CZ2003683A3 - Chinolinonové deriváty - Google Patents

Chinolinonové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ2003683A3
CZ2003683A3 CZ2003683A CZ2003683A CZ2003683A3 CZ 2003683 A3 CZ2003683 A3 CZ 2003683A3 CZ 2003683 A CZ2003683 A CZ 2003683A CZ 2003683 A CZ2003683 A CZ 2003683A CZ 2003683 A3 CZ2003683 A3 CZ 2003683A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
substituted
unsubstituted
aryl
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2003683A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ304344B6 (cs
Inventor
Paul Renhowe
Sabina Pecchi
Tim Machajewski
Cynthia Shafer
Clarke Taylor
Bill Mccrea
Chris Mcbride
Elisa Jazan
Original Assignee
Chiron Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiron Corporation filed Critical Chiron Corporation
Publication of CZ2003683A3 publication Critical patent/CZ2003683A3/cs
Publication of CZ304344B6 publication Critical patent/CZ304344B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Tento vynález se obecně týká léčení chorob charakterizovaných angiogenezí včetně rakoviny. Zde popsaný vynález se konkrétně týká léčení chorob vyznačujících se aktivitou receptorových tyrozinkináz vaskulárního endotheliálního růstového faktoru.
Tento vynález poskytuje malé molekuly inhibitorů receptorové tyrozinkinázy vaskulárního endotheliálního růstového faktoru, farmaceutické prostředky obsahující tyto inhibitory, způsoby léčení pacientů pomocí těchto farmaceutických prostředků a způsoby přípravy těchto farmaceutických prostředků a inhibitorů.
Dosavadní stav techniky
Kapiláry zasahují téměř do všech tkání lidského těla a zásobují tkáně kyslíkem a živinami a zároveň odvádějí odpadní produkty. Za typických podmínek se endoteliální buňky kapilár nedělí a kapiláry tak u dospělých lidí nezvyšují svůj počet nebo velikost. Za určitých normálních podmínek, jako když je tkáň poškozena nebo během určitých částí menstruačního cyklu, se však kapiláry začínají rychle množit. Tento proces formování nových kapilár z předem existujících cév je známá jako angiogeneze nebo neovaskularizace. Viz Folkman, J. Scientific American 275, 150 - 154 (1996). Angiogeneze během hojení ran je příkladem patofyziologické neovaskularizace během života dospělých. Během hojení ran další kapiláry poskytují zásobování kyslíkem a živinami, podporují granulaci tkáně a pomáhají odstraňovat odpad. Po ukončení procesu hojení kapiláry normálně zanikají. Lymboussaki, A. „Vascular Endothelial • · · · · · ο · · · · · · ··· · · * —· ······· ·· ··· · · ·· · ···· · · · · ·· * ·· ·· ·· ··
Growth Factor and their Receptors in Embryos, Adults and in Tumors, akademická disertační práce, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute (1999),
Angiogeneze také hraje důležitou roli při růstu rakovinných buněk. Je známo, že jakmile hnízdo rakovinných buněk dosáhne určité velikosti, průměru přibližně 1 až 2 mm, rakovinné buňky musí vyvinout krevní zásobení, aby nádor rychleji rostl, protože difúze nebude stačit zásobovat rakovinné buňky dostatkem kyslíku a živin. Předpokládá se proto, že inhibice angiogeneze zastaví růst rakovinných buněk.
Receptorové tyrozinkinázy (RTK) jsou transmembránové polypeptidy, které regulují rozvoj buněčného růstu a diferenciace, remodelování a regeneraci dospělých tkání. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 995 - 898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10, 251 - 337 (1994). Polypeptidové ligandy známé jako růstové faktory nebo cytokiny jsou dobře známé jako aktivátory RTK. Signalizace RTK zahrnuje vazbu ligandů a posun v konformaci v externích doménách receptoru, které mají za následek jeho dimerizaci. Lymboussaki, A. „Vascular Endotehelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors akademická disertační práce, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute (1999); Ullrich A. et al.,
Cell 61, 203 - 212 (1990). Vazba ligandu na RTK má za následek transfosforylaci receptoru na specifických tyrozinových zbytcích a následnou aktivaci katalytických domén pro fosforylaci cytoplazmatických substrátů, (stejné jako výše).
• · · ·
Dvě podskupiny RTK jsou specifické pro vaskulárni endothelium. Zahrnuji podskupinu vaskulárního endotheliálního růstového faktoru (VEGF) a podskupinu Tie receptoru. Třída III RTK zahrnuje VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR3. Shibuya, M. Et al., Oncogene 5, 519-525 (1990); Terman,
B. et al., Oncogene 6, 1677 - 1683 (1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52, 74 - 748 (1992).
Bylo popsáno, že příslušníci podskupiny VEGF jsou schopni indukovat vaskulárni permeabilitu a proliferaci endotheliálních buněk a dále byli identifikováni jako hlavní iniciátoři angiogeneze a vaskulogeneze. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4-25 (1997). Je známo, že se VEGF specificky váže na RTK včetně VEGFR-1 a VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255, 989 - 991 (1992); Quinn, T. et al., Proč. Nati. Acad. Sci. 90. 7533 - 7537 (1993). VEGF stimuluje migraci a proliferaci endotheliálních buněk a indukuje angiogenezi in vitro i in vivo. Connolly, D. et al., I. Biol. Chem. 264, 20017 - 20024 (1989); Connolly, D. et at., I. Clin. Invest. 84, 1470 - 1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18, 4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246, 1306 - 1309 (1989); Plouet, J. et al.. EMBO J 8, 3801 - 3806 (1989).
Protože je známo, že angiogeneze je zásadní pro rozvoj rakoviny a že je regulovatelná VEGF a VEGF-RTK, byly provedeny zásadní pokusy vyvinout terapeutická činidla, která jsou antagonisty VEGF-RTK a tím inhibují nebo zpomalují angiogenezi a snad ovlivňují nebo zastavují proliferaci nádoru.
Bylo popsáno, že široká škála chemických sloučenin a kompozic vykazuje aktivitu proti jedné nebo více VEGF-RTK. Příklady zahrnují chinolinové deriváty, jak jsou popsány ve • · · ·
WO 98/13350, deriváty aminonikotinamidu (viz např. WO 01/55114), opačné sloučeniny (viz např. WO 01/52904), peptidomimetika (viz např. WO 01/52875), deriváty chinazolinu (viz např. US patent č. 6 258 951), monoklonální protilátky (viz např. EP 1086705 Al), různé 5,10,15,20tetraaryl-porfyriny a 5,10,15-triaryl-korroly (viz např. WO 00/27379), heterocyklické alkansulfonové a deriváty alkankarboxylových kyselin (viz např. DE 19841985), deriváty oxindoiylchinazolinus (viz např. WO 99/10349), deriváty 1,4díazaanthracínu (viz např. US patent č. 5 763 441) a cinnolinové deriváty (viz např. WO 97/34876) a různé indazolové sloučeniny (viz např. WO 01/02369 a WO 01/53268).
Různé indolylové substituované sloučeniny byly nedávno popsány ve WO 01/29025, WO 01/62251 a WO 01/62252 a různé benzimidazolylové sloučeniny byly nedávno popsány ve WO 01/28993. Tyto sloučeniny jsou prokazatelně schopny inhibovat, modulovat a/nebo regulovat signální transdukci obou tyrozinkináz recoptorového typu i nereceptorového typu. Některé z popsaných sloučenin obsahují chinolonový fragment navázaný na indolyl nebo benzimidazolylovou skupinu.
Syntézy derivátů 4-hydroxychinolonu a 4-hydroxychinolinu jsou popsány v řadě odkazů. Například Ukrainets et al. popsal syntézu 3-(benzimidazol-2-yl)-4hydroxy-2-oxo-l,2- dihydrochinolinu. Ukrainets, I. et al. Tet. Lett. 42, 7747 - 7748 (1995); Ukrainets. I. et al. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii. 2, 239 - 241(1992). Ukrainets také popsal syntézu, antikonvulsivní a antithyroidní aktivitu jiných hydroxychinolonů a thioanalogů, jako je lH-2-oxo-3-(2-benzimidazolyl)-4hydroxychinolin. Ukrainets, I. et al. , Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, I, 105 - 108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii.
• ·
8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, I. et al., Chem.
Heterocyclic Comp. 33, 600 - 604, (1997).
Syntéza různých chinolinových derivátů je popsána ve WO 97/48694. Tyto sloučeniny jsou popsány jako schopné vázání na jaderné hormonální receptory a jako vhodné pro stimulaci prolíferace osteoblastů a růstu kostí. Sloučeniny byly také popsány jako vhodné při léčení nebo prevenci chorob spojených s rodinami jaderných hormonálních receptorů.
Existují různé chinolinové deriváty, ve kterých benzenový kruh chinolinu je substituován sirnou skupinou, jak je popsáno ve WO 92/18483. Tyto sloučeniny jsou také popsány jako vhodné pro farmaceutické prostředky a jako léčiva.
Deriváty chinolonu a kumarinu byly popsány jako mající použití při různých aplikacích, které se netýkají medicíny a farmaceutických prostředků. Odkazy, které popisují přípravu chinolonových derivátů pro použití v fotopolymerizovatelných kompozicích nebo pro luminiscenční vlastnosti zahrnuji: US patent č. 5 801 212 Okamoto a kol.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376 a DE 23 63 459.
I přes probádání různých chemikálií k poskytnutí terapie na základě VEGF-RTK-antagonistů, existuje neustále potřeba sloučenin, které inhibují proliferaci kapilár, inhibují růst nádorů a/nebo inhibují tyrozinkinázy receptorů vaskulárního endotheliálního růstového faktoru a farmaceutických prostředků, které obsahují tyto sloučeniny. Také existuje potřeba způsobů podávání těchto sloučenin a farmaceutických prostředků pacientům, kteří to potřebují.
• ·
I · · » · · » · · > · · • ·
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje sloučeniny, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, způsoby přípravy farmaceutických prostředků a způsoby léčení pacientů pomocí farmaceutických prostředků a sloučenin.
Tento vynález poskytuje první skupinu sloučenin majících vzorec I. Vynález také poskytuje tautomery těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů. Vzorec I má následující podobu:
kde u první skupiny sloučenin:
Y je vybrána ze skupin -OR10, skupin -C(=O)-R1;L, skupin -NR12R13, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových • · skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin;
Z je vybrána z 0, S, nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, skupin -0R15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin,substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných • · • · diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl) (aryl)aminoalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -0R19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních, nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných • · · · • · (heterocyklyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R10 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0-alkýlových skupin,
-C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin —C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl) 2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), -N(aryl) (heterocyklyl), skupin -C(=0)NH(heterocyklyl) , skupin —C ( =0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl) (heterocyklyl), skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), nebo • · substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
Ru je vybrána z Η, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl) 2ř skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, O-arylových skupin, heterocyklyloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo • · • · · · • · nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkýlových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=0)0-alkýlových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(-0)NH(alkyl), skupin -C(-0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C (=0) N (aryl) 2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), -C(=0)-heterocyklylových skupin,
-C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin —C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, nebo skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl);
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkýlových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl),
-C(=0)N(alkyl)2 skupin, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl) (aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných • · · · dialkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných(heterocyklyl)(aryl)aminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C (=0)-arylových skupin,--C (=0) NH2, skupin -C (=0) NH (alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl),
-C(=0)0-alkýlových skupin, -C( -0)0-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných • · • ·
heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=0)heterocyklylových skupin, -C( =0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(heterocyklyl)2 skupin, skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin nebo skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl);
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z Η, -NH2^ skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo • · · · nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin., heterocyklyloxyskupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)Oalkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)Oarylových skupin nebo -N(aryi)0-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Tento vynález poskytuje druhou skupinu sloučenin, která zahrnuje sloučeniny mající vzorce I, tautomery těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelných solí těchto tautomerů.
Ve druhé skupině sloučenin:
Y je vybrána ze skupin -OR10, skupin -C(=O)-RU, skupin -NR12R13, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo • · · · • · · · • · · · · • ····· · · ·· · ·♦ ·* nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z 0, S nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných nebo • 9
9 9 9 nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkýlových skupin, -C(=O)R25 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R9 je vybrána ze skupiny sestávající z -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylartiinoskupin, • · • ·· · ·· · ·· ·· « · · · · · • ··· · · · · · • ··«···· · · ·· ·· substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, —C(=0)-alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R10 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=0)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, -C(-O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin —C(=0)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2 skupin, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C( =0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=O)NH (heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin C(=0)N(aryl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
R11 je vybrána z H, -NH2, skupin -NR(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N (alkyl) 2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, 0-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
·· · ·· ·« *· *·· · * * · · · > ·*· ι» ···♦ « > · • «····«» ·» · · ♦ · · «· · ♦ · « « ···· ·· · · · »· · · · ·
R13 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OR, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryiaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)R, -C(=0)alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin
-C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin,
-C(=0)-heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -0(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo
4· ,»»· »« « ·» · *
9 9 9 9 9 · · * » <· « · · »·*» « > « • **««««* · » · Φ · · * «· « »· ·» · substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R14 je vybrána z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C( =0)H, -C(=0)alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=0)NH2, skupin —C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), Skupin -C(=0)N(alkyl)2/ skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo • « ·
·· ····
9 · • · 9
9 9 nesubstituovaných heterocyklylaminoalkýlových, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkýlových, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0alkylových skupin, ~C(=0)0-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových • · • · · · • · · • · • · · · * · • · • · skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin,
-C(=0)-heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N (heterocyklyl) 2ř skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2ř skupin -N(aryl)2< skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryiových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NHOR, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)0H, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)0-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných • · · · · · arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Vynález poskytuje třetí skupinu sloučenin zahrnující sloučeniny mající vzorec I, tautomery sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů.
Třetí skupina sloučeniny:
Y je vybrána z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, -OR10 skupin, skupin -C(=O)-R1:L, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin;
• · • · · . ····· ·· ’· : ..···: :: : : ’. ·
Λ Λ · · · _ Λ Λ
Ζ vybrána z Ο, S, nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, skupin -OR15 skupin, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo • · · • «
nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, —C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0alkylových skupin, -C( =0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin ~C(=0)N(aryl)2, skupin
-C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin
-C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 je vybrána z H, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, skupin
-NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin
-N(alkyl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo • · nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylamínoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin,-C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0-alkýlových skupin,
-C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(-0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin
-C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin —C(=0)N(aryl) (heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=0)NH2, skupin —C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoaikylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkyl, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných • · · · alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C (=0) NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -0(=0)0alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových Skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin,
-C(=0)-heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C( =0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
• · • · · ·
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2 skupin, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Ve třetí skupině sloučenin je alespoň jedna z R5, R6, R7 nebo R8 vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo
nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; skupin -OR19 skupin, kde R19 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C( =O)H, skupin -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (hetetocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných • · aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; skupin -NR20R21, kde R20 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin; skupin -NR R , kde R21 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; nebo skupin -C(=0)R25, kde R25 je vybrána z H, -NH2, skupin -NH (alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo • · · nesubstituovaných aryloxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin,
Tento vynález poskytuje čtvrtou skupinu sloučenin majících vzorec I, tautomerů těchto sloučenin, farmaceeuticky přijatelných solí těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelných oslí těchto tautomerů.
Ve čtvrté skupině sloučenin:
Y je vybrána z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, skupin -OR10, skupin -C{=O)-Rn, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
» · · ·
Z je vybrána z O, S nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo «« »·· · * · • · · • · · ·· nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(-O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo • · nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, skupin -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, —C(=0)0-alkýlových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2r skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2ř skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 je vybrána z H, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, skupin
-NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin
-N(alkyl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo ·« r
* · · • » · · Λ* ·· nesubstituovaných aryiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin,
-C(=0)-aryiových skupin, -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin
-C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl) skupin, skupin
-C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných, heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
• · • · · · · · • ···· · · · • · · ··· · · • · · · · · · · •· · · ·· ··
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C( =0)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(==0)N(alkyl)2z skupin -C(=0)N(aryl) 2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných • · • · • · · · :alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C( =0)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C(-0)NH2, skupin -C(=Q)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, -0(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylóvých skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin nebo • · • · · · • > ·
substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, -N(alkyl)OH skupin, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Ve čtvrté skupině sloučenin je alespoň jedna z R1, R2,
R3 nebo R4 skupina -OR15 a R15 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, • · • · · · substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin.
Jsou také poskytovány výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé nebo třetí skupiny, kde Z je -NR14. Je poskytována výhodná sloučenina ze čtvrté skupiny, kde Z je skupina -NR10.
Jsou také poskytovány výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé, třetí a čtvrté skupiny, kde Y je skupina -OR10, skupina -NR12R13 nebo substituovaná nebo nesubstituovaná alkinylová skupina.
Jsou také poskytovány jiné výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé, třetí nebo čtvrté skupiny, kde R1 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Jsou také poskytovány ještě jiné výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé, třetí nebo čtvrté skupiny, kde R2 je vybrána ze skupiny sestávající z H, F, Cl -NO2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Jsou také poskytovány ještě jiné výhodné sloučeniny z kterékoli z výše uvedené první, druhé, třetí nebo čtvrté skupiny, kde R6 nebo R7 je alkylová skupina. Ještě více výhodné sloučeniny ze čtvrté skupiny jsou ty, kde R6 nebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
Jsou také poskytovány výhodné sloučenin ze čtvrté skupiny sloučenin, kde R1 je skupina -OR15, kde R15 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových Skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin.
Vynález dále poskytuje sloučeniny mající strukturní vzorec II. Vynález poskytuje tautomery těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a • · · · ·_ · • · farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů. Strukturní vzorec II má následující podobu
II kde:
Y je vybrána z H, -OH, -OR10 skupin, -SH, -SR11 skupin, -NR12R13 skupin, -CN, -C(=O)-R14 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo • · • · • · · · substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
X1, X2, X3 a X4 jsou vybrány z C nebo N, a alespoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, skupin -C(=O)R18, -SH, skupin -SR19, skupin -S(=O)R20, skupin S(=O)2R21, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin, nebo • · · · . . · ··· · ···· · · · — 44 ····· ········ · · · · ···· · ·· · ·· · ·· ·· ·· ·· substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; R5 není přítomna nebo je H pokud X1 je N; R6 není přítomna nebo je H pokud X2 je N; R7 není přítomna nebo je H pokud X3 je N; a R8 není přítomna nebo je H pokud X4 je N;
R9 je vybrána z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin
-C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin
-C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl);
• · • · · • · · · ·_ · · · · · • · ·
R11 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0-alkýlových skupin, -C(=0)0arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin • · • · • · · ·
-C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin
-C (=0) N(heterocyklyl) 2, skupin -C(O)N(alkyl) (heterocyklyl), skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R14 je vybrána z H, -OH, alkoxyskupin,. aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, skupin
-NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl) 2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -N(aryl)(heterocyklyl);
R12 a R13 mohou být spojeny dohromady za tvorby 5- až 7členného nasyceného nebo nenasyceného, substituovaného nebo nesubstituovaného kruhu obsahujícího N;
R15 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(-O)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(-0)N(aryl)2, skupin
-C(=O)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2 skupin, skupin ~C(=0)N(aryl)2, skupin ·*” • ·
-C(=0)N(alkyl) (aryl), -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (aryl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, —C(=0)— heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin,
-OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin nebo -NH2 skupin;
R16 a R17 mohou společně tvořit 5- až 7- členný nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný kruh obsahující N; a
R18, R20 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin • * · · • ·
49:- : ··:·
-N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin.
Jsou také poskytnuty výhodné sloučeninu mající vzorec II, kde Y je vybrána z H, -OH, skupin -OR10 nebo skupin -NR12R13.
Dále jsou poskytnuty jiné výhodné sloučeniny vzorce II, kde alespoň dvě z X1, X2, X3 a X4 jsou C a odpovídající substituenty R5, Re, R7 a R8 jsou vodík, a alespoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N a zbytek sloučeniny je shodný s jakoukoli z výše uvedených sloučenin.
Dále jsou poskytnuty jiné výhodné sloučeniny vzorce II, kde R6 nebo R7 jsou alkylová, arylová, heterocyklylová nebo heterocykloalkylová skupina a zbytek molekuly je shodný s jakoukoli z výše uvedených sloučenin.
Dále jsou poskytnuty jiné sloučeniny vzorce II, kde R6 a R7 je skupina OR15 a R15 je alkylová, arylová, heterocyklylová nebo heterocykloalkylová skupina a zbytek molekuly je shodný s jakoukoli z výše uvedených sloučenin.
Dále jsou poskytnuty jiné sloučeniny vzorce II, kde R1 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo
- 50 :nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Dále jsou poskytnuty jiné sloučeniny vzorce II, kde v těchto sloučeninách vzorce II je R2 vybrána z H, F, Cl, -NO2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin.
Podle tohoto vynálezu jsou dále poskytovány farmaceutické prostředky, které obsahují jakoukoli z výše uvedených sloučenin v kombinace s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dále je poskytován způsob ošetření pacienta, který potřebuje inhibitor receptorové tyrozinkinázy vaskulárního endotheliálního růstového faktoru, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu pacientovi, který to potřebuje.
Další předměty, znaky a výhody tohoto vynálezu budou zřejmé z následujícího detailního popisu.
Detailní popis vynálezu
Tento vynález poskytuje nové sloučeniny, které působí jako antagonisty receptorových tyrozinkináz a konkrétně jako inhibitory funkce bFGF a/nebo VEGF-RTK. Zde uvedené sloučeniny mohou být zakomponovány do farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro léčení pacientů, kteří potřebují inhibitor VEGFR-RTK, zvláště v konkrétních provedeních k poskytnutí kompozic a způsobů snížení kapilární proliferace a při ošetření rakoviny.
V této přihlášce je použito následujících zkratek a definic:
• · R » *· ·♦ r * · • · · • · · • · · · • * « · „VEGF je zkratka označující vaskulární endotheliální růstový faktor.
„RTK je zkratka, která označuje receptorovou tyrozinkinázu.
„VEGF-RTK je zkratka, která označuje receptorovou tyrozinkinázu vaskulárního endotheliálního růstového faktoru.
„Flt-1 je zkratka, která označuje tyrozinkinázu-1 podobnou fms, také známou jako VEGFRl nebo receptor 1 vaskulárního endotheliálního růstového faktoru.
„KDR je zkratka, která označuje kinázovou inzertní doménu obsahující receptor, také známý jako „VEGRF2 nebo receptor 2 vaskulárního endotheliálního růstového faktoru.
bFGF” je zkratka, která označuje bazální fibroblastový růstový faktor.
„bFGFR je zkratka, která označuje receptor bazálního fibrobiastového růstového faktoru.
Obecně platí, že odkaz na určitý prvek, jako je vodík nebo H je míněn tak, že zahrnuje všechny izotopy tohoto prvku. Například pokud skupina R je definována tak, že zahrnuje vodík nebo H, pak také zahrnuje deuterium a tritium.
Označení nesubstituovaný alkyl označuje alkylové skupiny, které neobsahují heteroatomy. Toto označení tak zahrnuje přímé řetězce alkylových skupin, jako je methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl,dodecyl a podobně. Toto označení také zahrnuje rozvětvené řetězce izomerů alkylových skupin s přímým řetězcem, které zahrnují ale nejsou omezeny na • · • r ··* « •« · • · 9 • ♦ « * ·— · ···· • · · ♦ · ·
následující, které jsou zde uvedeny jako příklad: -CH(CH3)2, -CH(CH3) (CH2CH3) , -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3,-C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH(CH2CH3)2, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C (CH2CH3) 3, -CH (CH3) CH2CH {CH3) 2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3) (CH2CH3) a jiné. Toto označení také zahrnuje cyklické alkylové skupiny, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl a tyto kruhy substituované přímým nebo rozvětveným řetězcem alkylových skupin, jak jsou definovány výše. Toto označení také zahrnuje polycyklické alkylové skupiny, jako jsou adamantyl, norbornyl a bicyklo[2,2,2]oktyl, ale bez omezení na ně, a tyto kruhy substituované alkylovými skupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jak jsou definovány výše. Označení nesubstituované alkylové skupiny zahrnuje primární alkylové skupiny, sekundární alkylové skupiny a terciární alkylové skupiny. Nesubstituované alkylové skupiny mohou být navázány v původní sloučenině na jeden nebo více atom/atomů uhlíku, atom/atomů kyslíku, atom/atomů dusíku a/nebo atom/atomů síry. Výhodné nesubstituované alkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a cyklické alkylové skupiny mající 1 až 20 atomů uhlíku. Zvláště výhodně tyto nesubstituované alkylové skupiny mají od 1 do 10 atomů uhlíku, přičemž ještě více výhodně tyto sloučeniny mají do 1 do 5 atomů uhlíku. Nejvýhodněji zahrnují nesubstituované alkylové skupiny přímé a rozvětené řetězce alkylových skupin mající od 1 do 3 atomů uhlíku a zahrnují methyl, ethyl, propyl a CH(CH3)2.
Označení „substituovaný alkyl označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše, • · · · kde jedna nebo více vazeb na uhlík/uhlíky nebo vodík/vodíky je nahrazeno vazbou na atomy jiné než vodík a jiné než uhlík, jako jsou atom halogenu v halidech, jako je F, Cl, Br a I; a tom kyslíku ve skupinách, jako jsou hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny, aryloxyskupiny a esterové skupiny; atom síry ve skupinách jako jsou thiolové skupiny, alkyl- a arylsulfidové skupiny, sulfonové skupiny, sulfonylové skupiny a sulfoxidové skupiny; atom dusíku ve skupinách, jako jsou aminy, amidy, alkylaminy, dialkylaminy, arylaminy, alkylarylaminy, diarylaminy, N-oxidy, imidy a enaminy; atom křemíku ve skupinách, jako jsou trialkylsilylové skupiny, dialkylarylsilylové skupiny, alkyldiarylsilylové skupiny a triarylsilylové skupiny; a jiné heteroatomy v různých jiných skupinách, ale bez omezení na ně. Substituované alkylové skupiny také zahrnují skupiny, kde jedna nebo více vazeb na atom/atomy uhlíku nebo atom/atomy vodíku je nahrazeno vazbou na heteroatom, jako je kyslík v karbonylových, karboxylových a esterových skupinách; dusík ve skupinách jako jsou iminy, oximy, hydrazony a nitrily. Výhodné substituované alkylové skupiny zahrnují mezi jinými alkylové skupiny, kde jedna nebo více vazeb na atom uhlíku nebo vodíku je nahrazeno jednou nebo více vazbami na atomy fluoru. Jeden příklad substituované alkylové skupiny je trifluormethylová skupina a jiné alkylové skupiny, které obsahují trifluormethylovou skupinu. Jiné alkylové skupiny zahrnují ty, kde jeden nebo více vazeb na atom uhlíku nebo vodíku je nahrazeno vazbou na atom kyslíku, takže substituované alkylové skupiny obsahují hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu nebo heterocykloxyskupinu. Další alkylové skupiny zahrnují alkylové skupiny, které mají aminovou, alkylaminovou, dialkylaminovou, arylaminovou, (alkyl)(aryl)aminovou, diarylaminovou, heterocyklylaminovou, • · • · · · • · -• · » · · · · » · · 4 » · · <
• · · · (alkyl)(heterocyklyl)aminovou, (aryl)(heterocyklyl)aminovou nebo diheterocyklylaminovou skupinu.
Označení „nesubstituovaný aryl označuje arylové skupiny, které neobsahují heteroatomy. Toto označení tak zahrnuje ale není omezeno na skupiny, jako jsou například fenylová, bifenylová, anthracenylová, naftalenylová skupina. Ačkoliv označení „nesubstituovaný aryl zahrnuje skupiny obsahující kondenzované kruhy, jako je naftalenová skupina, nezahrnuje arylové skupiny, které mají jiné skupiny, jako je alkylová nebo halogenová skupina navázané na jeden z členů kruhu, arylové skupiny, jako je tolyl, jsou zde považovány za substituované arylové skupiny. Výhodnou nesubstituovanou arylovou skupinou je fenyl. Nesubstituované arylové skupiny však mohou být vázány na jeden nebo více atom/atomů uhlíku, atom/atomů kyslíku, atom/atomů dusíku a/nebo atom/atomů síry v původní sloučenině.
Označení „substituovaná arylová skupina má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným arylovým skupinám jako substituované alkylové skupiny mají ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám. Avšak substituovaná arylová skupina také zahrnuje arylové skupiny, kde jeden z aromatických uhlíku je navázán na jeden atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík, jak je popsáno výše a také zahrnuje arylové skupiny, kde jeden nebo více aromatických uhlíku arylové skupiny je navázán na substituovanou nebo nesubstituovanou alkylovou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu, jak jsou zde definovány. To zahrnuje vazebné uspořádání, kde dva atomy uhlíku a arylová skupina jsou navázány na dva atomy alkylové, alkenylové nebo alkinylové skupiny k vytvoření kondenzovaného kruhového systému (např. dihydronaftyl nebo tetrahydronaftyl). Označení • · • · · · • · « · · · • · · · · · · • ······· · ♦ • · · • · · • >» · „substituovaný aryl tak zahrnuje ale není omezeno mezi jinými na tolyl a hydroxyfenyl.
Označení „nesubstituovaný alkenyl označuje acyklické skupiny a skupiny s přímým a rozvětveným řetězcem, jako jsou popsány ve vztahu k výše definovaným nesubstituovaným alkýlovým skupinám s tou výjimkou, že mezi dvěma atomy uhlíku existuje alespoň jedna dvojná vazba. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny, mezi jinými na vinyl,
-CH=C (H) (CH3) , -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=C(H)2, -C (CH3) =C (H) (CH3) , -C(CH2CH3) =CH2z cyklohexenyl, cyklopentenyl, cyklohexadienyl, butadienyl, pentadienyl a hexadienyl.
Označení „substituovaný alkenyl má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným alkenylovým skupinám jako substituované alkylové skupiny ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám. Substituované alkenylové skupiny zahrnují alkenylové skupiny, ve kterých atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík je navázán na uhlík s dvojnou vazbou na jiný uhlík a ve kterém jeden z atomů jiných než uhlík nebo jiných než vodík je navázán na uhlík nezapojený v dvojné vazbě k jinému uhlíku.
Označení „nesubstituovaný alkinyl označuje skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako jsou ty popsané ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám, jak jsou definovány výše, s tou výjimkou, že mezi dvěma atomy uhlíku existuje alespoň jedna trojná vazba. Neomezující příklady zahrnují mezi jinými -OC(H), -OC(CH3), -OC(CH2CH3), -C(H2)CsC(H), -C(H)2OC(CH3) a -C(H)2CC(CH2CH3) .
Označení „substituovaný alkinyl má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným alkinylovým skupinám jako substituované alkylové skupiny ve vztahu k nesubstituovaným alkylovým skupinám. Substituované alkinylové skupiny zahrnují alkinylové skupiny, ve kterých atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík je navázán na uhlík s trojnou vazbou na jiný uhlík a ve kterém jeden z atomů jiných než uhlík nebo jiných než vodík je navázán na uhlík nezapojený ve trojné vazbě k jinému uhlíku.
Označení „nesubstituovaný aralkyl označuje nesubstituované alkylové skupiny, jak jsou definovány výše, ve kterých vazba na vodík nebo uhlík v nesubstituované alkylové skupině je nahrazena vazbou na arylovou skupinu, jak je definována výše. Například methyl (—CH3) jo nesubstituovaná alkylová skupina. Pokud je vodíkový atom methylové skupiny nahrazen vazbou na fenylovou skupinu, jako když uhlík methylu je navázán na uhlík benzenu, pak je tato sloučenina nesubstituovanou aralkylovou skupinou (tj. benzylovou skupinou). Toto označení zahrnuje mezi jinými skupiny, jako je benzyl, difenylmethyl a 1-fenylmethyl (-CH(C6H5) (CH3) ) , ale není na ně omezeno.
Označení „substituovaný aralkyl'' má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným aralkylovým skupinám jako substituované arylové skupiny ve vztahu k nesubstituovaným arylovým skupinám. Substituované aralkylové skupiny však také zahrnují skupiny, kde vazba na uhlík nebo vodík alkylové části skupiny je nahrazena vazbou na atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík. Příklady substituovaný aralkylových skupin zahrnují -CH2C(=0)(C6Hs) a -CH2 (2-methylfenyl).
• · • · • · » · · ·
Označení „nesubstituovaný heterocyklyl označuje jak aromatické tak nearomatické kruhové sloučeniny včetně monocyklických, bicyklických a polycyklických kruhových sloučenin, jako je chinuklídyl, ale bez omezení na něho, obsahující 3 nebo více kruhových členů, z nichž jeden nebo více jsou heteroatom, jako jsou N, 0 a S, ale bez omezení na ně. Ačkoliv označení „nesubstituovaný heterocyklyl zahrnuje kondenzované heterocyklické kruhy, jako je benzimidazolyl, nezahrnuje heterocyklylové skupiny, které mají jiné skupiny, jako jsou alkylové nebo halogenové skupiny, navázané na jednom z členů kruhu, neboť sloučeniny, jako je 2methylbenzimidazolyl, jsou substituované heterocyklylové skupiny. Příklady heterocyklylových skupin zahrnují ale nejsou omezeny na: ..nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako jsou pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl·, pyrazolyl, pyridyl·, dihydropyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (např. 4H1.2.4- triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl atd.), tetrazolyl (např. ΙΗ-tetrazolyl, 2H tetrazolyl atd.), ale bez omezení na ně; nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako jsou pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, ale bez omezení na ně; kondenzované nenasycené heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku, jako jsou indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, ale bez omezení na ně; nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 4 atomy dusíku, jako jsou oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (např. 1,2,4-oxadiazolyl,
1.3.4- oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl atd.), ale bez omezení na ně; nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, jako je morfolinyl, ale bez omezení na něho; nasycené kondenzované heterocyklické • · • · · ·
skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzoxazinyl (např. 2H-1,4-benzoxazinyl atd.), ale bez omezení na ně; nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 3 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako je thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl (např. 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, atd.); nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako je thiazolodinyl, ale bez omezení na něho; nasycené a nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy síry jako je thienyl, dihydrodithionyl, dihydrodithionyl, tetrahydrothiofen, tetrahydrothiopyran, ale bez omezení na ně; nenasycené kondenzované heterocyklické kruhy obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako je benzothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzothiazinyl (např.2H-1,4benzothiazinyl, atd.) ale bez omezení na ně, dihydrobenzothiazinyl (např. 2H-3,4-dihydrobenzothiazinyl, atd.), nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující atom kyslíku, jako je furyl, ale bez omezení na něho; nenasycené kondenzované heterocyklické kruhy obsahující 1 až 2 atomy kyslíku, jako je benzodioxolyl (např. 1,3-benzodioxoyl atd.), ale bez omezení na něho; nenasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující atom kyslíku a 1 až 2 atomy síry, jako je dihydrooxathiinyl, ale bez omezení na něho; nasycené 3 až 8 členné kruhy obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 2 atomy síry, jako je 1,4-oxathian, ale bez omezení na něho; nenasycené kondenzované kruhy obsahující 1 až 2 atomy síry, jako je benzothienyl, benzodithiinyl; a nenasycené kondenzované heterocyklické kruhy obsahující atom kyslíku a 1 až 2 atomy kyslíku, jako je benzoxathiinyl. Heterocyklylové skupiny také zahrnují skupiny pospané výše, kde jeden nebo více atomů S v kruhu je vázán dvojnou vazbou k jednomu nebo dvěma atomům kyslíku (sulfoxidy a sulfony). Heterocyklylové skupiny zahrnují například tetrahydrothiofen, tetrahydrothiofenoxid a tetrahydrothiofen-1,1-dioxid. Výhodné hetrocyklylové skupiny obsahují 5 až 6 členů kruhu. Zvláště výhodné heterocyklylové skupiny zahrnují morfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, imidazol, pyrazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, thiomorfolin, thiomorfolin, kde atom síry thiomorfolinu je navázán na jeden nebo více atomů 0, pyrrol, homopiperazin, oxazolidin-2-on, pyrrolidin-2-on, oxazol, chinuklidin, thiazol, isoxazol, furan a tetrahydrofuran.
Označení „substituovaný heterocyklyl označuje nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu, jak je definována výše, kde jeden z členů kruhu je navázán na atom jiný než vodík, jak je pospáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám a substituovaným arylovým skupinám. Příklady zahrnují mezi jinými ale nejsou omezeny na 2methylbenzimidazolyl, 5-methylbenzimidazolyl, 5chlorbenzothiazolyl, 1-methylpiperazinyl a 2-chlorpyridyl
Označení „nesubstituovaný heterocyklylalkyl označuje nesubstituované alkylové skupiny, jak jsou definovány výše, ve kterých vazba na vodík nebo uhlík v nesubstituované alkylové skupině je nahrazena vazbou na heterocyklylovou skupinu skupin, jak je definována výše. Například methyl (CH3) je nesubstituované alkylová skupina. Pokud je vodíkový atom methylové skupiny nahrazen vazbou na heterocyklylovou skupinu, jako když uhlík methylu je navázán na uhlík 2 pyridinu (jeden z uhlíků nevázaných na N pyridinu) nebo uhlíky 3 a 4 pyridinu, pak je tato sloučenina nesubstituované heterocyklylalyklová skupina.
Označení „substituovaný heterocyklylalkyl má stejný význam ve vztahu k nesubstituovaným heterocyklylalkylovým skupinám jako mají substituované aralkylové skupiny ve vztahu k nesubstituovaným aralkylovým skupinám.
Substituovaná hetrocyklylalkylová skupina však také zahrnuje skupiny, kde atom jiný než vodík je navázán na heteroatom v heterocyklylové skupině heterocyklylalkylové skupiny, jako je atom dusíku piperidinového kruhu piperidinylalkylové skupiny, ale bez omezení na něho.
Označení „nesubstituovaný alkylaminoalkyl označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše, ve které vazba na vodík nebo uhlík je nahrazena vazbou na atom dusíku, který je navázán na atom vodíku a nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše. Například methyl (-CH3) je nesubstituovaná alkylová skupina. Pokud je vodíkový atom methylové skupiny nahrazen vazbou na atom dusíku, který je navázán na atom vodíku a ethylovou skupinu, pak výsledná sloučenina je -CH2-N(H) (CH2CH3), což je nesubstituovaná alkylaminoalkylová skupina.
Označení „substituovaný alkylaminoalkyl” označuje nesubstituovanou alkylaminoalkýlovou skupinu, jak je definována výše s výjimkou toho, kdy jedna nebo více vazeb na atom uhlíku nebo vodíku v dané nebo v obou alkylových skupinách je nahrazena vazbou na atom jiný než uhlík nebo jiný než vodík, jak je popsáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám s tou výjimkou, že vazba na atom dusíku ve všech alkylaminolakylových skupinách neznamená, že všechny alkylaminoalkylové skupiny jsou substituovány. Substituované alkylaminolakylové skupiny však nezahrnují skupiny, kde vodík vázaný na atom dusíku skupiny je nahrazen atomem jiným než uhlík a jiným než vodík.
• · · ·· ·· ·· ··
Označení „nesubstituovaný dialkylaminoalkyl označuje výše definovanou alkylovou skupinu, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom dusíku, který je navázán na dva stejné nebo různé nesubstituované alkylové skupiny, jak jsou definovány výše.
Označení „substituovaný dialkylaminoalkyl označuje výše uvedenou nesubstituovanou dialkylaminoalkýlovou skupinu, kde jedna nebo více vazeb na atom uhlíku nebo vodíku v jedné nebo více alkylových skupinách je nahrazena vazbou na atom jiný než uhlík a jiný než dusík, jak je popsáno ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám. Vazba na atom dusíku ve všech dialkylamioalkylových skupinách neznamená sama o sobě, že dialkylaminoalkýlové skupiny jsou považovány za substituované.
Označení „nesubstituovaný heterocyklyloxyalkyl označuje výše uvedenou nesubstituovanou alkylovou skupinu, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom kyslíku, který je navázán na nesubstituovanou heterocyklylovou skupinu, jak je definována výše.
Označení „substituovaný heterocyklyloxyalkyl označuje výše definovanou nesubstituovanou heterocyklyloxyalkylovou skupinu, kde vazba na uhlíkovou nebo vodíkovou skupinu alkylové skupiny heterocyklyloxyalkylové skupiny je navázána na atom jiný než vodík a jiný než uhlík, jak je popsáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám nebo ve který heterocyklylová skupina heterocyklyloxyalkylové skupiny je substituována heterocyklylovou skupinou, jak je definována výše.
• € • ·
- 62 ··· ··· · · · • ··· · · · · · · · · • ······· ·· ··· · ·
Označení „nesubstituovaný arylaminoalkyl označuje výše definovanou nesubstituovanou alkylovou skupinu, kde vazba na uhlík nebo na vodík je nahrazena vazbou na atom dusíku, který je navázán na alespoň jednu nesubstituovanou arylovou skupinu.
Označení „substituovaný arylaminoalkyl označuje nesubstituovanou arylaminoalkylovou skupinu, jak je definována výše, kde buď alkylová skupina arylaminoalkylové skupiny je substituovanou alkylovou skupinou, jak je definována výše, nebo arylová skupina arylaminoalkylové skupiny je substituovanou arylovou skupinou s výjimkou případu, kdy vazby na dusíkovém atomu ve všech arylaminoalkylových skupinách nečiní samy o sobě všechny arylaminoalkylové skupiny substituovanými. Substituované arylaminoalkylové skupiny však nezahrnují skupiny, kde vodík vázaný na atom dusíku skupiny je nahrazen atomem jiným než uhlík a jiným než vodík.
Označení „nesubstituovaný heterocyklylaminoalkyl označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom dusíku, který je navázán na alespoň jednu nesubstituovanou heterocyklylovu skupinu, jak je definována výše.
Označení „substituovaný heterocyklylaminoalkyl označuje nesubstituované heterocyklylaminoalkylové skupiny, jak jsou definovány výše, kde heterocyklylová skupina je substituovaná heterocyklylová skupina, jak je definována výše a/nebo alkylová skupina je substituovaná alkylová skupina, jak je definována výše. Vazby na atom dusíku ve všech heterocyklylaminoalkylových skupinách samy o sobě neznamenají, e všechny heterocyklylaminoalkylové skupiny jsou substituované. Substituované heterocyklylaminoalkylové skupiny však zahrnují skupiny, kde vodík navázaný na atom dusíku této skupiny je nahrazen atomem jiným než uhlík a jiným než dusík.
Označení „nesubstituovaná alkylaminoalkoxyskupina označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom kyslíku, který je navázán na mateřskou sloučeninu a kde jiný uhlík nebo vodík navázaný na nesubstituovanou alkylovou skupinu je navázán na atom dusíku, který je navázán na atom vodíku a nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je definována výše.
Označení „substituovaná alkylaminoalkoxyskupina označuje nesubstituované alkylaminoalkoxyskupiny, jak jsou definovány výše, kde vazba na atom uhlíku nebo vodíku alkylové skupiny navázané na atom kyslíku, který je navázán na mateřskou sloučeninu, je nahrazena jednou nebo více vazbami na atomy jiné než uhlík a jiné než vodík, jak je uvedeno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám a/nebo pokud je vodík navázaný na aminoskupinu navázán na atom jiný než uhlík a jiný než vodík a/nebo pokud alkylová skupina navázaná na dusík aminu je navázána na atom jiný než uhlík a jiný než vodík, jak je popsáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám. Přítomnost aminové funkční skupiny a alkoxyskupiny ve všech alkylaminoalkoxyskupinách neznamená sama o sobě, že všechny tyto skupiny jsou substituované alkylaminoalkoxyskupiny.
Označení „nesubstituovaná dialkylaminoalkoxyskupina označuje nesubstituovanou alkylovou skupinu, jak je • « · · — 64— , β , ·· ·· ·· ·· definována výše, kde vazba na uhlík nebo vodík je nahrazena vazbou na atom kyslíku, který je navázán na mateřskou sloučeninu a ve které jiná vazba na uhlík nebo dusík nesubstituované alkylové skupiny je vazbou na atom dusíku, který je navázán na dva jiné stejné nebo různé nesubstituované alkylové skupiny, jak jsou definovány výše.
Označení „substituovaná dialkylaminoalkoxyskupina označuje nesubstituovanou dialkylaminoalkoxyskupinu, jak je definována výše, kde vazba na atom uhlíku nebo vodíku alkylové skupiny vázané na atom kyslíku, který je vázán na mateřskou sloučeninu, je nahrazena jednou nebo více vazbami na atomy jiné než uhlík a jiné než vodík, jak je uvedeno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám a/nebo pokud je jedna nebo více alkylových skupin navázaných na dusík aminu navázána na atom jiný než uhlík a jiný než vodík, jak je popsáno výše ve vztahu k substituovaným alkylovým skupinám. Přítomnost aminové funkční skupiny a alkoxyskupiny ve všech dialkylaminoalkoxyskupinách neznamená sama o sobě, že všechny tyto skupiny jsou substituované dialkylamioalkoxyskupiny.
Označení nesubstituovaná heterocyklyloxyskupina označuje hydroxylovou skupinu (-0H), kde vazba na atom vodíku je nahrazena vazbou na atom kruhu jinak nesubstituované heterocyklylové skupiny, jak je definována výše.
Označení substituovaná heterocyklyloxyskupina označuje hydroxylovou skupinu (-0H), kde vazba na atom vodíku je nahrazena vazbou na atom kruhu jinak substituované heterocyklylové skpiny, jak je definována výše.
• · • · ·
Označení „chráněná ve vztahu k hydroxylovým skupinám, aminovým skupinám a sulfhydrylovým skupinám označuje formy těchto funkčních skupin, které jsou chráněny proti nežádoucí reakci chránící skupinou známou odborníků v oboru, jako jsou skupiny uvedené v Protéctive Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3 vydání, 1999), která může být přidána nebo odstraněna za použití zde uvedených procedur. Příklady chráněných hydroxylových skupin zahrnují ale nejsou omezeny na silylethery, jako jsou ty získané reakcí hydroxylové skupiny s reagenty, jako jsou t-butyldimethyl-chlorosilan, trimethylchlorosilan, triisopropylchlorosilan, triethylchlorosilan, ale bez omezení na ně; substituované methyl- a ethylethery, jako jsou methoxymethylether, methythiomethylether, benzyloxymethylether, t-butoxymethylether, 2-methoxyethoxymethylether, tetrahydropyranylethery, 1-ethoxyethylether, allylether, benzylether, ale bez omezení na ně; estery, jako je benzoylformat, formiat, acetat, trichloracetat a trifluoracetát, ale bez omezení na ně. Příklady chráněných aminových skupin zahrnují ale nejsou omezeny na amidy, jako jsou formamid, acetamid, trifluoracetamid a benzamid; imidy jako je ftalimid a dithiosukcinimid; a jiné. Příklady chráněných sulfhydrylových skupin zahrnují ale nejsou omezeny na thioethery, jako je S-benzylthioether a S-4-pikolylthioether; substituované S-methyl deriváty, jako jsou hemithio-, dithio- a amino- thioacetaly; a jiné.
Pojem „farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje sůl s anorganickými bázemi, organickými bázemi, organickými kyselinami nebo bazickými nebo kyselými aminokyselinami. Soli anorganických bází podle vynálezu zahrnují například solí s alkalickými kovy, jako je dusík nebo draslík; kovy
9 · · * • t · · · ♦ « · · · · · · • ··«···· ·« alkalických zemin, jako je vápník a hořčík nebo hliník; a s amoniakem. Jako soli s organickými bázemi tento vynález zahrnuje například trimethylamin, triethylamin, pyridin, pikolin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin. Jako soli anorganických kyselin tento vynález zahrnuje například kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, kyselinu dusičnou, sírovou a fosforečnou. Jako soli organických kyselin tento vynález například zahrnuje například kyselinu mravenčí, kyselinu vinnou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu fumarovou, kyselinu oxalovou, kyselinu šťavelovou, kyselinu maleinovou, kyselinu citrónovou, kyselinu jantarovou, kyselinu jablečnou, kyselinu methanuslfonovou, kyselinu benzensulfonovou a kyselinu p-toluensulfonovou. Jako soli bazických aminokyselin tento vynález zahrnuje například soli argininu, lyzinu a ornithinu. Kyselé aminokyseliny zahrnují například kyselinu asparagovou a kyselinu glutamovou.
Obecně tento vynálezu poskytuje sloučeniny mající strukturní vzorec I. Tento vynález tak poskytuje tautomery sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů. Vzorec I má následující podobu:
I » I» · · *· · • »
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou ty, které spadají do jedné ze čtyř skupin.
V první skupině sloučenin:
Y je vybrána ze skupin -OR10, skupin -C^OJ-R11, skupin -NR12R13, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z 0, S, nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných φφ φφφφ alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin,substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -0R19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních, nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin • · ·
• · · • · · · ·· ··
-C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
• · · · • ·
- 70 R10 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C (=0) N (alkyl) 2, skupin
-C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -NH(heterocyklyl)r skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl),
-N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin —C ( =0)N(heterocyklyl)2, skupin —C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin
-C(=0)N(aryl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
R11 je vybrána z H, -NH2, skupin -NH (alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, 0-arylových skupin, heterocyklyloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných • · · · • · · · * · · · · · · ······ ·· · • · · · · • · · · · heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryiaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin —C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C (=0) N (aryl) 2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)-heterocyklylových skupin, —C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin —C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(heterocyklyl)2# skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, nebo skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl);
• · · • ·
• ·
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z substituovaných nebo nesubstituovaných alkyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkyiových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl),
-C( =0)N(alkyl)2 skupin, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných(heterocyklyl)(aryl)aminoalkylů, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle • ·
• · * vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C (=0) NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl) 2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0alkylových skupin, -C( =0)0-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=0)heterocykiylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2 skupin, skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových • · • · · · • · • · skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin nebo skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl);
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, heterocyklyloxyskupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)0alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)0arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin; a
R je vybrana ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
V jiných provedeních tohoto vynálezu výše uvedená sloučenina vzorce I zahrnuje druhou skupinu sloučenin, které mají dále uvedené substituenty:
Y je vybrána ze skupin -OR10, skupin -C^OJ-R11, skupin • · • · · ·
• · · • · · · « · · · · ·
T · · • · ·
-NR12R13, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z 0, S nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, • · • · • · · · substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24r -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)R25 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových • * skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R9 je vybrána ze skupiny sestávající z -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R10 je vybrána z substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0-alkýlových skupin, -0(=0)0arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin
-C(=0)N(aryl)2r skupin -C( =0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin
-C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2ř skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(aryI)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
• · · ·
- 78 ~ ·
R11 je vybrána z H, -NH2, skupin -NR(alkyl) , skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OR, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)R, -C(=0)alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin —C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin
-C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo • · · · nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin,
-C(=0)-heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R14 je vybrána z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C( =0)H, -C(=0)alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných • · · · • · · • · · · • · · · · · <- · · heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C (=0)N (aryl) 2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkýlových, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných aikoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
• « · ·
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, —C(=0)-arylových skupin,-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=O)N(alkyl}(aryl), -C(=0)0alkýlových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin,
-C(=0)-heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), skupin —C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin • ·* «
-N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin
-N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NHOR, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkýlových skupin, -N(aryl)O-alkýlových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin,
V jiném provedení tento vynález poskytuje výše uvedenou třetí skupinu sloučenin majících obecný vzorce I se substituenty vybranými z následujících substituentů:
Y je vybrána z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, -OR10 skupin, skupin -C(=O)-Rn, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, «· ··*« • ···· · substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z 0, S, nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, skupin -OR15 skupin, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných φ• · • · • · • · · · • · · • · * • · · (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -0R , skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24» -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R , substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
• · * · · ··· t _ : : · : : : : · ·
- 85 ·- · : .. ··
A · *
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -0(=0)0alkylových skupin, -C( =0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin
-C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin
-C(-0)N(heterocyklyl)2» skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl);
R11 je vybrána z H, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2l skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, skupin • · · ·
-θβ
-NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl) 2, skupin
-N(alkyl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryiových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryiových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin,-C(=0)-aryiových skupin, -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin —C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin • · • · · • · • « • ·
-C(=0)N(aryl)2f skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin —C(=0)NH(heterocyklyl), skupin
-C(=0)N(heterocyklyl)2r skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=O)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2ř skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkyl, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, • 4 » · i · ···« *- · :
·· ·* . · ♦ * * · * · * • ···♦ Λ I * « • *· ζ · · * * • _·· · ·· substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkyiových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C (=0) NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných ·*· · • t «
♦ «· ···· diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkýlových skupin,
-C(=0)-heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2r skupin -C( =0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkýlových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z Η, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2 skupin, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)0H, skupin -N(aryl)0H, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)0-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, • · • ) • · · · • · * · · · ·· • · · · · · · · · · · · • ······· · · · · · ·
Ve třetí skupině sloučenin je alespoň jedna z R5, R6, R7 nebo R8 vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyaikyiových skupin; skupin -OR.19 skupin, kde R19 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C( =O)H, skupin -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl}, skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl) 2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo • · • · · · • · · · · · · « · · · · · ·
9 · · · · · · · 9 * · • ····«·· · · ··· · · · · · · ·· ·> · · nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (hetetocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; skupin -NR20R21, kde R20 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin; skupin -NR20R21, kde R21 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0-alkýlových skupin, -C(=0)0arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových • · • · · · • · · • · · · · · • · · · · ···· • ······· · · skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; nebo skupin -C(=O)R25, kde R25 je vybrána z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin,
Ještě v dalším provedení tento vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I, kde dále uvedené substituenty definují čtvrtou skupinu sloučenin:
Y je vybrána z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, skupin -OR10, skupin -C{=O)-RU, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných c · (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
Z je vybrána z 0, S nebo skupin NR14;
R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo • · • · nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin nebo skupin -C(=O)R18;
R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
• · • ·
R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin;
R10 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, skupin -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C (=0) N (aryl) 2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2f skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl);
Ru je vybrána z H, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2 skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, skupin
-NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin • ·
-N(alkyl)(heterocyklyl) nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin;
R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R13 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin -C(=0)-arylových skupin, -C(-0)0-alkýlových skupin, -C(=0)0 arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin • · • · • · · ·
· · · · · · · ·
-C(=0)Ν(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl) skupin, skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných, heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C( =0)H,
-C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
-C(=0)NH2, skupin —C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C( =0)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C(=0)NH2, skupin —C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C (=0) N (aryl) 2, skupin —C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)O-alkylových skupin, -0(=0)0arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoaikylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových • · · · · ···· ·
skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin —C(=0)—
N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2< skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl}, skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH,
-N(alkyl)OH skupin, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)0-alkýlových skupin, -N(alkyl}O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin;
a
R22 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
• ·
- 100
Ve čtvrté skupině sloučenin je alespoň jedna z R1, R2,
R3 nebo R4 skupina -0R15 a R15 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin.
V prvni, druhé a třeti skupině sloučenin je Z výhodně skupina -NR14 , kde zvláště výhodně R14 je H. Výhodné sloučeniny ze čtvrté skupiny zahrnují ty sloučeniny, kde
Z je skupina -NR10, kde zvláště výhodně R10 je H.
Y je výhodně skupina -OR10, skupina -NR12R13 nebo substituovaná nebo nesubstituované alkinylová skupina, nebo zvláště výhodná je v první, druhé, třetí a čtvrté skupině sloučenin skupina -NR12N13. Ve zvláště výhodných sloučeninách první skupiny Y je skupina NR12R13 a R12 je H. Ve zvláště výhodných sloučeninách druhé a třetí skupiny je Y skupina NR12R13 a jedna nebo obě z R12 a R13 jsou H.
• · • · · ·
- 101
Jiné výhodné sloučeniny první, druhé a třetí skupiny zahrnují ty, kde Y je vybrána ze skupin -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, skupin -NH(aryl), skupin -N(aryl)2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), skupin -NH (CH2)mNH2, skupin -NH (CH2)mNH (alkyl), skupin -NH (CH2)„lN(alkyl) 2, skupin -N(alkyl) (CH2)mNH2, skupin -N(alkyl) (CH2)m-NH(alkyl), skupin -N(alkyl) (CH2)fflN(alkyl)2, skupin -NH(CH2)n(heterocyklyl), skupin -N(alkyl) [ (CH2)n(heterocyklyl) ], skupin -NH(CH2)mOH, skupin -NH (CH2)mOCH3, -NHCH2CH (NH2) CH (CH3) 2, -NH(2aminocyklohexyl) , -NH(cyklohexyl), -NHOCH3, -NH(Nmorfolinyl), -NH(chinuklidyl), zvláště -NH(chinuklid-3-yl), nebo skupin, kde R12 a R13 spolu tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný nasycený 5 nebo 6 členný N-obsahující kruh, kde m je celé číslo v rozsahu od 2 do 4, jako je 2, 3, nebo 4 a n je celé číslo v intervalu od 0 do 3, jako je 0, 2 nebo
3.
Zvláště výhodné sloučeniny z první, druhé a třetí skupiny také zahrnují ty, kde Y je vybrána ze skupin -NH (5-benzimidazolyl), -NH (CH2) 2N (CH3) 2, -NH (CH2) 2OH,
-NH(CH2) (4-imidazolyl), -NH(CH2) (3-imidazolyl), -NH(CH2)(4pyridyl), -NH(CH2) (2-pyrídyl), -NH(CH2) (3-pyridyl),
-NH(CH2) (2-tetrahydrofuranyl), -NH(CH2) (4-piperidinyl), -NH(CH2) (3-piperidinyl), -NH (CH2) 2 [2-(N-methylpyrrolidinyl)], -NH (CH2) 2 (2-pyrrolidinyl), -NH(CH2) [2-(Nmethylpyrrolidinyl)], -NH (CH2)(2-pyrrolidinyl), -NH(3piperidinyl) nebo -NH(3-pyrrolidinyl).
Výhodné sloučeniny z první a druhé skupiny zahrnuji ty sloučeniny, kde R1, R2, R3, R4, R6, R7 a R8 jsou všechny H.
Jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrtá skupina zahrnuje ty sloučeniny, kde R1 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklylnebo aryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylamioalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl- nebo aryl-aminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylamioalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupin. Ještě jiné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R1 je vybrána z F, Cl, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklylnebo aryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkoxyskupin. Konkrétní příklady zahrnují: -OCH3, -OCH2CH2 (N-morfolinyl), -N-morfolinyl, -N-cisdialkylmorfolinyl, -N-(4-alkyl)piperazinyl, -OCH2CH2N (alkyl) 2 • ·
- 103 • · 9 • · · · • · · · · · · • · · • · · 9 · · · « 9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 skupiny, skupiny -OCH2CH2NH (alkyl) , skupiny -OCH2CH2NH2, skupiny -OCH2CH2NH (aryl), skupiny -OCH2CH2N (aryl) 2, skupiny - OCH2CH2N(alkyl)(aryl), alkoxyskupiny, skupiny -0(4piperidinyl), -0[4-(1-alkyl)piperidinyl], -0[3-(1alkyl)piperidinyl], -0[3-chinuklidinyl], -OČH2 (2-pyridyl), -0CH2 (4-pyrídyl), -0(3-pyrrolidinyl) nebo skupiny —0[3—(l— alkyl)pyrrolidinyl].
Ještě jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté sloučeniny zahrnují ty, kde Rz je vybrána z F, Cl, -N02, -OCH3, N-morfolinylu, -N-cis-dialkylmorfolinylu, -N-(4 alkyl)piperazinylu nebo -OCH2(2-pyridyl). Jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R2 je vybrána z H, F, Cl, -N02, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin. Ještě jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R2 je vybrána z F, Cl, -N02, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupín, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl- a arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkyl- a diaryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl- a aryl-aminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkyl- a diarylaminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkoxyskupin.
Ještě jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R6 je alkylová skupina • · · ·
- 104 - j ii i ’ i i· i •· · ·· ·· · · ·· mající od 1 do 4 atomů uhlíku. V jiných výhodných sloučeninách první, druhé, třetí a čtvrté skupiny R7 je alkylová skupina mající od 1 do čtyř atomů uhlíku. Ještě další výhodné sloučeniny čtvrté skupiny jsou ty, ve kterých Rb nebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
V ještě jiných výhodných sloučeninách první, druhé, třetí a čtvrté skupiny Rb nebo R' je skupina -OCH2 (CH2)q(heterocyklyl) a q je 0, 1, 2, 3 nebo 4, zvláště výhodně kde heterocyklylová skupina skupiny -OCH2 (CH2)q(heterocyklyl) je heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný furan, substituovaný nebo nesubstituovaný thiofen, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrahydrofuran, nesubstituovaný nebo nesubstituovaný tetrahydrothiofen, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, • · • ·
105 substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Ve skupinách zahrnujících heterocyklylová skupiny může být heterocyklyl připojen různými způsoby. Například ve skupině -OCH2 (CH2) q(heterocyklyl) může být heterocyklylová skupina navázaná na uhlík methylenu skupiny -OCH2(CH2)q skupiny -OCH2 (CH2) q (heterocyklyl) přes různé členy kruhu. Jako neomezující příklad, kde q je 1 a heterocyklylová skupina je tetrahydrofuran, může být tato skupina reprezentována vzorcem -OCH2CH2 (tetrahydrofuranyl), která odpovídá následujícím dvěma vzorcům:
IV kde vzorec III představuje skupinu, která může být označována jako skupina -OCH2CH2 (2-tetrahydrofuranyl) a vzorec IV představuje skupinu, která může být označena jako skupina -OCH2CH2 (3-tetrahydrofuranyl) . Když je heterocyklylovou skupinou heterocykl obsahující N, jako je piperidin, piperazin, morfolin nebo pyrrolidin, ale bez omezení na ně, může být heterocykl navázán na uhlík methylenu přes uhlíkový atom kruhu nebo přes atom dusíku v kruhu heterocyklu obsahujícího N. Obě tyto varianty jsou výhodné. Tam, kde je heterocyklylovou skupinou piperidin a q je 2 pro skupinu -OCH2 (CH2)q(heterocyklyl), následující vzorce jsou možné a výhodné:
• · • ·
- 106 • · · ·
Vzorec V je příklad skupiny -O (CH2) 3 (N-piperidinyl) nebo -O (CH2) 3(1-piperidinyl). Vzorec VI je příklad skupina -O (CH2) 3-(2-piperidinyl) . Vzorec VII je příklad skupiny -O(CH2)3(3-piperidinyl). Vzorec VIII je příklad skupiny -O(CH2)3(4-piperidinyl). Tam, kde heterocyklylová skupina je piperazín a q je 1 pro skupinu -OCH2 (CH2) q(heterocyklyl), následující vzorce jsou možné a výhodné:
Vzorec IX je příklad skupiny -O (CH2) 2 (2-piperazinyl) a vzorec X je příklad skupiny -O(CH2) 2(1-piperazinyl) nebo skupiny -O(CH2) 2 (N-piperazinyl) . Tam, kde heterocyklylová skupina je morfolin a q je 1 pro skupinu
-OCH2 (CH2)q(heterocyklyl)jsou možné a výhodné následující vzorce:
• · · ·
- 107 *· ·« ·« • » · · · • · · · * · · • · » « · · · · * · · · · * ·
Vzorec XI je příklad skupiny -O(CH2)2 (3-morfolinyl), vzorec XII je příklad skupiny -0(CH2)2(4-morfolinyl) nebo skupiny -O (CH2) 2 (N-morfolinyl) a vzorec XIII je příklad skupiny -O (CH2) 2 (2-morfolinyl) . Je zřejmé, že kde je tato skupina pyrrolidin a q je 1, vhodné vzorce zahrnují -O (CH2) 2 (1-pyrrolidinyl) nebo -O(CH2) 2 (N-pyrrolidinyl),
-O (CH2) 2 (2-pyrrolidinyl) a -O (CH2) 2 (3-pyrrolidinyl) .
Ještě další výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde alespoň jedna z R5, R6, R7 a R8 je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina, konkrétně substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina obsahující alespoň jeden atom O nebo N, ještě výhodněji substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina vybraná ze skupiny zahrnující morfolin, piperazin, piperidín, 1,2,3-triazol, 1,2,4triazol, tetrazol, pyrrolidin, pyrazol, pyrrol, thiomorfolin, thiomorfolin, kde S atom skupiny thiomorfolinu je navázán na jeden nebo více atomů O, homopiperazin, benzimidazol, oxazolidin-2-on, pyrrolidin-2-on, imidazol, isoxazol, oxazol, isothiazol, thiazol, thiofen, furan, pyran, tetrahydrothiofen, tetrahydrofuran, tetrahydropyran nebo pyridin.
• · · ·
- 108
«4 ·· · · • « · 4 4
C « « · « 4 * · • 4 ··
Jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde alespoň jedna z R19 a R21 je vybrána ze skupiny zahrnující substituované nebo nesubstituované aminoalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkylaminoalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované arylaminoalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované dialkylaminoalkylové skupiny, substituované nebo nesubstituované diarylaminoalkýlové skupiny, (alkyl)(aryl)aminoalkylové skupiny nebo substituované nebo nesubstituované heterocyklylalkylové skupiny, zahrnující: skupiny -CH2 (CH2) PNH2, skupiny -CH2 (CH2) PNH (alkyl) , skupiny -CH2 (CH2)PNH (aryl) , skupiny -CH2 (CH2) 2N(alkyl) 2, skupiny -CH2 (CH2)2N(aryl) 2, skupiny -CH2(CH2)PN(alkyl)(aryl) nebo skupiny —CH2 (CH2) p(heterocyklyl), kde p je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a heterocyklylová skupina skupiny
-CH2 (CH2)p(heterocyklyl) je heterocykl obsahující N vybraný ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo • ·
- 109 ·· ·· « · * • · · · · · ·· · · « ·.
» ♦ · · » ·· ·· ··· nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Jiné výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R25 je vybrána ze skupiny zahrnující substituované nebo nesubstituované arylové skupiny, substituované nebo nesubstituované alkylové skupiny, -NH2, skupiny -NH(alkyl), skupiny -N(alkyl)2, skupiny -NH(aryl), skupiny -N(aryl)2, skupiny -N(alkyl)(aryl), skupiny -NH(heterocyklyl), skupiny -N(heterocyklyl)(alkyl), skupiny -N(heterocyklyl)(aryl), skupiny -N(heterocyklyl)2 nebo heterocykl obsahující N.
V těchto sloučeninách jsou heterocykly obsahující N vázány na uhlík karbonylu skupiny -C(=O)-R25 buď přes atom dusíku nebo přes atom uhlíku v kruzích heterocyklů obsahujících N. Ve zvláště výhodném provedení jsou poskytovány sloučeniny, kde heterocykl obsahující N skupiny R25 je vybrán ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný • · · ·
- 110 nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Výhodné sloučeniny z první, druhé, třetí a čtvrté skupiny jsou také ty, kde R9 je H.
Výhodné sloučeniny ze čtvrté skupiny zahrnují ty, kde R1 je skupina -OR15 a R15 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin.
Jinými zvláště výhodnými inhibitory VEGF-RTK jsou sloučeniny mající vzorec II, tautomery těchto sloučenin, farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a farmaceuticky přijatelné soli těchto tautomerů. Vzorec II má následující podobu:
• · · ·
Ve sloučeninách majících vzorec II je Y vybrána z H, -OH, -OR10 skupin, -SH, -SR11 skupin, -NR12R13 skupin, -CN, -C(=O)-R14 skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyaikyiových skupin;
• · · · ··· ,···· · J • ··· · . · ··· ·
Ve výhodných sloučeninách vzorce II je Y vybrána z H, -OH, skupin -OR9 nebo skupin -NR1;LR12. Zvláště výhodně je Y skupina -NRUR12. Ještě více výhodně je Y skupina -NRUR12 a obě R11 a R12 jsou vodík. V jiných výhodných sloučeninách majících vzorec II je Y vybrána ze skupin -N(CH3)2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -N(CH2CH3)2, skupin -NH(aryl), skupin -N(aryl)2, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3) , skupin -NH (CH2)mNH2, skupin -NH (CH2)mNH (alkyl) , skupin -NH (CH2)mN (alkyl) 2,
-N (alkyl) (CH2)mNH2, skupin -N(alkyl) (CH2)mNH (alkyl), skupin -N(alkyl) (CH2)mN(alkyl)2, skupin -NH(CH2)n(heterocykiyl), skupin -N(alkyl) [ (CH2)n(heterocyklyl)], skupin -NH(CH2)mOH, skupin -NH (CH2)mOCH3, -NHCH2CH (NH2) CH (CH3) 2, -NH(2aminocyklohexyl), -NH(cyklohexyl), -NHOCH3, -NH(Nmorfolinyl), -NH(chinuklidyl), zvláště -NH(chinuklid-3-yl), a skupiny, kde R11 a R12 spolu tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný nasycený 5 nebo 6 členný kruh obsahující kruh, kde m je 2, 3, nebo 4 a n je 0, 1, 2. nebo 3. Ještě více výhodné sloučeniny tohoto typu jsou ty, kde Y je vybrána ze skupin -NH(5-benzimidazolyl), -NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -NH(CH2) (4-imidazolyl), -NH(CH2) (3-imidazolyl), -NH(CH2) (4-pyridyl), -NH(CH2) (2-pyridyl) , -NH(CH2)(3pyridyl), -NH(CH2) (2-tetrahydrofuranyl) , -NH(CH2)(4piperidinyl), -NH(CH2) (3-piperidinyl), -NH(CH2) 2 [2-(N-methylpyrrolidinyl) ], -NH (CH2)2 (2-pyrrolidinyl), -NH (CH2) [2- (Nmethylpyrrolidinyl)], -NH(CH2) (2-pyrrolidinyl), -NH(3piperidinyl) nebo -NH(3-pyrrolidinyl).
Ve sloučeninách vzorce II X1, X2, X3 a X4 jsou vybrány z C nebo N, a alespoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N. V určitých výhodných sloučeninách vzorce II X1 je N, R5 není přítomna nebo je H a X2, X3 a X4 jsou všechny C. V jiných výhodných sloučeninách vzorce II X2 je N, R6 není přítomna nebo je H a X1, X3 a X4 jsou C. V jiných výhodných sloučeninách vzorce II X3 je N, R7 není přítomna nebo je H a X1, X2 a X4 jsou všechny
113 • · ·
C. V ještě jiných, výhodných sloučeninách vzorce II X4 je N,
R8 neni přítomna nebo je H a X1, X2 a X3 jsou všechny C.
Ve sloučeninách vzorce II mohou být R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, skupin -C(=O)R18, -SH, skupin -SR19, skupin -S(=O)R20, skupin S(=O)2R21, substituovaných nebo nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných primárních, sekundárních nebo terciárních alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aikoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin. Ve sloučeninách vzorce II není R5 přítomna nebo je H pokud X1 je N; R6 není přítomna • ·
114
nebo je H pokud X2 je N; R7 není přítomna nebo je H pokud X3 je N; a R8 není přítomna nebo je H pokud X4 je N.
Určité výhodné sloučeniny mají vzorec II, kde alespoň jedna z R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 nebo R8 je substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina, a ve zvláště výhodných provedeních substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklylová skupina vybraná z morfolinu, piperazinu, piperidinu, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, tetrazolu, pyrrolidinu, pyrazolu, pyrrolu, thiomorfolinu, homopiperazinu, benzimidazolu, oxazolidin-2-onu, pyrrolidin2-onu, imídazolu, isoxazolu, oxazolu, isothiazolu, thiazolu, thiofenu, furanu, pyranu, tetrahydrothiofenu, tetrahydrofuranu, tetrahydropyranu a pyridinu.
Ještě jiné sloučeniny mající vzorec II jsou ty, kde R1, R2, R3 a R4 jsou Η. V určitých výhodných provedeních je R1 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl, nebo aryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl- nebo aryl-aminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupin. V jiných výhodných sloučeninách je R1 vybrána z F, Cl, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, • ·
115 substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyl-, nebo arylaminoal kýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkoxyskupin. Konkrétní příklady zahrnují: -OCH3, -OCH2CH2 (N-morfolinyl), -N-morfolinyl, -N-cisdimethylmorfolinyl, -N-(4-alkyl)piperazinyl, skupiny -OCH2CH2N (alkyl) 2, skupiny -OCH2CH2NH (alkyl), -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NH (aryl) skupiny, -OCH2CH2N (aryl) 2 skupiny, alkoxyskupiny, -OCH2CH2N(alkyl) (aryl) skupiny, -0(4piperidinyl), -0[4-(1-alkyl)piperidinyl] skupiny, —0[3—fial kyl ) piperidínyl ] skupiny, skupiny -0[3-chinuklidinyl], -OCH2 (2-pyridyl), -0CH2 (4-pyridyl), -0(3-pyrrolidinyl),
-0[3-(1-alkyl)pyrrolidinyl] nebo jiné skupiny -0(heterocyklyl), které nejsou uvedeny v tomto odstavci.
V jiných sloučeninách majících vzorec II je R2 vybrána ze skupiny zahrnující F, Cl, -N02, -OCH3, -N-morfolinyl, -Ncis-dialkylmorfolinyl, -N-(4-alkyl)piperazinyl nebo -OCH2(2pyridyl). V ještě jiných sloučeninách mající vzorec II je R2 vybrána z H, F, Cl, -N02, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových • ·
- 116 skupin. Ještě jiné výhodné sloučeniny mající vzorec II zahrnují ty, kde je R2 vybrána z F, Cl, -N02, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl-, heterocyklyla aryl-aminoalkýlových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkyl- a diaryl-aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl- a aryl-aminoalkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkyl- a diarylaminoalkoxyskupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných alkylarylaíninoalkoxyskupin.
V určitých výhodných sloučeninách majících vzorec II alespoň dvě z X1, X2, X3 a X4 jsou C a odpovídající substituenty R5, R6, R7 a R8 jsou vodík, a alespoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N. V ještě jiných výhodných sloučeninách majících vzorec II jsou tři z R5, R6, R7 a R8 vodík a jedna z X1, X2, X3 a X4 je N. V ještě více výhodných sloučeninách vzorce II jsou R6, R7 nebo obě R6 i R7 jsou alkylové skupiny, jako jsou ty mající od jednoho do čtyř atomů uhlíku. V ještě výhodnějších sloučeninách vzorce II je skupina R6 a R7 skupina -OR14 a R14 je alkylová, arylová, heterocyklyiová nebo heterocyklylalkylová skupina. V ještě jiných sloučeninách vzorce II je R6 nebo R7 skupina -OCH2 (CH2) q(heterocyklyl) a q je 0, 1, 2, 3 nebo 4. V ještě více výhodných sloučeninách, kde R6 nebo R7 je skupina -OCH2 (CH2) q(heterocyklyl) , je heterocyklyiová skupina skupiny -OCH2(CH2)q(heterocyklyl) je heterocykl vybraný ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný • · • ·
- 117 • · • · · ·
nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, kde S atom skupiny thiomorfolinu je navázán na jeden nebo více atomů 0, substituovaný nebo nesubstituovaný homopíperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, -substituovaný nebo nesubstituovaný furan, substituovaný nebo nesubstituovaný thiofen, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrahydrofuran, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrahydrothiofen, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Ve sloučeninách vzorce II je R9 je vybrána z H, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)• · • · · ·
- 118
alkylových skupin nebo -C(=0)-arylových skupin. Skupina zvláště výhodných sloučenin vzorce II je ta, kde R9 je vodík.
Ve sloučeninách vzorce II je R10 vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)O-alkýlových skupin, —C(=0)O-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin —C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl).
Ve sloučeninách vzorce II R11 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, přičemž R12 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
Ve sloučeninách vzorce II je R13 vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, • · · ·
119 substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoskupín, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)~ alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)-heterocyklylových skupin, —C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin —C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkyiových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin. R12 a R13 mohou spolu tvořit 5 až 7 členný nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný kruh obsahující N.
- 120 Ve sloučeninách vzorce II je R14 vybrána z H, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin
-N(heterocyklyl)2r skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) nebo skupin -N(aryl)(heterocyklyl).
Ve sloučeninách vzorce II je R15 vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, • · · ·
121 ·· ·· · · • ·
substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
Ve sloučeninách vzorce II je R16 vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, přičemž R17 je vybrána z H, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2 skupin, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (aryl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -0(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných
122 • · alkoxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin,
-OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin nebo —NH2 skupin. R16 a R17 mohou společně tvořit 5- až 7- členný nasycený nebo nenasycený substituovaný nebo nesubstituovaný kruh obsahující N.
Konečně ve sloučeninách vzorce II mohou být R18, R20 a R21 stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných nebo nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH,
-N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin,
-N(alkyl)O-arylových skupin nebo -N(aryl)O-arylových skupin.
Sloučeniny vzorce II mohou zahrnovat ty, kde R18 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylových skupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -N(alkyl)2, skupin -NH(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2 nebo heterocyklů obsahujících N, a heterocykly obsahující N jsou navázány na uhlík karbonylu skupiny -C(=O)-R18 přes buď atom dusíku nebo atom uhlíku v kruhu heterocyklů obsahujícího N.
V ještě výhodnějších sloučeninách, kde R18 je heterocykl obsahující N je heterocykl obsahující N skupiny R18 vybrán ze • « • · ·· ··· ·
123 • · · skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Dále jsou poskytovány jiné výhodné sloučeniny vzorce II, kde R15 nebo R17 je vybrána ze substituovaných nebo nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných nebo nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin nebo substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin včetně: skupin -CH2 (CH2)PNH2, skupin -CH2 (CH2)PNH (alkyl), skupin -CH2 (CH2)PNH (aryl), skupin -CH2 (CH2)PN (alkyl) 2, skupn • · « · 9 ·
- 124 • · « • · · · • ♦ · · · · • · ·
9
9· *
9 9
9 9 · · · ♦ · · ·
-CH2 (CH2) pN (aryl) 2/ skupin -CH2 (CH2) PN (alkyl) (aryl) nebo skupin -CH2(CH2)p(heterocyklyl), kde p je celé číslo v rozsahu od 0 do 4 a heterocyklylová skupina skupiny -CH2(CH2)p(heterocyklyl) je heterocykl obsahující N vybraný ze skupiny zahrnující substituovaný nebo nesubstituovaný morfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný piperidin substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrol, substituovaný nebo nesubstituovaný imidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,3-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2,4-triazol, substituovaný nebo nesubstituovaný tetrazol, substituovaný nebo nesubstituovaný thiomorfolin, substituovaný nebo nesubstituovaný homopiperazin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyrrolidin-2-on, substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin, substituovaný nebo nesubstituovaný oxazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isoxazol,substituovaný nebo nesubstituovaný thiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný isothiazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzimidazol, substituovaný nebo nesubstituovaný benzoxazol nebo substituovaný nebo nesubstituovaný benzothiazol.
Sloučeniny vzorce I jsou snadno syntetizovatelné z jednoduchých výchozích molekul, jak je ukázáno v následujících příkladech. Sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny za použití benzenu substituovaného nitrilovými skupinami nebo kyselými karboxylovými skupinami kromě jiných případných skupin.
Sloučeniny vzorce I mohou být snadno syntetizovány z jednoduchých výchozích molekul, jak je uvedeno na • · * ·
- 125 • * * schématech 1 až 4 a doloženo v následujících příkladech provedení. Jak je uvedeno na schématu 1, sloučenina vzorce I může být obecně připravena za použití aromatických sloučenin substituovaných aminy a kyselými karboxylovými skupinami.
Schéma 1
co2h
NH co.
Me
Jak je uvedeno na schématu 1, substituovaná aromatická sloučenina, jako je substituovaná nebo nesubstituovaná 2aminobenzoová kyselina může být podrobena reakci s acylhalidem, jako je methyl 2-(chlorkabonyl)acetat, za produkce amidu, který bude reagovat se substituovaným nebo nesubstituovaným 1,2-diaminobenzenem. Výsledným produktem je 4-hydroxy-substituovaná sloučenina vzorce I. Odborník v oboru pozná, že procedura uvedená ve schématu 1 může být modifikována za účelem produkce různých sloučenin.
Způsob přípravy 4-aminosubstituovaných sloučeniny vzorce I je uveden na schématu 2. Jak je uvedeno na schématu 2 mohou být aromatické sloučeniny substituované aminovou a nitrilovou skupinou použity k syntéze 4-aminosubstituovaných sloučenin vzorce I. Sloučenina, jako je ethyl-2-kyanoacetat může být podrobena reakci s etanolem za produkce • Φ ···· φ« ·* φ φ
- 126 «ΦΦ· ·> · ··· * 4
Φ <
• * > · · 4
ΦΦ ·· hydrochloridu ethyl-3-ethoxy-3-iminopropanoatu. Následná reakce se substituovaným nebo nesubstituovaným 1,2fenylendiaminem poskytuje substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl-2-benzimídazol-2-ylacetat. Reakce substituovaného nebo nesubstituovaného ethyl-2-benzimidazol-2-ylacetatu s aromatickou sloučeninou mající aminovou a nitrilovou skupinu, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný 2aminobenzonitril, s bází, jako je bis(trimethylsilyl)amid lithný nebo Lewisovou kyselinou, jako je chlorid ciničítý, poskytuje substituovanou nebo nesubstituovanou 4aminosubstituovanou sloučeninu vzorce I.
Schéma 2
Schéma 4 ilustruje obecnou cestu syntézy, která umožňuje syntézu 4-dialkylamino- a 4-alkylamino- sloučenin vzorce I. Schéma 3 ukazuje, že 4-hydroxysubstituované sloučeniny vzorce I mohou být převedeny na 4-chlorderiváty reakcí s oxychloridem nebo thionylchoridem fosforu. 4Chlorderivát může být poté podroben reakci s alkylaminem nebo dialkylaminem za produkce odpovídajícího 4-alkylamino nebo 4-dialkylamino-derivátu. Odstranění chránících skupin • · • · • · · ·
127 dává konečnou 4-alkylamino- nebo 4-dialkylamino-sloučeninu vzorce I. Jiné skupiny, které mohou být podrobeny reakci s 4-chlorderivátem tímto způsobem, zahrnují ale nejsou omezeny na ROH, RSH a CuCN.
Schéma 3
EtO
A/CN
EtOH
HCI
EtO
O NH «HCI
AA,E1 h2n teplo
Jak je uvedeno na schématu 4, syntéza sloučeniny vzorce I mající H, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo hetrocyklylpvou skupinu v pozici 4 může být provedena za použití substituovaného nebo nesubstituovaného 2benzimidazol-2-ylacetatu připraveného způsobem uvedeným ve schématu 2 a 3.
• · • · · ·
- 128
Schéma 4
R = H, alkyl aryl, heterocyklyl
Heteroaromatické diaminy mohou být použit jako prekurzory sloučenin vzorce II. Syntéza sloučenin vzorce II, kde Y = NH2, je uvedena ve schématu 5.
Schéma 5
R\
Είσ • a
N NH2 NHz teplo
NC
EtO
O EtOH
X.CN
HCI EtO
AA
O NHHCI
R' „N HCI. EtOH
H2O EtO’
EtOH, teplo,Α
A AH2
^nh2
O nXs $ LiHMDS
A A >CN
NH2
OEt
Sloučenina, jako je ethylkyanoacetat, může být podrobena kondenzaci se substituovaným nebo nesubstituovaným heterocyklem obsahujícím dvě aminoskupinyv pozici ortho, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný 1,2• · • · · · diaminopyridin, k získání substituovaného nebo nesubstituovaného 2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2ylethannitrilu, který může být následně hydrolyzován v kyselém prostředí za produkce substituovaného nebo nesubstituovaného ethyl 2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2ylacetatu. Jako alternativní cesta může být získán substituovaný nebo nesubstituovaný ethyl 2-imidazolo[5,4b]pyridin-2-ylacetat ze sloučeniny, jako je hydrochloridová sůl 3-ethoxy-3-iminopropanoatu a substituovaného nebo nesubstituovaného 1,2-diaminopyridinu. Rekce substituovaných nebo nesubstituovaných ethyl-2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2ylacetatů s aromatickou sloučeninou mající aminovou a nitrilovou skupinu, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný 2-aminobenzonitril, s bází, jako je lithium bis(trimethylsilyl)amid poskytuje substituovanou nebo nesubstituovanou sloučeninu vzorce II.
Tento vynález také poskytuje kompozice, které mohou být připraveny smícháním jedné nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich tautomerů s farmaceuticky přijatelnými nosičem, adjuvans, pojivý, ředidly a podobně k léčení nebo ztišení řady chorob spojených s aktivitou VEGF-RTK, konkrétně angiogeneze spojené s rakovinou. Terapeuticky účinná dávka dále označuje množství jedné nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu, které je dostatečné k zmírnění symptomů choroby. Farmaceutické kompozice (prostředky) podle tohoto vynálezu mohou být vyráběny způsoby dobře známými v oboru, jako jsou obvyklé způsoby granulování, smíchání, rozpouštění, zapouzdřování, lyofilizace, emulgace nebo rozmělnění na prach za mokra a další. Kompozice mohou být například ve formě granulí, prášků, tablet, kapslí, sirupů, čípků, injekcí, emulzí, elixírů, suspenzí nebo roztoků. Tyto kompozice mohou být vytvořeny pro různé způsoby podávání, • · · · • · jako je například orální podávání, transmukosální podávání, rektální podávání nebo subkutánní podávání stejně jako podávání intrathekální, intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intranazální, intraokulární nebo intraventrikulární injekcí. Sloučeniny nebo kompozice podle tohoto vynálezu mohou být také podávány lokálním nebo systemickým způsobem, jako např. injekcí jako kompozice s postupným uvolňováním. Následující dávkové formy jsou uvedeny jen jako příklad a neměly by být chápány jako omezující pro rozsah tohoto vynálezu.
Pro orální, bukální a sublinguální podávání jsou jako pevné dávkové formy přijatelné prášky, suspenze, granule, tablety, pilulky, kapsle, gelové kapsle a polštářky. Mohou být připraveny například smícháním jedné nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejích farmaceutických solí nebo tautomerů s alespoň jedním aditivem nebo vehikulem, jako je škrob nebo jiná aditiva. Vhodnými aditivy nebo vehikuly jsou sacharóza, laktóza, celulózový cukr, mannitol, maltitol, dextran, sorbitol, škrob, agar, algináty, chitiny, chitosany, pektiny, tragentová guma, arabská guma, želatina, kolageny, kasein, albumin, syntetické nebo semisyntetické polymery nebo glyceridy, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon. Orální dávkovači formy mohou případně obsahovat jiné složky k usnadnění podávání, jako je neaktivní ředidlo nebo lubrikanty, jako je stearát horečnatý, nebo konzervovadla, jako je paraben nebo kyselina sorbová, nebo antioxidanty, jako je kyselina askorbová, tokoferol nebo cystein, rozmělňovadla, pojivá, zahušťovadla, pufry, sladidla, chuťové látky nebo parfemační činidla. Případně mohou být přidána pro identifikaci barviva nebo pigmenty. Tablety a pilulky mohou být dále zpracovány pomocí vhodných povlakových materiálů, jak je známo v oboru.
• «
- 131
Kapalné dávkové formy pro orální podávání mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných emulzí, sirupů, elixírů, suspenzí, kaší a roztoků, které mhou obsahovat neaktivní ředidlo, jako je voda. Farmaceutické prostředky mohou být připraveny jako kapalné suspenze nebo roztoky za použití sterilních kapalin, jako je voda, olej, alkohol nebo jejich kombinace, ale bez omezení na výše uvedené látky. Farmaceuticky přijatelné povrchové látky, suspenzní činidla a emulgátory mohou být přidány pro orální nebo parenterální podávání.
Jak je uvedeno výše, suspenze mohou obsahovat oleje. Tyto oleje zahrnují, ale nejsou omezeny na podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuřičný olej a olivový olej. Suspenzní přípravky mohou také obsahovat estery mastných kyselin, jako je ethyloleat, isopropylmyristat, glyceridy mastných kyselin a glyceridy acetylovaných mastných kyselin. Suspenzní prostředky mhou zahrnovat alkoholy, jako je ethanol, ispropylakohol, hexadecylalkohol, glycerol a propylenglykol, ale bez omezení na ně. Ethery, jako jsou póly(ethylenglykol), ropné uhlovodíky, jako je minerální olej a petrolatum (ale bez omezení na ně) a voda mohou být použity v suspenzních přípravcích.
Pro nazální podávání mohou být farmaceutické prostředky spreje nebo aerosoly obsahující vhodná rozpouštědla a případně jiné sloučeniny, jako jsou stabilizátory, antimikrobiální prostředky, antioxidanty, modifikátory pH, povrchově aktivní látky, modifikátory biodostupnosti a jejich kombinace. Hnací plyn pro aerosolové přípravky může obsahovat stlačený vzduch, dusík, oxid uhličitý nebo nízkovroucí uhlovodík. Sloučenina nebo sloučeniny podle • · tohoto vynálezu jsou snadno dodávány ve formě aerosolového spreje z rozprašovače nebo podobně.
Injektovatelné dávkové formy obecně zahrnují vodné suspenze nebo olejové suspenze, které mohou být připraveny za použití vhodných dispergačních nebo smáčecích činidel a suspenzních činidel. Injektovatelné formy mohou být v rozpustné formě nebo ve formě suspenze, která se připravuje s rozpouštědlem nebo ředidlem. Přijatelná rozpouštědla nebo vehikula zahrnují sterilní vodu, Ringerův roztok nebo isotonický fyziologický roztok. Alternativně je možno jako rozpouštědle nebo suspenzních činidel využít sterilních olejů. Výhodné jsou olej nebo mastná kyselina netěkavé, včetně přírodních nebo syntetických olejů, mastných kyselin, mono-, di- nebo triglyceridů.
Pro injekce mohou být farmaceutické prostředky prášky vhodné pro rekonstituci vhodným roztokem, jak je popsáno výše. Příklady zahrnuji, ale nejsou limitovány na lyofilizované, sprejově sušené prášky nebo prášky sušené na válci, amorfní prášky, granule, precipitáty nebo částice.
Pro injekce mohou prostředky případně obsahovat stabilizátory, modifikátory pH, tenzidy, modifikátory biodostupnosti a jejich kombinace. Tyto sloučeniny mohou být zakomponovány pro parenterální podávání injekcí, jako je bolusová injekce nebo nepřetržitá infuze. Jednotkové dávkové formy pro injekce mohou být ampule nebo vícedávkové kontejnery.
Pro rektální podávání mohou být farmaceutické kompozice vytvořeny jako čípky, masti, klystýry, tablety nebo krémy pro uvolňování sloučeniny ve střevech, esovitém ohybu a/nebo rektu. Rektální čípky se připravují smícháním jedné nebo více sloučenin podle tohoto vynálezu nebo jejich « · · · farmaceuticky přijatelných soli nebo tautomerů těchto sloučenin, s přijatelnými vehikuly, například kakaovým máslem nebo polyethylenglykolem, které jsou přítomny v pevné fázi při normálních skladovacích teplotách a přítomny v kapalné fázi při teplotách vhodných k uvolnění léčiva uvnitř těl, jako je v rektu. Oleje mohou být také použity při přípravě kompozic typu měkké želatiny a čípků. Při přípravě suspenzních přípravků je možno použít vody, solanky, vodných roztoků dextrózy a příbuzných cukrů, přičemž mohou také obsahovat suspenzní činidla, jako jsou pektiny, karbomery, methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo karboxymethylcelulóza, a pufry a konzervovadla.
Kromě výše popsaných příkladů dávkovačích forem jsou obecně známé odborníkům v oboru farmaceuticky přijatelná vehikula a nosiče a jsou tak zahrnuty do tohoto vynálezu. Tato vehikula a nosiče jsou popsány například v „Remingtons Pharmaceuticyl Sciences,, Mack Pub. Co., New Jersey (1991), na které se tímto odkazuje.
Přípravky podle tohoto vynálezu mohou být určeny pro krátkodobé působení, rychlé uvolňování, dlouhodobé působení a zpomalené uvolňování, jak jsou popsány výše. Farmaceutické prostředky mohou být také vytvořeny pro řízené uvolňování nebo pro pomalé uvolňování.
Tyto kompozice mohou také obsahovat například micely nebo lipozomy nebo některé jiné zapouzdřené formy, nebo mohou být podávány ve formě pro rozšířené podávání k poskytnutí efektu prodlouženého skladování a/nebo podávání. Farmaceutické prostředky tak mohou být slisovány do pelet nebo válečků a mohou být implantovány intramuskulárně nebo subkutánní jako depotní injekce nebo jako implantáty, jako jsou stenty. Tyto implantáty mohou využívat inertní materiály, jako jsou silikony a biodegradovatelné polymery.
134
Specifické dávky mohou být určeny v závislosti na podmínkách choroby, věku, tělesné hmotnosti, obecných zdravotních podmínkách, pohlaví a stravě subjektu, dávkových intervalech, způsobech podávání, poměru vylučování a kombinaci léčiv. Jakákoli _z_výáe.-uvedených-dávkových-forem obsahujících účinná množství je v rozsahu rutinních experimentů a tak spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Terapeuticky aktivní dávka se může lišit v závislosti na způsobu podávání a dávkové formě. Výhodná sloučenina nebo sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou ty, které vykazují vysoký terapeutický index. Terapeutický index je poměr dávek mezi toxickým a terapeutickým účinkem, který může být vyjádřen jako poměr mezi LD50 a ED50. LD50 je dávka smrtelná pro 50% populace a ED50 je dávka terapeuticky účinná u 50% populace. LD50 a ED50 se stanovují standardními farmaceutickými způsoby na zvířecích buněčných kulturách nebo experimentálních zvířatech.
„Léčení v kontextu tohoto vynálezu znamená zmírnění symptomů spojených s poruchou nebo nemocí nebo zastavení další progrese nebo zhoršení těchto symptomů nebo prevence nebo profylaxe choroby nebo poruchy. Například v kontextu léčení pacientů, kteří potřebují inhibitor VEGF-RTK, úspěšné léčení může zahrnovat snížení prolíferace kapilár zásobujících nádor nebo léčenou tkán, zlepšení symptomů spojených s rakovinným bujením nebo nádorem, proliferaci kapilár nebo chorobných tkání zastavení prolíferace kapilár nebo zastavení progrese choroby, jako je rakovina nebo růstu rakovinných buněk. Léčení může také zahrnovat podávání farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu v kombinaci s jinými terapiemi. Například sloučeniny a farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být podávány před, • ·
135 během nebo po chirurgické proceduře a/nebo ozařování. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s jinými protirakovinnými léčivy včetně těch, které se používají při znecitlivující nebo genové terapii.
Způsob léčeni pacienta, který potřebuje inhibitor receptorové tyrozinkinázy vaskulárního endotheliálního růstového faktoru zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku podle vynálezu pacientovi, který to potřebuje.
Způsob inhibice růstu nádoru u pacienta zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi s nádorem.
Způsob inhibice proliferace kapilár u pacienta zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny nebo její farmaceuticky přijatelné osli pacientovi, který to potřebuje.
Způsob přípravy farmaceutického prostředku zahrnuje míchání jakékoli z výše popsaných sloučenin s farmaceuticky přijatelným nosičem a vodou nebo vodným roztokem.
Tento vynález takto obecně popsán bude možno snadněji pochopit v souvislosti s následujícími příklady, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou zamýšleny jako omezující pro tento vynálezu.
• ·
- 136
Příklady provedení vynálezu
V příkladech jsou použity následující zkratky.
ATP: Adenosintrifosfat
BSA: Hovězí sérový albumin (Bovine Sérum Albumin)
DMA: N,N-Dimethylacetamid
DMF: N,N-Dimethylformamid dppf: 1,1'-(Difenylfosfino)ferrocen
DTT: DL-dithiothreitol
EDTA: Ethylendiamintetraoctová kyselina
EtOAc: Ethylacetat
EtOH: Ethanol
HBTU: O-Benzotriazol-l-yl-N,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfat hodnota IC50: Koncentrace inhibitoru, který způsobuje 50% snížení měřené aktivity
LiHMDS: Lithium-bis(trimethylsilyl)amid
MeOH: Methanol
NMP: N-methylpyrrolidon
THF: Tetrahydrofuran
Sloučeniny byly pojmenovány za použití produktu Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) od Cmemlnovation Software, lne. a ACD/Name v. 4.53.
Různé aryldiaminové výchozí materiály použité při syntéze benzimldazolacetatů mohou být získány z komerčních zdrojů, připraveny metodami známými odborníkovi v oboru nebo připraveny následujícími obecnými metodami 1 až 15.
• ·
137 • · · · ·
Metoda 1
F
NO2
R'RN
NH2
NH2
2,3-Difluorbenzen (1 ekv.) byl umístěn do suché baňky s kulatým dnem vybavené kondenzátorem se suchým ledem a acetonem. Do baňky byl nakondenzován amoniak a výsledný roztok byl míchán za varu pod zpětným chladičem 7 hodin. Během 1 hodiny se vytvořila žlutá sraženina. Po 7 hodinách byl kondenzátor odstraněn a kapalný amoniak byl ponechán během několika hodin odpařit. Surový produkt byl přečištěn rychlou chromatografií na silikagelu (hexany : ehtylacetát 85 : 15, produkt Rf = 0,32, kontaminant Rf = 0,51); GC/MS m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minut.
Výsledný 5-fluor-2-mitrofenylamin (1,0 ekv.) a amin (1,1 ekv.), např. n-methylpeperazin byly rozpuštěny v NMP a byl přidán triethylamin (2,0 ekv.). Reakční směs byla zahřáta na 100 °C na 3 hodiny. Roztok byl poté ochlazen na pokojovou teplotu a byl zředěn vodou. Výsledná sraženina byla přefiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž byl získán 2-nitro-diaminový produkt. Alternativně může být stejný produkt získán z komerčně dostupného 5-chlor-2nitrofenylaminu za stejných podmínek s výjimkou zahřívání na 130 °C na 1 - 2 dny. V některých případech může být náhrada buď 5-fluor-2-nitrofenylaminu nebo 5-chlor-2-nitrofenylaminu provedena v neředěném aminu (5 ekv.) při 100 °C nebo 130 °C. Produkt je izolován stejným způsobem. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rf 1,304 minut.
Nitrosamin (1 ekv.) a 10% Pd/C (0,1 ekv.) byly převedeny do suspenze v bezvodém ethanolu při pokojové • ·
138 teplotě. Reakční baňka byla evakuována a následně naplněna vodíkem. Výsledná směs byla poté míchána pod vodíkovou atmosférou přes noc. Výsledná roztok byl přefiltrován přes Celíte a odpařen za vakua, čímž byl získán surový produkt, který byl dále použit bez dalšího přečištěni.
Metoda 2
NH2
NRR' nh2
F
Baňka s kulatým dnem byla naplněna 2,3-difluor-6nitrofenylaminem (1 ekv.) a dostatkem NMP k vytvoření viskózní kaše. Byl přidán amin (5 ekv.), např. Nmethylpiperazin, a roztok byl zahříván na 100°C. Po dvou hodinách byl roztok ochlazen a nalit do vody. Vytvořila se jasně žlutá pevná látka, která byla odfiltrována a vysušena. Nitroamin byl zredukován způsobem uvedeným v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rf 0,335 minut.
Metoda 3
F·
NO2
R'RN
NH2
- 139
K 0,1 Μ roztoku 1,3-difluor-2-nitrobenzenu v DMF byl přidán Et3N (2 ekv.) a poté amin (1 ekv.), například morfolin. Směs byla míchána 18 hodin a poté byla zředěna vodou a extrahována ethylacetatem. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rf 2,522 minut. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny. Amoniak byl nakondenzován do bomby obsahující surový produkt. Bomba byla zatavena a zahřívána na 100°C (přes 400 psi). Po 72 hodinách byla bomba ponechána ochladit a amoniak byl odpařen, čím byla získána načervenalá pevná látka. Nitroamin byl redukována stejným způsobem jako v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rf 1,199 minut.
Metoda 4
K míchanému NMP roztoku obsahujícímu NaH (1,3 ekv.) byl přidán alkohol (1,0 ekv.), například 2-methyloxyethanol. Výsledná směs byla míchána 30 minut. Poté byla pomalu přidána hustá suspenze 5-fluor-2-nitrofenylaminu v NMP. Směs byla poté zahřáta na 100 °C. PO 2 hodinách byla reakční směs ochlazena a byla přidána voda. Směs byla poté přefiltrována a zachycená pevná látka byla promyta vodou a přečištěna chromatografií na silikagelu (ethylacetat : hexan 1:1). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rf 2,24 minut. Nitrosamin byl redukován metodou 1, čímž byl získán surový produkt, který
140 byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rf 0,984 minut.
Metoda 5
Diisopropylazodikarboxylat (1,1 ekv.) byl po kapkách přidán do míchaného roztoku 4-amino-3-nitrofenolu (1,0 ekv.), trifenylfosfinu (1,1 ekv.) a alkoholu, např. N-(2hydroxyethyl)morfolinu (1,0 ekv.) v tetrahydrofuranu při 0 °C. Směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a produkt tyl přečištěn chromatografií na silikagelu (98 : 2 CH2C12 : methanol), čímž byl získán 4-(2-morfolin-4-ethoxy)-2nitrofenylamin jako tmavé červenavě hnědý olej. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minut. Nitroamin byl zredukován metodou 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minut.
• · · ·
Do baňky naplněné 4-amino-3-nitrofenolem (1 ekv.) uhličitanem draselným (2 ekv.) a 2-butanonem byl přidán alkyldibromid, např. 1,3-dibrompropan (1,5 ekv.). Výsledná směs byla poté zahřáta na 80 °C na 18 hodin. Po ochlazení byla směs přefiltrována, odpařena a zředěna vodou. Roztok byl poté extrahován CH2C12 (3 x) a spojené organické vrstvy byly odpařeny za vzniku pevné látky, která byla poté promyta pentanem. LC/MS m/z 275,1 (MH+), Rf 2,74 minut.
Acetonitrilový roztok bromidu připravený výše uvedeným způsobem, amin, např. pyrrolidin (5 ekv.) Cs2CO3 (2 ekv.) a Bu4NI (0,1 ekv.) byly zahřívány na 70 °C po 48 hodin.
Reakční směs byla ochlazena, přefiltrována a odpařena.
Zbytek byl znovu rozpuštěn v CH2C12, promyt vodou a odpařen, čímž byl získán požadovaný nitroamin, 2-nitro-4-(3pyrrolidin-l-ylpropoxy)fenylamin. LC/MS m/z 266,2 (MH+), Rf 1,51 minut. Nitroamin byl zredukován stejným způsobem , jako je způsob popsaný v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění.
Metoda 7
- 142 ·· *·
K suspenzi 6-chlor-3-nitropyridin-2-aminu (1 ekv.) v acetonitrolu byl přidán amin, např. morfolin (4 ekv.). Výsledná reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl triturován s etherem, čímž byla získána požadovaná sloučenina jako světle žlutý prášek. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rf 1,79 minut. Nitroamin byl zredukován stejným způsobem, jako je způsob popsaný v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění.
Metoda 8
Ar •OH +
-Cl no2
DMF no2
NH2 k2CO3 ArO nh2
Fenol (1 ekvivalent) a 5-chlor-2-nitroanilin (1 ekvivalent) byly rozpuštěny v DMF a v jedné dávce byl přidán pevný uhličitan draselný (2 ekvivalenty). Reakční směs byla zahřívána při teplotě 120 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, většina DMF byla oddestilována a ke zbytku byla přidána voda, čímž byla získána sraženina. Pevná látka byla vysušena a přečištěna chromatografií na silikagelu (2 - 10 %, MeOH/CH2Cl2) , čímž byl získán požadovaný produkt. Nitroamin byl zredukován stejným způsobem, jako je způsob popsaný v metodě 1, čímž byl získán surový produkt, který byl použit bez dalšího přečištění.
- 143 * · · • « · _·. · · · • · · 9 · ·
Metoda 9
1. KOH
2. R1R2NH
Zavedeni substituentů na benzimidazolovém kruhu není nutno omezovat na rané fáze syntézy a může být použito po tvorby chinolinového kruhu. Tak například surový methylester uvedený na výše uvedeném obrázku byl rozpuštěn ve směsi 1 :
EtOH a 30% vodného KOH a míchán přes noc při 70 °C.
Reakční směs byla poté ochlazena a okyselena 1N HC1, čímž byla získána sraženina. Pevná látka byla přefiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž byla získána kyselina 2-(4amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzmidazol-6karboxylová a kyselina 2-(4-amino-2-oxo-3hydrochinolyl)benzmidazol-6-karboxylová jako hnědá pevná látka. LC/MS m/z 321,1 (MH+), Rf 2,26 minut.
Směs kyseliny 2-(4-amino-2-oxo-l, 2-dihydrochinolin-3yl)-lH-benzmidazol-6-karboxylové (1 ekv.) a aminu (1 ekv.), EDC (1- (3-dimethylamiopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid, 1,2 ekv.), HOAT (l-hydroxy-7-azabenzotriazol, 1,2 ekv.) a triethylaminu (2,5 ekv.) v DMF byla míchána při 23 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu aethylacetat. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem sodným) a odpařeny). Byla přidána voda a takto vytvořená sraženina byla odfiltrována a vysušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Různé 2-aminobenzoové kyseliny jako výchozí látky používané pro syntézu isatoanhydridu mohou být získány • · · ·
144 • · v · • * · · • · >
• · <
9
Z komerčně dostupných zdrojů nebo mohou být připraveny metodami známými odborníkovi v oboru nebo připraveny následujícími metodami 10 až 11. Obecné metody syntézy isatoanhydridu jsou popsány v J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 a J. Heterocyl. Chem. 1975, 12(3), 565.
Metoda 10
MeO
10% Pd/C NH2 1. NaNO2
NO2 2·CuCN MeO'
NH4OH, 50C MeO'
CN
NO2 c°2h Bn(Me)3NBr3 NH2
H2SO4 h2o
CaCO3, DCM, MeO MeOH ^xCO2H
Π,
MeO' 'NO2 3
XX 'NH2
Sloučeniny 1 až 3 byla vyrobeny za použití obdobných postupů, jako jsou postupy uvedené v US patentu č. 4287341. Sloučenina 3 byla zredukována za použití standardních hydrogenačních podmínek pro 10% Pd/C v NH4OH při 50 °C během 48 hodin. Produkt byl vysrážen neutralizací ledovou kyselinou octovou, přefiltrováním a promytím vodou a etherem. Výtěžnost byla kolem 50 %. Sloučenina 5 byla připravena obdobným způsobem, jako je způsob popsaný v US patentu č. 5716993.
• * » ·
- 145 -:
Metoda 11
Cl
NH2
1. Jod Ag2SO4, EtOH
2. NaOH 3N
3. aq. HCI
1. Jod Ag2SO4l EtOH
2. NaOH 3N
3. aq. HCI
1. Jod Ag2SO4, EtOH
2. NaOH 3N
3. aq. HCI
Jodace sloučeniny zahrnující anilin.: Jodace byla provedena obdobně, jako je pospáno v J. Med. Chem. 2001, 44, 917 - 922. Anthranilový ester v EtOH byl přidán ke směsi síranu stříbrného (1 ekvivalent) a I2 (1 ekvivalent). Reakce byla typicky provedena po 3 hodinách při pokojové teplotě. Reakční směs byla přefiltrována přes celit a odpařena.
Zbytek byl převeden do EtOAc a promyt vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (3 x), vodou (3x), solankou (lx), vysušen (síranem hořečnatým), přefiltrován a odpařen. Surový produkt (asi 5 g) byl rozpuštěn v MeOH (60 až 100 ml), 6N NaOH (25 ml) a vodou (250 ml). Reakce byly dokončeny typicky po zahřátí na 70 až 80 °C na 4 hodiny. Reakční směs byla extrahována EtOAc (2x), zneutralizována vodnou HCI, přefiltrována za účelem shromáždění pevných látek a pevné produkty byly promyty vodou. Produkty byly vysušeny za vakua.
« * «
146 » ·· • · • « · · • » 4 • · <
V různých případech mohou být také substituce na chinolinovém kruhu zavedeny po kondenzaci, jak je uvedeno v obecných metodách 12 až 15.
Metoda 12
Pd, Cul, CO --
Konverze C-6 nebo C-7 halidů na kyselinovou skupinu byly provedeny za použití způsobu v následujících odkazech Koga, H.; et al., Tet. Let., 1995, 36, 1, 87 - 90 a Fukyama T.; et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 3125 - 3126.
Metoda 13
X = I, Br, TfO
Konverze C-6 nebo C-7 halidů na kyanoskupinu byly provedeny za použití způsobu v následujícím odkazu Anderson, b. A.; et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 8224 828.
- 147 ·· · • · ·
A · β · • · » · · · • · · ·· · ·· » ♦ * κ *· · a · ·· ·*·«
Metoda 14
X = I, Br, TfO
Y = B(OH)2 n. Sn(nBu)3
Pd(dppf)CI2/CI2CH2
Konverze C-6 nebo C-7 halidů na arylovou skupinu byly provedeny za použití standardních Stillovy a Suzukiho procedury, jak jsou dále popsány.
Suzukiho metoda: Do 1 malé ampule (4 ml) byl postupně přidán chinolon (1 ekvivalent), kyselina boritá (1,2 - 1,5 ekvivalentů), Pd(dppf)Cl2, C12CH2 (0,2 ekvivalentů), DMF (0,5 až 1 ml) a TEA (4 ekvivalenty). Reakční směs byla promývána argonem, uzavřena a zahřívána 12 hodin při 85 °C. Poté byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a přefiltrována na diskovém filtru. Čirý roztok byl poté neutralizován TFA (několik kapek) a injektován přímo do preparativní HPLC. Produkty tyly lyofilizovány do sucha.
Stillova metoda: Do malé ampule (4 ml) byl postupně přidán chinolin (1 ekvivalent), cínové činidlo (1,8 ekvivalent), Pd(dppf)Cl2 . CI2CH2 (0,2 ekvivalentů), DMF (0,5 až 1 ml). Reakční směs byla promývána argonem, uzavřena a zahřívána 4 hodiny při 60 až 85 °C. Poté byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a přefiltrována na diskovém filtru. Čirý roztok byl poté neutralizován TFA (několik kapek) a injektován přímo do preparativní HPLC. Produkty tyly lyofilizovány do sucha.
• · • · · ·
148
Metoda 15
Η
R
X. X· = F. Cl. I Y = NH, O, S
NMP 90-95 C 18h
Dihalochinolon jako je difluorchinolon (12 až 15 mg) byl umístěn do 1 malé ampule (2 ml). NMP (suchý a předem propláchnutý argonem po dobu 5 minut) byl přidán k ampuli (0,5 ml). Poté bylo přidáno aminové činidlo (40 - 50 mg). Pokud byl amin HC1 sůl, byla reakční směs neutralizována TEA (asi 1,2 až 1,5 ekvivalentů). Reakční směs byla typicky zahřívána ve vyhřívacím zařízení na 90 až 95 °C po dobu 18 hodin. Reakce byla následována HPLC nebo LCMS. Po odebrání vzorků pro HPLC byla ampule propláchuta opět argonem a uzavřena, U určitých kondenzačních partnerů trvalo dokončení reakce 24 nebo 48 hodin. Méně nukleofilní aminy jako pyrrol vyžadovaly k dosažení kompletní reakce přídavek silné báze.
V těchto případech byl k reakční směs přidán uhličitan česný (2 ekvivalenty vztaženo na použitý amin). Poté byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu a přefiltrována na diskovém filtru. Čirý roztok byl poté neutralizován TFA (několik kapek) a injektován přímo do preparativní HPLC. Produkty byly lyofilizovány do sucha.
Příklad 1
Ethyl-2-benzimidazol-2-ylacetat
Roztok 1,2-fenylendiaminu (1,0 ekv.) a hydrochloridu ethyl-3-ethoxy-3-iminopropanoatu (1,3 ekv.) v ethanolu byl • · • · • · • · · ·
- 149 míchán při i O °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a poté bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Ke zbytku byla přidána voda a CH2C12. Organická vrstva byla oddělena, vysušena síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno. Získaná pevná látka byla použita bez dalšího přečištění. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rf 1,44 minut.
R-(4-Methylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril
5-fluor-2-nitrobnezenkarbonitril (1,02 ekv.) a Nmethylpiperazin (1 ekv.) byly rozpuštěny v NMP. Byl přidán triethylamin (2,1 ekv.) a výsledný roztok byl zahříván při 100 °C po dobu 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a nalit do vodu. Vytvořená sraženina byla odfiltrována, čímž byl získán požadovaný produkt jako zelená pevná látka. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rf 1,46 minut.
2-Amino-5-(4-methylpiperazinyl)benzenkarbonitril
5-(4-Methylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekv.) byl rozpuštěn v EtOAc. Baňka byla naplněna dusíkem a byl přidán 10% Pd/C (0,1 ekv.). Baňka byla evakuována a třikrát propláchnuta vodíkem. Výsledná směs byla míchána tři dny při pokojové teplotě. Směs byla přefiltrována přes Celíte a filtrační lože bylo promyto EtOAc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byla získána žlutá pevná látka, která byla přečištěna chromatografií na silikagelu (5 : 1 : 95 MeOH : Et3N : EtOAc), čímž byl získán požadovaný produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rf 0,95 minut.
• · • · · ·
- 150
Metoda A
4-Amino-4-benzimidazol-2-yl-6-(4methylpiperazinyl)hydrochinolin-2-on
Ethyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,1 ekv.) a 2-amino-5(4-methylpiperazinyl)benzenkarbonitril (1,0 ekv.) byly rozpuštěnv v 1,2-dichloretanu a poté byl přidán SnCl3 (11 ekv.). Směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Po ochlazení byla směs odpařena za vakua. K pevné látce byl přidán NaOH (3 M) a směs byla zahřívána při 80 °C 0,5 hodin. Pevná látka byla odfiltrována a promyta postupně vodou, CH2C12 a acetonem. LC/MS ukázala, že produkt byl přítomen v acetonotvé vrstvě a ve formě pevné látky. Tyto frakce byla spojena a přečištěna chromatografii na silikagelu (5 až 10 % MeOH v CH2C12 s 1 % Et3N), čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 375,4 (MH+), Rf 1,65 minut.
Příklad 2
6-Amino-2-(2-morfilin-4-ylethoxy)benzenkarbonitril
4-(Hydroxyethyl)morfolin (1,02 ekv.) byl přidán k NaH (1,2 ekv.) v NMP. Po 10 minutách byl přidán 6-amino-2fluorbenzenkarbonitril (1,0 ekv.) v NMP. Výsledná směs byla zahřívána při 100 °C 1 hodinu. Směs byla ochlazena a nalita do vody. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty solankou, vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny za vakua, čímž byla získána hnědá gumovitá látka, surová látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu (5 : 1 : 95 MeOH : Et3N :
EtOAc), čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rf 1,26 minut.
β · • · • · · ·
- 151
4-Amino-3-benzimidazol-2-yl-5-(2-morfolin-4ylethoxy)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A za použití 6amino-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzenkarbonitrilu. LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,67 minut.
Příklad 3
4-(2-Morfolin-4-ylethoxy)-2-nitrofenylamin
Diisopropylazodikarboxylat (1,1 ekv.) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku 4-amin~3-nitrofenolu (1,0 ekv.) trifenylfosfinu (1,1 ekv.) a N-(2-hydroxyethyl)morfolinu (1,0 ekv.) v THF při 0 °C. Směs bylá ponechána ohřátá na pokojovou teplotu a ponechána míchat 18 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (98 : 2, CH2C12 : MeOH), čímž byl získán tmavý červenavě hnědý olej. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minut.
4-(2-Morfolin-4-ylethoxy)benzen-l,2-diamin
K roztoku 4-(2-morfolin-4-ylethoxy)-2-nitrofenylaminu (1,0 ekv.) v EtOH bylo přidáno Pd/C (0,1 ekv.). Reakční nádoba byla opakovaně propláchnuta dusíkem, poté byla směs míchána pod atmosférou vodíku (1 atm) po dobu 18 hodin. Produkt byl přefiltrován přes lože Celíte a lože bylo propláchnuto EtOH. Diamin byl použit bez dalšího přečištění LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minut.
• ·
- 152
Ethyl-2-[5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benziidazol-2-yl]acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1, za použití 4—(2— morfolin-4-ylethoxy)benzen-1,2-diaminu. Organická vrstva byla odpařena a zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (10 : 1 : 2, CH2C12 : MeOH : EtOAc), čímž byl získán tmavý červenavě hnědý olej. LC/MS m/z 334,4 (MH+), Rf 1,08 minut.
4-Amino-3-[5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benziidazol-2-yl]-6nitrohydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-2-[5-(2-morfolin-4-yl-ethoxy)benziidazol-2-yl]acetatu a 5-nitroanthranilonitrilu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (5 - 10 % MeOH v CH2C12 s 1% ΕίβΝ), čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rt 1,89 minut.
Příklad 4
4- Amino-5-(2-morfolin-4-ylethoxy)-3-[ 5-(2-morfolin-4ylethoxy)-benzimidazol-2-yl]hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-2-[5-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzimidazol-2-yllacetatu a 6-amino-2-(2-morfolin-4-ylethoxy)benzenkarbonitrilu. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rt 1,44 minut.
• · • ·
- 153
Příklad 5
Kyselina 2-[(ethoxykarbonyl)methyl]benzimidazol-5karboxylová
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1, za použití kyseliny 3,4-diaminobenzoové. Surová látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu (5 : 95, MeOH : CH2C12), čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá až bělavá látka. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rt 1,35 minut.
Ethyl 2-[5-(N,N-dimethylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetat
Kyselina 2-[(ethoxykarbonyl)methyl]benzimidazol-5karboxylová (1,0 ekv.) byla rozpuštěna v THE. Byly přidány HBTU (1,1 ekv.) a diisopropylethylamin (2,0 ekv.) a poté dimethylamin (2,0 M v THF, 1,1 ekv.). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc a poté odpařena a výsledný zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (5 : 95, MeOH : CH2C12) , čímž byla získána požadovaná sloučenina. LC/MS m/z 276,2 (MH+), Rt 1,18 minut.
[2-(4-Amino-2-oxo(3-hydrochinolyl))benzimidazol-5-yl] -N,Ndimethylkarboxamid
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-2-[5-(N,N-dimethylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetatu a anthranilonitrilu. Výsledná pevná látka byla shromážděna filtrací a byla promyta vodou a poté acetonem, čímž byl získán požadovaný produkt jako bílá pevná látka. LC/MS m/z 348,3 (MH+), Rt 1,87 minut.
• « · ·
- 154
Příklad 6
4-Amino-3-[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)benzimidazol-2yl]hydrochínolin-2-on
Kyselina 2-[(ethoxykarbony1)methyl]benzimidazol-5karboxyliová (1,0 ekv.) byla rozpuštěna v THF. Byl přidán HBTU (1,1 ekv.) a diisopropylethylamin (2,0 ekv.) a poté morfolin (1,1 ekv.). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 dny, poté byla odpařena a přečištěna chromatografií na silikagelu (5 až 10 % methanol/dichlormethan). Frakce obsahující produkt byly odpařeny a rozpuštěny v bezvodém 1,2-dichlorethanu. Byl přidán anthranilonitril (1,0 ekv.) a poté SnCl4 (5,0 ekv.) a reakční směs byla zahřívána při 90 °C přes noc. Reakční směs byla odpařena a výsledný zbytek byl znovu rozpuštěn v NaOH (2 M) a zahřát na 4 hodiny na 90 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla výsledná pevná látka shromážděna a promyta vodou a poté acetonem, čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,95 minut.
Příklad 7
4-Bromobenzen-l,2-diamin
Roztok 4-brom-2-nitroanilinu (1,0 ekv.) a SnCl2 (2,2 ekv.) v EtOH byl zahříván k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Pote byla reakční směs nalita na led, pH bylo upraveno na 10 pomocí 2M NaOH a směs byla extrahována Et2O. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny. Výsledný hnědý olej byl přečištěn chromatografií na silikagelu (0 až 50 % EtOAc : hexany), čímž byla získána světle žlutá pevná látka. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rt 1,33 minut.
• ·
2-Nitro-4-(2-thienyl)fenylamin
4-Brom-2-nitroanilin (1,0 ekv.) a Na2CO3 (2,0 ekv.) byly rozpuštěny při pokojové teplotě ve směsi DMF/voda (5 : 1). Touto reakční směsí byl proháněn dusík po dobu 5 minut a byl přidán PdCl2(dppf)2 (0,1 ekv.). Po míchání při 23 °C po dobu přibližně 10 minut byla přidána kyselina 2-thiofenboritá (1,2 ekv.) v DMF a reakční směs byla zahřívána při 90 °C po dobu 12 hodin. Po této době byl roztok odpařen parcionováním mezi EtOAc a vodu. Vrstvy byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny za sníženého tlaku. Výsledný černý zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu (0 až 20 % EtOAc : hexany), čímž byla získána oranžová pevná látka. LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rt 2,67 minut.
Ethyl-2-[5-(2-thienyl)benzimidazol-2-yl]acetat
2-Nitro-4-(2-thienyl)fenylamin (1,0 ekv.) a 10% Pd/C (0,1 ekv.) byly převedeny do suspenze v bezvodém EtOH při pokojové teplotě. Reakční baňka byla evakuována a následně naplněna vodíkem. Výsledná směs byla ponechána míchat pod vodíkovou atmosférou 3 hodiny. Poté byly přidán ethyl-3ethoxy-3-iminopropanoat hydrochlorid (2,0 ekv.) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Po této době byl roztok přefiltrována přes lože celitu, odpařen, rozpuštěn v 50 ml 2 N HC1 a promyt CH2C12. Vodná vrstva byla upravena na pH 12 koncentrovaným NH4OH (aq) a extrahována CH2C12. Spojené organické vrstvy byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny, čímž byl získán hnědý olej, který byl přečištěn chromatografií na silikageli (5 : 95, MeOH : CH2C12), čímž byla získána žlutá pevná látka LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,98 minut.
• · • ·
- 156 •» « • · · * • · · · · • ····· · ·
4-Amino-3-[5-(2-thienyl)benzimidazol-2-yl]hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-[2-[5-(2-thienyl)benzimidazol-2-yl]acetatu a anthranilonitrilu. LC/MS m/z 359,2 (MH+), Rt 2,68 minut.
Příklad 8
5-Fluor-2-nitrofenylamin
2,4-Difluornitrobenzen (1,0 ekv.) byl umístěn do surové baňky s kulatým dnem vybavené kondenzátorem se suchým ledem/acetonem. Amoniak byl nakondenzován do baňky a výsledný roztok byl míchán při varu pod zpětným chladičem 7 hodin. Během 1 hodiny se vytvořila žlutá sraženina. Po 7 hodinách byl kondenzátor odstraněn a kapalný amoniak byl ponechán během několika hodin odpařit. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (85 : 15, hexany : EtOAc, produkt při Rt 0,32 minut, kontaminant při Rt 0,51), čímž byl získán požadovaný produkt) GC/MS m/z 156,1 (M+), Rt 11,16 minut.
2-Nitro-5-[1-(1,2,4-triazolyl)]fenylamin
5-Fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekv.), 1H-1,2,4-triazol (3,0 ekv.) a NaH (3,0 ekv.) v NMP byly zahřívány při 100 °C po dobu 1 hodiny. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a pomalu nalit do ledové vody. Výsledná sraženina byla odfiltrována a vysušena za vakua, čímž byl získán požadovaný produkt. Výsledná pevná látka byla rekrystalizována z EtOH, čímž byl získán čistý produkt jako světle žlutá pevná látka. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rt 1,88 minut.
• ·
- 157
Ethyl-2-{5-[1-(1,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití 2-nitro-5[1-(1,2, 4-triazolyl)]fenylaminu. LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rt 1,19 minut.
4-Amino-3-{5-[1-(1,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2yl}hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 metoda A, za použití ethyl-2-{5-[1-(1,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-ylJacetatu a anthranilonitrilu. Sururová látka byla shromážděna a přečištěna chromatografií na silikagelu (92 : 7 : 1, CH2C12 MeOH : Et3N) . LC/MS m/z 344,3 (MH+), Rt 2,01 minut.
Příklad 9
Metoda B
N-(4-Chlor-2-kyanofenyl)-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2yl)acetamid
LiHMDS (2,5 ekv.) byl přidán k ethyl-2-[5-(2-morfolin4-ylethoxy)benzimidazol-2-yl]acetatu (1,0 ekv.) v THF při 78 °C. Po 1 hodině byl přidán 2-amino-5chlorbenzenkarbonitril (0,82 ekv.) v THF. Reakční směs byla zředěna NH4C1 (vodný nasycený roztok) a extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny za vakua, čímž byla získána hnědá pevná látka. Surová látka byla
158
přečištěna chromatografii na silikagelu (5 : 1, EtOAc : hexan), čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 396,1 (MH+) , Rt 1,7 9 minut.
4-Amino-6-chlor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2yl)hydrochinolin-2-on
N-(4-chlor-2-kyanofenyl)-2-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)acetamid (1,0 ekv.) byl zahříván v NaOMe (0,5 M v MeOH, 18 ekv.) při 70 °C po dobu 2 hodin. Výsledná směs byla ochlazena a výsledná pevná látka byla přefiltorvána a promyta vodou, čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z 396,4 (MH+), Rt 2,13 minut.
Příklad 10
2-Nitro-5-piperidylfenylamin
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 8 za použití piperidinu (3,0 ekv., přebytek působí jako báze namísto NaH).
Požadovaný produkt byl získán jako žlutá krystalická pevná látka. LC/MS m/z 222,2 (MH+), Rt 2,53 minut.
Ethyl-2-(5-piperidylbenzimidázol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití 2-nitro-5piperidylfenylaminu. Požadovaný produkt byl získán jako žlutý olej. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rt 1,31 minut.
• · • · • · · · • ··· · ·♦·· · ·
4-Amino-3-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití ethyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetatu a anthranilonitrilu. Acyklický amid byl použit v cyklizačním kroku s NaOMe surový. Po přečištění silikagelovou chromatografií byl získán požadovaný produkt (96,5 : 3,0 : 0,5, CH2C12 : MeOH : EtN, Rf 0,2). LC/MS m/z 360, 4 (MH+) , Rt 1,83 minut.
Příklad 11 [1-(3-Amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]dimethylamin
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 8, za použití 3(dimethylamino)pyrrilidinu (3,0 ekv.), přebytečný amin byl použit jako báze místo NaH). LC/MS m/z 251,3 (MH+), Rt 1,25 minut.
Ethyl-2-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2yl}acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití [1-(3-amino· 4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl]dimethylaminu. Požadovaný produkt byl získán jako žlutý olej. LC/MS m/z 317,4 (MH+),
Rt 1,36 minut.
2^{5-[3-(Dimethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-N-(4 chlor-2-kyanofenyl)acetamid • ·
- 160 Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití ethyl-2-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2yljacetatu. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,67 minut.
4-Amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2yl}-6-chlorhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití 2{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidinyl]benzimidazol-2-yl}-N-(4chlor-2-kyanofenyl)acetamidu. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rt 1,71 minut.
Příklad 12
Ethyl-2-[5-(dimethylmino)benzimidazol-2-yl]acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7 za použití (3-amino-4nitrofenyl)dimethylaminu. Výsledný žlutohnědý film byl přečištěn chromatografií na silikagelu (5 : 1 : 94, MeOH : Et3N : CH2C12) , čímž byl získán požadovaný produkt. LC/MS m/z
248,3 (MH+), Rt 1,24 minut.
2-[5-(Dimethylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2kyanofenyl)acetamid
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití ethyl-2-[5-(dimethylamino)benzimidazol-2-yl]acetatu a anthranilonitrilu. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,68 minut.
• · · ·
- 161 ·· · * · · • · · · t · · · · · • ·
4-Amino-3-[5-(dimethylamino)benzimidazol-2-yl]hydrochinolin2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití 2[5-(dimethylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2kyanofenyl)acetamidu. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rt 1,72 minut.
Příklad 13
Ethyl-2-(5-kyanobenzimidazol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití 4-amino-3nitro-benzonitrilu. LC/MS m/z 230,2 (MH+), Rt 1,29 minut.
2-(4-Amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzimidazol-5-karbonitril
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití ethyl-2-(5-kyanobenzimidazol-2-yl)acetatu a anthranilonitrilu (neobjevil se žádný acyklický amid, takže nebylo potřeba kroku s NaOMe). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rt 2,62 minut.
Příklad 14
2-(4-Amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzimidazol-5-karboxamidin
2-(4-Amino-2-oxo-3-hydrochinolyl)benzimidazol-5karbonitril (1,0 ekv.) v EtOH byl umístěn do skleněné baňky, ochlazen na 0 °C a byl proháněn plynným HC1 po dobu 15 minut. Baňka byla poté zatavena, umístěna do pokojové teploty a míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn v EtOH ve skleněné baňce a • · • · · · • · · · · · · • · · · · ·
ochlazen na 0 °C. Plynný amoniak byl· touto směsí proháněn 15 minut a baňka byla zatavena a ohřátá na 80 °C na dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a surový produkt byl přečištěn HPLC s reverzní fází. LC/MS m/z 319,2 (MH+), Rt 1,70 minut.
Příklad 15
4-Amino-3-[5-(2-morfolín-4-ylethoxy)-benzimidazol-2yl]hydrochnolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 9 metoda B, za použití anthranilonitrilu. Surový acyklický amid byl poté použit bez přečištění v cyklizačním kroku s NaOMe. Surový končený produkt byl přečištěn HPLC s reverzní fází (DMSO/5% TFA) . LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rt 1,56 minut.
Příklad 16
5-Morfolin-4-yl-2-nitrofenylamin
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 8, za použití morfolinu (3,0 ekv., přebytek aminu byl použit jako báze místo NaH). LC/MS m/z 224,1 (MH+), Rt 1,89 minut.
Ethyl-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7 metoda A, za použití 5morfolin-4-yl-2-nitrofenylaminu. Surový žlutý olej byl přečištěn chromatografií na silikagelu (89,5 : 10 : 0,5, • * • ·
- 163
CH2C12 MeOH : Et3N) , čímž byl získán požadovaný produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 290,3 (MH+), Rt 1,31 minut.
Metoda C
4-Hydroxy-3-(5-morfolin-4-ylbenzímidazol-2-yl)-1benzylhydrochinolin-2-on
K roztoku ethyl-2-(5-morfolin-3-ylbenzimidazol-2yl)acetatu (1,0 ekv.) v bezvodém THF při -78 °C pod atmosférou dusíku byl přidán LiHMDS (1 M v THF, 3,1 ekv.) a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Poté byl přidán po kapkách roztok 1-benzylbenzo[d]1,3-oxazaperhydroin-2,4-dionu (1,05 ekv.) v bezvodém THF a výsledný roztok byl ponechán ohřát na 0 °C během 1 hodiny. Výsledná směs byla zředěna nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a organická vrstva byla oddělena. Vodná vrstva byla extrahována CH2C12 (4 krát). Spojené organické vrstvy byly vysušen síranem sodným, odpařeny za vakua a surová látka byla rozpuštěna v toluenu a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Toluen byl odstraněn za vakua a surová látka byla poté použita bez dalšího přečištění. Byl získán produkt jako bílá pevná látka. LC/MS m/z 453,1 (MH+), Rt 2,91 minut.
4-Hydroxy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin2-on
Surový 4-hydroxy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)l-benzylhydrochinolin-2-on (1,0 ekv.) byl rozpuštěn v kyselině trifluormethansulfonové a zahřát na 40 °C po dobu 16 hodin. Výsledná roztok byl zředěn vodou a neutralizována 6 N vodným roztokem NaOH, načež se vytvořila žlutá sraženina. Surová pevná látka byla izolována odstředěním a byla přečištěna HPLC s reverzní fází, čímž byl· získán • ·
- 164 žlutá pevná látka. LC/MS m/z požadovaný produkt jako světle
363.3 (MH+), Rt 1,77 minut.
Příklad 17
N-[1-(3-Amino-4-nitrofenyl)pyrrolidin-3-yl](terc.butoxy) karboxanid
Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem popsaným v příkladu 8 za použití 3(terč.butoxykarbonylamino)pyrrolidinu (1,01 ekv.) s diisopropylethylaminem (2,0 ekv.) jako bází (namísto NaH). Byl získán produkt jako oranžová pevná látka. LC/MS m/z
323.3 (MH+), Rt 2,53 minut.
Ethyl-2-{5-{3-[(terc.butoxy)karbonylamino]pyrrolidinyl}benzimidazol-2-ylJacetat
Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem popsaným v příkladu 7 za použití N-[1-(3-amino-4nitrofenyl)pyrolidin-3-yl](terc.butoxy)karboxamidu. Byl získán produkt jako žlutý olej. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rt 2,53 minut.
3-[5-(3-amiopyrrolidinyl)benzimidazol-2-yl]-4hydroxyhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována způsobem popsaným v příkladu 16 metoda C za použití ethyl-2-{5-{3[(terc.butoxy)karbonylamino]pyrrolidinyl}benzimidazol-2yljacetatu. Po odštěpení benzylové skupiny (viz proceduru v příkladu 15) byl získán produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,55 minut.
- 165 • fc · # · · • · · • · · • · · • · · · • · · ·
Příklad 18 (3- Amino-4-nitrofenyl)[2-(dimethylamino)ethyl]methylamin
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 8 za použití 1,1,4trimethylethylendiaminu (1,01 ekv.) s diisopropylethylaminem (2,0 ekv.) jako s bází (místo NaH). Byl získán produkt jako světle žlutá krystalická pevná látka. LC/MS m/z 239,3 (MH+), Rt 1,29 minut.
Ethyl-2-(5-{[2(dimethylamino)ethyl]methylamino}benzimidazol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 7, za použití (3-amino-4nitrofenyl)[2-(dimethylamino)ethyl]methylaminu. Požadovaný produkt byl získán jako žlutý olej. LC/MS m/z 305,2 (MH+),
Rt 1,17 minut.
3-{5-{[2-(Dimethylamino)ethylImethylamino]benzimidazol-2yl}-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 16 metoda C, za použití ethyl-2-{5-{[2(dimethylamino)ethyl]methylamino}benzimidazol-2-yl}acetatu. Tento produkt byl získán jako bledě žlutá pevná látka. LC/MS m/z 468,4 (MH+), Rt 2,26 minut.
3-{5-{[2-(Dimethylamino)ethyl]methylamino}benzimidazol-2yl}-4-hydroxyhydrochinolin-2-on
- 166 • · · · • · · · · · • · · • · ·
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 16 metoda C, za použití 3{5-{[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino}benzimidazol-2-yl}4-hydroxy-l-benzylhydrochinoliri-2-onu. Surová látka byla přečištěna HPLC s reverzní fází, čímž byl získán produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 378,4 (MH+), Rt 1,99 minut.
Příklad 19
Metoda D
4-Chlor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1benzylhydrochinolin-2-on
Roztok 4-hydroxy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)l-benzylhydrochinolin-2-onu (1,0 ekv.) a POCI3 v suché baňce s kulatým dnem byl zahříván při 80 °C po dobu 2 hodin. Přebytek POCI3 byl odstraněn za vakua a surový látka byla zředěna vodou. Surový produkt byl shromážděn filtrací a přečištěn chromatografií na silikagelu (1 :9, MeOH : CH2C12) .
4-Chlor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1benzylhydrochinolin-2-on byl izolován jako červená pevná látka. LC/MS m/z 471,4 (MH+), Rt2,35 minut.
4-[(2-Methoxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on
Roztok 4-chlor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1benzylhydrochinolin-2-onu (1,0 ekv.) a EtOH byl podroben reakci s 2-methoxyethylaminem (10 ekv.) při pokojové teplotě. Výsledný roztok byl zahřát k varu pod zpětným chladičem na 16 hodin a poté bylo rozpouštědlo odstraněno za vakua. Surová pevná látka byla převedena do vody,
- 167 • · · · * · · • · ♦ ♦ · · • · · · · · · · w v ···«··« · · · přefiltrována, převedena do hexanů a opět přefiltrována. Surový produkt byl použit bez dalšího přečištění. LC/MS m/z
510,4 (MH+), Rt 2,20 minut.
4-[(2-Methoxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2yl)hydrochinolin-2-on
4-[(2-Methoxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol- 2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on byl debenzylován za použití způsobu popsaného v příkladu 16, čímž byla získána titulní sloučenina. LC/MS m/z 420,2 (MH+), Rt 1,57 minut. Jako vedlejší produkt byl získán 4—[(2— hydroxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2yl)hydrochinolin-2-on (viz dále).
4-[(2-Hydroxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako vedlejší produkt debenzylace 4-[(2-methoxyethyl)amino]-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16 a byla izolována HPLC s reverzní fází jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 406,2 (MH+), Rt1,39 minut.
Příklad 20
4-(Methoxyamino)-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 0• 9
- 168
9· • · » · » · * » ♦ · «
I 9 9 <
• · 9 9 methylhydroxylaminu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
4-(Methoxyamino)-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-(methoxyamino)-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 392,2 (MH+), Rt 1,82 minut.
Příklad 21 terč.Butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-lbenzyl-4-hydrochinolyl]amino}piperidinkarboxylat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 1terc.butoxykarbonyl-3-aminopiperidinu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
3-(5-Morfolin-4- ylbenzimidazol-2-yl)-4-(3piperidylamino)hydrochinolin-2-on
Produkt byl získán jako žlutá pevná látka po debenzylaci terč.butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]amino} piperidinkarboxylatu za použití procedury popsané v příkladu 16. Skupina t-butoxykarbonylu byla odstraněna za reakčních podmínek. LC/MS m/z 445,4 (MH+), Rt 1,73 minut.
- 169
Příklad 22 terc.Butyl-3-{{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxol-benzyl-4-hydrochinolyl]amino}methylípiperidinkarboxylat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 1terc.butoxykarbonyl-3-aminomethylpiperidinu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
3- (5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(3piperidylmethyl)amino]hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci terc.butyl-3-{{[3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4hydrochinolyl]amino}methyl}piperidinkarboxylatu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 459,6 (MH+), Rt 1,71 minut.
Příklad 23
4- {[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 1,1-dimethylethylendiaminu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
4-{[2-(Dimethylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-l-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-3-(5
- 170 ·« · ·· ·· • · · · * · « » · · 0 · ♦ ·0 • ·»♦···· ·· · • · « « * · ·
0 00 ·0 morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 433,4 (MH+) , Rtl,55 minut.
Příklad 24
3-(5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxolan-2ylmethyl)amino]-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda za použití 2aminomethyltetrahydrofuranu. Produkt byl použit bez dalšího přečištění.
3- (5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxolan-2ylmethyl)amino]-hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 3-(5-morfoiin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4[(oxolan-2-ylmethyl)amino]-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 446,5 (MH+), Rt 2,19 minut.
Příklad 25
4- {[2-(Methylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 1 terč.butoxykarbonyl-l-methylethylendiaminu. Produkt byl použit bez přečištění.
9 ··
4· • · ·
9999
171
• · ·
9 9 • · · · • · · ·· ··
4-{[2-(Methylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-{[2-(methylamino)ethyl]amino]-3-(5morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. Skupina tbutoxykarbonylu byla odstraněna za reakčních podmínek. LC/MS m/z 419,4 (MH+), Rt 1,50 minut.
Příklad 24
3-(5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxolan-2ylmethyl)amino]-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 2aminomethyltetrahydrofuranu. Tento produkt byl použit bez přečištění.
3- (5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oxolan-2ylmethyl)amino]hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4[(oxolan-2-ylmethyl)amino]-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 446,5 (MH+), Rt 2,19 minut.
Příklad 25
4- {[2-(Methylamino)ethyl]amino]-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on • · · ·
- 172 • · · · • · « • · « • ·
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití
1-terc.butoxykarbonyl-l-methylethylendiaminu. Tento produkt byl použit bez přečištění.
4-{[2-(Methylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-{[2-(methylamino)ethyl]amino}-3-(5morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. Skupina tbutoxykarbonylu byla odstraněna za reakčních podmínek. LC/MS m/z 419,4 (MH+), Rt 1,50 minut.
Příklad 26 terč.Butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-lbenzyl-4-hydrochinolyl]amino]pyrrolidinkarboxylat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 1terc.butoxykarbonyl-3-aminopyrrolidinu. Tento produkt byl použit bez přečištění.
3-(5-Morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3ylamino)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci terc.butyl-3-{[3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-l-benzyl-4-hydrochinolyl]aminojpyrrolidinkarboxylatu za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 431,4 (MH+), Rt 1,50 minut.
• · • · · · • ·
- 173 • · · · · • · « · • · · · « · · ·
Příklad 27
4-[((2S)-2-Amino-4-methylpentyl)amino]-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-4-methylpentylaminu. Tento produkt byl použit bez přečištění.
4—[((2S)-2-Amino-4-methylpentyl)amino]-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-[((2S)-2-amino-4-methylpentyl)amino]-3-(5morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v přikladu 16. LC/MS m/z 461,4 (MH+), Rt 1,78 minut.
Příklad 28 t-Butoxykarbonylem chráněný 4-[((2S)-2-amino-3methylbutyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití (2S)-2-terc.butoxykarbonylamino-3-methylbutylaminu. Tento produkt byl použit bez přečištění.
4-[((2S)-2-Amino-3-methylbutyl)amino]-3-(5-morfolin-4ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2-on • · · · • ·
Titulní sloučenina byla získána jako žlutá pevná látka po debenzylaci 4-[((2S)-2-amino-3-methylbutyl)amino]-3-(5morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16. Skupina tbutoxykarbonylu byla odstraněna za reakčních podmínek. LC/MS m/z 447,5 (MH+), Rt 2,96 minut.
Příklad 29
4-Amino-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití amoniaku v zatavené skleněné zkumavce. Tento produkt byl použit bez přečištění.
4-Amino-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrochinolin-2on
Titulní sloučenina byla získána jako světle žlutá pevná látka po debenzylaci 4-amino-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol2- yl)-l-benzylhydrochinolin-2-onu za použití procedury popsané v příkladu 16 a přečištění HPLC s reverzní fází. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,61 minut.
Příklad 30
3- Benzimidazol-2-yl-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 16 metoda C, za použití ethyl 2-benzimidazol-2-ylacetatu. Produkt byl získán jako • ·
- 175 • · · ' · · ·
«. · · · ·· · • · · bílá pevná látka a byl použit bez dalšího přečištění.LC/MS m/z 368,4 (MH+), Rt 2,99 minut.
3-(Benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D za použití 3benzimidazol-2-yl-4-hydroxy-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Surový produkt byl použit bez přečištění.
Příklad 31
3- Benzimidazol-2-yl-4-(methylamino)hydrochinolin-l-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití methylaminu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Produkt byl získán po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,64 minut
Příklad 32
3-Benzimidazol-2-yl-4-(ethylamino)hyčrochinolin-l-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití ethylaminu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 305,3 (MH+), Rt 2,01 minut.
• · · ·
- 176 • · · · · • · · ·· ·
Příklad 33
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(oxolan-2-ylmethyl)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 2-aminomethyltetrahydrofuranu a 3(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 361,2 (MH+), Rt 1,74 minut.
Přiklad 34
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(4-piperidylmethyl)amino]hydrochinolin-2-on
Chráněná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití l-terc.butoxykarbonyl-4-aminomethylpiperidinu a 3(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána po odstranění chránících skupin a debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití procedury popsané v příkladu 16. LC/MS m/z 374,3 (MH+), Rt 1,29 minut.
Příklad 35
3-Benzimidazol-2-yl-4-[(4-fluorfenyl)amino]hydrochinolin-2on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 4-fluoranilinu a 3-(benzimidazol-2-yl)
4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byl
177 • · • · získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 371,2 (MH+), Rt 1,92 minut.
Příklad 36
3-Benzimidazol-2-yl-4-(methoxyamino)hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití O-methylhydroxylaminu a 3(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byl získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16.
LC/MS m/z 307,3 (MH+), Rt 1,77 minut.
Příklad 37
3-Benzimidazol-2-yl-4-(benzimidazol-6-ylamino)hydrochinolin2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 5-aminobenzimidazolu a 3-(benzimidazol2- yi)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byl získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 393,4 (MH+), Rt 1,41 minut.
Příklad 38
3- Benzimidazol-2-yl-4-(fenylamino)hydrochinolín-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19
178 , · · · · · • · · · · ··· * ···· ·····»* · * 1 metoda D, za použití anilinu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byl získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 353,4 (MH+), Rt 2,38 minut.
Příklad 39
3-Benzimidazol-2-yl-4-(chinuklidin-3-ylamino)hydrochinolin2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 3-aminochinuklidinu a 3-(benzimidazol2- yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byl získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 386,4 (MH+), Rt 1,82 minut.
Příklad 40
3- Benzimidazol-2-yl-4-[(imidazol-5-ylmethyl)amino]hydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D za použití 4-aminomethyl-lH-imidazolu a 3(benzimidazol-2-yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byl získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16.
LC/MS m/z 357,4 (MH+), Rt 1,34 minut.
- 179
Příklad 41
3-Benzimidazol-2-yl-4-(morfolin-4-ylamino)hydrochinolin-l-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 4-aminomorfolinu a 3-(benzimidazol-2yl)-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byl získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 362,4 (MH+), Rt 1,42 minut.
Příklad 42
3-Benzimidazoi-2-yl-4-hydrazinhydrochinolin-2-on
Benzylovaná titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití hydrazinu a 3-(benzimidazol-2-yl)-4chlor-l-benzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byl získána po debenzylaci jako žlutá pevná látka za použití způsobu popsaného v příkladu 16. LC/MS m/z 292,3 (MH+), Rt 1,19 minut.
Příklad 43
3-Benzimidazol-2-yl-l-oxohydrochinolin-4-karbonitril
3-Benzimidazol-2-yl-4-chlor-l-benzylhydrochinolin-2-on (1 ekv.) byl rozpuštěn v DMA a v jedné dávce byl přidán CuCN (10 ekv.). Reakční směs byla míchána při 90 °C přes noc. Výsledná směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, byla přidána voda a oranžová sraženina byla odstraněna filtrací. Pevná látka byla podrobena reakci s roztokem hydratovaného FeCl3 při 70 °C po dobu 1 hodiny. Suspenze byla odstředěna a roztok byl odstraněn. Výsledná pevná látka byla promyta 6 N
180
* ·
HC1 (2 krát), nasyceným uhličitanem sodným (2 krát), vodou (2 krát) a byla lyofilizována. Výsledný prášek byl rozpuštěn v 1 ml kyseliny trifuormethansulfonové a zahříván při 60 °C přes noc. Výsledná směs byla ochlazena na 0 °C a pomalu byla přidána voda. K suspenzi byl po kapkách přidáván nasycený LiOH až k pH 8, poté byla pevná látka odfiltrována a promyta vodou (3 krát). Přečištění HPLC s reverzní fází dalo požadovaný produkt. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rt 1,89 minut.
Příklad. 44
Ethyl-2-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)acetat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 1 za použití 4,5dimethylbenzen-1,2-diaminu. Surový žlutý olej byl nejprve přečištěn chromatografií na silikagelu (96,5 : 3,0 : 0,5, CH2C12 : MeOH : Et3N) a poté rekrystalizaci z toluenu, čímž byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka. LC/MS m/z 233,1 (MH+), Rt 1,73 minut.
3-(5,6-Dimethylbenzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-l-benzylhy drochinolin-2-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 16 metoda C, za použití ethyl-2-(5, 6-dimethylbenzimidazol-2-yl)acetatu. Surová látka byla přičištěna chromatografií na silikagelu (98,5 : 1,5, CH2C12 : MeOH), čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 396,2 (MH+), Rt 3,60 minut.
3-(5,6-Dimethylbenzimidazol-2-yl)-4-chlor-lbenzylhydrochinolin-2-on
- 181
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 3(5,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-lbenzylhydrochinolin-2-onu. Titulní sloučenina byla získána jako oranžově žlutá pevná látka. LC/MS m/z 414,2 (MH+), Rt 2,47 minut.
terc.Butyl-3-{[3-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)-2-oxo-lbenzyl-4-hydrochinolyl]aminojpiperidinkarboxylat
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 19 metoda D, za použití 1terc.butoxykarbonyl-3-aminopiperidinu. Surová látka byla přečištěna chromatografií na silikagelu (99 : 1 CH2CI2 :
MeOH), čímž byla získána titulní sloučenina jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z 578,5 (MH+), Rt 3,05 minut.
3-(5,6-Dimethylbenzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidylamino)hydrochinolin-2-on terc.Butyl-3-{[3-(5,6-dimethylbenzimidazol-2-yl)-2-oxol-benzyl-4-hydrochinolyl]aminojpiperidin-karboxylat byl debenzylován způsobem popsaným v příkladu 16. Surová látka byla přečištěna HPLC s reverzní fází, čímž byla získána titulní sloučenina jako bledě žlutá pevná látka. LC/MS m/z 388,4 (MH+), Rt 1,61 minut.
Příklad 45
3H-Imidazo[ 4,5-b]pyridin-2-ylacetonitril
Ethylkyanoacetat (1,5 ekv.) a 2,3-diaminopyridin (1 ekv.) byly zahřátý na 30 minut na 185 °C. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a černá pevná látka byla
- 182 triturována s etherem. Byl tak získán požadovaný produkt jako tmavě hnědý prášek. LC/MS m/z 159,1 (MH+), Rt 0,44 minut.
Ethyl-3H-imidazo[4,5-fc>]pyridin-2-ylacetat
3H-Imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetonitril byl převeden do suspenze v EtOH a 3 hodiny byl probubláván plynným HC1. Zdálo se, že suspenze se rozpustí, ale téměř okamžitě se začala tvořit sraženina. Reakční směs byla ochlazena na 0 °C a opatrně byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Byl také přidán pevný hydrogenuhličitan sodný, aby byla hodnota pH upravena na 7,6. Vodná fáze byla poté extrahována EtOAc a organické extrakty byly vysušeny (síranem sodným). Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu (10% MeOH v CH2C12 s 1 % Et3N), čímž byl získán požadovaný produkt jako světle hnědá pevná látka. LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rt 0,97 minuty.
4- Amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on
K ethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2ylacetatu (1,0 ekv.) v THF při -78°C byl přidán LiHMDS (3,0 ekv.). Po 20 minutách byl přidán roztok 2-aminobenzenkarbonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, byla míchána 3 hodiny a poté vařena pod zpětným chladičem přes noc. Směs byla ochlazena na 0 °C a byla zředěna vodným nasyceným roztokem chloridu amonného. Vytvořená sraženina byla odfiltrována a promyta opakovaně etherem, čímž byla získána požadovaná sloučenina jako světle hnědá pevná látka. LC/MS m/z 278,2 (MH+), Rtl,82 minut.
183
Příklad 46
6-Morfolin-4-yl-3-nitropyridin-2-amine
Morfolin (4 ekv.) byl přidán k suspenzi 6-chlor-3nitropyridín-2-aminu (1 ekv.) v CH3CN a reakční směs byla míchána při 70 °C 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl triturován etherem, čímž byla získána požadovaná sloučenina jako světle žlutý prášek. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rt 1,79 minut.
Ethyl-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl)acetat
K roztoku 6-chlor-3-nitropyridin-2-aminu (1,0 ekv.) v EtOH bylo přidáno Pd/C (0,1 ekv.). Reakční nádoba byla opakovaně propláchnuta vodíkem a poté míchána pod atmosférou vodíku (1 atm.) 18 hodin. V jedné dávce byl přidán ethyl· 3ethoxy-3-iminopropanoat hydrochlorid (2,0 ekv.) a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, přefiltrována přes celitové lože a lože bylo propláchnuto EtOH. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku byl zbytek přečištěn chromatografií na silikagelu (5 % MeOH v CH2C12 v 1 % Et3N), čímž byl získán požadovaný produkt jako hnědá pevná látka. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rt 1,71 minut.
4-Amino~3-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2yl)chino lin-2(lH)-on
Titulní sloučenina byla syntetizována stejným způsobem, jako je způsob popsaný v příkladu 45 metoda E, za použití • ·
184 ethyl 2-(5-morfolin-4-ylimidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetatu a 2-aminobenzenkarbonitrilu s modifikovaným postupem. Po zředěním nasyceným roztok chloridu amonného byly dvě fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována EtOAc. Po odstáti se tvořila pevná látka a vysrážela se z organických extraktů. Tato sraženina, tmavě hnědá pevná látka byla odfiltrována a vysušena. Přečištění chromatografií s reverzní fází poskytlo požadovaný produkt jako červenavou pevnou látku. LC/MS m/z
363,2 (MH+), Rt 2,20 minut.
Příklad 47
4-Amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4-yl]-3-(3Himidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on
LiHMDS (3,0 ekv.) byl přidán k ethyl-3H-imidazo[4,5b]pyridin-2-ylacetatu (1,0 ekv.) v THF při -78 °C. Po 20 minutách byl přidán roztok 2-amino-6-[(2R, 6S)-2, 6dimethylmorfolin-4-yl]benzonitrilu (1,1 ekv.) v THF.
Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, byla míchána 2 hodiny a poté byla zahřáta na 60 °C přes noc. Směs byla ochlazena na 0 °C a poté byla zředěna vodným nasyceným roztokem chloridu amonného. Vodná fáze byla extrahována CH2C12 (5 krát) a organické extrakty byly shromážděny, vysušeny (síranem sodným) a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn HPLC. LC/MS m/z 391,2 (MH+), Rt 2,35 minut.
Příklad 48
Ethyl-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5b]pyridin-2-yl}acetat
6-Chlor-3-nitro-2-aminopyridin (1,0 ekv.) a 3• «
185 ·· · (dimethylamino)pyrrolidin (1,1 ekv.) byly rozpuštěny v CH3CN a byl přidán diisopropylethylamin (2,0 ekv.). Reakční směs byla zahřáta na 70 °C přes noc. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl triturován s etherem a vodou a vysušen za vakua (LC/MS m/z
252,2 (MH+), Rt 1,09 minut). Izolovaný produkt (1,0 ekv.) a 10% Pd/C (0,1 ekv.) byly převedeny do suspenze v bezvodém EtOH při pokojové teplotě. Reakční baňka byla evakuovaná a následně naplněna vodíkem. Výsledná směs byla ponechána míchat pod vodíkovou atmosférou přes noc. Poté byl přidán ethyl-3-ethoxy-3-iminopropanoat hydrochlorid (2,0 ekv.) a výsledná směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Roztok byl poté přefiltrován přes Celíte a odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl převeden do suspenze v CH2C12 a byl přidán koncentrovaný hydroxid amonný, dokud nebylo dosaženo hodnoty pH 11. Takto vytvořený chlorid amonný byl odfiltrován. Obě fáze byly odděleny a organická fáze byla vysušena (síranem sodným). Odpaření rozpouštědla a triturace etherem dala světle zelený prášek. LC/MS m/z 318,1 (MH+), Rt 1,11 minuty.
4-Amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-3Himidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}chinolin-2(1H)-on
LiHMDS (3,5 ekv.) byl přidán k ethyl-{5-[3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2yl}acetatu (1,0 ekv.) v THF při -40 °C. Po 10 minutách byl přidán roztok 2-aminobenzenkarbonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, míchána po dobu 1 hodiny a poté byla zahřáta na 60 °C přes noc. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a zředěna chloridem amonným (vodný nasycený roztok). Vodná • *
186 fáze byla extrahována CH2C12 (5 krát). Produkt vypadával z organického roztoku během extrakcí. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku dalo hnědou pevnou látku, která byla opakovaně triturována s MeOH a acetonem, čímž byl získán žlutý zelenavý prášek. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rt 1,48 minuty.
Příklad 49
2-(4-Ethylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril
2,6-Dinitrobenzenkarbonitril (1,0 ekv.) a ethylpiperazin (3,6 ekv.) byly rozpuštěny v DMF. Výsledný roztok byl zahřát na 2 hodiny na 90 °C. Roztok byl ochlazen na pokojovou teplotu a nalit do vody. Vytvořila se sraženina, která byla odfiltrována, čímž byl získán požadovaný produkt jako hnědá pevná látka. LC/MS m/z 260,1 (MH+), Rt 1,69 minuty.
6-Amino-2-(4-ethylpiperazinyl)benzenkarbonitril
2-(4-Ethylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekv.) byl rozpuštěn v EtOH a EtOAc. Baňka byla propláchnuta vodíkem a bylo přidáno 10% Pd/C (0,1 ekv.). Baňka byla evakuována a propláchnuta třikrát vodíkem. Výsledná směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. Směs byla přefiltrována přes Celite a filtrační lože bylo propláchnuto EtOAc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, čímž byl získán požadovaný produkt jako žlutá pevná látka. LC/MS m/z
231,2 (MH+), Rt 1,42 minuty.
4-Amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(4-ethylpiperazin-lyl)chinolin-2(1H)-on
187 t-BuLi (3,1 ekv.) bylo přidáno k ethyl 2-benzimidazol2-ylacetatu (1,0 ekv.) a 6-amino-2-(4-ethylpiperazinyl)benzenkarbonitrilu (1,0 ekv.) v THF při 0°C. Reakční směs byla míchána přes noc. Výsledná směs byla zředěna chloridem amonným (vodný nasycený roztok) a extrahována EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou a solankou, vysušeny síranem sodným, přefiltrovány a odpařeny za vakua, čímž byla získána hnědá pevná látka. Surová látka byla trituorována s CH2C12 a MeOH, čímž byla získána žlutohnědá pevná látka. LC/MS m/z 389,1 (MH+), Rt 1,80 minuty.
Příklady 50 až 154
2-Aminobenzonitril nebo anhydridy kyseliny isatové jako výchozí látky k syntézám z příkladů 50 až 154 jsou snadno dostupné odborníkům v oboru. Jsou buď komerčně dostupné nebo je možno je syntetizovat podle výše uvedených příkladů (například příkladů 1,2a 49). Anhydrid 6-chlor-l(fenylmethyl)-2H-3,l-benzoxazin-2,4(1H)-dionu byl syntetizován obecnou přípravou isatoanhydridu popsaném v J. Med. Chem. 1981, 24 (6), 735 a J. Heterocycl. Chem. 1975, 12(3), 565.
Benzimidazolacetaty byly vytvořeny reakcí aryldiaminů s hydrochloridem ethyl-3-ethoxy-3-iminopropanoatu, jak je uvedeno v příkladu 1. Diaminy použité při syntézách jsou také snadno získatelné odborníkem v oboru a mohou být syntetizovány způsobem 1 až 9. Isatoanhydridy byly podrobeny reakci s benzimidazolacetaty za použití metod C a D. 2Aminobenzonitrily byly podrobeny reakci (kondenzaci) s benzimidazolacetatly za použití metody B, metody z příkladu 49 a obecného postupu, který je uveden níže.
188
Metoda E
LíHMDS (3-4 ekv.) byl přidán k benzimidazolacetatu (1,0 ekv.) v THF (při konstantní teplotě v rozmezí od -78 °C do 0 °C). Po 20 minutách byl přidán roztok 2-aminobenzonitrilu (1,1 ekv.) v THF. Výsledná směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, byla míchána 1 až 3 hodiny a poté byla zahřáta na asi 40 °C až 65 °C (1 hodina až 12 hodin). Směs byla ochlazena na 0 °C a zředěna chloridem amonným (vodný nasycený roztok). Vodná fáze byla extrahována CH2C12 a EtOAc a organické extrakty byly shromážděny, vysušeny (síranem sodným) a přefiltrovány. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku a přečištění zbytku chromatografií na silikagelu nebo HPLC dalo 4-aminochinolinové produkty.
Př. Jméno LC/MS m/z (MH+)
50 4-amino-3-{5-[(3S)-3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-1H- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 389,4
51 4 - [(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlorchinolin- 2(1H)-on 420
52 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlorchinolin- 2(1H)-on 420
53 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(3R)-3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]chinolin- 2(1H)-on 374,2
54 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-4-[(3R)-3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]chinolin- 2(1H)-on 408, 1
- 189
55 4-amino-3-[5-(4-ethylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-l-methylchinolin-2(1H)-on 403,2
56 4-amino-3-(6-piperazin-l-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)chinolin-2(1H)-on 361,2
57 4-amino-3-[6-(pyridin-4-ylmethyl)-1H- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 368,2
58 4-amino=3-{5-[(3R,5S)=3,5-dimethylpiperazin- 1-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 389,4
59 4-amino-3-[5-( 4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 375,2
60 4-amino-3-(6-methyl-5-morfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 376
61 4-amino-3-{5-[(l-methylpiperidin-3-yl)oxy]- lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 390,1
62 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin- 4-yl]-6-fluor-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- 2(lH)-on 408,2
63 4-amino-3-{5-[(l-methylpyrrolidin-3-yl)oxy]- lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 376,2
64 4-amino-3-[5-(4-methyl-l,4-diazepan-l-yl)- lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 389,2
65 4-amino-3-{5-[(3R)-3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-1H- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 389,2
66 4-amino-6-chlor-3-{5-[(3R)-3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-1H- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 423
67 ethyl-{4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2- dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6- yl]piperazin-l-yl}acetat 447,2
190
68 4-amino-3-{6-[methyl{l-methylpiperidin-4- yl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin- 2(lH)-on 403,1
69 3-[6-(4-acetylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-4-aminochinolin-2(1H)-on 403,3
70 4-amino-3-[6-(1,4'-bipiperidin-1'-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 443,3
71 kyselina 2-(4-amino-2-oxo-l,2- dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6- karboxylová 321,2
72 4-amino-5-(methyloxy)-3-[6- (4- methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2- yl]chinolin-2(1H)-on 405,3
73 4-amino-3-{6-[4-(1-methylethyl)piperazin-1- yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH}-on 403,3
74 kyselina {4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2- dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6- yl]piperazin-l-yl}octová 419,2
75 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 386,1
76 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 386,1
77 4-amino-3-[5-(4-ethylpiperazin-l-yl}-lH- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 389,1
78 4-amino-3-(5-{(2S,5S)-2- [(dimethylamino)methyl]-5-methylmorfolin-4- yl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 433,3
79 4-amino-6-chlor-3-[5- (4-methylpiperazin-l- yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2-(lH]-on 409,2
80 4-amino-6-chlor-3-{5-[(3S)-3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH- 423,1
• ·
191 • · • * « • · · » · • · • · · ·
benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on
81 4-amino-5,6-dichlor-3-{5-[(3S}—3— (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-1H- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 457,2
82 4-amino-5,6-dichlor-3-[5-(4-methylpiperazin- 1-yl} -lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2 (1) H-on 443,2
83 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-6- [(pyriidin-2-ylmethyl) oxy]chínolin-2 (1H) -on 384,2
84 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(2R,6S)- 2, 6-dimethylmorfolin-4-chinolin-2(1H)-on 390,1
85 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-morfolin- 4-ylchinolin-2(1H)-on 362,2
86 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)—5— [ (1— methylpiperidin-3-yl) oxy]chinolin-2 (1H) -on 390,2
87 4-amino-3- (lH-benzimidazol-2-yl) -5-[(pyridin- 2-ylmethyl)oxy]chinolin-2(1H)-on 384,1
88 4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-5-[(pyridin-4-ylmethyl)oxy]chinolin- 2(lH)-on 469,2
89 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5- methyloxy)chinolin-2(1H)-on 307,1
90 4-amino-3-(5-methyl-lH-benzimidazol-2-yl-5- (methyloxy)chinolin-2(1H,-on362,2 321,1
91 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin- 4-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-5- (methyloxy)chinolin-2{1H)-on 420,2
92 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-morfolín- 4-yl)-5-morfolin-4-ylchinolin-2(1H)-on 362,2
93 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(2R, 6S)- 2, 6-dimethylmorfolin-4-yl]chinolin-2 (1H) -on 390,2
· * • · / ·
192 ·· ·· • · · ř · · · · * • ·«« « V fc « 4 · « · • ····»·* K « ··· « « ·· · · * · * · ♦ ·
9 9 tt «· · · « «
94 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-(4- methylpiperazin-l-yl)chinolln-2(1H)-on 375,1
95 4-amino-5,6-dichlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 430
96 3-{5-[(2-morfolin-4-ylethyl)oxy]-lH- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 391,3
97 4-amino-3-{5-[ (3-pyrrolidin-l-ylpropyl)oxy]- lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 404
98 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)oxy]- lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 420,4
99 4-amino-6-fluor-3-(5-morfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 380
100 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1- yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-6-fluorchinolin- 2(1H)-on 407
101 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6- fluorchinolin-2(1H)-on 295
102 4-amino-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl} chinolin-2(1H)-on 380
103 4-amino-3-{5-[(tetrahydrofuran-2- ylmethyl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- 2(lH)-on 377
104 4-amino-6-fluor-3-{6-fluor-5-morfolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 398
105 4-amino-3-[6-fluor-5-(4-methylpiperazin-l- yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinnolin-2(1H)-on 393
106 4-amino-3-(5-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy]-lH- benzimidazol-2-yl]chinolin-2 (1H) -on 351
107 4-amino-3-[4,6-difluor-5-(4-methylpiperazin- 1-yl }-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2 (1H) -on 411
193 ** * ·· ·· ··* »»ř · « 9 • · * · · » · · * · » · • ·«·*··· · « «·« « « • · · e · · a ···· ·· » ·· ·* ·· ··
108 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-1yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-5-fluorchinolin- 2(1H)-on 407,1
109 4-amino-5-fluor-3-[5-(4-methylpiperazin-l- yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 393,1
110 4-amino-5-chlor-3-[5-{4-methylpiperazin-l- yl}-lH-benzimidazol-2-yi]chinolin-2 (1H) -on 409,1
111 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l- yl]- 6- f luor-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- 2(lH)-on 407,1
112 4-amino-5-chlor-3-{5-[3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-1H- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 423,1
113 4-amino-6-chlor-3-{5-[3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-6-fluor-lH- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 441
114 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4- yl]-3-(3 H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- yl)chinolin-2(1H)-on 391,2
115 4-amino-3-(6-thiomorfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 378,4
116 4-amino-3-[5-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)- lH-benzimidazol-2-yl]chinonolin-2(1H)-on 443,1
117 4-amino-3-{6-[3-(diethylamino)pyrrolidin-l- yl] -lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 417,1
118 4-amino-3-[6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)- lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 438,3
119 4-amino-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]chinolin-2(1H)-on 376,3
·· 999»
194 ·· ·· • · * · · · • · * 9 · ♦ · 99 9 9 9 • 9999999 ti 9 9 9 9 · ·· 9 9999 9999 ·· » ·· 99 ·· 99
120 4-amino-6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l- yl)-IH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]chinolin- 2(lH)-on 410,2
121 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)- N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)-1H- benzimidazol-5-karboxamid 431,3
122 4-amino-3- (5— {[4 — (1-methylethyl)piperazin-1- yl] karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin- 2(lH)-on 431,3
123 4-amino-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-6-nitrochinolin-2(1H)-on 420,2
124 4-amino-3-[5-(1,4'-bipiperidin-1'- ylkarbonyl)-lH-benzímidazol-2-yl] chinolin- 2(lH)-on 471,1
125 4-amino-3-{5-[(4-methylpiperazin-l- yl )karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- 2(1H)-on 403,3
126 4-amino-3-[5-(l-oxidothiomorfolin-4-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 394,5
127 3—{5—[(4-acetylpiperazin-l-yl)karbonyl]-1H- benzimidazol-2-yl}-4-aminochinolin-2(1H)-on 431,3
128 4-amino-3-{5—{[(3R}-3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]karbonyl}-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 417,4
129 4-amino-3-(5-{[(3S)-3- (dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]karbonyl]-1H- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 417,4
130 4-amino-3-(5-{[4-(dimethylamino)piperidin-1- yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin- 2(1H)-on 431,4
131 4-methyl 2-(4-amino-5-fluor-2-oxo-l, 2- 353,2
• · · ·
- 195
dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6- karboxylat
132 4-amino-3-[5-(1,3-bipyrrolidin-1'-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 415,5
133 4-amino-3-[5-(pyridin-3-yloxy)-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 370,2
134 4-amino-5,6-bis(methyloxy)-3-[5-(4- methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2- yl]chinolin-2(1H)-on 435,5
135 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl}- N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH- benzimidazol-5-karboxamid 405,3
136 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl}- N-methyl-N-(l-methylpyrrolidin-3-yl)-1H- benzimidazol-5-karboxamid 417,2
137 4-amino-3-{5-[(5-methyl-2,5- diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)karbonyl]-1H- benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 415,2
138 4-amino-3-{5-[(4-cyklohexylpiperazin-l- yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin- 2(lH)-on 471,6
139 4-amino-3-{5-[(2-piperidin-l-ylethyl)amino]- lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 403,2
140 ethyl 4-{[2-(4-amino-2-oxo-l,2- dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5- yl]amino}piperidin-l-karboxylat 447,3
141 4-amino-3-[5-({(5R)-5- [(methyloxy)methyl]pyrrolidin-3-yl}amino)- lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on 405,2
142 4-amino-3-{5-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 383,3
• ·
- 196
143 4-amino-3-[5-(piperidin-3-ylamino)-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(lH}-on 375,2
144 4-amino-5-fluor-3-{5-[(pyridin-2- ylmethyl)amino]-lH-benzimidazol-2- yl}chinolin-2(1H)-on 401,3
145 ethyl 4-{[2-(4-amino-5-fluor-2-oxo-l,2- dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5- yl]amino}piperidin-l-karboxylat 465,5
146 4-amino-5-fluor-3-[5-(piperidin-3-ylamino)- lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2 (1H) -on 393,3
147 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6- bromchinolin-2(1 H)-on 357,1
148 4-amíno-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7- bromchinolin-2(1H)-on 357,1
149 4-amino-3-(5-brom-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 357,1
150 N,N-dimethyl-2-(2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3- yl)-lH-benzimidazol-5-karboxamid 333,1
151 4-amino-3-(5-thien-2-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 359,2
152 2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)- N,N-dimethyl-lH-benzimidazol-5-sulfonamid 384,1
153 4-amino-6-jod-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)- lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 501,1
154 4-amino-3-(5-{2-[(dimethylamino)methyl]- morfolin-4-yl}-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 419,2
Příklady 155 až 270
Sloučeniny z příkladu 155 uvedené v následující tabulce byly syntetizovány za použití metod popsaných výše, jako • · jsou metody 1 až 15, metod uvedených ve schématech a jiných příkladech nebo způsobů modifikovaných způsobem zřejmým odborníkovi v oboru za použití komerčně dostupných látek.
Příklad Jméno LC/MS m/z (MH+)
155 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlor-6- jodchinolin-2(1H)-on 547
156 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzímidazol-2-yl)-6-nitrochinolin- 2(1H)-on 431
157 4-[(3R}-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-methylchinolin- 2(1H)-on 401
158 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl}-6,7-difluorchinolin- 2(1H)-on 422
159 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlorchinolin- 2(lH)-on 421
160 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-bromchinolin-2(1H)- on 465
161 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2- dihydrochinolin-6-karbonitril 411
162 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl}-6-fluorchinolin- 2(1H)-on 404
163 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- 447
• · · ·
- 198
(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7- bis(methyloxy)chinolin-2(1H)-on
164 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-dichlorchinolin- 2(1H)-on 455
165 1- [4- [ (3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-6-fluor-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-4- karboxamid 531
166 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(3- hydroxypropyl)amino]chinolin-2(1H)-on 478
167 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimethylamino}-6- fluorchinolin-2(1H)-on 448
168 4-[{3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluorchinolin- 2(lH)-on 404
169 4-[(3R]-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4- nitrofenyl)chinolin-2(1H)-on 508
170 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-7-{[2- (dimethylamino)ethyl]amino}-6-fluorchinolin- 2(1H)-on 491
171 4 - [ (3S}-1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(1H- imidazol-l-chinolin-2(1H)-on 471
172 4-[ (3R) -1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino] -3- (lH-benzimidazol-2-yl}-6-[4- methoxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on 493
« · • · · ·
- 199 • · · • · · • · · * • · · · · · • · · ·· ·
173 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamin]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-morfolin-4- ylchinolin-2(1H)-on 490
174 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]- 6, 7-difluor-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2- yl)chinolin-2(1H)-on 423
175 4- [ (3R) -1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino] -3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-(3- nitrofenyl)chinolin-2(1H)-on 508
176 1-[4-[{3S}-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-3- karboxamid 531
177 4 - [ (3S) -1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino] -3- (lH-benzimidazol-2-yl)-5-methylchinolin- 2{lH)-on 401
178 6-(3-acetylfenyl}-4-[(3R}-1- azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on 506
179 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-5-chlorchinolin- 2(lH)-on 421
180 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6- fluor-3- (3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl) -7- morfolin-4-ylchinolin-2(1H)-on 491
181 4-[(3S)-1-azabicyklo [2.2.2]oktt-3-ylamino]- 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7- (cyklopropylamino)-6-fluorchinolin-2(1H)-on 460
182 N-{3-[4-[(3R}-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)- 2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl}acetamid 521
• · · ·
- 200 • · · • · · • · · · • · · · · · • · · • · *
183 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(4- methylpiperazin-l-yl)chinolin-2(1H)-on 503
184 4-[ (3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6- fluor-7-(lH-imidazol-l-yl)-3-(3H- imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on 472
185 4-[(3S) -1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-y lamino] -3- (iH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(2- pyridin-2-ylethylamino]chinolin-2(1H)-on 525
186 4-[(3S)-1-azabicyklo(2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-piperidin- l-ylchinolin-2(1H)-on 488
187 6-chlor-3- (3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2- yl)chinolin-2(1H)-on 298
188 ethyl 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-4- karboxylat 560
189 4-[ (3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-(l-benzothien-2- chinolin-2(1H)-on 519
190 4-[(38)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-pyrrolidin- l-ylchinolin-2(1H)-on 474
191 4-[ (3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (3H-imidazo [4,5-b]pyridin-2-yl) -6-[2- (trifluormethyl)fenyl]chinolin-2(1H)-on 532
192 4-[ (3R) -l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-3- (3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2- (methyloxy) fenyl]chinolin-2 (1H) -on 494
193 ethyl 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- 560
201
ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-3- karboxylat
194 4- [ (3R]-l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-(4- ethylfenyl)chinolin-2(1H)-on 491
195 4-[ (3S) -l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-ylamino] -3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(2- methylpropyl) amino]chinolin-2 (1H) -on 476
196 4-[(3R}-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl}-5-methylchinolin- 2(lH)-on 401
197 4-[[3R]-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6- (2,4-dichlorfenyl)-3-(3H-imidazo[4,5- b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on 532
198 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-[3- trifluormethyl) fenyl]chinolin-2 (1H) -on 531
199 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4- dimethylamino)chinolin-2(1H)-on 305
200 4-hydroxy-3-(lH-imidazo[4,5-f]chinolin-2- yl)chinolin-2(1H)-on 329
201 4-hydroxy-3-(IH-imidazo[4,5-b]pyridin-2- yl)chinolin-2(1H)-on 279
202 kyselina 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt- 3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-5-fluor- 2-oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová 525
203 4-[4-[(3R}-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]benzamid 524
204 N-{3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt-3- 538
• ·
- 202
ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl}acetamid
205 kyselina 3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt- 3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor- 2-oxo-l, 2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová 525
206 kyselina 4—[4—[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt- 3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-7-fluor- 2-oxo-l, 2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová 525
207 N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl]-7-fluor-2- oxo-1,2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl}acetamid 538
208 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlor-6-(2- methylfenyl)chinolin-2(1H)-on 511
209 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl}-2-oxo-l, 2- dihydrochinolin-7-karbonitril 411
210 4-[ (3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-7- (methyloxy)chinolin-2(1H)-on 417
211 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3- ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l, 2- dihydrochinolin-7-yl]benzamid 506
212 4-[(3R}-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7- (methyloxy)chinolin-2(1H)-on 434
213 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-7- dimethylamino)chinolin-2(1H)-on 464
214 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-Ί-(dimethylamino)-6- 555
• · · • · ·
203
jodchinolin-2(1H)-on
215 kyselina 3-[4-[(3R)-l-azabicyklo[2.2.2]okt- 3-yiamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(1H- imidazol-l-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6- oenzoová 573
216 kyselina 4-[4-[(3R) -1-azabicyklo[2.2.2]okt- 3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-ΟΧΟ-7- piperidin-l-yl-1,2-dihydrochinolin-6- yl]benzoová 590
217 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-7-(methyloxy)-6-[4- (methylsulfonyl)fenyl]chinolin-2(1H)-on 571
218 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-8-methylchinolin- 2(lH)-on 401
219 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluorchinolin- 2(1H)-on 422
220 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-methyl-4- (piperidin-3-ylamino)chinolin-2(1H)-on 374
221 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-[2- (methyloxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on 493
222 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-[3- methyloxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on 493
223 3-(lH-benzimidazol-2-yl) - 6,7-difluor-4- (piperidin-4-yiamino)chinolin-2(1H)-on 396
224 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-4- (pyrrolidin-3-ylamino)chinolin-2(1H)-on 382
225 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-chlor-4-[(3- morfolin-4-ylpropyl)amino]chinolin-2(1H)-on 439
204
226 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-(piperidin-4-ylamino)chinolin-2(1H) - on 480
227 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(piperidin-2- ylmethyl)amino]chinolin-2(1H)-on 494
228 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 506
229 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-(piperidin-3-ylamino)chinolin-2(1H)- on 480
230 6-chlor-4-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-3- (5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 468
231 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 506
232 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(piperidin-3- yImethy1)amino]chinolin-2(1H)-on 494
233 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(piperidin-4- ylmethyl)amino]chinolin-2(1H)-on 494
234 4-{[(IR,2R)-2-aminocyklohexyl]amino]-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 494
235 4-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-chlor-3-(5- morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin- 2(1H)-on 494
205 — · ·
236 4—{[(2S)-2-amino-3-methylbutyl]amino}-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 482
237 4-({[4-(aminomethyl)fenyl]methyl}amino)-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 516
238 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH~benzimidazol- 2-yl)-4-[(pyrrolidin-2- ylmethylamino]chinolin-2(1H)-on 480
239 4-{[(IR)-1-(aminomethyl)propyl]amino}-6- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 468
240 4-{[(1S)-2-amino-l- (fenyImethyl)ethyl]amino}-6-chlor-3-(5- morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin- 2(1H)-on 530
241 6-chlor-4-{[3-(4-methylpiperazin-l- yl)propyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 537
242 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-{[1-(fenyImethyl)piperidin-4- yl]amino}chinolin-2(1H)-on 570
243 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(3-morfolin-4- ylpropyl)amino]chinolin-2(1H)-on 524
244 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(2-piperidin-l- ylethyl)amino]chinolin-2(1H)-on 508
245 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(pyridin-3-ylmethylamino]chinolin- 2(1H)-on 488
246 6-chlor-4-{[3-(lH-imidazol-1- 505
206
yl)propyl]amino]-3-(5-morfolin-4-yl-lH- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on
247 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(pyridin-4-ylmethyl)amino]chinolin- 2(lH)-on 488
248 6-chlor-4-{[2-(methylamino)ethyl]amino}-3- (5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinoiin-2(1H)-on 454
249 6-chlor-4-{[(2-methyl-l-piperidin-4-yl-lH- benzimidazol-5-yl)methyl]amino}—3—(5— morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin- 2(lH)-on 624
250 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(2-pyrrolidin-l- ylethyl)amino]chinolin-2(1H)-on 494
251 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylamino)chinolin- 2(lH)-on 466
252 4-{[(IR,2R)-2-aminocyklohexyl]amino}-6- chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 507
253 4-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-chlor-3-[5- (4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2- yl]chinolin-2(1H)-on 507
254 4-{{[4-(aminomethyl)fenyl]methyllamino}-6- chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl}-1H- benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 529
255 6-chlor-4-{[2-(methylamino)ethyl]amino}-3- [5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol- 2-yl]chinolin-2(1H)-on 467
256 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl}-1H- benzimidazol-2-yl]-4-{[3-(4-methylpiperazin- 550
• ·
- 207
1-yl)propyl]amino}chinolin-2(1H)-on
257 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-4-{[1- (fenylmethyl)piperidin-4-yl]amino}chinolin- 2(lH)-on 583
258 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-4-[(2-pyrrolidin-l- ylethyl)amino]chinolin-2(1H)-on 507
259 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-4-(pyrrolidin-3- ylamino)chinolin-2(1H)-on 479
260 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl}-lH- benzimidazol-2-yl]-4-(piperidin-4- ylaminochinolin-2(1H)-on 493
261 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-[(2-piperidin-2- ylethyl)amino]chinolin-2(1H)-on 508
262 4—[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-7- chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2- yl)chinolin-2(1H)-on 506
263 7-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol- 2-yl)-4-(piperidin-3-ylamino)chinolin-2(1H)- on 480
264 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-4-[(piperidin-2- methyl)amino]chinolin-2(1H)-on 507
265 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-4-{[(2S)-pyrrolidin-2- ylmethyl]amino}chinolin-2(1H)-on 493
266 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H- benzimidazol-2-yl]-4-{[(2R)-pyrrolidin-2- 493
• · · ·
- 208
ylmethyl]amino}chinolin-2(1H)-on
267 6-chlor-4-{{[(2S)-l-ethylpyrrolidin-2- yl]methyl}amino)-3-[5-(4-methylpiperazin-l- yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 521
268 6-chlor-4-{{[(2R)-l-ethylpyrrolidin-2- yl]methyl}amino}-3-[5-(4-methylpiperazin-l- yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on 521
269 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-[4- methyloxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on 493
270 6-(3-aminofenyl)-4-[(3S)-1- azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1H- benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on 478
In vitro kxnázové zkoušky pro receptory tyrozxnkxnáz
Kinázová aktivita různých proteintyrozinkináz může být měřena poskytnutím ATP a vhodného substrátu obsahujícího peptid nebo protein a zkouškovou transferu fosfátové části do tyrozinového zbytku. Rekombinantní proteiny odpovídající cytoplázmtickým doménám receptorů flt-1,(VEGFR1), KDR (VEGFR2) a bFGF byly získány expresí ve hmyzích buňkách Sf9 za použití Bacilovirového expresního systému (In Vitrogen) a přečištěny interakcí Glu protilátky (pro Flu-epitopově zaměřené konstrukty) nebo chromatografií s kovovými ionty (pro His6 zaměřené konstrukty). Pro každou zoušku byly testované sloučeniny zředěny v DMSO a smíchány s vhodným kinázovým reakčním pufrem a ATP. Kinázový protein a vhodný biotinylovaný peptidový substrát byly přidány k získání celkového objemu 100 μΐ, Reakční směs byla inkubována 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a reakce byla zastavena přídavkem 50 μΐ 45 mM EDTA, 50 mM Hepes pH 7,5. Zastavená • « · ·
- 209 rekční směs (75 μΐ) byl přenesena na streptavidinem pokrytou mikrotitrační destičku (Boehringer Mannheim) a inkubována po dobu 1 hodiny. Fosforylovaný peptidový produk byl měřen pomoci DELFIA fluorescenčního systému (Wallac) za použití Eu-značené anti-fosfotyrozinové protilátky PT66 s tou modifikací, že pufr pro zkoušku DELFIA byl nahrazen ImM MgCl2 pro zředění protilátky. Časově závislá fluorescence byla stanovena na DELFIA fluorometru Wallac 1232.
Koncentrace každé sloučeniny pro 50% inhibicí (IC50) byla vypočtana nelineární regresí za použití analytického softvare XL Fit data.
Kinázy Flt-1, KDR a bFGFR byly analyzovány v 50 mM Hepes pH 7,0, 2 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM NaF, 1 mM DTT , : mg/ml BSA, 2 μΜ ATP a 0,42 μΜ biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2. Kinázy Flt-1, KDR a bFGFR byly přidány v množství 0,1 μς^Ι, 0,05 pg/ml nebo 0,1 μg/ml.
Každá z níže uvedených sloučenin byla syntetizována a testována za použití výše popsaného způsobu:
3-{5-[2-(ethylamino)ethoxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-hydroxy2(1H)-chinolinon; 3-[5-(4-aminofenoxy)-lH-benzimidazol-2yl]-4-hydroxy-2(1H)-chinolinon; 3-{6-[ [2(dimethylamino)ethyl](methyl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl}-4· hydroxy-2(1H)-chinolinon; 4-hydroxy-3-[5-(4-morfolinyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(3-amino-lpyrrolidinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroxy-2(1H) chinolinon; N,N-dimethyl-2-(2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl) lH-benzimidazol-5-karboxamide; 3-{5-[2-(4morfolinyl)ethoxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(1H)-chinolinon;
3-{5-[3-(dimethylamino)-1-pyrrolidinyl]-lH-benzimidazol-2yl}-2(1H)-chinolinon; 3-(lH -benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2dihydro-4-chinolinkarbonitril; 4-amino-3-{5-[2-(4• « · ·
- 210
morfolinyl)ethoxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(1H)-chinolinon;
4-amino-3-[ 6— {4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(1H)chinolinon; 4-amino-3-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]- 2(1H)-chinolinon; 2-(4-amino-2-oxo-l,2dihydro-3-chinolinyl)-lH-benzimidazol-5-karbonitril; 2-(4amino-2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-N,N-dimethyl-lHbenzimidazol-5-karboxamid; 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)1-pyrrolidinyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(1H)-chinolinon; 2(4-amino-2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolinyl)-lH-benzimidazol-6karboximidamid; 4-amino-3-[5-(4-morfolinylkarbonyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(1H-1,2,4triazol-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 4amino-3-[5-(dimethylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(1H)chinolinon; 4-amino-3-[5-(1-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2yl]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(2-thienyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-{5-[3-(1pyrrolidinyl)propoxy]-lH-benzimidazol-2-yl}-2(1H)chinolinon; 4-amino-3-{5-[3-(4-morfolinyl)propoxy]-1Hbenzimidazol-2-yl}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-{3,5dimethyl-l-piperazinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(1H)chinolinon; 4-amino-3-[5-(2,6-dimethyl-4-morfolinyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-[5-(4-methyl·
1-piperazinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 4amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[hydroxy(oxido)amino]2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-{lH-benzimidazol-2-yl)-5-[2-(4morfolinyl)ethoxy]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-(1H— benzimidazol-2-yl)-6-(4-methyl-l-piperazinyl)-2(1H)chinolinon; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(l-methyl-3 piperidinyl)oxy]-2(1H)-chinolinon; 4-amino-6-chlor-3-[5—(4 — morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 4-amino 6-chlor-3-{5-[3-(dimethylamino)-1-pyrrolidinyl]-1Hbenzimidazol-2-yl}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-6[hydroxy(oxido)amino]-3-{5-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-1H»· · * * ·
- 211 benzimidazol-2-yl}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-5-[2-(4morfolinyl)ethoxy]-3-{5-[2-(4-morfolinyl)ethoxy]-1Hbenzimidazol-2-yl}-2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-(2-pyridinylmethoxy)-2(1H)-chinolinon;
4-amino-6-fluor-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]2(1H)-chinolinon; 4-amino-3-{5-[3-(dimethylamino)-1pyrrolidinyl]-1H -benzimidazol-2-yl}-6-fluor-2(1H) chinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(tetrahydro-2furanylmethy1)amino]-2 (1H)-chinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2yl)-4-(methylamino)-2(1H)-chinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2yl)-4-(ethylamino)-2(1H)-chinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2yl)-4-{[2-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)ethyl]amino}-2(1H)chinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4 - [ (4piperidinylmethyl)amino]-2(1H)-chinolinon; 3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-4-(4-fluoranilino)-2(1H)-chinolinon; 4(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-(lH-benzimidazol-2-yl) 2(1H)-chinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-(1Hbenzimidazol-6-ylamino)-2(1H)-chinolinon; 4-anilino-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-2(1H)-chinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2yl)-4-(methoxyamino)-2(1H)-chinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2yl)-4-[(lH-imidazol-5-ylmethyl)amino]-2(1H)-chinolinon; 3(1H -benzimidazol-2-yl)-4-(4-morfolinylamino)-2(1H)chinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-hydrazino-2(1H)chinolinon; 4-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-2(1H)-chinolinon; 4-(1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-(lH-benzimidazol-2-yl)2(1H)-chinolinon; 4-[(2-methoxyethyl)amino]-3-[6-(4morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 4—[(2— hydroxyethyl) amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2yl]-2(1H)-chinolinon; 4-(methoxyamino)-3-[5-(4-morfolinyl)lH-benzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(4-morfolinyl) lH-benzimidazol-2-yl]-4-(3-piperidinylamino)-2(1H)chinolinon; 3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(3 ·· ····
- 212 • · • · · • ···· » · · « ·· ·· piperidinylmethyl)amino]-2(1H)-chinolinol; 4-{[2(dimethylamino)ethyl]amino}-3-[5-(4-morfolinyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 3-[5-(4-morfolinyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-4-[(tetrahydro-2-furanylmethyl)amino]2(1H)-chinolinon; 4-{[2-(methylamino)ethyl]amino}-3-[5-(4morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 3—[5—(4— morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(3-pyrrolidinylamino)2(1H)-chinolinon; 4-[(2-amino-4-methylpentyl)amino]-3-[5-(4morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]- 2 (1H)-chinolinon; 4—[ (2— amino-3-methylbutyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 3-(5,6-dimethyl-lHbenzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidinylamino)-2(1H)-chinolinon;
4- [(2-aminocyklohexyl)amino]-3-[5-(4-morfollinyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-2(1H)-chinolinon; 4-[(2aminocyklohexyl)amino]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol2-yl]-2(1H)-chinolinon; 3-(lH -benzimidazol-2-yl)-4hydroxybenzo[g]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(3H-imidazo[4,5b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-morfolin-4yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-amino5- [(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5b]pyridin-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4-amino-3-{5-[3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3S)-3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2yl}chinolin-4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-chlorchinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6chlorchinolin-2(1H)-on; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(3R)-3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]chinolin-2(lH)-on; 3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-chlor-4-[(3R)-3-(dimethylamino) pyrrolidin-l-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4ethylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-1-methylchinolin 2(1H)-on; 4-amino-3-(6-piperazin-l-yl-lH-benzimidazol-2• · • *
- 213 • · yl)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[6-(pyridin-4-ylmethyl)-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3R,5S)3,5-dimethylpiperazin-l-yl]-ΙΗ-benzimidazol-2-yl}-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2yl]chinolin-2(IHj-on; 4-amino-3-(6-methyl-5-morfolin-4-yllH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(1methylpiperidin-3-yl)oxy]-ΙΗ-benzimidazol-2-yl}-2(1H)-on; 4amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4-yl]-6-fluor-lHbenzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(1methylpyrrolidin-3-yl)oxy]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-methyl-l,4-diazepan-l-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3R)-3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-chlor-3-{ 5-[(3R)-3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2yl}chinolin-2(1H)-on; ethyl-{4-[2-(4-amino-2-oxo-l, 2dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]piperazin-lyl }acetat; 4-amino-3-{6-[methyl(l-methylpiperidin-4yl)amino]-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 3-[6- (4acetylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-aminochinolin2(1H)-on; 4-amino-3-[6-(1,4'-bipiperidin-1'-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; kyselin 2-(4-amino-2oxo-1,2-dihydrochinolin-3-yl)-ΙΗ-benzimidazol-6-karboxylová; 4-amino-5-(methyloxy)-3-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{6-[4-(1methylethyl)piperazin-l-yl]-lH-benzimidazol-2-ylJchinolin2(lH)-on; kyselin {4-[2-(4-amino-2-oxo-l,2-dihydrochinolin3-yl)-lH-benzimidazol-6-yl]piperazin-l-yl}octová; 4-[(3S)-1· azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2yl)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-amino·
3-[5-(4-ethylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin2(lH)-on; 4-amino-3-(5—{(2S,5S)-2-[(dimethylamino)methyl]-5 • · · · • ·
- 214 methylmorfolin-4-yl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on
4- amino-6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-chlor-3-{5[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5,6-dichlor-3-{5-[(3S)-3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5,6-dichlor-3-[5-(4methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)on; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[(pyridin-2ylmethyl)oxy]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(lH-benzimidazol2- yl)-6-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4-yl]chinolin-2(1H)on; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-morfolin-4ylchinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(1 methylpiperidin-3-yl)oxy]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-5-[(pyridin-2-ylmethyl)oxy]chinolin2(1H)-on; 4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)5- [(pyridin-4-ylmethyl)oxy]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1H benzimidazol-2-yl)-5-(methyloxy)chinolin-2(1H)-on; 4-amino3- (5-methyl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-(methyloxy)chinolin2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorfolin-4-yl]lH-benzimidazol-2-yl}-5-(methyloxy)chinolin-2(1H)-on; 4amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-morfolin-4-ylchinolin2(1H)-on; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(2R,6S)-2, 6dimethylmorfolin-4-yl]-ΙΗ-on; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2yl)-5-(4-methylpiperazin-l-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-amino5,6-dichlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2yl)chinolin-2(1H)-on; 3-{5-[(2-morfolin-4-ylethyl)oxy]-1Hbenzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3morfolin-l-ylpropyl)oxy]-lH-benzimidazol-2-ylJchinolin2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)oxy]-1Hbenzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-fluor-3-(5morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4amino-3-{5-[3-(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-1H• ·
- 215 • · · · • · « • · «
I · · benzimidazol-2-yl}-6-fluorchinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-fluorchinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(6fluor-5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)on; 4-amino-3-{5-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)oxy]-1Hbenzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-fluor-3-(6fluor-5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)on; 4-amino-3-[6-fluor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5-{[2(methyloxy)ethyl]oxy}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H) on; 4-amino-3-[4,6-difluor-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-2-yl}-5fluorchinolin-2(1H)-on; 4-amino-5-fluor-3-[5-(4methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2{1H)— on; 4-amino-5-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl) -1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-6-fluor-lH-benzimidazol-2yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5-chlor-3-{5-[3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-lH-benzimidazol-l-yl]yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6-chlor-3-{5-[3(dimethylamino)pyrrolidin-l-yl]-6-fluor-lH-benzimidazol-2yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-5-[(2R,6S)-2,6dimethylmorfolin-4-yl]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2yl)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(6-thiomorfolin-4-yl-lHbenzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4cyklohexylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin2(1H)-on; 4-amino-3-{6-[3-(dimethylmino)pyrrolidin-l-yl]-1H benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[6—(4— pyridin-2-ylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-3Himidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-6chlor-3-(5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-imidazo[4,5b]pyridin-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 2-(4-amino-2-oxo-l,2• · · · • ·
- 216 dihydrochinolin-3-yl)-N-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl) lH-benzimidazol-5-karboxamid; 4-amino-3-¢5-{[4-(1methylethyl)piperazin-l-yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2yl)chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl) lH-benzimidazol-2-yl]-6-nitrochinolin-2(1H)-on; 4-amino-3[5-(1,4 '-bipiperidin-1'-ylkarbonyl)-lH-benzinmidazol-2yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-{5-[(4-methylpiperazin-lyl) karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4amino-3-[5-(l-oxidothiomorfolin-4-yl)-lH-benzimidazol-2yl]chinolin-2(1H)-on; 3-{5-[(4-acetylpiperazin-lyl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}-4-aminochinolin-2(1H)-on
4-amino-3-(5-{[(3R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4amino-3-(5-{[(3S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1yl]karbonyl}-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4amino-3-(5-{[4-(dimethylamino)piperidin-l-yl]karbonyl}-lHbenzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; methyl 2-(4-amino-5fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6karboxylat; 4-amino-3-[5-(1,3'-bipyrrolidin-1'-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5-(pyridin3-yloxy)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino5,6-bis(methyloxy)-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 2-(4-amino-2-oxo-l,2dihydrochinolin-3-yl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyllH-benzimidazol-5-karboxamid; 2-(4-amino-2-oxo-l,2dihydrochinolin-3-yl)-N-methyl-N-(l-methylpyrrolidin-3-yl)lH-benzimidazol-5-karboxamid; 4-amino-3-{5-[(5-methyl-2,5diazabicyklo[2.2.1]hept-2-yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2yl}chinolin-2(IH)-on; 4-amino-3-{5-[(4-cyklohexylpiperazin1-yl)karbonyl]-lH-benzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on; 4amino-3-{5-[(2-piperidin-l-ylethyl)amino]-lH-benzimidazol-2 yl}chinolin-2(1H)-on; ethyl-4-{[2-(4-amino-2-oxo-l,2dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5-yl]amino}piperidin- 217
1-karboxylat; 4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(methyloxy)methyl]pyrrolidin-3-yl}amino)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)on; 4-amino-3-{5-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-1Hbenzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-[5(piperidin-3-ylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H) on; 4-amino-5-fluor-3-{5-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]-1Hbenzimidazol-2-yl}chinolin-2(1H)-on; ethyl 4-{[2-(4-amino-5 fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-5yl]amino}piperidin-l-karboxylat; 4-amino-5-fluor-3-[5(piperidin-3-ylamino)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)— on; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-bromchinolin-2(1H)on; 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-bromchinolin-2(1H)on; 4-amino-3-(5-brom-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)on; N,N-dimethyl-2-(2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-yl)-1Hbenzimidazol-5-karboxamid; 4-amino-3-(5-thien-2-yl-lHbenzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 2-(4-amino-2-oxo-l,2dihydrochinolin-3-yl)-N,N-dimethyl-lH-benzimidazol-5sulfonamid; 4-amino-6-jodo-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1H benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4-amino-3-(5—{2— [(dimethylamino)methyl]morfolin-4-yl}-lH-benzimidazol-2yl)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-chlor-6-jodchinolin2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-nitrochinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6methylchinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl) -6,7-difluorchinolin-2(1H) on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-7-chlorchinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6bromchinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt— ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolin 6-karbonitril; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3• · · · • ·
- 218 (lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluorchinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)6.7- bis(methyloxy)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)6.7- dichlorchinolin-2(1H)-on; 1- [4-[(3S)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-4-karboxamid; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-[(3-hydroxypropyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 4 - [ (3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimethylamino)-6fluorchinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluorchinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-(4-nitrofenyl)chinolin-2(1H)-on; 4[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(IH-benzimidazol2-yl)-7-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}-6-fluorchinolin2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(ΙΗ-imidazol-l-yl)chinolin2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino] -3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-[4-(methyloxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino] (lH-benzimidazol2-yl)-6-fluor-7-morfolin-4-ylchinolih-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6,7-difluor-3-(3Himidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6(3-nitrofenyl)chinolin-2(1H)-on; 1- [4-[(3S)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-3-karboxamid; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-5-methylchinolin-2(1H)-on; 6-(3acetylfenyl)-4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-1• · • ·
219 azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5chlorchinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2] okt-3ylamino]-6-fluor-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl) -7morfolin-4-ylchinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7(cyklopropylamino)-6-fluorchinolin-2(1H)-on; N-{3-[4-[(3R)1- azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5b]pyridin-2-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6yl]fenyl}acetamid; 4- [ (3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(4methylpiperazin-l-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-fluor-7-(IH-imidazol-lyl)-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol2- yl)-6-fluor-7-[(2-pyridin-2-ylethyl)amino]chinolin-2(1H) on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-piperidin-l-ylchinolin-2(1H)on; 6-chlor-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)on; ethyl 1-[4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1H -benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7yl]piperidin-4-karboxylat; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamnino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-(1-benzothien2yl)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamnino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-7-pyrrolidin-lylchinolin-2{1H)-on; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamnino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-6-[2(trifluormethyl)fenyl]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin2-yl)-6-[2-(methyloxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on; ethyl l-[4[(3S)-1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol2-yl)-6-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl]piperidin-3karboxylat; 4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-(4-ethylfenyl)chinolin-2(1H)-on; 4• · · ·
- 220 • · [ (3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamnino]-3-(lH-benzimidazol2-yl)-6-fluor-7-[(2-methylpropyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 4[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol2-yl)-5-methylchinolin-2(1H)-on; 4 - [ (3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-(2,4-dichlorfenyl)-3-(3Himidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4 - [(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6[3-(trifluormethyl)fenyl]chinolin-2(1H)-on; 3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-4-(dimethylamino)chinolin-2(1H)-on; 4hydroxy-3-(IH-imidazo[4,5-f]chinolin-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-hydroxy-3-(1H -imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)chinolin-2(1H)on; 4—[4—[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6yl]benzoová kyselina; 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-oxo-l,2dihydrochinolin-6-yl]benzamid; N-{3-[4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-yl]fenyl}acetamid; 3-[4[ (3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol2- yl)-5-fluor-2-σχσ-Ι,2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová kyselina; 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3(lH-benzimidazol-2-yl)-7-fluor-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6yl]benzoová kyselina; N-{3-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt3- ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-fluor-2-oxo-l,2dihydrochinolin-6-yl]fenylJacetamid; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7chlor-6-(2-methylfenyl)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl) - 2oxo-1,2-dihydrochinolin-7~karbonitril; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl}-Ί(methyloxy)chinolin-2(1H)-on; 4-[4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2oxo-1,2-dihydrochinolin-7-yl]benzamid; 4-[(3R)-1• · · ·
- 221 azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6fluor-7-(methyloxy)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6chlor-7-(dimethylamino)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl) -7(dimethylamino)-6-jodchinolin-2(1H)-on; 3-[4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7(lH-imidazol-l-yl)-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-yl]benzoová kyselina; 4-[4-[(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3(lH-benzimidazol-2-yl)-2-oxo-7-piperidin-l-yl-l, 2dihydrochinolin-6-yl]benzoová kyselina; 4—[(3R)—1— azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7(methyloxy)-6-[4-(methylsulfonyl)fenyl]chinolin-2(1H)-on; 4 [(3R)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(IH-benzimidazol2- yl)-8-methylchinolin-2(1H)-on; 4-[ (3S)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl-6,7 difluorchinolin-2(1H)-on; 3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-methyl
4-(piperidin-3-ylamino)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6[2-(methyloxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on; 4-[(3S)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6[3-(methyloxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on; 3-(lH-benzimidazol-2 yl)-6,7-difluor-4-(piperidin-4-ylamino)chinolin-2(1H)-on; 3 (lH-benzimidazol-2-yl) -6,7-difluor-4-(pyrrolidin-3ylamino)chinolin-2(1H)-on; 3-(lH -benzimidazol-2-yl)-6chlor-4-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 6chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin 4-ylamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lHbenzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-2-ylmethyl)amino]chinolin2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-chlor
3- (5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl) -4(piperidin-3-ylamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-4-{[2222 • · (dimethylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lHbenzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 4-[(3R)-1azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-chlor-3-(5-morfolin-4-yllH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-(5morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-3ylmethyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-4-ylmethyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 4-{[(IR,2R)-2-aminocyklohexyl]amino}-6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2yl)chinolin-2(1H)-on; 4-[(4-aminocyklohexyl)amino]-6-chlor3- (5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on;
4- {[(2S)-2-amino-3-methylbutyl]amino]-6-chlor-3-(5-morfolin
4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 4- ({[4(aminomethyl)fenyl] methyl}amino)-6-chlor-3-(5-morfolin-4yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-(5morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyrrolidin-2ylmethyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 4-{[(1R)-1-(aminomethyl)propyl]amino}-6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2yl)chinolin-2(1H)-on; 4-{ [ (1S)-2-amino-l-(fenylmethyl)ethyl]amino]-6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2yl)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-4-{[3-(4-methylpiperazin-lyl)propyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2yl)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lHbenzimidazol-2-yl)-4-{[1-(fenylmethyl)piperidin-4yl]amino]chinolin-2(1H)-on ; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lHbenzimidazol-2-yl)-4-[(3-morfolin-4-ylpropyl)amino]chinolin 2(1H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)4-[(2-piperidin-l-ylethyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chlor3- (5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-3ylmethyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-4-{[3-(1Himidazol-l-yl)propyl]amino]-3-(5-morfolin-4-yl-lHbenzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin4- yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(pyridin-4• · ylmethyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-4-{[2(methylamino)ethyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lHbenzimidazol-2-yl)chinolin-2(lH)-on; 6-chlor-4-{[(2-methyll-piperidin-4-yl-lH-benzimidazol-5-yl)methyl]amino]-3-(5morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 6chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2pyrrolidin-l-ylethyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-(5morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3ylamino)chinolin-2(1H)-on; 4-{[(IR,2R)-2aminocyklohexyl]amino}-6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-lyl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4- [ (4aminocyklohexyl)amino]-6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-lyl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)-on; 4- ({[4(aminomethyl)fenyljmethyl}amino)-6-chlor-3-[5-(4methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)on; 6-chlor-4-{[2-(methylamino)ethyl]amino]-3-[5-(4methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin-2(1H)on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2 yl]-4-{[3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyl]aminojchinolin2(1H)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-4-{[1-(fenylmethyl)piperidin-4yl]amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin 1-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(2-pyrrolidin-lylethyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-[5-(4methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(pyrrolidin-3 ylamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazinl-yl )-lH-benzimidazol-2-yl]-4-(piperidin-4-ylamino)chinolin 2(1H)-on; 6-chlor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)4-[(2-piperidin-2-ylethyl)amino]chinolin-2(1H)-on; 4 - [ (3S)1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-7-chlor-3-(5-morfolin-4yl-lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on; 7-chlor-3-(5morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-(piperidin-3ylamino)chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-[5-(4-methylpiperazin• · • ·
9··
- 224 I-yl) -lH-benzimidazol-2-yl] -4- [ (piperidin-2yImethy1)amino]chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-[5-(4methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[(2S)pyrrolidin-2-ylmethyl]amino}chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-3-[5 (4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[(2R)pyrrolidin-2-ylmethyl]amino}chinolin-2(1H)-on; 6-chlor-4({[(2S)-l-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl}amino)-3-[5-(4methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl] chinolin-2(1H)on; 6-chlor-4-({[(2R)-l-ethylpyrrolidin-2-yl]methyl}amino)3-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]chinolin 2(1H)-on; 4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(1Hbenzimidazol-2-yl)-6-[4-(methyloxy)fenyl]chinolin-2(1H)-on; a 6-(3-aminofenyl)-4-[(3S)-1-azabicyklo[2.2.2]okt-3ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)chinolin-2(1H)-on.
Každá z výše uvedených sloučenin vykazuje hodnotu IC50 menši než 10 μΜ ve vztahu k VEGFR1, VEGFR2 a bFGF.
Je třeba zdůraznit, že organické sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou vykazovat jev tautomerie. Přestože chemické struktury v rámci tohoto popisu mohou být představovat jen jednu z možných tautomernich forem, rozumí se, že tento vynález zahrnuje jakoukoli tautomerní formu uvedené struktury.
Vynález není omezen na výše uvedená provedení, která jsou zde uvedena pro ilustraci, ale zahrnuje všechna svá provedení, která jsou uvedena v následujících nárocích.

Claims (37)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I, tautomer této sloučeniny, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná sůl tohoto tautomeru kde
    Y je vybrána ze skupiny sestávající ze skupin -OR10, skupin -C^OJ-R11, skupin -NR12R13, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin • *1 «
    - 226 « 9 9 ♦ » « · • « · · · «
    4 ♦ * • « * • * a substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
    Z je vybrána ze skupiny sestávající z 0, S a skupin
    NR14;
    R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -CN, —N02, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin a skupin -C(=O)R18;
    4« · • *
    O · ··* *
    - 227
    R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    • ·
    - 228
    R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin a -C(=0)-arylových skupin;
    R10 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0alkylových skupin, -C (=0) O-arylových skupin, *-C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin
    -C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -NH(heterocyklyl), skupin
    -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl),
    -N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin
    -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin
    -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl) a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
    R11 je vybrána ze skupiny sestávající z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin • · • · · • · • ·
    -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, O-arylových skupin, heterocyklyloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin;
    R12 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    R13 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0• ··· • · 4 • ·
    230 • alkyiových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin —C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)-heterocyklylových skupin,
    -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin
    -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin a skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl);
    R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkyiových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
    -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl),
    -C(=0)N(alkyl)2 skupin, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a • · · ·
    - 231 « · · · • · • · · · nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylů, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylů, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylů, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylů, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0alkylových skupin, -C( =0)O-arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, • · · · • ·
    - 232 • · · · · substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin,
    -C(=0)-heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin a skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl);
    R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin
    -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, heterocyklyloxyskupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin • · · ·
    - 233 -:
    -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)Oalkylových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin a -N(aryl)OaryIových skupin; a
    R22 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryiových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je vybrána ze skupiny sestávající ze skupin -OR10, skupin -NR12R13 a substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Z je skupina -NR14.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je vybrána ze skupiny sestávající z -H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R2 je vybrána ze skupiny sestávající z H, F, Cl, N02, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R6 nebo R7 je alkylová skupina.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R nebo R je skupina -OR a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklylalkylová skupina.
    • · • ·
    - 234
  8. 8. Sloučenina vzorce I, tautomer této sloučeniny, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny a farmaceuticky přijatelná sůl tohoto tautomeru
    I kde
    Y je vybrána ze skupiny sestávající ze skupin -OR10, skupin -C^Ol-R11, skupin -NR12R13, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
    • · • ·
    Z je vybrána ze skupiny sestávající z O, S a skupin
    NR14 ;
    R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin a skupin -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I -NO2, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných • · · ·
    - 236 i alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)R25 skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R9 je vybrána ze skupiny sestávající z -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryiaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin a -C(=0)-arylových skupin;
    • ·
    237
    R10 je vybrána ze skupiny sestávající z substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, —C(=0)— alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin
    -C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin
    -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl) a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin;
    R11 je vybrána ze skupiny sestávající z H, -NH2, skupin -NR(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl), -O-alkylových skupin, 0-arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin;
    R12 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    R13 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2,
    238 substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)arylových skupin, -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin —C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=0)~ heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin —C(=O)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(alkyl}(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R14 je vybrána ze skupiny sestávajíc! z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2,
    - 239 substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryiových skupin, —C ( =0)H, -C(=0)-alkylových skupin a -C(=0)arylových skupin;
    R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-aryiových skupin,
    -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=OJN(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových,
    - 240 substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R16 a R20 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=O)alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-0-heterocyklylových skupin skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C{=0)241 ♦ · · • « · • · · · • * ···* ·
    -9 9 9
    N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl·)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin
    -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných a nesubstituovaných alkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)0H, skupin -N(aryl)0H, -N(alkyl)0alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin, -N(alkyl)0arylových skupin a -N(aryl)O-arylových skupin; a
    R22 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde Y je vybrána ze skupiny sestávající ze skupin -OR9 10 *, skupin -NR12R13 a substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin.
    • · • « • · · · • ·
  10. 10. Sloučenina podle nároku 8, kde Z je skupina -NR14.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 8, kde R1 je vybrána ze skupiny sestávající z -H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 8, kde R2 je vybrána ze skupiny sestávající z H, F, Cl, N02, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 8, kde R6 nebo R7 je alkylová skupina.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 8, kde R6 nebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
  15. 15. Sloučenina vzorce I, tautomer této sloučeniny, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny a farmaceuticky přijatelná sůl tohoto tautomeru
    I
    - 243 ·• · · · • · • · · · kde
    Y je vybrána ze skupiny sestávající z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, -OR10 skupin, skupin -C(=O)R11, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
    Z je vybrána ze skupiny sestávající z 0, S, a skupin
    NR14
    R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I,
    -CN, -N02, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných • · · · • ·
    - 244 a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupi, a skupin -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -OR19, skupin -NR2OR21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=O)2R24, -CN, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných • · • · · · · ·
    245:
    arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryiových skupin, -C(=O)H, -C(=O)alkylových skupin a -C(=0)-aryiových skupin;
    R10 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-aryiových skupin, -C(=0)0• ·
    - 246 :- : · alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl) a skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl);
    R11 je vybrána ze skupiny sestávající z H, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin;
    R12 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    R13 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, • · · ·
    247:-:
    • · substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin,—C(=0)-arylových skupin, -C(=0)O-alkylových skupin,
    -C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin
    -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(aryl) (heterocyklyl) , substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyal·kýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, • · * ·
    - 248
    -C(=O)NH2, skupin —C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    r16 a r2o mQhQu j-,ýt stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    Rn a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0) • ·
    - 249·-· :
    alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)O-alkylových skupin, -0(=0)0arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -0(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkýlových skupin;
    R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2 skupin, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin
    -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2 skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, -OH, • · • · • · · · · • · · · · · substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH,
    -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin,
    -N(alkyl)O-arylových skupin a -N(aryl)O-arylových skupin; a
    R22 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    a dále kde je alespoň jedna z R5, R6, R7 a R8 vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných nasycených heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; skupin -OR19, kde R19 je vybrána ze substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a
    - 251* nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryi), skupin
    -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin
    -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (hetetocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; skupin -NR R , kde R je vybrana ze substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin; skupin -NR20R21, kde R21 je vybrána ze substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=0)H, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných • ·
    - 252 alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; a skupin -C(=O)R25, kde R25 je vybrána z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin ~N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde Y je vybrána ze skupiny sestávající ze skupin -OR10, skupin -NR12R13 a substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 15, kde Z je skupina -NR14.
  18. 18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 40 až 43, kde R1 je vybrána ze skupiny sestávající z -H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných • ·
    - 253 • · • · ·« • · • * a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
  19. 19. Sloučenina podle nároku 15, kde R2 je vybrána ze skupiny sestávající z H, F, Cl, N02, substituovaných a nesubstituovaných a substituovaných heterocyklylových a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin skupin.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 15, kde R6 nebo R7 je alkylová skupina.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 15, kde R6 nebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina a heterocyklylalkylová skupina.
  22. 22. Sloučenina vzorce I, tautomer této sloučeniny, farmaceuticky přijatelná sůl této sloučeniny a farmaceuticky přijatelná sůl tohoto tautomeru
    R6 kde
    I
    - 254
    Y je vybrána ze skupiny sestávající z -OH, SH, alkylthioskupin, arylthioskupin, skupin -OR10, skupin -C^OÍ-R11, skupin -NR12R13, -CN, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin;
    Z je vybrána ze skupiny sestávající z 0, S a skupin
    NR14;
    R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a • ·
    - 255 nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin a skupin -C(=O)R18;
    R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, skupin -OR19, skupin -NR20R21, -SH, skupin -SR22, skupin -S(=O)R23, skupin -S(=0)2R24, -CN, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných
    - 256 arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, skupin -C(=O)R25, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R9 a R14 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, -NHZ, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl·)aminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryiových skupin, -C(=O)H, -C(=0)~ alkylových skupin a -C(=0)-aryiových skupin;
    R10 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, skupin -C{-0}-alkylových skupin, -C(=0)-aryiových skupin, • * · · • ·
    - 257 -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=O)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin —C(—0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=O)N(alkyl)(heterocyklyl) a skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl);
    R11 je vybrána ze skupiny sestávajíc! z H, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin;
    R12 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    R13 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, • · ♦
    - 258 « · · • e · · • · · • « * · · b · substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin
    -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), —C(=0)— heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl) skupin, skupin
    -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R15 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávajici ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, •
    4 F ·* «··*
    - 259 -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=O)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    r16 a r2o mojlou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    R17 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)·· alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,-C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl) 2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), skupin -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R18, R23, R24 a R25 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl) (aryl), skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)(alkyl), skupin
    -N(heterocyklyl)(aryl), skupin -N(heterocyklyl)2, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, -OH, • · · · substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, -N(alkyl)OH skupin, skupin -N(aryl)OH,
    -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)O-alkylových skupin,
    -N(alkyl)O-arylových skupin a -N(aryl)O-arylových skupin; a.
    R22 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, a dále kde alespoň jedna ze skupin R1, R2, R3 nebo R4 je skupina -OR15, a R15 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin.
    • · • · · ·
    - 262
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, kde R1 je skupina -OR15, kde R15 je vybrána ze substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 22, kde Z je skupina -NR10.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 22, kde R1 je vybrána ze skupiny sestávající z -H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 22, kde R2 je vybrána ze skupiny sestávající z H, F, Cl, N02, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin.
    • ·
  27. 27. Sloučenina podle nároku 22, kde R6 nebo R7 je alkylová skupina.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 22, kde R6 nebo R7 je skupina -OR19 a R19 je alkylová skupina, arylová skupina, heterocyklylová skupina nebo heterocyklylalkylová skupina.
  29. 29. Sloučenina vzorce II, tautomer této sloučeniny, farmaceuticky přijatelné sůl této sloučeniny a farmaceuticky přijatelná sůl tohoto tautomeru kde
    Y je vybrána ze skupiny sestávající z H, -OH, -OR10 skupin, -SH, -SR11 skupin, -NR12R13 skupin, -CN, -C(=O)-R14 skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aralkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin,
    2S4 *<substituovaných a nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    X1, X2, X3 a X4 jsou vybrány ze skupiny sestávající z C a N, a alespoň jedna z X1, X2, X3 nebo X4 je N;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, skupin -OR15, skupin -NR16R17, skupin -C(=O)R18, -SH, skupin -SR19, skupin -S(=O)R20, skupin S(=O)2R21, substituovaných a nesubstituovaných amidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných guanidinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných primárních, sekundárních a terciárních alkyiových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkenylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkinylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diaikylaminoalkylových skupin, • · • · • · · ·
    - 2]5i • · substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin; R5 není přítomna nebo je H, pokud X1 je N; R6 není přítomna nebo je H, pokud X2 je N; R7 není přítomna nebo je H, pokud X3 je N; a R8 není přítomna nebo je H, pokud X4 je N;
    R9 je vybrána ze skupiny sestávající z H, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)alkylových skupin a -C(=0)-arylových skupin;
    R10 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a » · · · · » · · » · · • · · · nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)0alkylových skupin, -C(=0)O-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C(=O)N(alkyl)2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin
    -C(=0)N(álkyl)(aryl), -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), skupin -N(aryl)2, skupin -C(=0)NH(heterocyklyl), skupin
    -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl) a skupin -C(=0)N(aryl}(heterocyklyl);
    R11 a R19 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin;
    R12 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    R13 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -OH, alkoxyskupin, aryloxyskupin, -NH2, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, • ·
    - 267 substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoskupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoskupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin, -C(=0)O-alkylových skupin, -C(=0)0arylových skupin, -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl) , skupin -C (=0) N (alkyl) 2, skupin
    -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin —C(=0)NH(heterocyklyl), skupin C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(heterocyklyl), skupin —C(=0)N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkýlových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aikoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    R14 je vybrána ze skupiny sestávající z H, -OH, alkoxyskupin,. aryloxyskupin, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, skupin -NH(heterocyklyl), skupin -N(heterocyklyl)2, skupin -N(alkyl)(heterocyklyl) a skupin -N(aryl)(heterocyklyl);
    • · · · Λ ··«··«· ·· ··· · · _ — · #··· ···· ΖΌ*1· · ·· ·· ·· ··
    R12 a R13 mohou být spojeny dohromady za tvorby 5- až 7členného nasyceného nebo nenasyceného substituovaného nebo nesubstituovaného kruhu obsahujícího N;
    R15 je vybrána ze skupiny sestávající ze substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=O)H, -C(=0)-alkylových skupin, -C(=0)-arylových skupin,
    -C(=0)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=0)NH(aryl), skupin -C (=0) N(alkyl) 2, skupin -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (alkyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diheterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (heterocyklyl)(aryl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin;
    • · • ·
    - 262 -:
    R16 je vybrána ze skupiny sestávající z H, * substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin;
    R17 je vybrána ze skupiny sestávající z H, substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, -NH2, -C(=O)H, -C(-0)-alkylových skupin, . —C(—0)-arylových skupin, -C(=O)NH2, skupin -C(=0)NH(alkyl), skupin -C(=O)NH(aryl), skupin -C(=0)N(alkyl)2, skupin » -C(=0)N(aryl)2, skupin -C(=0)N(alkyl)(aryl), -C(=0)0alkylových skupin, -C(=0)0-arylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných dialkylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylaminoaikylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných diarylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných (aryl)(alkyl)aminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkylových skupin, -C(=0)heterocyklylových skupin, -C(=0)-O-heterocyklylových skupin, skupin -C{=0)NH(heterocyklyl), skupin -C(=0)N(heterocyklyl)2, skupin -C(=0)-N(alkyl)(heterocyklyl), * skupin -C(=0)-N(aryl)(heterocyklyl), substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylaminoalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných hydroxyalkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyalkylových • · • 9
    99 9 9
    99 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 · * ···© * · ··· · · ·
    - 270»-: ··;··: :: . · ·· • a . · · a a aa aa skupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyalkylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyalkylových skupin.
    R16 a R17 mohou společně tvořit 5- až 7- členný nasycený nebo nenasycený, substituovaný nebo nesubstituovaný kruh obsahující N; a
    R18, R20 a R21 mohou být stejné nebo různé a jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, -NH2, skupin -NH(alkyl), skupin -NH(aryl), skupin -N(alkyl)2, skupin -N(aryl)2, skupin -N(alkyl)(aryl), substituovaných a nesubstituovaných alkylových skupin, substituovaných a nesubstituovaných arylových skupin, -OH, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných aryloxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin, -NHOH, skupin -N(alkyl)OH, skupin -N(aryl)OH, -N(alkyl)O-alkylových skupin, -N(aryl)Oalkýlových skupin, -N(alkyl)O-arylových skupin a -N(aryl)Oarylových skupin.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29, kde Y je vybrána z H, -OH, skupin -OR10 a skupin -NR12R13.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 29, kde alespoň dvě z X1, X2, X3 a X4 jsou C a odpovídající substituenty R5, R6, R7 a R8 jsou vodík, a alespoň jedna z X1, X2, X3 a X4 je N.
  32. 32. Sloučenina podle nároku 29, kde R6 nebo R7 je alkylová skupina.
    • · • * * r «·· » · · · · · • · « · « * · · · · « ·
    - 27i: ··:· · : :: : ·: :. :
    ·· « · · · Ί · · · ·
  33. 33. Sloučenina podle nároku 29, kde R6 nebo R7 je skupina OR15, a R15 je alkylová, arylová, heterocyklylová nebo heterocykloalkylová skupina.
  34. 34. Sloučenina podle nároku 29, kde R1 je vybrána z H, substituovaných a nesubstituovaných alkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklyloxyskupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin.
  35. 35. Sloučenina podle nároku 29, kde je R2 vybrána z H, F,
    Cl, -N02, substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylových skupin a substituovaných a nesubstituovaných heterocyklylalkoxyskupin.
  36. 36. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1, 8, 15, 22 nebo 29 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  37. 37. Způsob ošetření pacienta, který potřebuje inhibitor receptorové tyrozinkinázy vaskulárního endotheliálního růstového faktoru, který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku podle nároku 36 pacientovi, který to potřebuje.
CZ2003-683A 2000-09-11 2001-09-11 Chinolinonový derivát a jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu CZ304344B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003683A3 true CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
CZ304344B6 CZ304344B6 (cs) 2014-03-19

Family

ID=22872101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-683A CZ304344B6 (cs) 2000-09-11 2001-09-11 Chinolinonový derivát a jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu

Country Status (34)

Country Link
US (6) US6605617B2 (cs)
EP (3) EP1317442B1 (cs)
JP (4) JP4361727B2 (cs)
KR (3) KR100765841B1 (cs)
CN (1) CN100351249C (cs)
AP (1) AP1666A (cs)
AT (2) ATE309996T1 (cs)
AU (2) AU9327501A (cs)
BG (1) BG66087B1 (cs)
BR (2) BRPI0113757B1 (cs)
CA (1) CA2421120C (cs)
CY (2) CY1108070T1 (cs)
CZ (1) CZ304344B6 (cs)
DE (2) DE60132937T2 (cs)
DK (2) DK1650203T3 (cs)
DZ (1) DZ3425A1 (cs)
EA (1) EA006711B1 (cs)
EC (1) ECSP034548A (cs)
ES (2) ES2250480T3 (cs)
HK (2) HK1053644A1 (cs)
HU (1) HU230787B1 (cs)
IL (3) IL154618A0 (cs)
MA (1) MA27957A1 (cs)
MX (1) MXPA03002032A (cs)
NO (2) NO324155B1 (cs)
NZ (1) NZ524717A (cs)
OA (1) OA12428A (cs)
PL (1) PL211125B1 (cs)
PT (1) PT1650203E (cs)
SG (2) SG174632A1 (cs)
SK (1) SK287181B6 (cs)
UA (1) UA75086C2 (cs)
WO (1) WO2002022598A1 (cs)
ZA (1) ZA200301578B (cs)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4341949B2 (ja) 2000-09-01 2009-10-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
EP1317442B1 (en) * 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
EP1460067A4 (en) * 2001-11-26 2005-12-07 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCTION OF THE DERIVATIVE, AND USE THEREOF
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
JP2005532368A (ja) * 2002-06-12 2005-10-27 アボット・ラボラトリーズ メラニン濃縮ホルモン受容体の拮抗薬
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
JP4613130B2 (ja) * 2002-08-23 2011-01-12 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
JP2006511616A (ja) * 2002-11-13 2006-04-06 カイロン コーポレイション 癌の処置方法およびその関連方法
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
CA2533626A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
CN1878766B (zh) * 2003-11-07 2011-08-17 诺华疫苗和诊断公司 合成喹啉酮化合物的方法
KR20060111520A (ko) * 2003-11-07 2006-10-27 카이론 코포레이션 Ｆｇｆｒ3의 억제 및 다발성 골수종의 치료
JP2007512255A (ja) * 2003-11-13 2007-05-17 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション キナーゼ調節因子としての尿素誘導体
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
CA2556872C (en) 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP1845990B1 (en) * 2005-01-27 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Treatment of metastasized tumors
EP1858920B1 (en) 2005-02-18 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
EP1858919B1 (en) 2005-02-18 2012-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
KR101319122B1 (ko) * 2005-05-13 2013-10-23 노파르티스 아게 약물 저항성 암을 치료하는 방법
ES2376347T3 (es) * 2005-05-17 2012-03-13 Novartis Ag Métodos para sintetizar compuestos heteroc�?clicos.
MX2007014782A (es) 2005-05-23 2008-02-19 Novartis Ag Formas cristalinas y otras formas de las sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2 -il]-1h quinolin-2-ona.
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
KR20110010813A (ko) * 2005-10-14 2011-02-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-3-메틸-피라졸로[3,4-ｂ][1,4] 벤조디아제핀의 투여 섭생
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
EP2368572B1 (en) 2005-11-04 2020-03-04 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
NZ592713A (en) 2005-11-04 2012-12-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents other than an agonist of Toll-Like Receptor 9
JP2009514850A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
AU2006320591B2 (en) 2005-11-29 2010-06-03 Novartis Ag Formulations of quinolinones
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
KR20110110853A (ko) 2006-01-27 2011-10-07 노파르티스 파르마 아게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
US20100010217A1 (en) * 2006-03-23 2010-01-14 Valiante Nicholas M Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
US20090291950A1 (en) 2006-07-07 2009-11-26 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
CA3016948A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
PL2121011T3 (pl) 2006-12-06 2014-10-31 Novartis Ag Szczepionki zawierające antygeny czterech szczepów wirusa grypy
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0809998B8 (pt) * 2007-04-03 2021-05-25 Array Biopharma Inc composto de imidazo[1,2-a] piridina como inibidores do receptor tirosina quinase, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
CN101679357A (zh) * 2007-05-09 2010-03-24 辉瑞大药厂 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
AU2008340053A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Thiazole derivatives used as PI 3 kinase inhibitors
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2012519482A (ja) 2009-03-06 2012-08-30 ノバルティス アーゲー クラミジア抗原
US8679505B2 (en) 2009-04-14 2014-03-25 Novartis Ag Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
MX2012000395A (es) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Inmunogenos conservados de escherichia coli.
ES2918381T3 (es) 2009-07-15 2022-07-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas
JP2012532626A (ja) 2009-07-16 2012-12-20 ノバルティス アーゲー 無毒化されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ免疫原
JPWO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2013-02-07 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
JP2013514986A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 ノバルティス アーゲー 血液癌の処置方法
ES2707778T3 (es) 2009-12-30 2019-04-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Inmunógenos polisacáridos conjugados con proteínas portadoras de E. coli
WO2011128403A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Organic compound for use in the treatment of liver cancer
CN102834094B (zh) 2010-04-16 2015-05-06 诺华有限公司 有机化合物的组合产品及其制药用途
WO2011149564A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Tetris Online, Inc. Interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
UY33472A (es) 2010-06-30 2012-01-31 Novartis Ag ?composiciones farmacéuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1hbencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona?.
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2809892C (en) 2010-09-02 2019-05-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
PT2667892T (pt) 2011-01-26 2019-06-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regime de imunização contra o vsr
AU2012213080B2 (en) 2011-01-31 2014-03-27 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
US20130345234A1 (en) 2011-03-17 2013-12-26 Humphrey Athelstan Roy Gardner Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
JP2014519819A (ja) 2011-05-13 2014-08-21 ノバルティス アーゲー 融合前ｒｓｖｆ抗原
SG194445A1 (en) 2011-05-19 2013-12-30 Novartis Ag Method for treating adenoid cystic carcinoma
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
JP2014526506A (ja) 2011-09-15 2014-10-06 ノバルティス アーゲー 中等度肝障害患者の癌治療における４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１ｈ−キノリン−２−オンの使用
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013061305A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
CA2861377A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Novartis Ag Combination of a rtk inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer
EP2849756A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Novartis AG Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
IN2014DN10801A (cs) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
MX2015004171A (es) 2012-10-02 2015-10-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugados de sacaridos no lineales.
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
US9987344B2 (en) 2012-11-30 2018-06-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pseudomonas antigens and antigen combinations
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
WO2014191938A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Novartis Ag Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
RU2671496C2 (ru) 2013-10-14 2018-11-01 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина
CN106414432B (zh) 2013-10-14 2019-06-14 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
KR20160095035A (ko) 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
AU2015287456A1 (en) 2014-07-09 2017-02-02 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
WO2016055916A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Novartis Ag Therapeutic combination for the treatment of cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
US10519133B2 (en) 2015-08-07 2019-12-31 Medshine Discovery Inc. Vinyl compounds as FGFR and VEGFR inhibitors
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
JP2018532750A (ja) 2015-11-02 2018-11-08 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
KR20190051010A (ko) 2016-09-08 2019-05-14 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정형 및 그의 용도
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
BR112019027676A2 (pt) 2017-06-27 2020-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de quinolinona
JP7312171B2 (ja) 2017-11-24 2023-07-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ピラゾロピリジノン化合物
MA51221A (fr) 2017-11-24 2020-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Composés de pyrazolopyridinone
CN111448185A (zh) 2017-12-07 2020-07-24 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种作为fgfr和vegfr抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
AU2022379973A1 (en) 2021-11-08 2024-06-27 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
DE236459C (cs)
US3663606A (en) * 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
DE69332948T2 (de) 1992-03-05 2003-11-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Verwendung von Immunokonjugate zur Diagnose und/oder Therapie der vaskularisierten Tumoren
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
JP4373497B2 (ja) 1996-06-19 2009-11-25 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
US6809097B1 (en) * 1996-09-25 2004-10-26 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
JP4209472B2 (ja) 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
HUP0101484A3 (en) * 1998-03-31 2003-02-28 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors and medicaments containing them
EP1086705A4 (en) 1998-05-20 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk INHIBITORS OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) ACTIVITY
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
WO2000000481A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
WO2000020400A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) * 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
WO2000071129A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) * 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
ATE290865T1 (de) * 1999-10-19 2005-04-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
MXPA02003887A (es) 1999-10-19 2002-09-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
EP1248642A4 (en) 2000-01-18 2005-05-18 Ludwig Inst Cancer Res PEPTIDOMIMETIC INHIBITOR OF VEGF AND VEGF-C AND -D
CN101053573A (zh) 2000-01-19 2007-10-17 帕卡什·S·吉尔 针对反义vegf寡核苷酸的方法和组合物
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2003523390A (ja) 2000-02-25 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001074296A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Imclone Systems Incorporated Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
JP4341949B2 (ja) * 2000-09-01 2009-10-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
US7179912B2 (en) * 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
EP1317442B1 (en) * 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
AU9279601A (en) 2000-09-26 2002-04-08 Procter & Gamble Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
AU2687702A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Merck & Co Inc Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
EP1401831A1 (en) 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
JP4613130B2 (ja) * 2002-08-23 2011-01-12 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
JP2006511616A (ja) * 2002-11-13 2006-04-06 カイロン コーポレイション 癌の処置方法およびその関連方法
EP1581539A4 (en) 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
AU2003263586A1 (en) 2003-01-09 2004-08-10 University Of Delhi A process for the synthesis of bisbenzimidazoles and its derivations
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
KR20060111520A (ko) * 2003-11-07 2006-10-27 카이론 코포레이션 Ｆｇｆｒ3의 억제 및 다발성 골수종의 치료
WO2005053692A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
AP1666A (en) 2006-09-29
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
IL154618A0 (en) 2003-09-17
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
US20040006101A1 (en) 2004-01-08
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
ZA200301578B (en) 2004-08-26
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
US6605617B2 (en) 2003-08-12
HU230787B1 (en) 2018-05-02
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
SG174632A1 (en) 2011-10-28
PL361698A1 (en) 2004-10-04
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
US6762194B2 (en) 2004-07-13
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
NO328723B1 (no) 2010-05-03
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
ECSP034548A (es) 2003-05-26
OA12428A (en) 2006-04-19
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
CN100351249C (zh) 2007-11-28
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
IL200606A (en) 2010-12-30
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
US7598268B2 (en) 2009-10-06
CA2421120C (en) 2008-07-15
US6774237B2 (en) 2004-08-10
PT1650203E (pt) 2008-05-13
US7335774B2 (en) 2008-02-26
NO324155B1 (no) 2007-09-03
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
SG129306A1 (en) 2007-02-26
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
IL154618A (en) 2010-04-29
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
CY1108931T1 (el) 2014-07-02
CN1483028A (zh) 2004-03-17
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
NO20031097L (no) 2003-03-25
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
NZ524717A (en) 2004-09-24
UA75086C2 (en) 2006-03-15
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
NO20071888L (no) 2003-03-25
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
BG107709A (bg) 2004-01-30
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
US6800760B2 (en) 2004-10-05
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
AU9327501A (en) 2002-03-26
ES2302106T3 (es) 2008-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1650203B1 (en) Process of preparation of benzimidazol-2-yl quinolinone derivatives
KR101035894B1 (ko) 퀴놀리논 유도체
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20210911