiró el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en
EtOH en una bomba de vidrio y se enfrió a 0ºC. Se hizo burbujear
NH_{3} (g) durante 15 minutos y se selló la bomba y se calentó a
80ºC durante 5 horas.
Se retiró el disolvente al vacío y se purificó el
producto en bruto por HPLC de fase inversa. CL/EM m/z 319,2
(MH+), R_{f} 1,70 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 9, Procedimiento B, usando antranilonitrilo.
Se usaron amidas acíclicas en bruto sin purificación en la etapa de
ciclación de NaOMe. Se purificó el producto final en bruto por HPLC
de fase inversa (DMSO/TFA al 5%). CL/EM m/z 406,4 (MH+),
R_{f} 1,56 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 8 usando morfolina (3,0 eq, el exceso amina
se usó como base en lugar de NaH). CL/EM m/z 224,1 (MH+),
R_{f} 1,89 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 7 usando
5-morfolin-4-il-2-nitrofenilamina.
Se purificó el aceite amarillo en bruto por cromatografía sobre gel
de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N 89,5:10:0,5) para
producir el producto deseado como un sólido amarillo. CL/EM
m/z 290,3 (MH+), R_{f} 1,31 minutos.
Procedimiento
C
A una solución de
2-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)acetato
de etilo (1,0 eq) en THF anhidro a-78ºC bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadió LiHMDS (1 M en THF, 3,1 eq) y se
agitó la solución durante 1 hora. A continuación se añadió gota a
gota una solución de
1-bencilbenzo[d]1,3-oxazaperhidroína-2,4-diona
(1,05 eq) en THF anhidro y se dejó calentar la solución resultante a
0ºC durante 1 hora. Se inactivó la mezcla resultante con una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se separó la fase
orgánica. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (4 veces).
Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se
concentraron al vacío, y se disolvió el material en bruto en tolueno
y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se retiró el tolueno al
vacío y se usó el material en bruto sin más purificación. Se obtuvo
el producto como un sólido blanco. CL/EM m/z 453,1 (MH+),
R_{f} 2,91 minutos.
Se disolvió
4-hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
(1,0 eq) en bruto en ácido trifluorometanosulfónico y se calentó a
40ºC durante 16 horas. Se diluyó con agua la solución resultante y
se neutralizó con NaOH (ac.) 6 N, después de lo cual se formó un
precipitado amarillo. Se aisló el sólido en bruto por centrifugado y
se purificó por HPLC de fase inversa para producir el producto
deseado como un sólido amarillo brillante. CL/EM m/z 363,3
(MH+), R_{f} 1,77 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 8 usando
3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina
(1,01 eq) con diisopropiletilamina (2,0 eq) como base (en lugar de
NaH). Se obtuvo el producto como un sólido naranja cristalino. CL/EM
m/z 323,3 (MH+), R_{f} 2,53 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 7 usando
N-[1-(3-amino-4-nitrofenil)pirrolidin-3-il](terc-butoxi)carboxamida.
Se obtuvo el producto como un aceite amarillo. CL/EM m/z
323,3 (MH+), R_{f} 2,53 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando
2-(5-{3-[(terc-butoxi)carbonilamino]pirrolidinil}bencimidazol-2-il)acetato
de etilo. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo después de
escisión del grupo bencilo (véase el procedimiento en el Ejemplo
15). CL/EM m/e 362,3 (MH+), R_{f} 1,55 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 8 usando
1,1,4-trimetiletilendiamina (1,01 eq) con
diisopropiletilamina (2,0 eq) como base (en lugar de NaH). Se obtuvo
el producto como un sólido cristalino amarillo brillante. CL/EM
m/z 239,3 (MH+), R_{f} 1,29 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 7 usando
(3-amino-4-nitrofenil)[2-(dimetilamino)etil]metilamina.
Se obtuvo el producto deseado como un aceite amarillo. CL/EM
m/z 305,2 (MH+), R_{f} 1,17 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando
2-(5-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}bencimidazol-2-il)acetato
de etilo. Se obtuvo el producto como un sólido amarillo claro. CL/EM
m/z 468,4 (MH+), R_{f} 2,26 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando
3-(5-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
Se purificó el material en bruto por HPLC de fase inversa para
producir el producto como un sólido amarillo. CL/EM m/z 378,4
(MH+), R_{f} 1,99 minutos.
Se calentó una solución de
4-hidroxi-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
(1,0 eq) y POCl_{3} en un matraz de fondo redondo seco a 80ºC
durante 2 horas. El exceso de POCl_{3} se retiró al vacío y el
material en bruto se inactivó con agua. Se recogió el producto en
bruto por filtración y se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice (MeOH:CH_{2}Cl_{2} 1:9). Se aisló
4-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
como un sólido rojo. CL/EM m/z 471,4 (MH+), R_{f} 2,35
minutos.
Se trató una solución de
4-cloro-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
(1,0 eq) y EtOH con 2-metoxietilamina (10 eq) a
temperatura ambiente. Se calentó la solución resultante a reflujo
durante 16 horas y a continuación se retiró el disolvente al vacío.
Se sonicó el sólido en bruto en agua, se filtró, se sonicó en
hexanos y se filtró de nuevo. El producto en bruto se usó sin más
purificación. CL/EM m/z 510,4 MH+), R_{f} 2,20 minutos.
Se desbenciló
4-[(2-metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-bencilhidroquinolin-2-ona
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 para producir el
compuesto del título. CL/EM m/z 420,2 (MH+), R_{f} 1,57
minutos. Se produjo
4-[(2-hidroxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)hidroquinolin-2-ona
como un producto secundario (véase más adelante).
Se obtuvo el compuesto del título como un
producto secundario de la desbencilación de
4-[(2-metoxietil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 y se aisló por
HPLC de fase inversa como un sólido amarillo. CL/EM m/z 406,2
(MH+), R_{f} 1,39 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
O-metilhidroxilamina. El producto se usó sin
purificación.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo después de desbencilación de
4-(metoxiamino)-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin
2-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo
16. CL/EM m/z 392,2 (MH+), R_{f} 1,82 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina.
El producto se usó sin purificación.
\newpage
Se obtuvo el producto como un sólido amarillo
después de desbencilación de carboxilato de
terc-butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil]amino}piperidina
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo
t-butoxicarbonilo se retira bajo las condiciones de
reacción. CL/EM m/z 445,4 (MH+), R_{f} 1,73 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
1-terc-butoxicarbonil-3-aminometilpiperidina.
El producto se usó sin purificación.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo después de desbencilación de carboxilato de
terc-butil-3-({[3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil]amino}metil)piperidina
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z
459,6 (MH+), R_{f} 1,71 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
1,1-dimetiletilendiamina. El producto se usó sin
purificación.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo después de desbencilación de
4-{[2-(dimetilamino)etil)amino}-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z
433,4 (MH+), R_{f} 1,55 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
2-aminometiltetrahidrofurano. El producto se usó sin
purificación.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo después de desbencilación de
3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-4-[(oxolan-2-ilmetil)amino]-1-bencilhidroquinolin-2-ona
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z
446,5 (MH+), R_{f} 2,19 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
1-terc-butoxicarbonil-1-metiletilendiamina.
El producto se usó sin purificación.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo después de desbencilación de
4-{[2-(metilamino)etil)amino}-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo
t-butoxicarbonilo se retira bajo las condiciones de
reacción. CL/EM m/z 419,4(MH+), R_{f} 1. 50
minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
1-terc-butoxicarbonil-3-aminopirrolidina.
El producto se usó sin purificación.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo después de desbencilación de carboxilato de
terc-butil-3-{[3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-2-oxo-bencil-4-hidroquinolil]amino}pirrolidina
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z
431,4 (MH+), R_{f} 1,50 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-4-metilpentilamina.
El producto se usó sin purificación.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo después desbencilación de
4-[((2S)-2-amino-4-metilpentil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z
461,4 (MH +), R_{f} 1,78 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
(2S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-metilbutilamina.
El producto se usó sin purificación.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo después de la desbencilación de
4-[((2S)-2-amino-3-metilbutil)amino]-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1-bencilhidroquinolin-2-ona
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. El grupo
t-butoxicarbonilo se retira bajo las condiciones de
reacción. CL/EM m/z 447,5 (MH+), R_{f} 2,96 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento A, usando amoníaco en un
tubo de vidrio sellado. El producto se usó sin purificación.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo brillante después de desbencilación de
4-amino-3-(5-morfolin-4-ilbencimidazol-2-il)-1bencilhidroquinolin-2-ona
usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 y purificación por
HPLC de fase inversa. CL/EM m/z 362,3 (MH+), R_{f} 1,61
minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando acetato de
2-bencimidazol-2-ilacetato.
Se obtuvo el producto como un sólido blanco y se usó sin más
purificación. CL/EM m/z 368,4 (MH+), R_{f} 2,99
minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
3-bencimidazol-2-il-4-hidroxi-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
El producto en bruto se usó sin purificación.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
metilamina y
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el producto después de desbencilación como un sólido
amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16. CL/EM
m/z 291,3 (MH+), R_{f} 1,64 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
etilamina y
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un
sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 305,3 (MH+), R_{f} 2,01 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
2-aminometiltetrahidrofurano y
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un
sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 361,2 (MH+), R_{f} 1,74 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título protegido
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
1-terc-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina
y
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
El compuesto del título se obtuvo después de desprotección y
desbencilación como un sólido amarillo usando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 16. CL/EM m/z 374,3 (MH+), R_{f}
1,29 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
4-fluoroanilina y
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un
sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 371,2 (MH+), R_{f} 1,92 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
O-metilhidroxilamina y
3-(bencimidazol-2-il)4cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un
sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 307,3 (MH+), R_{f} 1,77 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
5-aminobencimidazol y
3-(bencimidazol-2-il)-4cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un
sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 393,4 (MH+), R_{f} 1,41 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando anilina
y
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un
sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 353,4 (MH+), R_{f} 2,38 minutos.
\newpage
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
3-aminoquinuclidina y
3-(bencimidazol-2-il)-4cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un
sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 386,4 (MH+), R_{f} 1,82 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
4-aminometil-1H-imidazol
y
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un
sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 357,4 (MH+), R_{f} 1,34 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
4-aminomorfolina y
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título después de desbencilación como un
sólido amarillo usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 362,4 (MH+), R_{f} 1,42 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título bencilado
según se describe en el Ejemplo 13, Procedimiento D, usando
hidrazina y
3-(bencimidazol-2-il)-4-cloro-1bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillo después de
desbencilación usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 16.
CL/EM m/z 292,3 (MH+), R_{f} 1,19 minutos.
Se disolvió
3-bencimidazol-2-il-4-cloro-1-bencilhidroquinolin-2-ona
(1 eq) en DMA, y se añadió CuCN (10 eq) en una porción. Se agitó la
mezcla de reacción a 90ºC durante toda la noche. Se dejó enfriar la
mezcla a temperatura ambiente, se añadió agua y se retiró el
precipitado naranja por filtración. Se trató el sólido con una
solución de FeCl_{3} hidratado a 70ºC durante 1 hora. Se
centrifugó la suspensión y se retiró la solución. Se lavó el sólido
remanente con HCl 6 N (2 veces), Na_{2}CO_{3} sat. (2 veces),
agua (2 veces) y se liofilizó. Se disolvió el polvo resultante en 1
mL de ácido tríflico y se calentó a 60ºC durante toda la noche. Se
enfrió la mezcla resultante a 0ºC y se añadió agua lentamente. Se
añadió LiOH saturado gota a gota a la suspensión hasta un pH de 8, a
continuación se filtró el sólido y se lavó con agua (3 veces). La
purificación por HPLC de fase inversa produjo el producto deseado.
CL/EM m/z 287,1 (MH+), R_{f} 1,89 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 1 usando
4,5-dimetilbenceno-1,2-diamina.
Se purificó el aceite amarillo en bruto primero por cromatografía
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH:Et_{3}N 96,5:3,0:0,5),
y después por recristalización a partir de tolueno para producir el
compuesto del título como un sólido amarillo claro. CL/EM m/z
233,1 (MH+), R_{f} 1,73 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 16, Procedimiento C, usando
2-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)acetato
de etilo. Se purificó el material en bruto por cromatografía sobre
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98,5:1,5) para producir el
compuesto del título como un sólido amarillo. CL/EM m/z 396,2
(MH+), R_{f} 3,60 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
3-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)-4-hidroxi-bencilhidroquinolin-2-ona.
Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
amarillo-naranja. CL/EM m/z 414,2 (MH+),
R_{f} 2,47 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 19, Procedimiento D, usando
1-terc-butoxicarbonil-3-aminopiperidina.
Se purificó el material en bruto por cromatografía sobre gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1) para producir el compuesto del
título como un sólido amarillo. CL/EM m/z 578,5 (MH+),
R_{f} 3,05 minutos.
Se desbenciló carboxilato de
terc-butil
3-{[3-(5,6-dimetilbencimidazol-2-il)-2-oxo-1-bencil-4-hidroquinolil]amino}piperidina
según se describe en el Ejemplo 16. Se purificó el material en bruto
por HPLC de fase inversa para producir el compuesto del título como
un sólido amarillo claro. CL/EM m/z 388,4 (MH+), R_{f} 1,61
minutos.
Se calentaron cianoacetato de etilo (3,5 eq) y
2,3-diaminopiridina (2 eq) a 185ºC durante 30
minutos. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
trituró con éter el sólido negro. Se obtuvo así el producto deseado
como un polvo marrón oscuro. CL/EM m/z 159,1 (MH+), R_{f}
0,44 minutos.
Se suspendió
3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilacetonitrilo
en EtOH, y se hizo burbujear HCl gaseoso durante 3 horas. La
suspensión parecía inicialmente disolverse, pero empezó a formarse
un precipitado casi inmediatamente. Se enfrió la mezcla de reacción
a 0ºC y se añadió detenidamente una solución de NaHCO_{3}
saturada. Se añadió también NaHCO_{3} sólido para llevar el pH a
un valor de 7,6. A continuación se extrajo la fase acuosa con EtOAc,
y se secaron los extractos orgánicos (Na_{2}SO_{4}). Después de
evaporación del disolvente bajo presión reducida, se purificó el
residuo por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10% en
CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%) proporcionando el producto
deseado como un sólido marrón claro. CL/EM m/z
206,1(MH+), R_{f} 0,97 minutos.
Se añadió LiHMDS (3,0 eq) a
3H-imidazo[4,5-b)piridin-ilacetato
de etilo (1,0 eq) en THF a-78ºC. Después de 20
minutos, se añadió una solución de 2aminobencenocarbonitrilo (1,1
eq) en THF. Se dejó calentar la mezcla resultante a temperatura
ambiente, se agitó durante 3 horas, y a continuación se mantuvo a
reflujo durante toda la noche. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se
inactivó con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se formó un
precipitado, se filtró totalmente y se lavó repetidamente con éter
para producir el compuesto deseado como un sólido marrón claro.
CL/EM m/z 278,2 (MH+), R_{f} 1,82 minutos.
Se añadió morfolina (4 eq) a una suspensión de
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(1 eq) en CH_{3}CN, y se agitó la mezcla de reacción a 70ºC
durante 5 horas. Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y
se trituró el residuo con éter para dar el compuesto deseado como un
polvo amarillo brillante. CL/EM m/z 225,0 (MH+), R_{f} 1,79
minutos.
A una solución
6-cloro-3-nitropiridin-2-amina
(1,0 eq) en EtOH se añadió Pd/C (0,1 eq). Se purgó repetidamente el
vaso de reacción con hidrógeno y a continuación se agitó bajo una
atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 18 horas. Se añadió
clorhidrato de
3-etoxi-3-iminopropanoato
de etilo (2,0 eq) en una porción, y se mantuvo la mezcla de reacción
a reflujo durante toda la noche. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de Celite y se
lavó el tapón con EtOH. Después de evaporación del disolvente bajo
presión reducida, se purificó el residuo por cromatografía sobre gel
de sílice (MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} con Et_{3}N al 1%)
proporcionando el producto deseado como un sólido pardo. CL/EM
m/z 291,3 (MH+), R_{f} 1,71 minutos.
Se sintetizó el compuesto del título según se
describe en el Ejemplo 45, Procedimiento E, usando
2-(5-morfolin-4-ilimidazolo[5,4-b]piridin-2-il)acetato
de etilo y 2-aminobencenocarbonitrilo, con un
procedimiento de trabajo modificado. Después de inactivación con una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se separaron las dos
fases y se extrajo la fase acuosa con EtOAc. Después de reposo, se
formó un sólido y precipitó a partir de los extractos orgánicos. El
precipitado, a sólido marrón oscuro, se filtró completamente y se
secó. La purificación por cromatografía de fase inversa produjo el
producto deseado como un sólido rojizo. CL/EM m/z 363,2
(MH+), R_{f} 2,20 minutos.
Se añadió LiHMDS (3,0 eq) a
3H-imidazo[4,5-b]piridin-ilacetato
de etilo (1,0 eq) en THF a-78ºC. Después de 20
minutos, se añadió una solución de
2-amino-6[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]benzonitrilo
(1,1 eq) en THF. Se dejó calentar la mezcla resultante a temperatura
ambiente, se agitó durante 2 horas y a continuación se calentó a
60ºC durante toda la noche. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se inactivó
con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. Se extrajo la fase
acuosa con CH_{2}Cl_{2} (5 veces) y se recogieron los extractos
orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentró. Se
purificó el producto en bruto por HPLC. CL/EM m/z 391,2
(MH+), R_{f} 2,35 minutos.
Se disolvió
6-cloro-3-nitro-2-aminopiridina
(1,0 eq) y 3-(dimetilamino)pirrolidina (1,1 eq) en CH_{3}CN
y se añadió diisopropiletilamina (2,0 eq). Se calentó la mezcla de
reacción a 70ºC durante toda la noche. Se enfrió la solución a
temperatura ambiente, y se evaporó el disolvente. Se trituró el
residuo con éter y agua y se secó al vacío (CL/EM m/z
252,2(MH+), R_{f} 1,09 minutos). Se suspendió el producto
aislado (1,0 eq) y se suspendió Pd/C al 10% (0,1 eq) en EtOH anhidro
a temperatura ambiente. Se evacuó el matraz de reacción y
posteriormente se llenó con H_{2}. Se mantuvo en agitación la
mezcla resultante bajo una atmósfera de hidrógeno durante toda la
noche. A continuación se añadió clorhidrato de
3-etoxi-3-iminopropanoato
de etilo (2,0 eq) y se calentó la mezcla resultante a reflujo
durante toda la noche. A continuación se filtró la solución a través
de Celite y se evaporó bajo presión reducida. Se suspendió el
residuo en CH_{2}Cl_{2} y se añadió NH_{4}OH concentrado hasta
que se alcanzó un pH de 11. Se filtró completamente el NH_{4}Cl
así formado. Se separaron las dos fases, y se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente y la trituración
del residuo con éter dieron un polvo verde claro. CL/EM 318,1 (MH
+), R_{f} 1,11 minutos.
Se añadió LiHMDS (3,5 eq) a
{5-[3(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il}acetato
de etilo (1,0 eq) en THF a-40ºC. Después de 10
minutos, se añadió una solución de
2-aminobencenocarbonitrilo (1,1 eq) en THF. Se dejó
calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente; se agitó
durante 1 h y a continuación se calentó a 60ºC durante toda la
noche. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se inactivó con
NH_{4}Cl (ac. saturado). Se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (5 veces). El producto se desgaja de la solución
orgánica durante las extracciones. La evaporación del disolvente
bajo presión reducida produjo un sólido marrón que se trituró
repetidamente con MeOH y acetona para obtener un polvo amarillo
verdoso. CL/EM m/z 390,2 (MH+), R_{f} 1,48 minutos.
Se disolvió
2,6-dinitrobencenocarbonitrilo (1,0 eq) y
etilpiperazina (3,6 eq) en DMF. La solución resultante se calentó a
90ºC durante 2 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y
se vertió en H_{2}O. Se formó un precipitado que se filtró para
producir el producto deseado como un sólido pardo. CL/EM m/z
260,1 (MH+), R_{f} 1,69 minutos.
Se disolvió
2-(4-etilpiperazinil)-6-nitrobencenocarbonitrilo
(1,0 eq) en EtOH y EtOAc. Se purgó el matraz con Na, y se añadió
Pd/C al 10% Pd (0,1 eq). Se evacuó el matraz y se purgó con H_{2}
tres veces. Se agitó la mezcla resultante durante toda la noche a
temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de Celite, y se
lavó la almohadilla de filtro con EtOAc. Se retiró el disolvente al
vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo.
CL/EM m/z 231,2 (MH-F-), R_{f} 1,42
minutos.
Se añadió t-BuLi (3,1 eq)
a
2-bencimidazol-2-ilacetato
de etilo (1,0 eq) y
6-amino-2-(4-etilpiperazinil)bencenocarbonitrilo
(1,0 eq) en THF a 0ºC. Se agitó la reacción durante toda la noche.
Se inactivó la mezcla resultante con NH_{4}Cl (ac., saturado) y se
extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con
H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró en vacío para producir un sólido marrón. Se trituró el
material en bruto con CH_{2}Cl_{2} y MeOH para proporcionar un
sólido de color tostado. CL/EM m/z 389,1 (MH +), R_{f} 1,80
minutos.
\newpage
Ejemplos
50-154
Los 2-aminobenzonitrilos o
materiales de partida de anhídrido isatoico usados para sintetizar
los Ejemplos 50 a 154 son fácilmente reconocibles para un experto en
la materia. Pueden obtenerse comercialmente o sintetizarse siguiendo
los ejemplos mostrados anteriormente (por ejemplo, los Ejemplos 1, 2
y 49). El anhídrido
6-cloro-1-(fenilmetil)-2H-3,1-benzoxazina-2,4(1H)-diona
se sintetizó siguiendo los procedimientos generales de síntesis de
anhídridos isatoicos descritos en J. Med. Chem. 1981,
24 (6), 735 y J. Heterocycl. Chem. 1975,
12(3), 565.
Los acetatos de bencimidazol se formaron por
reacción de arildiaminas con clorhidrato de
3-etoxi-3-iminopropanoato
de etilo, como se muestra en el Ejemplo 1. Las diaminas requeridas
usadas en las síntesis son también fácilmente reconocibles por un
experto en la materia y pueden sintetizarse siguiendo los
procedimientos 1 a 9. Los anhídridos isatoicos se acoplaron con los
acetatos de bencimidazol usando los procedimientos C y D. Los
2-aminobenzonitrilos se acoplaron con los acetatos
de bencimidazol usando el procedimiento B, el procedimiento de
acoplamiento del ejemplo 49 o el procedimiento general expuesto más
adelante.
Procedimiento
E
Se añadió LiHMDS (3-4 eq) al
acetato de bencimidazol (1,0 eq) en THF (a una temperatura constante
comprendida entre -78ºC y 0ºC). Después de 20 minutos, se
añadió a continuación una solución del
2-aminobenzonitrilo (1,1 eq) en THF. Se dejó
calentar la mezcla resultante a temperatura ambiente, se agitó
durante 1 a 3 horas y a continuación se calentó a aproximadamente a
entre 40ºC y 65ºC (de 1 hora a 12 horas). Se enfrió la mezcla a 0ºC
y se inactivó con NH_{4}Cl (ac., saturado). Se extrajo la fase
acuosa con CH_{2}Cl_{2} o EtOAc, y se recogieron los extractos
orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. La
evaporación del disolvente bajo presión reducida y purificación del
residuo por cromatografía sobre gel de sílice o HPLC proporcionó los
productos de 4-aminoquinolinona.
Ejemplos
155-270
Los Ejemplos 155 a 270 mostrados en la siguiente
Tabla se sintetizaron usando los procedimientos descritos
anteriormente como Procedimientos 1 a 25 y los expuestos en los
Esquemas y otros Ejemplos o se modificaron como sería evidente para
un experto razonable en la materia usando materiales disponibles
comercialmente.
La actividad quinasa de diversas tirosina
quinasas de proteínas puede medirse proporcionando ATP y un péptido
adecuado o un sustrato de proteína que contenga tirosina, y
sometiendo a ensayo la transferencia de la fracción de fosfato con
el residuo de tirosina. Las proteínas recombinantes correspondientes
a los dominios citoplásmicos de receptores de flt-l
(VEGFR1), KDR (VEGFR2) y bFGF se expresaron en células de insectos
Sf9 usando un sistema de expresión de baculovirus (InVitrogen) y se
purificaron a través de interacción de anticuerpos Glu (para
construcciones marcadas con epítope de Glu) o por cromatografía de
iones metálicos (para construcciones marcadas con His_{6}). Para
cada ensayo, se diluyeron en serie compuestos de prueba en DMSO y a
continuación se mezclaron con un tampón de reacción de quinasa
apropiado más ATP. Se añadieron proteína quinasa y un sustrato
peptídico biotinilado apropiado para dar un volumen final de 100
\muL, se incubaron las reacciones durante 1 a 2 horas a
temperatura ambiente y se detuvo por la adición de 50 \muL de EDTA
45 mM, Hepes 50 mM de pH 7,5. La mezcla de reacción detenida (75
\muL) se transfirió a una placa de microtitulación revestida con
estreptavidina (Boehringer Mannheim) y se incubó durante 1 hora. Se
midió el producto peptídico fosforilado con el sistema de
fluorescencia de resolución temporal DELFIA (Wallac), usando un
anticuerpo de antifosfotirosina etiquetado con Eu con la
modificación de que el tampón de ensayo DELFIA se complementó con
MgCl_{2} 1 mM para la dilución del anticuerpo. Se leyó la
fluorescencia con resolución temporal en un fluorómetro DELFIA
Wallac 1232. Se calculó la concentración de cada compuesto durante
inhibición al 50% (CI_{50}) mediante regresión no lineal usando
software de análisis de datos XL Fit.
Se sometieron a ensayo quinasas
Flt-1, KDR y bFGFR en Hepes 50 mM de pH 7,0,
MgCl_{2} 2 mM, MnCl_{2} 10 mM, NaF 1 mM, DDT 1 mM, 1 mg/ml de
BSA, ATP 2 \muM y
biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH_{2} 0,42
\muM; se añadieron quinasas Flt-1, KDR y bFGFR a
0,1 \mug/mL, 0,05 \mug/mL o 0,1 \mug/mL, respectivamente.
Se sintetizó y sometió a ensayo cada uno de los
siguientes compuestos usando los procedimientos descritos
anteriormente:
3-{5-[2-(etilanilino)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
3-[5-(4-aminofenoxi)-1H-bencimidazol-2-il]-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
3-{6-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino]-1H-bencimidazol-2-il)-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
4-hidroxi-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)quinolinona;
3-[5-(3-amino-1-pirrolidinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4-hidroxi-2(1H)-quinolinona;
N,N-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)quinolinona;
3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidro-4-quinolincarbonitrilo;
4-amino-3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-[6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-[6-(3-amino-1-pirrolidinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo;
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-N,N-dimetil-1H-bencimidazol-5carboxamida;
4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona;
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidro-3-quinolinil)-1H-bencimidazol-6-carboximidamida;
4-amino-3-[5-(4
morfolinilcarbonil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-[5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-2-1H)-quinolinona;
4-amino-3-[5-(dimetilamino)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-[5-(1-piperidinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-[5-(2-tienil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-{5-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-{5-[3-(4-morfolinil)propoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-[5-(3,5-dimetil-1-piperazinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-[5-(2,6-dimetil-4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-[5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[hidroxi(oxido)amino]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(4-metil-1-piperazinil)-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[(1-metil-3-piperidinil)oxi]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-6-cloro-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-6-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)quinolinona;
4-amino-6-[hidroxi(oxido)amino]-3-(5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona;
4-amino-5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-3-{5-[2-(4-morfolinil)etoxi]-1H-bencimidazol-2-il}-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3(1H-bencimidazol-2-il)-6-(2-piridinilmetoxi)-2(1H)-quinolinona;
4-amino-6-fluoro-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil]-1H-bencimidazol-2-il}-6-fluoro-2(1H)quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-[(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(metilamino)-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(etilamino)-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimiclazol-2-il)-4-((2-(1-metil-2-pirrolidinil)etil]amino)-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-[(4-piperidinilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(4-fluoroanilino)-2(1H)-quinolinona;
4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona;
3(1H-bencimidazol-2-il)-4-(1H-bencimidazol-6-ilamino)-2(1H)-quinolinona;
4-anilino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-metoxiamino)-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-[(1H-imidazol-5-ilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(4morfolinilamino)-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-hidrazino-2(1H)-quinolinona;
4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona;
4-(1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2(1H)-quinolinona;
4-[(2-metoxietil)amino]-3-[6-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-[(2-hidroxietil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-(metoxiamino)-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4-(3-piperidinilamino)-2(1H)-quinolinona;
3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4-[(3-piperidinilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona;
4-{[2(dimetilamino)etil]amino}-3-(5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)quinolinona;
3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4-[(tetrahidro-2furanilmetil)amino]-2(1H)-quinolinona;
4-{2-(metilamino)etil]amino}-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-4(3-pirrolidinilamino)-2(1H)-quinolinona;
4-[(2-amino-4-metilpentil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)quinolinona;
4-[(2-amino-3-metilbutil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
3-(5,6-dimetil-1H-bencimidazol-2-il)-4-(3-piperidinilamino)-2(1H)-quinolinona;
4-[(2-aminociclohexil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
4-[(2-aminociclohexil)amino]-3-[5-(4-morfolinil)-1H-bencimidazol-2-il]-2(1H)-quinolinona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-hidroxibenzo[g]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(3H-imidazo[4,3-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5-morfolin-4-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-2-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin
2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(3S)-3(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-[(3R)-3(dimetilamino)pirrolidin-1-il]quinolin-2(1H)-ona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin-2-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1-metilquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(6-piperazin-1-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[6-(piridin-4-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(6-metil-5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(1-metilpiperidin-3-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)ona;
4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-6-fluoro-1Hbencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(1-metilpirrolidin-3-il)oxi]-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(2(1H)-ona;
4-amino-6-cloro-3-{5-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-il}quinolin-2(1H)-ona;
{4-[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-3-bencimidazol-6-il]piperazin-1-il}acetato
de etilo;
4-amino-3-{6-[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
3-[6-(4-acetilpiperazín-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-aminoquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[6-(1,4'-bipiperidin-1'-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
ácido
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-carboxílico;
4-amino-5-(metiloxi)3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3{6-[4-(1H-metiletil)piperazin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
ácido
{4[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-il]piperazin-2il}acético;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2,2]oct-3-ilamino]-3-(1,H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(4-etilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2[(dimetilamino)metil-5-metilmorfolin-4-il}-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-6-cloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5,6-dicloro-3-{5-[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5,6-dicloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[(piridin-2-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-morfolinil-4-ilquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[(1-metilpiperidin-3il)oxi]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[(piridin-2-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-5-[(piridin-4-ilmetil)oxi]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5-metil-1H-bencimidazol-2-il),5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5-{(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-1H-bencimidazol-2-il}-5-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-(4-metilpiperazin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5,6-dicloro-3-{5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
3-{5-[(2-morfolin-4-iletil)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(3-pirrolidin-1-ilpropil)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-6-fluoro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)oxi]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-6-fluoro-3-(6-fluoro-5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[6-fluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5-{[2-(metiloxi)etil]oxi}-1H-bencimidazol-2-il)quinolin
2(1H)-ona;
4-amino-3-[4,6-difluoro-5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-6-cloro-3-{5-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]6-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(6-tiomorfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{6-[3-(dietilamino)pirrolidin-1-il]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[6-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1Himidazo[4,5-b]piridin-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
4-amino-3-[5-([4-(1-metiletil)piperazin-1-il]carbonil)-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-6-nitroquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-[5-(1-oxidotiomorfolin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
3-{5[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il}-4-aminoquinolin-2(1H)ona;
4-amino-3-{5-([(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil)-1Hbencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-(((3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil)-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-([4-(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil)-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-6-carboxilato
de metilo;
4-amino-3-{5-(1,3'-bipirrolidin-1'-il)-1Hbencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(piridin-3-iloxi)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5,6-bis(metiloxi)-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-[2-(dimetilamino)etil]-N-metil-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
4-amino-3{5-[(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)carbonil]-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)ona;
4-amino-3-{5-[(4-ciclohexilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-bencimidazol-2il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(2-piperidin-1-iletil)amino]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-{[2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-5-il]amino}piperidin-1-carboxilato
de etilo;
4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metiloxi)metil]pirrolidin-3-il]amino}-1H-bencimidazol2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-{5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-[5-(piperidin-3-ilamino)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-5-fluoro-3-{5-[(piridin-2-ilmetil)amino]-1H-bencimidazol-2-il}quinolin-2(1H)-ona;
4-{[2-(4-amino-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-5-il]amino}piperidina-1-carboxilato
de etilo;
4-amino-5-fluoro-3-[5-(piperidin-3-ilamino)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-bromoquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-bromoquinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5-bromo-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
N,N-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-1H-bencimidazol-5-carboxamida;
4-amino-3-(5-tien-2-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
2-(4-amino-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)-N,N-dimetil-1H-bencimidazol-5-sulfonamida;
4-amino-6-yodo-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-amino-3-(5-(2[(dimetilamino)metil]morfolin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-cloro-6-yodoquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-nitroquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-metilquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-difluoroquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-cloroquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-bromoquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-carbonitrilo;
4[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-bis(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-dicloroquinolin-2(1H)-ona;
1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxamida;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(3-hidroxipropil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7(dimetilamino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-amino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoroquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(4-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-([2-(dimetilamino)etil]amino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-(1H-imidazol-1-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[4-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6,7-difluoro-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(3-nitrofenil)quinolin-2(1H)-ona;
1-[4[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]-oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il]piperidin-3-carboxamida;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona;
6-(3-acetilfenil)-4-[(3R)-1-azabiciclo[2-2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(1H-bencimidazol-2-il)-5-cloroquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-fluoro-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-7-morfolin-4-ilquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-(ciclopropilamino)-6-fluoroquinolin-2(1H)-ona;
N-{3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinonil-6-il]fenil}acetamida;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-(4-metilpiperazin-1-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-fluoro-7-(1H-imidazol-2-il)-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-piridin-2iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-piperidin-1-ilquinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il]piperidin-4-carboxilato
de etilo;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(1-benzotien-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(2H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-pirrolidin-1-ilquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-6-[2-(trifluorometil)fenil]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-6-[2(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona;
1-[4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7il]piperidin-3-carboxilato
de etilo;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-(4-etilfenil)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-[(2-metilpropil)amido]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-metilquinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-(2,4-diclorofenil)-3-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-2-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(1H-bencimidazol-2-il)-6-[3-(trifluorometil)pbenil]quinolin-2(1H)-ona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-4-(dimetilamino)quinolin-2(1H)-ona;
4-hidroxi-3-(1Himidazo[4,5-b]quinolin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-hidroxi-3-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
ácido
4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]benzoico;
4[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-2-il]benzamida;
N-{(3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6il]fenil}acetamida;
ácido
3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-5-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]benzoico;
ácido
4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-fluoro-1-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]benzoico;
N-(3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-6-il]fenil)acetamida;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-cloro-5-(2-metilfenil)quinolin-2(1H)-ona;
4[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-7-carbonitrilo;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona;
4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-7-il]benzamida;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-fluoro-7-(metiloxi)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloro-7-(dimetilamino)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2)oct-3-ilamino]-3(1H-bencimidazol-2-il)-7-(dimetilamino)-6-yodoquinolin-2(1H)-ona;
ácido
3-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-amino-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-(1H-imidazol-1-il)-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-6-il]benzoico;
ácido
4-[4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-2-oxo-7-piperidin-1-il-1,2-dihidroquinolin-6il]benzoico;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-(metiloxi)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-metilquinolin-2(1H)ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-difluoroquinolin-2(1H)-ona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-metil-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[2-(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-7-[3(metiloxi)fenil]quinolin-2(1H)-ona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-difluoro-4(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-6,7-difluoro-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona;
3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloro-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4[(piperidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-4-{([2(dimetilamino)etil]amino}l-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(piperidin-3-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(piperidin-4-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
4-([(1R,2R)-2-aminociclohexil]amino)-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-[(4-aminociclohexil)amino]-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-{([(2S)-2-amino-3S-metilbutil]amino})-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
4-({([4-(aminometil)fenil]metil})amino)-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencinaidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(pirrolidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
4-{([(1R)-1(aminometil)propil]amino)-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il})quinolin-2(1H)-ona;
4-{([(1S)-2-amino-1-(fenilmetil)etil]amino})-6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-4-{([3-(4metilpiperazin-1-il)propil]amino})-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-([1(fenilmetil)piperidin-4-il]amino)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-1-bencimidazol-2-il)-4-[(3-morfolin-4-ilpropil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(2-piperidin-1-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)4-[(piridin-3-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-4-{([3-(1Himidazol-1-il)propil]amino})-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(piridin-4-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-4-{([2-(metilamino)etil])amino}-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-4-{([(2metil-1-piperidin-4-il-1H-bencimidazol-5-il)metil]amino})-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona;
4-{([(1R,2R)-2-aminociclohexil]amino})-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(4-aminociclohexil)amino]-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-({([4-(aminometil)fenil]metil})amino)-6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-4-{([2-(metilamino)etil]amino})-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-([3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amino)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-[5(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-([1-(fenilmetil)piperidin-4-il]amino)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-[(2-pirrolidin-1-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-5-(4-metilpiperaxin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-(pirrolidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-(piperidin-4-ilamino)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4-[(2-piperidin-2-iletil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2)oct-3-ilamino]-7-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona;
7-cloro-3-(5-morfolin-4-il-1H-bencimidazol-2-il)-4(piperidin-3-ilamino)quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-[5-(4metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-[(piperidin-2-ilmetil)amino]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-{([(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]amino})quinolin-2(1H)-ona;
6cloro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-4-{([(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amino})quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-4-({([(2S)-1-etilpirrolidin-2il]metil)amino})-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
6-cloro-4-({([(2R)-1-etilpirrolidin-2-il]metil})amino)-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona;
4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino)-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-[4(metiloxi)fenil]quinolin-=2(1H)-ona;
y
6-(3-aminofenil)-4-[(3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilamino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)quinolin-2(1H)-ona.
Cada uno de los compuestos anteriores mostraron
un valor de CI_{50} de menos de 10 \muM con respecto a VEGFR1,
VEGFR2 y bFGF.
Debe entenderse que los compuestos orgánicos
según la invención pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Como
las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva sólo
pueden representar una de las formas tautoméricas posibles, debe
entenderse que la invención comprende cualquier forma tautomérica de
la estructura descrita.
Debe entenderse que la invención no está limitada
a las formas de realización expuestas en la presente memoria
descriptiva para ilustración, sino que comprende todas dichas formas
de las mismas que se encuentran dentro del ámbito de las siguientes
reivindicaciones.
<110> Chiron Corporation
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Derivados de quinolinona
\vskip0.400000\baselineskip
<130> P62793
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 01973722.0-2117
PCT/US 0142131
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2001-09-11
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/232.159
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2000-09-11
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MISC FEATURE
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)..(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> C-terminal
amidado
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Gly Gly Gly Gly Gln Asp Gly Lys Asp Tyr Ile
Val Leu Pro Ile}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{His His His His His His}
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (41)
1. Un compuesto que tiene la estructura I, un
tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que,
Y se selecciona entre el grupo constituido por
grupos -OR^{10}, grupos
-C(=O)-R^{11}, grupos
-NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilo saturados sustituidos y sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, y grupos ariloxialquilo
sustituidos y sin sustituir;
Z se selecciona entre el grupo constituido por
grupos O, S y NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos
-OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17},
grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o
terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y
sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir y grupos
-C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos
-OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH,
grupos -SR^{22}, grupos
-S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
-S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir,
grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir, -NH_{2}, grupos
alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo y grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2},
grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2},
grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) y grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir;
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2},
grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -N(alquil)(heterociclilo), grupos -N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2},
grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) y grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre el grupo constituido
por H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo), grupos
-N(aril)(heterociclilo), grupos
-O-alquilo, grupos O-arilo, grupos
heterocicliloxialquilo y grupos arilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{12} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{13} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O))NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir
y grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-NH(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo), grupos
-N(aril)(heterociclilo), grupos aminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=(O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo);
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
el grupo constituido por H, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir, grupos
heterocicliloxi, -NHOH, grupos
-N(alquil)OH, grupos
-N(aril)OH, grupos
-N(alquil)O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo y grupos
-N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y se selecciona entre el grupo constituido por grupos
-OR^{10}, grupos -NR^{12}R^{13} y
grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que Z es un grupo -NR^{14}.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por
-H, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos
heterocicliloxi sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, F, Cl,
-NO_{2}, grupos heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir y
grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{6} o R^{7} es un grupo alquilo.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{19} y R^{19}
es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo o un
grupo heterociclilalquilo.
8. Un compuesto que tiene la estructura I, un
tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero
en el
que,
Y se selecciona entre el grupo constituido por
grupos -OR^{10}, grupos
-C(=O)-R^{11}, grupos
-NR^{12}R^{13}, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilo saturados sustituidos y sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, y grupos ariloxialquilo
sustituidos y sin sustituir;
Z se selecciona entre el grupo constituido por
grupos O, S y NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos
-OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos
amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o
terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y
sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
-C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos
-OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH,
grupos -SR^{22}, grupos
-S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)_{2}
R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{9} se selecciona independientemente entre el
grupo constituido por -OH, grupos alcoxi sustituidos y
sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir,
-NH_{2}, grupos alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
arilamino sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos (alquil)(aril)amino sustituidos y sin
sustituir, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo y grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alqui-
lo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) y grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir;
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alqui-
lo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo) y grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{11} se selecciona entre el grupo constituido
por H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo), grupos
-O-alquilo, grupos O-arilo, grupos
heterocicliloxialquilo y grupos arilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{12} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{13} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos heterociclilalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo,
grupos -C(=O))NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin
sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{14} se selecciona independientemente entre
el grupo constituido por H, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin
sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir, -NH_{2},
grupos alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo y grupos
-C(=O)-arilo;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=(O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
el grupo constituido por H, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin
sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi
sustituidos y sin sustituir,
-NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo; y
-NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que Y se selecciona entre el grupo constituido por grupos
-OR^{10}, grupos -NR^{12}R^{13} y
grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir.
10. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que Z es un grupo -NR^{14}.
11. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por
-H, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos
heterocicliloxi sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir.
12. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, F, Cl,
-NO_{2}, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir y grupos
heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir.
13. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{6} o R^{7} es un grupo alquilo.
14. El compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{19} y R^{19}
es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo o un
grupo heterociclilalquilo.
15. Un compuesto que tiene la estructura I, un
tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que,
Y se selecciona entre el grupo constituido
por-OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos
-OR^{10}, grupos
-C(=O)-R^{11}, grupos
-NR^{12}R^{13}, -CN, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo
sustituidos y sin sustituir, grupos aralquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos y sin sustituir y grupos ariloxialquilo sustituidos y
sin sustituir;
Z se selecciona entre el grupo constituido por
grupos O, S y NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos
-OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17},
grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o
terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y
sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
-C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos
-OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH,
grupos -SR^{22}, grupos
-S(=O)R^{23}, grupos
-S(=O)_{2}R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos y sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos y sin
sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
-C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo
sustituidos y sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir,
grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir, -NH_{2}, grupos
alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo y grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin
sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre el grupo constituido
por H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo) y grupos arilo
sustituidos y sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{13} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O))NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2},
grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=(O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo,
grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),
grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo),
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin
sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
el grupo constituido por H, -NH_{2}, grupos
-N(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-NH(heterocicli-
lo)_{2}, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo; y
lo)_{2}, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxi, -NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir;
y además en los que al menos uno de R^{5},
R^{6}, R^{7} o R^{8} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo saturados
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin
sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin
sustituir; grupos -OR^{19} en los que R^{19} se
selecciona entre el grupo constituido por grupos arilo sustituidos y
sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocililoxialquilo sustituidos y sin sustituir; grupos -NR^{20}R^{21} en los que R^{20} se selecciona entre el grupo constituido por grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir; grupos -NR^{20}R^{21} en los que R^{21} se selecciona entre el grupo constituido por grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquil)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; y grupos -C(=O)R^{25} en los que R^{25} se selecciona entre el grupo constituido por H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alqui-
lo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir.
-C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocililoxialquilo sustituidos y sin sustituir; grupos -NR^{20}R^{21} en los que R^{20} se selecciona entre el grupo constituido por grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir; grupos -NR^{20}R^{21} en los que R^{21} se selecciona entre el grupo constituido por grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquil)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir; y grupos -C(=O)R^{25} en los que R^{25} se selecciona entre el grupo constituido por H, -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alqui-
lo)_{2}, grupos -N(arilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -NH(heterociclilo), grupos -N(heterociclil)(alquilo), grupos -N(heterociclil)(arilo), grupos -N(heterociclilo)_{2}, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir.
16. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que Y se selecciona entre el grupo constituido por grupos
-OR^{10}, grupos -NR^{12}R^{13} y
grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir.
17. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que Z es un grupo -NR^{14}.
18. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por-H, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos
heterocicliloxi sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir.
19. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, F,
Cl, -NO_{2}, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir y
grupos heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir.
20. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que R^{6} o R^{7} es un grupo alquilo.
21. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{19} y
R^{19} es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo
o un grupo heterociclilalquilo.
22. Un compuesto que tiene la estructura I, un
tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero
en el
que,
Y se selecciona entre el grupo constituido por
-OH, SH, grupos alquiltio, grupos ariltio, grupos
-OR^{10}, grupos
-C(=O)-R^{11}, grupos
-NR^{12}R^{13}, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos
y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilo saturados sustituidos y sin sustituir, grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos y sin sustituir y grupos ariloxialquilo sustituidos y
sin sustituir;
Z se selecciona entre el grupo constituido por
grupos O, S y NR^{14};
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO_{2}, -OH, grupos
-OR^{15}, grupos -NR^{16}R^{17}, grupos
amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o
terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y
sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
-C(=O)R^{18};
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo constituido por H, Cl, Br, F, I, -NO_{2}, -OH, grupos
-OR^{19}, grupos -NR^{20}R^{21}, -SH,
grupos -SR^{22}, grupos
-S(=O)R^{23}, grupos -S(=O)_{2}
R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{24}, -CN, grupos amidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)R^{25}, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{9} y R^{14} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por-OH, grupos alcoxi sustituidos y sin
sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin sustituir, -NH_{2},
grupos alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo y grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} se selecciona entre el grupo constituido
por H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos -NH(heterociclilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo) y grupos arilo
sustituidos y sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{13} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo,
-C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2},
grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O))NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos -C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O))NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo), grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{15} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos
y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin
sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diheterocicliaminoalquilo, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{16} y R^{20} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir;
R^{17} y R^{21} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo
sustituidos y sin sustituir, -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=(O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
-C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos -C(=O)O-arilo, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos -C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo), grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{18}, R^{23}, R^{24} y R^{25} pueden
ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre
el grupo constituido por H, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo), grupos
-N(heterociclil)(alquilo), grupos
-N(heterociclil)(arilo), grupos
-N(heterociclilo)_{2}, grupos alquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir,
-NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo; y
-NHOH, grupos -N(alquil)OH, grupos -N(aril)OH, grupos -N(alquil)O-alquilo, grupos -N(aril)O-alquilo, grupos -N(alquil)O-arilo y grupos -N(aril)O-arilo; y
R^{22} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir,
y además en el que al menos uno de R^{1},
R^{2}, R^{3} o R^{4} es un grupo -OR^{15} y
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por grupos
heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir y grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir.
23. El compuesto según la reivindicación 22, en
el que R^{1} es un grupo -OR^{15} y R^{15} se
selecciona entre el grupo constituido por grupos heterociclilalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos
y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin
sustituir y grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir.
24. El compuesto según la reivindicación 22, en
el que Z es un grupo -NR^{10}.
25. El compuesto según la reivindicación 22, en
el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H,
grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi
sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxi sustituidos y
sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir.
26. El compuesto según la reivindicación 22, en
el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, F,
Cl, -NO_{2}, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir.
27. El compuesto según la reivindicación 22, en
el que R^{6} o R^{7} es un grupo alquilo.
28. El compuesto según la reivindicación 22, en
el que R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{19} y
R^{19} es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo
o un grupo heterociclilalquilo.
29. Un compuesto que tiene la estructura II, un
tautómero del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero
en el
que,
Y se selecciona entre el grupo constituido por H,
-OH, grupos -OR^{10}, -SH, grupos
-SR^{11}, grupos -NR^{12}R^{13}, -CN, grupos
-C(=O)-R^{14}, grupos alquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos y sin
sustituir, grupos alquinilo sustituidos y sin sustituir, grupos
aralquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos
y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} se
seleccionan entre C y N, y en el que al menos uno de X^{1},
X^{2}, X^{3} y X^{4} es N;
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y se
seleccionan independientemente entre el grupo constituido por H, Cl,
Br, F, I, -NO_{2}, -CN, -OH, grupos -OR^{15}, grupos
-NR^{16}R^{17}, grupos
-C(=O)R^{18}, -SH, grupos -SR^{19}, grupos
-S(=O)R^{20}, grupos
-S(=O)_{2}R^{21}, grupos amidinilo sustituidos y sin
sustituir, grupos guanidinilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilo primarios, secundarios o terciarios sustituidos y sin
sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos
alquenilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos
y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir,
grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin
sustituir y grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{5} está ausente o es H si X^{1} es N; R^{6} está ausente o
es H si X^{2} es N; R^{7} está ausente o es H si X^{3} es N; y
R^{8} está ausente o es H si X^{4}
es N;
es N;
R^{9} se selecciona entre el grupo constituido
por H, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos
ariloxi sustituidos y sin sustituir, -NH_{2}, grupos alquilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino sustituidos y sin
sustituir, grupos dialquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
diarilamino sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir, grupos
alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo sustituidos y sin
sustituir, grupos -C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo y grupos
-C(=O)-arilo;
R^{10} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), -NH_{2}, grupos -NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos -N(alquilo)_{2}, grupos -N(alquil)(arilo), grupos -N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)NH(heterociclilo), grupos -C(=O)N(heterociclilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo) y grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo);
R^{11} y R^{19} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir y grupos
arilo sustituidos y sin sustituir;
R^{12} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{13} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos alquilamino sustituidos y sin sustituir, grupos arilamino
sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminalquilo sustituidos
y sin sustituir, grupos diarilamino sustituidos y sin sustituir,
grupos (alquil)(aril)amino sustituidos y sin sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo,
grupos -C(=O)-arilo, grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2},
grupos-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)N(heterociclilo)_{2},
grupos -C(=O)N(alquil)(heterociclilo),
grupos -C(=O)N(aril)(heterociclilo),
grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin
sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{14} se selecciona entre el grupo constituido
por H, -OH, grupos alcoxi, grupos ariloxi, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos
-NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, grupos
-NH(heterociclilo), grupos
-NH(heterociclilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(heterociclilo) y grupos
-N(aril)(heterociclilo);
R^{12} y R^{13} pueden unirse conjuntamente
para formar un anillo que contiene N sustituido o sin sustituir de 5
a 7 miembros;
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido
por grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin
sustituir,
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
-C(=O)H, grupos -C(=O)-alquilo, grupos -C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos -C(=O)NH(alquilo), grupos -C(=O)NH(arilo), grupos -C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos -C(=O)N(arilo)_{2}, grupos -C(=O)N(alquil)(arilo), grupos aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (alquil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos diheterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos (heterociclil)(aril)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin sustituir;
R^{16} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{17} se selecciona entre el grupo constituido
por H, grupos alquilo sustituidos y sin sustituir, grupos arilo
sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir, -OH, grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos
ariloxi sustituidos y sin sustituir y grupos
-NH_{2}-C(=O)H, grupos
-C(=O)-alquilo, grupos
-C(=O)-arilo, -C(=O)NH_{2}, grupos
-C(=O)NH(alquilo), grupos
-C(=O)NH(arilo), grupos
-C(=O)N(alquilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(arilo)_{2}, grupos
-C(=O)N(alquil)(arilo), grupos
-C(=O)O-alquilo, grupos
-C(=O)O-arilo, grupos aminoalquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos alquilaminoalquilo sustituidos y
sin sustituir, grupos dialquilaminoalquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos diarilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
(aril)(alquil)aminoalquilo sustituidos y sin sustituir,
grupos heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
-C(=O)-heterociclilo, grupos
-C(=O)-O-heterociclilo, grupos
-C(=O)NH(heterociclilo), grupos
-C(=O)-N(heterociclilo)_{2}, grupos
-C(=O)-N(alquil)(heterociclilo),
grupos
-C(=O)-N(aril)(heterociclilo), grupos
heterociclilaminoalquilo sustituidos y sin sustituir, grupos
hidroxialquilo sustituidos y sin sustituir, grupos alcoxialquilo
sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxialquilo sustituidos y sin
sustituir y grupos heterocicliloxialquilo sustituidos y sin
sustituir;
R^{16} y R^{17} pueden unirse conjuntamente
para formar un anillo que contiene N de 5 a 7 miembros saturados o
insaturados, sustituidos y sin sustituir; y
R^{18}, R^{20} y R^{21} pueden ser iguales
o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo
constituido por H, -NH_{2}, grupos
-NH(alquilo), grupos -NH(arilo), grupos
-N(alquilo)_{2}, grupos
-N(arilo)_{2}, grupos
-N(alquil)(arilo), grupos alquilo sustituidos y sin
sustituir, grupos arilo sustituidos y sin sustituir, -OH, grupos
alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos ariloxi sustituidos y sin
sustituir, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir, -NHOH,
grupos -N(alquilo)OH, grupos
-N(arilo)OH, grupos
-N(alquil)O-alquilo, grupos
-N(aril)O-alquilo, grupos
-N(alquil)O-arilo y grupos
-N(aril)O-arilo.
30. El compuesto según la reivindicación 29, en
el que Y se selecciona entre el grupo constituido por H, -OH, grupos
-OR^{10} y grupos -NR^{12}R^{13}
grupos.
31. El compuesto según la reivindicación 29, en
el que al menos dos de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4} son C y
los sustituyentes correspondientes R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} son hidrógeno, y al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y
X^{4} es N.
32. El compuesto según la reivindicación 29, en
el que R^{6} o R^{7} es un grupo alquilo.
33. El compuesto según la reivindicación 29, en
el que R^{6} o R^{7} es un grupo -OR^{15} y
R^{15} es un grupo alquilo, arilo, heterociclilo o
heterociclilalquilo.
34. El compuesto según la reivindicación 29, en
el que R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por H,
grupos alcoxi sustituidos y sin sustituir, grupos heterociclilalcoxi
sustituidos y sin sustituir, grupos heterocicliloxi sustituidos y
sin sustituir y grupos heterociclilo sustituidos y sin
sustituir.
35. El compuesto según la reivindicación 29, en
el que R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por H, F,
Cl, -NO_{2}, grupos heterociclilo sustituidos y sin sustituir y
grupos heterociclilalcoxi sustituidos y sin sustituir.
36. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que Y es un grupo -NR^{12}NR^{13}.
37. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que Y es un grupo -NR^{12}NR^{13} y uno o ambos
de R^{12} y R^{13}
son H.
son H.
38. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que al menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} o R^{8} es un
grupo heterociclilo sustituidos o sin sustituir.
39. El compuesto según la reivindicación 15, en
el que el compuesto es
4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un tautómero del
mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero.
40. Una formulación farmacéutica que comprende el
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1, 8, 15, 22, 29
ó 39 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
41. El uso del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1, 8, 15, 22, 29 ó 39 para la preparación de una
composición farmacéutica en el tratamiento del cáncer.
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