NO324155B1 - Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament - Google Patents

Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament Download PDF

Info

Publication number
NO324155B1
NO324155B1 NO20031097A NO20031097A NO324155B1 NO 324155 B1 NO324155 B1 NO 324155B1 NO 20031097 A NO20031097 A NO 20031097A NO 20031097 A NO20031097 A NO 20031097A NO 324155 B1 NO324155 B1 NO 324155B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
groups
unsubstituted
alkyl
group
substituted
Prior art date
Application number
NO20031097A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031097L (no
NO20031097D0 (no
Inventor
Paul A Renhowe
Sabina Pecchi
Tim Machajewski
Cynthia Shafer
Clarke Taylor
Bill Mccrea
Chris Mcbride
Elisa Jazan
Mary-Ellen Wernette-Hammond
Alex Harris
Original Assignee
Chiron Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiron Corp filed Critical Chiron Corp
Publication of NO20031097D0 publication Critical patent/NO20031097D0/no
Publication of NO20031097L publication Critical patent/NO20031097L/no
Publication of NO324155B1 publication Critical patent/NO324155B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt sykdommer kjennetegnet ved angiogenese som inkluderer kreft. Mer spesifikt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av kinolinderivater for fremstilling av medikament for behandling av sykdommer kjennetegnet ved aktivering av vaskulære, endoteliale vekstfaktorreseptortyrosinkinaser. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer små molekylinhibitorer av vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase, farmasøytiske formuleringer som inneholder slike inhibitorer.
Kapillærer når inn i nesten alt vev på menneskekroppen og leverer oksygen og næringsstoffer til vevet, så vel som fjerner avfallsprodukter. Under typiske betingelser deles ikke de endoteliale cellene som utgjør innsiden av kapillærene og kapillærene øker derfor normalt ikke i antall eller størrelse hos et voksent menneske. Under visse normale betingelser, slik som når et vev er skadet eller i løpet av visse deler av menstruasjons-syklusen, oppstår imidlertid raskt proliferasjon av kapillærene. Denne prosessen med å danne nye kapillærer fra på forhånd eksisterende blodkar, er kjent som angiogenese eller neovaskularisering. Se Folkman, J. Scientific American 275,150-154 (1996). Angiogenese i løpet av sårhelbreding er et eksempel på patofysiologisk neovaskularisa-sjon i løpet av voksenlivet. I løpet av sårhelingen tilveiebringer ytterligere kapillærer en tilførsel av nitrogen og næringsstoffer, fremmer granuleringsvev og hjelper til med å fjerne avfallsstoffer. Etter terminering av helbredingsprosessen går normalt kapillærene tilbake. Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors og their Receptors in Embryos, Adults, og in Tumors" Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory og Department of Pathology, Haartman Institute
(1999).
Angiogenese spiller også en viktig rolle når det gjelder veksten av kreftceller. Det er kjent at idet et rede av kreftceller når en viss størrelse, ca. 1 til 2 mm i diameter, må kreftcellene utvikle en blodtilførsel for at tumoren skal vokse seg større idet diffusjon ikke vil være tilstrekkelig til å levere nok oksygen og næringsstoffer til kreftcellene. Således forventes inhibering av angiogenese å stoppe veksten av kreftceller.
Reseptortyrosinkinaser (RTK-er) er transmembrane polypeptider som regulerer ut-viklingscellevekst og differensiering, remodulering og regenerering av voksent vev. Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129, 895-898 (1995); van der Geer, P. et al. Ann Rev. Cell Biol. 10,251-337 (1994). Polypeptidligander kjente som vekstfaktorer eller cytokiner, er kjente for å aktivere RTK-er. Signaliserende RTK-er involverer ligand-binding, og et skift i konformasjon i eksterndomenet til reseptoren resulterer i dens dimerisering. Lymboussaki, A." Vascular Endothelial Growth Factors og their Receptors in Embryos, Adults, og in Tumors", Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory og Department of Pathology, Haartman Institute, (1999); Ullrich, A. et al., Cell 61,203-212 (1990). Binding av ligand til RTK resulterer i reseptortransfosforylering ved spesifikke tyrosinresiduer og etterfølgende aktivering av de katalytiske domenene for fosforyleringen av cytoplasmasubstrater. Id.
To underfamilier RTK-er er spesifikke til det vaskulære endotelium. Disse inkluderer den vaskulære, endoteliale vekstfaktor(VEGF)-underfamilien og Tie-reseptorunder-familien. Klasse HI RTK-er inkluderer VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3. Shibuya, M. et al., Oncogene 5,519-525 (1990); Terman, B. et al., Oncogene 6,1677-1683
(1991); Aprelikova, O. et al., Cancer Res. 52,746-748 (1992).
Medlemmer av VEGF-underfamilien har blitt beskrevet til å være i stand til å indusere vaskulær permeabilitet og endotelial celleproliferasjon og videre identifisert som en hovedinduserer av angiogenese og vaskulogenese. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18,4-25 (1997). VEGF er kjent for spesifikt å binde til RTK-er som inkluderer VEGFR-1 og VEGFR-2. DeVries, C. et al., Science 255,989-991 (1992); Quinn, T. et al., Proe. Nati. Acad. Sei. 90,7533-7537 (1993). VEGF stimulerer migrering og proliferasjon av endoteliale celler og inkluderer angiogenese våde in vitro og in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem. 264,20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., J. din, Invest. 84,1470-1478 (1989); Ferrara, N. et al., Endocrino. Rew. 18,4-25 (1997); Leung, D. et al., Science 246,1306-1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8,3801-3806
(1989).
Fordi angiogenese er kjent for å være kritisk for veksten av kreft og for å bli kontrollert av VEGF og VEGF-RTK, har det vært lagt ned mye arbeid for å utvikle terapeutiske midler som er antagonister av VEGF-RTK for dermed å inhibere eller retardere angiogenese, og forhåningsfullt, interferere eller stoppe tumorproliferasjon.
Et bredt spekter av kjemiske forbindelser og sammensetninger er blitt rapportert å ha aktivitet ovenfor ett eller flere VEGF-RTK-er. Eksempler inkluderer kinolinderivater, slik som de som er beskrevet i WO 98/13350, aminonikotinamidderivater (se for eksempel WO 01/55114), antisenseforbindelser (se for eksempel WO 01/52904), peptidomimetiske midler (se for eksempel WO 01/52875), kinazolinderivater (se for eksempel US-patent nr. 6 258 951), monoklonale antistoffer (se for eksempel EP 1 086 705 Al), forskjellige 5,10,15,20-tetraarylporfyriner og 5,10,15-triarylkorroler
(se for eksempel WO 00/27379), heterosykliske alkansulfon og alkankarboksylsyre-derivater (se for eksempel DE 19 841 985), oksindolylkinazolinderivater (se for eksempel WO 99/10349), 1,4-diazaantracinderivater (se for eksempel US-patent nr. 5 763 441) og kinolinderivater (se for eksempel WO 97/34876) og forskjellige indazol-forbindelser (se for eksempel WO 01/02369 og WO 01/53268).
Forskjellige indolylsubstituerte forbindelser har nylig blitt beskrevet i WO 01/29025, WO 01/62251 og WO 01/62252 og forskjellige benzimidazolylforbindelser har nylig blitt beskrevet i WO 01/28993. Disse forbindelsene er blitt rapportert å være i stand til å inhibere, modulere og/eller regulere signaltransduksjon av både reseptortype og ikke-reseptortyrosinkinaser. Noen av de beskrevne forbindelsene inneholder et kinolon-fragment bundet til indolyl- eller benzimidazolylgruppen.
Syntesen av 4-hydroksykinolon og 4-hydroksykinolinderivater er beskrevet i et antall referanser. For eksempel har Ukrainets et al. beskrevet syntesen av 3-(benzimidazol-2-yl)-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydrokinolin. Ukrainets, I. et al., Tet. Lett. 42,7747-7748
(1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2,239-241(1992). Ukrainets har også beskrevet syntesen, antikonvulsiv og antityroid aktivitet av andre 4-hydroksykinoloner og tioanaloger, slik som lH-2-okso-3-(2-benzimidazolyl)-4-hydroksykinolin. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1,105-108
(1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8,1105-1108
(1993); Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33,600-604, (1997).
Syntese av forskjellige kinolinderivater er beskrevet i WO 97/48694. Disse forbindelsene er beskrevet å være i stand til og bindes til nukleære hormonreseptorer og er anvendelige for å stimulere osteoblastproliferasjon og beinvekst. Forbindelsene er også beskrevet som anvendelige ved behandling eller forebygging av sykdommer assosiert med nukleære hormonreseptorfamilier.
Forskjellige kinolinderivater hvori benzenringen til kinolonet er substituert med en svovelgruppe, er beskrevet i WO 92/18483. Disse forbindelsene er beskrevet som anvendelige i farmasøytiske formuleringer og som medikamenter.
Kinolon- og kumarinderivater har blitt beskrevet å ha anvendelse i et antall applika-sjoner relatert til medisin og farmasøytiske formuleringer. Referanser som beskriver fremstilling av kinolonderivater for anvendelse i fotopolymerisasjonssammensetninger eller for luminescensegenskaper, inkluderer: US-patent nr. 5 801 212 meddelt Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; og DE 23 63 459.
Til tross for utforskning av et antall kjemiområder for å tilveiebringe VEGF-RTK-antagonistterapier, er det et vedvarende behov for forbindelser som Inhiberer proliferasjon av kapillærer, inhiberer vekst av tumorer og/eller inhiberer vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase og farmasøytiske formuleringer som inneholder slike forbindelser. Et behov eksisterer også for fremgangsmåter for å administrere slike forbindelser og farmasøytiske formuleringer til pasienter som trenger det.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en første gruppe forbindelser som har struktur I. Oppfinnelsen tilveiebringer også tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene. Struktur I har følgende formel:
hvori
Y er utvalgt fra gruppen som består av-NR12R<13->grupper og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper;
Z er en NR<I4->gruppe;
R<1>, R<2>, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>-grupper, -NR16R17-grupper, usubstituert Ci.2 alkylgrupper, fenylgrupper som usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper,
-N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrapper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci-3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper;
e £ n q
RJ, R°, R' og R° kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1>grupper, -S(=0)2R<24>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, ^piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1.4 alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl og -C(=0)R<25>grupper;
R<9> og R<14> er begge H;
R<12>erH;
R<13> er valgt fra gruppen bestående av Q.6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br, eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci_2 alkylgruppe eller benzyl, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm gruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, piperidinyl, eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en usubstituert Q.2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe;
R<15> og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1.4 alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe;
R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R<1>7 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3,-usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; og
R 1R , R OA og R kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som
består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
Oppfinnelsen tilveiebringer en andre gruppe forbindelser som inkluderer forbindelser som har strukturen I, tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene.
I den andre gruppen av forbindelser:
Y er valgt fra gruppen bestående av -NR<12>R<13>grupper, -CN, og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper; Z er en NR<14> gruppe; R 1 , R 0 , R og R Å. kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>grupper, -NR16R1<7>grupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig C1.2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1-3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R<6>, R<7>, og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1> grupper, -S(=0)2R<24>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og -C(=0)R tyegrupper;
R<9> og R<14> er begge H;
R<12>erH;
R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci_6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci„2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Ci-2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe;
R<15> og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte Q.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe;
R<16> og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R<17> og R<21> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Ci_6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C« alkylgrupper, -CH2OCH3 eller -C(0)OCH2CH3, -usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er valgt fra a Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og usubstituerte dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Cia alkylgruppe;
R<18>, R24 og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en C1.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en substituert C1-2 alkylgruppe eller cykloheksyl;
og videre hvori minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er valgt fra gruppen bestående av amidinylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl,
oksidotiomorfblinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, og -C^O^grupper hvori R<25> er valgt fra gruppen bestående av H, -NH2,-N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en C1.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1-2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
Oppfinnelsen tilveiebringer en tredje gruppe forbindelser som inkluderer forbindelser som har strukturen I, tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene.
I den tredje gruppen av forbindelser:
Y er valgt fra gruppen bestående av -NR<12>R<13>grupper, -CN og
(dimetylamino)pyrrolidinylgrupper;
Z er en NR<14> gruppe;
R<1>, R<2>, R<3>, og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>grupper, -NR<1>6R17grupper, usubstituerte C1.2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3,
-C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci_2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C].3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R<6>, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1>grupper, -S(=0)2R<24>grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er Cm og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og -C(=0)R<25>grupper;
R<9> og R<14> er begge H;
R<12>erH;
R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Q_6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm gruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl, eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1.2 alkylgruppe;
R<1>5 og R1<9> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig Cm;
R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R og R kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte d.2 alkylgrupper, -CH2OCH3 eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er valgt fra a C1.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe;
R 18 , R 24 , og R" 25 kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som
består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en C1.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Q.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Q.2 alkylgruppe eller cykloheksyl;
og hvori minst en av hver R1, R<2>, R<3> eller R4 er F, Cl eller en -OR<15> gruppe og R<15> er valgt fra gruppen bestående av usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og heterocyklyl valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper.
Oppfinnelsen tilveiebringer ytterligere forbindelser som har strukturen II. Oppfinnelsen tilveiebringer tautomerer av forbindelsene, farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene og farmasøytisk akseptable salter av tautomerene. Struktur II har følgende formel:
hvori,
Y er valgt fra gruppen bestående av H, -OH, -NR<12>R<13>grupper, -CN, og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper;
X<1> og X4 er valgt fra gruppen bestående av C og N, hvori minst en av X<1> og X4 er N;
1234567 8
R,R,R,R,R,R,R og R kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, -OR<15>grupper, -NRI6R17grupper, -C(=0)R<18>grupper, -S(=0)2R<21>grupper, amidinylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, oksidomorfolinyl, tiomorfolinyl, diazepanyl, pyridinyl, morfolinyl, bipiperidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, bipyrrolidinyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med
usubstituerte C1.3 alkylgrupper, usubstituerte C1-3 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig Ci.2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe;
R<5> er fraværende eller en H hvis X<1> er N og R<8> er fraværende eller H hvis X<4> er N;
R<9>erH;
R<12>erH;
R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci_6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Ci_2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe;
R<15> er valgt fra gruppen bestående av usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig usubstituerte Cm'>
R<16> er valgt fra gruppen bestående av H og Q-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH;
R<17> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci^ alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe, og usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl;
R 18 og R 21 kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en C1-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
Farmasøytiske formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse er tilveiebrakt som inkluderer en hvilken som helst av forbindelsene beskrevet ovenfor i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
En fremgangsmåte for å behandle en pasient som trenger en inhibitor av vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase, er tilveiebrakt som inkluderer administrering av en effektiv mengde av den farmasøytiske formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse til en pasient som trenger det.
Ytterligere formål, trekk og fordeler ved foreliggende oppfinnelse vil klart fremgå ved følgende detaljerte beskrivelse.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser som tjener som antagonister av reseptortyrosinkinaser og, mer spesielt, som inhibitorer av bFGF- og/eller VEGF-RTK-funksjon. Forbindelsene tilveiebrakt heri kan formuleres i farmasøytiske formuleringer som er anvendelige for behandling av pasienter méd behov for en inhibering av VEGF-RTK, særlig, i spesielle utførelsesformer, å tilveiebringe forbindelser og fremgangsmåter for å redusere kapillær proliferasjon og for behandling av kreft.
Følgende forkortelser og definisjoner anvendes i søknaden:
"VEGF" er en forkortelse som står for vaskulær endotelial vekstfaktor.
"RTK" er en forkortelse som står for reseptortyrosinkinase.
"VEGF-RTK" er en forkortelse som står for vaskulær endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase.
"Flt-1" er en forkortelse som står for fms-lignende tyrosinkinase-1, også kjent som vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptor-1 eller "VEGFR1".
"KDR" er en forkortelse som står for kinaseinnsatt domeneinneholdende reseptor, også kjent som vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptor-2 eller "VEGFR2".
"bFGF" er en forkortelse som står for basisk fibroblastvekstfaktor.
"bFGFR" er en forkortelse som står for basisk fibroblastvekstfaktorreseptor.
Generelt inkluderer referanser til et visst element, slik som hydrogen eller H, alle isotoper av elementet. For eksempel hvis en R-gruppe er definert å inkludere hydrogen eller H, inkluderer den også deuterium og tritium.
Et "farmasøytisk akseptabelt salt" inkluderer et salt med en uorganisk base, organisk base, uorganisk syre, organisk syre eller basisk eller sur aminosyre. Som salter av uorganiske baser inkluderer oppfinnelsen for eksempel alkalimetaller, slik som natrium eller kalium; jordalkalimetaller, slik som kalsium og magnesium eller aluminium; og ammoniakk. Som salter av organiske baser inkluderer oppfinnelsen for eksempel tri-metylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin. Som salter av uorganiske syrer inkluderer oppfinnelsen for eksempel saltsyre, hydrobor-syre, salpetersyre, svovelsyre og fosforsyre. Som salter av organiske syrer inkluderer oppfinnelsen for eksempel maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, fumarsyre, oksalsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Som salter av basiske aminosyrer inkluderer oppfinnelsen for eksempel arginin, lysin og omitin. Sure aminosyrer inkluderer for eksempel aspargin-syre og glutamsyre.
I grupper som inkluderer heterosyklylgrupper, kan heterosyklyl være bundet på forskjellige måter. For eksempel, i -OCH2(CH2)q(heterosyklyl)gruppen, kan heterosyklylgruppen være bundet til et metylenkarbon i -OCH2(CH2)q-gruppen til
-OCH2(CH2)q(heterosyklyl) gjennom forskjellige ringmedlemmer. Som ikke-begrensende eksempler, hvor q er 1 og heterosyklylgruppen er tetrahydrofuran, kan gruppen være representert ved formelen -OCH2CH2(tetrahydrofuranyl) som korresponderer til følgende to strukturer: hvor struktur ITJ representerer gruppen som kan referere til som -OCH2CH2(2-tetrahydrofuranyl)gruppen og struktur IV representerer gruppen som kan referere til som -OCH2CH2(3-tetrahydrofuranyl)gruppen. Når heterosyklylgruppen er et N-inneholdende heterosykel, slik som, men ikke begrenset til, piperidin, piperazin, morfolin eller pyrrolidin, kan heterosykelen være bundet til metylenkarbonet gjennom et ringkarbonatom eller gjennom et nitrogenatom i ringen til den N-inneholdende heterosykel. Begge disse er foretrukket. Der heterosyklylgruppen er et piperidin og q er 2 for en -OCH2(CH2)q(heterosyklyl)gruppe, er følgende strukturer mulige og foretrukne: Struktur V er et eksempel på en -0(CH2)3(N-piperidinyl)-eller -0(CH2)3(l-piperidinyl)-gruppe. Struktur VI er et eksempel på en -0(CH2)3-(2piperidinyl)gruppe. Struktur VII er et eksempel på en -0(CH2)3(3-piperidinyl)grappe. Struktur VIE er et eksempel på en -0(CH2)3(4-pipeirdinyl)gruppe. Der heterosyklylgruppen er et piperazin og q er 1 for en -OCH2(CH2)q(heterosyklyl)gruppe, er følgende strukturer mulige og foretrukne:
Struktur DC er et eksempel på en -0(CH2)2(2-piperazinyl)gruppe, og struktur X er et eksempel på en -0(CH2)2(1 -piperazinyl)- eller -0(CH2)2(N-piperazinyl)gruppe. Hvor heterosyklylgruppen er et morfolin og q er 1 for en -OCH2(CH2)q(heterosyklyl)gruppe, er følgende strukturer mulige og foretrukne:
Struktur XI er et eksempel på en -0(CH2)2(3-morfolinyl)gruppe, struktur XE er et eksempel på en -0(CH2)2(4-morfolinyl) eller -0(CH2)2-(N-morfolinyl)gruppe, og struktur XUL er et eksempel på en -0(CH2)2(2-morfolinyl)gruppe. Det vil observeres at der gruppen er et pyrrolidin og q er 1, inkluderer de ledige strukturene -0(CH2)2(1-pyrrolidinyl) eller -0(CH2)2(N-pyrrolidinyl), -0(CH2)2(2-pyrrolidinyl) og -0(CH2)2(3-pyrrolidinyl).
Foretrukne forbindelser ifølge første, tredje og fjerdegrupper av forbindelser er også de hvori R<9> er H. Forbindelser med struktur I kan lett syntetiseres fra enkle startmolekyler som vist i følgende eksempler. Forbindelser med struktur I kan generelt fremstilles ved anvendelse av benzen substituert med nitril eller karboksylsyregrupper i tillegg til andre eventuelle grupper.
Forbindelser med struktur I kan syntetiseres fra enkle utgangsmolekyler som vist i skjema 1-4 og eksemplifisert i eksemplene. Som vist i skjema 1 kan forbindelser med struktur I generelt fremstilles ved anvendelse av aromatiske forbindelser substituert med aminer og karboksylsyregrupper.
Som vist i skjema 1 kan en substituert, aromatisk forbindelse slik som en substituert eller usubstituert 2-aminobenzosyre, omsettes met et acylhalid som metyl-2-(klor-karbonyl)acetat for å gi et amid som vil reagere med et substituert eller usubstituert 1,2-diaminobenzen. Det resulterende produktet er en 4-hydroksysubstituert forbindelse med struktur I. Fagmannen vil se at fremgangsmåten fremsatt i skjema 1, kan modifiseres for å gi forskjellige forbindelser.
En fremgangsmåte for fremstilling av 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I, er vist i skjema 2. Som vist i skjema 2 kan aromatiske forbindelser substituert med amin- og nitrilgrupper, anvendes for å syntetisere 4-aminosubstituerte forbindelser med struktur I. En forbindelse slik som etyl-2-cyanoacetat, kan omsettes med etanol for å gi etyl-3-etoksy-3-iminopropanoathydroklorid. Etterfølgende reaksjon med et substituert eller usubstituert 1,2-fenylendiamin gir substituert eller usubstituert etyl-2-benzimidazol-2-yl-acetat. Reaksjonen mellom et substituert eller usubstituert etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat og en aromatisk forbindelse som har en amin- og nitrilgruppe slik som substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril med en base slik som litium-bis(trimetylsilyl)amid eller en Lewis-syre slik som tinntetraklorid, gir substituert eller usubstituert 4-aminosubstituert forbindelse med struktur I.
Skjema 3 illustrerer en generell synteserute som muliggjør syntese av 4-dialkylamino-og 4-alkylaminoforbindelser med struktur I. En gjennomgåelse av skjema 3 viser at 4-hydroksysubstituerte forbindelser med struktur I kan omdannes til 4-klorderivatet med reaksjon med fosforoksyklorid eller tionylklorid. 4-klorderivatet kan omsettes med et alkylamin eller dialkylamin for å gi det korresponderende 4-alkylamino- eller 4-dialkyl-aminoderivatet. Avbeskyttelse gir til slutt 4-alkylamino- eller 4-dialkylaminoforbind-elser med struktur I. Andre forbindelser som kan omsettes med 4-klorderivatet på denne måten inkluderer, men er ikke begrenset til, ROH, RSH og CuCN.
Som vist i skjema 4 kan syntese av forbindelser med struktur I som har H, alkylgruppe, arylgruppe eller heterosyklylgruppe i 4-posisjonen, utføres ved anvendelse av et substituert eller usubstituert 2-benzimidazol-2-ylacetat fremstilt som vist i skjema 2 og 3.
Heteroaromatiske diaminer kan anvendes som forløpere til forbindelser med struktur n. Syntese av forbindelser med struktur n, hvor Y = NH2, er angitt i skjema 5.
En forbindelse slik som etylcyanoacetat kan kondenseres med en substituert eller usubstituert heterosykel som inneholder to ortoaminogrupper slik som substituert eller usubstituert 1,2-diaminopyridin, for å gi et substituert eller usubstituert 2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-yletannitril, som kan deretter hydrolyseres i surt medium for å gi et substituert eller usubstituert etyl-2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylacetat. Som en alternativ rute kan et substituert eller usubstituert etyl-2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylacetat oppnås fra en forbindelse slik som saltsyresaltet av 3-etoksy-3-iminopropanoat og et substituert eller usubstituert 1,2-diaminopyridin. Reaksjon mellom et substituert eller usubstituert etyl-2-imidazolo[5,4-b]pyridin-2-ylacetat og en aromatisk forbindelse som har en amin- og nitrilgruppe slik som substituert eller usubstituert 2-aminobenzonitril med en base slik som litium-bis(trimetylsilyl)amid, gir substituert eller usubstituert forbindelse med struktur IL
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også sammensetninger som kan fremstilles ved å blande én eller flere forbindelser i oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med farmasøytisk akseptable bærere, eksipienser, bindemidler, fortynningsmidler eller lignende, for å behandle eller lindre et antall forstyrrelser relatert til aktiviteten til VEGF-RTK, mer spesielt angiogenese assosiert med kreft. En terapeutisk effektiv dose refererer videre til mengden av én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen tilstrekkelig til å resultere til en lindring av symptomene til forstyrrelsen. Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåter godt kjent i litteraturen når det gjelder granulering, blanding, oppløsning, inn-kapsling, lyofilisering, emulgering eller pulveriseringsprosesser, blant andre. Sammensetningene kan være i form av for eksempel granuler, pulvere, tabletter, kapsler, sirup, stikkpiller, injeksjoner, emulsjoner, eliksirer, suspensjoner eller løsninger. Foreliggende sammensetninger kan formuleres for et antall administrasjonsruter, for eksempel oral administrasjon, transmukosal administrasjon, rektal administrasjon eller subkutan administrasjon, så vel som intratekal, intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, intranasal, intraokulær eller intraventrikulær injeksjon. Forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres lokalt og ikke systemisk, slik som injeksjon som en vedvarende frigivelsesformulering. Følgende doseringsformer er gitt som eksempler og skal ikke begrense foreliggende oppfinnelse.
For oral, buccal og sublingual administrasjon er pulvere, suspensjoner, granuler,
tabletter, piller, kapsler, gelcaps og kapletter akseptable som faste doseringsformer. Disse kan fremstilles for eksempel ved å blande én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer derav, med minst ett additiv eller eksipiens, slik som en stivelse eller annet additiv. Egnede additiver eller eksipienser er sukrose, laktose, cellulosesukker, mannitol, maltitol, dekstran, sorbitol, stivelse, agar, alginater, kitiner, kitosaner, pektiner, tragantgummi, gummi arabicum, gelatiner, kollagener, kasein, albumin, syntetiske eller semisyntetiske polymerer eller glyserider, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon. Eventuelt kan orale doseringsformer inneholde andre ingredienser for å hjelpe til med administrasjon, slik som ikke-aktive fortynningsmidler eller smøremidler, slik som magnesiumstearat eller konserveringsmidler, slik som paraben eller sorbinsyre, eller anti-oksidanter, slik som askorbinsyre, tokoferol eller cystein, et desintegrasjonsrmddel, bindemidler, fortykningsmidler, buffere, søtningsstoffer, smaksstoffer eller parfyme-stoffer. I tillegg kan fargestoffer eller pigmenter tilsettes for identifikasjon. Tabletter og piller kan ytterligere behandles med passende beleggmaterialer kjent i litteraturen.
Flytende doseringsformer for oral administrasjon kan være i form av farmasøytisk akseptable emulsjoner, siruper, eliksirer, suspensjoner, slurrier og løsninger, som kan inneholde et inaktivt fortynningsmiddel, slik som vann. Farmasøytisk formulering kan fremstilles som flytende suspensjoner eller løsninger ved anvendelse av en steril væske, slik som, men ikke begrenset til, en olje, vann, en alkohol og kombinasjoner av disse. Farmasøytisk akseptable surfaktanter, suspenderingsmidler, emulgeringsmidler kan tilsettes for oral eller parenteral administrasjon.
Som angitt ovenfor kan suspensjonene inkludere oljer. Slike oljer inkluderer, men er ikke begrenset til, peanøttolje, sesamolje, bomullsfrøolje, maisolje og olivenolje. Sus-pensjonspreparat kan også inneholde estere av fettsyrer slik som etyloleat, isopropyl-myristat, fettsyregryserider og acetylerte fettsyreglyserider. Suspensjonsformuleringer kan inkludere alkoholer, slik som, men ikke begrenset til, etanol, isopropylalkohol, heksadekylalkohol, glyserol og propylenglyserol. Etere slik som, men ikke begrenset til, poly(etylenglykol), petroleumshydrokarboner, slik som mineralolje og petrolatum, og vann, kan også anvendes i suspensjonsformuleringene.
For nasal administrasjon kan de farmasøytiske formuleringene være en spray eller aerosol som inneholder passende løsemidler og eventuelt andre forbindelser slik som, men ikke begrenset til, stabilisatorer, antimikrobielle midler, antioksidanter, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelighetsmodifiserere og kombinasjoner av disse. Et drivemiddel for en aerosolformulering kan inkludere sammenpresset luft, nitrogen, karbondioksid eller et hydrokarbon basert på et lavtkokende løsemiddel. Forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir vanligvis levert i form av en aerosolspray-presentasjon fra en forstøver eller lignende.
Injiserbare doseringsformer inkluderer generelt vandige suspensjoner eller olje-suspensjoner som kan fremstilles ved anvendelse av et egnet dispergeirngsmiddel eller fuktemiddel og et suspenderingsmiddel. Injiserbare former kan være i løsningsfase eller i form av en suspensjon, som fremstilles med et løsemiddel eller fortynningsmiddel. Akseptable løsemidler eller vehikler inkluderer sterilisert vann, Ringers løsning eller en isoton, vandig saltvannsløsning. Alternativt kan sterile oljer anvendes som løsemidler eller suspenderingsmidler. Foretrukket er oljen eller fettsyren ikke-flyktig, som inkluderer naturlige eller syntetiske oljer, fettsyrer, mono-, di- eller triglyserider.
For injeksjon kan farmasøytisk formulering være et pulver regnet for rekonstitusjon med en passende løsning som beskrevet ovenfor. Eksempler på disse inkluderer, men er ikke begrenset til, frysetørkede, rotasjonstørkede eller spraytørkede pulvere, amorfe pulvere, granuler, presipitater eller partikler. For injeksjon kan formuleringer eventuelt inneholde stabilisatorer, pH-modifiserere, surfaktanter, biotilgjengelighetsmodifiserere og kombinasjoner av disse. Forbindelsene kan formuleres for parenteral administrasjon ved injeksjon, slik som en bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. En enhetsdoser-ingsform for injeksjon kan være ampuller eller multidosebeholdere.
For rektal administrasjon kan de farmasøytiske formuleringene være i form av en stikk-pille, en salve, klyster, en tablett eller en krem for frigivelse av en forbindelse i tarmen, sigmoid fleksur og/eller rektum. Rektale stikkpillere fremstilles ved å blande én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptable salter eller tautomerer av forbindelsen, med akseptable vehikler, for eksempel kakaosmør eller poly-etylenglykol, som er til stede i en fast fase ved normale lagringstemperaturer, og til stede i en flytende fase ved de temperaturer egnet for frigivelse av et legemiddel inne i kroppen, slik som i rektum. Oljer kan også anvendes for fremstilling av formuleringer av myk gelatintype og stikkpiller. Vann, saltvann, vandig dekstrose og relaterte sukker-løsninger og glyseroler kan anvendes ved fremstilling av suspensjonsformuleringer som også kan inneholde suspenderingsmidler, slik som pektiner, karbomerer, metylcellulose, hydroksypropylcellulose eller karboksymetylcellulose, så vel som buffere og konserveringsmidler.
I tillegg til de representative doseringsformene beskrevet ovenfor, er farmasøytisk akseptable eksipienser og bærere som generelt er kjente for fagmannen, inkludert i foreliggende oppfinnelse. Slike eksipienser og bærere er for eksempel beskrevet i "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991), som er innbefattet heri med referanse.
Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan designes for rask virkning, rask frigivelse, langtidsvirkning og vedvarende frigivelse som beskrevet nedenfor. Således kan de farmasøytiske formuleringene også formuleres for kontrollert frigivelse eller for sakte frigivelse.
De foreliggende sammensetningene kan også innbefatte for eksempel miceller eller liposomer eller noen annen innkapslet form, eller kan administreres i en utvidet frigivelsesform for å tilveiebringe en forlenget lagrings- og/eller leveringseffekt. Derfor kan de farmasøytiske formuleringene presses til pellets eller sylindere og implanteres intramuskulært eller subkutant som depotinjeksjoner eller som implantater, slik som stenter. Slike implantater kan anvende kjente inerte materialer, slik som silikoner og nedbrytbare polymerer.
Spesifikke doseringer kan justeres avhengig av sykdomstilstander, alder, kroppsvekt, generell helsetilstand, kjønn og diett til subjektet, doseintervaller, administrasjonsruter, utskillelsesgrad og kombinasjoner av legemidler. En hvilken som helst av de ovenfor nevnte doseringsformene som inneholder effektive mengder, er godt innenfor rammene av rutineekspeirmentering og vil derfor være godt innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
En terapeutisk effektiv dose kan variere avhengig av adrninistrasjonsrute og doserings-form. Den foretrukne forbindelsen eller forbindelsene ifølge oppfinnelsen er en formulering som fremviser en høy terapeutisk indeks. Den terapeutiske indeksen ér dose-forholdet mellom toksiske og terapeutiske effekter som kan uttrykkes som forholdet mellom LD50 og ED50. LD50 er dosen letal for 50 % av populasjonen og ED50 er dosen terapeutisk effektiv på 50 % av populasjonen. LD50 og ED50 bestemmes ved standard farmasøytiske fremgangsmåter på dyrecellekulturer eller eksperimentelle dyr.
"Behandling" innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse betyr en lindring av symptomene assosiert med forstyrrelsen eller sykdommen, eller stopping av ytterligere progresjon eller forverring av disse symptomene, eller hindring eller profylakse av sykdommen eller forstyrrelsen. For eksempel, innenfor sammenheng med behandling av pasienter som trenger en inhibering av VEGF-RTK, kan vellykket behandling inkludere en reduksjon i proliferasjon av kapillærer som mater et tumor- eller sykdomsvev, en lindring av symptomer relatert til cancervekst eller tumor, proliferasjon av kapillærer eller sykdomsvev, en stopping av kapillær proliferasjon eller en stopping av progresjon av en sykdom slik som kreft eller veksten av kreftceller. Behandlingen kan også inkludere administrering av farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre behandlinger. For eksempel kan forbindelsene og de farmasøytiske formuleringene ifølge oppfinnelsen administreres før, i løpet av, eller etter kirurgisk inngrep og/eller strålebehandling. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i forbindelse med andre antikreftlegemidler som inkluderer de som anvendes i antisense- og genbehandling.
En fremgangsmåte for å behandle en pasient som trenger en inhibering av vaskulær, endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinase, inkluderer administrering av en effektiv mengde av en farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen til en pasient som trenger det.
En fremgangsmåte for å inhibere tumorvekst hos en pasient inkluderer administrering av en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til en pasient som har en tumor.
En fremgangsmåte for å inhibere proliferasjon av kapillærer hos en pasient inkluderer administrering av en effektiv mengde av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge pasientens behov.
En fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske formuleringer inkluderer sammen-blanding av en hvilken som helst av de ovenfor beskrevne forbindelsene og en farma-søytisk akseptabel bærer og vann eller en vandig løsning.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for å inhibere angiogenese.
Oppfinnelsen angår i tillegg anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
Foreliggende oppfinnelse, således generelt beskrevet, vil enklere forstås med referanse til følgende eksempler som er tilveiebrakt som illustrasjon og er ikke ment å begrense foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
Følgende forkortelser anvendes i eksemplene:
ATP: Adenosintrifosfat
BSA: Bovint serumalbumin
DMA: N,N-dimetylacetamid
DMF: N,N-dimetylformamid
dppf: l,r(difenylfosfino)ferrocen
DTT: DL-ditiotreitol
EDTA: Etylendiamintetraeddiksyre
EtOAc: Etylacetat
EtOH: Etanol
HBTU: O-benzotriazol- l-yl-N.N^^N-tetrametyluroniumheksafluorfosfat IC5o-verdi: Konsentrasjonen av en inhibitor som forårsaker en 50 % reduksjon i en
målt aktivitet.
LiHMDS: Litium-bis(trimetylsilyl)amid
MeOH: Metanol
NMP: N-metylpyrrolidon
THF: Tetrahydrofuran
Forbindelsene ble navngitt ved anvendelse av Nomenclator (v. 3.0 & v. 5.0) fra Cmemlnovation Software, Inc. og ACD/Name v. 4.53.
De forskjellige aryldiaminutgangsmaterialene som anvendes for å syntetisere benzimidazolacetatene, kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilt ved fremgangsmåter kjente for fagmannen eller fremstilles ved følgende generelle fremgangsmåter 1-15.
Fremgangsmåte 1
2,4-difluornitrobenzen (1,0 ekvivalenter) ble plassert i en tørr rundkolbe utstyrt med tørriskjøler tilsatt aceton og tørris. Ammoniakk ble kondensert i kolben og den resulterende løsningen ble rørt til refluks i 7 timer. Et gult presipitat ble dannet i løpet av 1 time. Etter 7 timer ble kjøleren fjernet og den flytende ammoniakken fordampet i løpet av flere timer. Det urene produktet ble renset ved flashkromatografi på silikagel (85:15 heksan:etylacetat, produkt ved Rf = 0,32, forurensing ved Rf = 0,51); GC/MS
m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minutter.
Det resulterende 5-fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter) og et amin (1,1 ekvivalenter), for eksempel N-metylpiperazin, ble løst i NMP, og trietylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved 100 °C i 3 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Den resulterende presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum som ga 2-nitrodiaminoproduktet. Alternativt kan samme produkt oppnås fra kommersielt tilgjengelig 5-klor-2-nitrofenylamin under identiske betingelser unntatt oppvarmingen til 130 °C i 1-2 dager. I noen eksempler kan for-skyvning på enten 5-fluor-2-nitrofenylamin eller 5-klor-2-nitrofenylamin utføres i ren amin (5 ekvivalenter) ved 100 °C eller 130 °C, respektivt. Produktet isoleres på identisk måte. LC/MS m/z 237,1 (MH+), Rf 1,304 minutter.
Nitroaminet (1,0 ekvivalenter) og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalenter) ble suspendert i vann-fritt etanol ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og deretter fylt med H2. Den resulterende blandingen ble deretter rørt under hydrogenatmosfære over natten. Den resulterende løsningen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under vakuum som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte 2
En rundkolbe ble tilsatt 2,3-difluor-6-nitrofenylarnin (1 ekvivalent) og nok NMP til å utgjøre en viskøs slurry. Et amin (5 ekvivalenter), for eksempel N-metylpiperazin, ble tilsatt og løsningen ble varmet til 100 °C. Etter 2 timer ble løsningen avkjølt og helt over i vann. Et lyst, gult faststoff ble dannet som ble filtrert og tørket. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, for å tilveiebringe det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 225,1 (MH+), Rf 0,335 min.
Fremgangsmåte 3
Til en 0,1 M DMF-løsning av l,3-difluor-2-nitrobenzen ble det tilsatt Et3N (2 ekvivalenter) fulgt av et amin (1 ekvivalent), for eksempel morfolin. Blandingen ble rørt i 18 timer og deretter fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. LC/MS m/z 227,2 (MH+), Rf 2,522 min. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgSC>4, filtrert og konsentrert. Ammoniakk ble kondensert i en bombe som inneholdt det urene produktet. Bomben ble forseglet og varmet til 100 °C (over 400 psi). Etter 72 timer ble bomben avkjølt og ammoniakk ble fordampet for å tilveiebringe et rødaktig faststoff. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1 for å tilveiebringe det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 194,1 (MH+), Rf 1,199 min.
Fremgangsmåte 4
Til en rørt NMP-løsning som inneholder NaH (1,3 ekvivalenter), ble det tilsatt alkohol
(1,0 ekvivalenter), for eksempel 2-metyloksyetanol. Den resulterende blanding ble rørt i 30 min. En slurry av 5-fluor-2-rritrofenylarnin i NMP ble deretter tilsatt forsiktig. Blandingen ble deretter varmet til 100 °C. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og vann ble tilsatt. Blandingen ble deretter filtrert og det oppnådde faste stoffet ble vasket med vann og renset med silikagelkromatografi (1:1 etylacetat:heksan). LC/MS m/z 213,2 (MH+), Rf 2,24 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 183,1 (MH+), Rf 0,984 min.
Fremgangsmåte 5
Diisopropylazodikarboksylat (1,1 ekvivalenter) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning av 4-amino-3-nitrofenol (1,0 ekvivalenter), trifenylfosfin (1,1 ekvivalenter) og en alkohol, for eksempel N-(2-hydroksyetyl)morfolin (1,0 ekvivalenter), i tetrahydrofuran ved 0 °C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Løsemidlet ble fordampet og produktet renset med silikagelkromatografi (98:2 Cl^Ctømetanol) som ga 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin som en mørk, rødbrun olje. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 min.
Fremgangsmåte 6
Til en kolbe tilsatt 4-amino-3-nitrofenol (1 ekvivalent), K2CO3 (2 ekvivalenter) og 2-butanon ble det tilsatt alkyldibromid, for eksempel 1,3-dibrompropan (1,5 ekvivalenter). Den resulterende blandingen ble deretter varmet til 80 °C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, konsentrert og fortynnet med vann. Løsningen ble deretter ekstrahert med CH2CI2 (3x) og de kombinerte, organiske sjiktene ble konsentrert som ga et faststoff som deretter ble vasket med pentan. LCMS m/z 275,1 (MH+), Rf 2,74 min.
En acetonitrilløsning av bromidet fremstilt ovenfor, et amin, for eksempel pyrrolidin
(5 ekvivalenter), CS2CO3 (2 ekvivalenter), og Bu4NI (0,1 ekvivalenter) ble varmet til 70 °C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og konsentrert. Residuet ble
løst i CH2C12, vasket med vann og konsentrert som ga det ønskede nitroaminet, 2-nitro-4-(3-pyrrolidin-l-ylpropoksy)fenylamin. LCMS m/z 266,2 (MH+), Rf 1,51 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1 som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte 7
Til en suspensjon av 6-klor-3-nitropyridin-2-amin (1 ekvivalent) i acetonitril ble det tilsatt et amin, for eksempel morfolin (4 ekvivalenter). Den resulterende reaksjonsblandingen ble rørt til 70 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet triturert med eter som ga den ønskede forbindelsen som et lysegult pulver. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rf 1,79 min. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte 8
En fenol (1 ekvivalent) og 5-klor-2-nitroanilin (1 ekvivalent) ble løst i DMF og fast K2CO3 (2 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble varmet til 120 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, det meste av DMF ble destillert fra og vann ble tilsatt til residuet for å oppnå et presipitat. Det faste stoffet ble tørket og renset med kromatografi på silikagel (2-10 % MeOH/CH2Cl2) som ga det ønskede produktet. Nitroaminet ble redusert som i fremgangsmåte 1, som ga det urene produktet som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte 9
Videre trenger introduksjon av substituenter på benzimidazolringen ikke å være begrenset til tidligere stadier av syntesen og kan gjøres etter dannelse av kinolinringen. For eksempel ble den urene metylesteren vist i figuren ovenfor, løst i en l:l-blanding av EtOH og 30 % vandig KOH og rørt over natten ved 70 °C. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og surgjort med 1 N HC1 for å gi et presipitat. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket, som ga 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzirmdazol-6-karboksylsyre-2-(4-nitro-2-osko-3-hydrokinolyl)benzirmdaz^ karboksylsyre som et brunt faststoff. LC/MS m/z: 321,1 (MH+), Rf 2,26 min.
En blanding av 2-(4-amino-2-okso-l,2-dihy(irokinolin-3-yl)-lH-benzimidazol-6-karboksylsyre (1 ekvivalent), aminet (1 ekvivalent), EDC (l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, 1,2 ekvivalenter), HOAT (l-hydroksy-7-azabenzotriazol, 1,2 ekvivalenter) og trietylamin (2,5 ekvivalenter) i DMF, ble rørt ved 23 °C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket (Na2SC<4) og konsentrert. Vann ble tilsatt og presipitatet således dannet, ble filtrert fra og tørket som ga det ønskede produktet.
De forskjellige 2-aminobenzosyreutgangsmaterialene som ble anvendt for å syntetisere isatosyreanhydrider, kan oppnås fra kommersielle kilder, fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter eller fremstilt ved følgende generelle fremgangsmåter 10-1. Generelle isatosyreanhydridsyntesefremgangsmåter er beskrevet i J. Med. Chem., 1981,24 (6), 735 og J. Heterocycl. Chem. 1975,12(3), 565.
Fremgangsmåte 10
Forbindelsene 1-3 kan fremstilles ved anvendelse av tilsvarende fremgangsmåter som de som finnes i US-patent nr. 4 287 341. Forbindelse 3 kan reduseres ved anvendelse av standard hydrogeneringsbetingelser på 10 % Pd/C i NH4OH ved 50 °C i løpet av 48 timer. Produktet presipiteres ved nøytralisering med iseddiksyre, filtrering og vask-ing med vann og eter. Utbyttet var ca. 50 %. Forbindelse 5 fremstilles på tilsvarende måte med det som er beskrevet i US^patent nr. 5 716 993.
Fremgangsmåte 11
Jodering av anilininneholdende forbindelser: Jodering ble gjort ved hjelp av en tilsvarende fremgangsmåte som i J. Med. Chem. 2001,44,6,917-922. Antranilsyreester i EtOH ble tilsatt til en blanding av sølvsulfat (1 ekvivalent) og I2 (1. ekvivalent) Reaksjonen ble typisk gjort etter 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert. Residuet ble tatt opp i EtOAc og vasket med vandig, mettet NaHC03 (3x), saltvann (lx), tørket (MgSCU), filtrert og konsentrert. Det urene produktet 5 g) ble løst i MeOH (60-100 ml), NaOH 6N (25 ml) og vann (250 ml). Reaksjonene ble typisk gjort ved oppvarming til 70-80 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc (2x), nøytralisert med vandig HC1, filtrert for å samlet opp det faste stoffet og de faste produktene ble vasket med vann. Produktene ble tørket i vakuum.
I andre tilfeller kan substitusjoner på kinolinringen også gjøres etter kopling som vist i generelle fremgangsmåter 12-15.
Fremgangsmåte 12
Omdannelse av C-6- eller C-7-halider til en syregruppe ble utført ved anvendelse av fremgangsmåter i følgende referanser - Koga, H.; et al., Tet. Let., 1995,36,1, 87-90 og Fukuyama, T.; et al., J. Am. Chem. Soc, 1994,116,3125-3126.
Fremgangsmåte 13
Omdannelse av C-6- eller C-7-halider til cyanogrupper ble utført ved anvendelse av fremgangsmåter i følgende referanse - Anderson, B. A.; et al., /. Org. Chem., 1998,63, 8224-828.
Fremgangsmåte 14
Omdannelse av C-6- eller C-7-halider til en arylgruppe ble utført ved anvendelse av standard Suzuki- eller Stille-fremgangsmåter som beskrevet nedenfor.
Suzukifremgangsmåte:
Til 1 begerglass (4 ml) ble det sekvensielt tilsatt kinolon (1 ekvivalent), borsyre (1,2-1,5 ekvivalenter), Pd(dppf)Cl2 • C12CH2 (0,2 ekvivalenter), DMF (0,5-1 ml) og TEA (4 ekvivalenter). Reaksjonen ble flushet med argon, satt lokk på og varmet til 85 °C i 12 timer. Etterpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøytefilterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) og injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Stillefremgangsmåte:
Til 1 begerglass (4 ml) ble det sekvensielt tilsatt kinolon (1 ekvivalent), tinnreagens (1,8 ekvivalenter), Pd(dppf)Cl2 • C12CH2 (0,2 ekvivalenter) og DMF (0,5-1 ml). Reaksjonsblandingen ble flushet med argon, satt lokk på og varmet til 60-85 °C i 4 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøyte-filterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) og injisert direkte på en preparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Fremgangsmåte 15
Et dihalokinolon, slik som difluorkinolon (12-15 mg), ble plassert i et begerglass (2 ml). NMP (tørket og forhåndsoverstrømmet med argon i 5 min) ble tilsatt til begeret
(0,5 ml). Aminreagenset (40-50 mg) ble tilsatt deretter. Hvis aminet var et HCl-salt ble reaksjonsblandingen nøytralisert med TEA (~ 1,2-1,5 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble overstrømmet en gang til med argon i ca. 5 sek og deretter satt lokk på. Reaksjonsblandingen ble typisk varmet i en varmeblokk ved 90-95 °C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble fulgt av HPLC eller LCMS. Etter prøvetaking for HPLC ble begeret overstrømmet med argon en gang til og satt lokk på. Noen koblingspartnere tok 24 eller 48 timer for å bli ferdige. Mindre nukleofile aminer som pyrrol krevde tilsetting av en sterk base for å nå fullstendig reaksjon. I disse tilfellene ble cesiumkarbonat (2 ekvivalenter basert på aminet anvendt) tilsatt til reaksjonen. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og filtrert med en sprøytefilterplate. Den klare løsningen ble deretter nøytralisert med TFA (flere dråper) injisert direkte på en reparativ HPLC. Produktene ble lyofilisert til tørrhet.
Eksempel 1
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat
En løsning av 1,2-fenylendiamin (1,0 ekvivalenter) og etyl-3-etoksy-3-irninopropanoat-hydroklorid (1,3 ekvivalenter) i etanol ble rørt ved 90 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Vann og CH2CI ble tilsatt til residuet. Det organiske sjiktet ble separert, tørket over Na2SC>4 og løse-midlet fjernet. Det faste stoffet ble utvunnet uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 205,2 (MH+), Rf 1,44 minutter.
5-(4-metylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril
5-fluor-2-nitrobenzenkarbonitril (1,02 ekvivalenter) og N-metylpiperazin (1,0 ekvivalenter) ble løst i NMP. Trietylamin (2,1 ekvivalenter) ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble varmet til 100 °C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i H2O. Et presipitat ble dannet som ble filtrert, som ga det ønskede produktet som et grønt faststoff. LC/MS m/z 247,3 (MH+), Rf 1,46 minutter.
2-amino-5-(4-metylpiperazinyl)benzenkarbonitril
5-(4-metylpiperazinyl)-2-nitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) ble løst i EtOAc. Kolben ble overstrømmet med nitrogen, og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Kolben ble evakuert og overstrømmet med H2 tre ganger. Den resulterende blanding ble rørt i tre dager ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterlaget
ble vasket med EtOAc. Løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga et gult faststoff som ble renset med silikagelkromatografi (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) som ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 217,3 (MH+), Rf 0,95 minutter.
Fremgangsmåte A
4-ammo-3-benrimidazol-2-yl-6-(4-metylpiperazmyl)hydrokmolin-2-on
Etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,1 ekvivalenter) og 2-amino-5-(4-metylpiperazinyl)-benzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) ble løst i 1,2-dikloretan og deretter ble SnCU
(11 ekvivalenter) tilsatt. Blandingen ble varmet til refluks over natten. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert i vakuum. NaOH (3 M) ble tilsatt til det faste stoffet, og blandingen ble varmet til 80 °C i 0,5 timer. Det faste stoffet ble filtrert og vasket sekvensielt med H2O, CH2CI2 og aceton. LC/MS indikerte at produktet var til stede i acetonlaget og det faste stoffet. Disse fraksjoner ble kombinert og renset med silikagelkromatografi (5-10 % MeOH i CH2C12 med 1 % Et3N) som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 375,4 (MH+), Rf 1,65 minutter.
Eksempel 2
6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril
4-(hydroksyetyl)morfolin (1,02 ekvivalenter) ble tilsatt til NaH (1,2 ekvivalenter) i NMP. Etter 10 minutter ble 6-amino-2-fluorbenzenkarbonitril (1,0 ekvivalenter) tilsatt i NMP. Den resulterende blanding ble varmet til 100 °C i 1 time. Blandingen ble deretter avkjølt og helt over i H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum som ga en brun gummi. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (5:1:95 MeOH:Et3N:EtOAc) som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 248,3 (MH+), Rf 1,26 minutter.
4-amino-3-benzimidazol-2-yl-5-(2-morfolin-4-yletoksy)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A ved anvendelse av 6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril. LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,67 minutter.
Eksempel 3
4-(2-moifoUn-4-yletoks<y>)-2-riitrofenylamin
Diisopropylzodikarboksylat (1,1 ekvivalenter]) ble tilsatt dråpevis til en rørt løsning av 4-amino-3-nitrofenol (1,0 ekvivalenter), trifenylfosfin (1,1 ekvivalenter) og N-(2-hydroksyetyl)morfolin (1,0 ekvivalenter) i THF ved 0 °C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 18 timer. Løsemidlet ble fordampet og produktet renset med silikagelkromatografi (98:2 CrkCtøMeOH) som ga en mørk rødbrun olje. LC/MS m/z 268,0 (MH+), Rf 1,01 minutter.
4-(2-morfolm-4-yletoksy)benzen-l^-diamin
Til en løsning av 4-(2-morfolin-4-yletoksy)-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter) i EtOH ble tilsatt Pd/C (0,1 ekvivalenter). Reaksjonskolben ble overstrømmet flere ganger med nitrogen og deretter rørt under en hydrogenatmosfære (1 atm) i 18 timer. Produktet ble filtrert gjennom en celittplugg og pluggen ble vasket med EtOH. Diaminet ble anvendt uten rensing. LC/MS m/z 238,3 (MH+), Rf 0,295 minutter.
Etyl-2-[5-(2-morfolm-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 4-(2-morfolin-4-yletoksy)benzen-l,2-diamin. Det organiske sjiktet ble konsentrert og residuet renset med silikagelkromatografi (10:1:2 CH2Cl2:MeOH:EtOAc) som ga en mørk, rødbrun olje. LC/MS m/z 334,4 (MH+) Rf 1,08 minutter.
4-ainino-3-[5-(2-morfolm-4-yletoksy)benziinidazol-2-yl]-6-iiitrohydro Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat og 5-nitro-antranilonitril. Det urene produktet ble renset med silikagelkromatografi (5-10 % MeOH i CH2C12 med 1 % Et3N) som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 451,2 (MH+), Rf 1,89 minutter.
Eksempel 4
4-amino-5-(2-morfolin-4-yletoksy)-3-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]acetat og 6-amino-2-(2-morfolin-4-yletoksy)benzenkarbonitril. LC/MS m/z 535,4 (MH+), Rf 1,44 minutter.
Eksempel 5
2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 3,4-di-aminobenzosyre. Det urene materialet ble renset ved silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) som ga det ønskede produktet som et hvitt til off-hvitt faststoff. LC/MS m/z 249,1 (MH+), Rf 1,35 minutter.
Etyl-2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl]acetat
2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre (1,0 ekvivalenter) ble løst i THF. HBTU (1,1 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av dimetylamin (2,0 M i THF, 1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten og deretter konsentrert og det resulterende residuet ble renset med silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) som ga den ønskede forbindelsen. LC/MS m/z 276,2 (MH+), Rf 1,18 minutter.
[2-(4-aim^o-2-okso(3-hydrokinolyl))benziim^azol-5-yl]-N,N-dimetylkarboksaniid Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(N,N-dimetylkarbamoyl)benzimidazol-2-yl] acetat og antranilonitril. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann, fulgt av aceton som ga det ønskede produktet som et hvitt faststoff. LC/MS m/z 348,3 (MH+), Rf 1,87 minutter.
Eksempel 6
4-aimno-3-[5-(morfolin-4-ylkarbonyl)benzirnidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on 2-[(etoksykarbonyl)metyl]benzimidazol-5-karboksylsyre (1,0 ekvivalenter) ble løst i THF. HBTU (1,1 ekvivalenter) og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av morfolin (1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager og deretter konsentrert og renset med silikagelkromatografi (5-10 % metanol/di-klormetan). De produktinneholdende fraksjonene ble konsentrert og løst i vannfri 1,2-dikloretan. Antranilonitril (1,0 ekvivalenter) ble tilsatt, fulgt av SnCl4 (5,0 ekvivalenter) og reaksjonsblandingen ble varmet til 90 °C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det resulterende residuet ble gjenoppløst i NaOH (2 M) og varmet til 90 °C i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble det resulterende faste stoffet samlet opp
og vasket med vann, fulgt av aceton som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rf 1,95 minutter.
Eksempel 7
4-brombenzen-l^-diamin
En løsning av 4-brom-2-nitroanilin (1,0 ekvivalenter) og SnCh (2,2 ekvivalenter) i EtOH ble varmet til refluks i 3 timer. Deretter ble løsningen helt over i is, brakt til pH 10 med 2 M NaOH og ekstrahert med Et20. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgS04 og konsentrert. Den resulterende brune oljen ble renset med silikagelkromatografi (0-50 % EtOAc:heksaner) som ga et lysegult faststoff. LC/MS m/z 187,1 (MH+), Rf 1,33 minutter.
2-nitro-4-(2-tienyl)fenylamin
4-brom-2-nitroanilin (1,0 ekvivalenter) og Na2C03 (2,0 ekvivalenter) ble løst i DMF/H2O (5:1) ved romtemperatur. Nitrogen ble boblet gjennom reaksjonsblandingen i 5 min, og PdCl2(dppf)2 (0,1 ekvivalenter) ble tilsatt. Etter røring ved 23 °C i ca. 10 min ble 2-tiofenborsyre (1,1 ekvivalenter) i DMF tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 90 °C i 12 timer. Deretter ble løsningen konsentrert og fordelt mellom EtOAc og H2O. Sjiktene ble separert og det vandige sjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende svarte residuet ble renset med silikagelkromatografi (0-20 % EtOAc:heksaner) som ga et orange faststoff. (LC/MS m/z 221,1 (MH+), Rf
2,67 minutter.
Etyl-2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetat
2-nitro-4-(2-tienyl)fenylamin (1,0 ekvivalenter) og 10 % Pd/C (1,0 ekvivalenter) ble suspendert i vannfri EtOH ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og deretter fylt med H2. Den resulterende blandingen ble rørt under hydrogenatmosfære i 3 timer. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble deretter tilsatt og den resulterende blandingen ble varmet til refluks i 12 timer. Deretter ble løsningen filtrert gjennom en celittplugg, konsentrert, løst i 50 ml 2 N HC1 og vasket med CH2C12. Det vandige sjiktet ble brakt til pH 12 med konsentrert NH4OH (aq) og ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket med MgS04 og konsentrert som ga en brun olje som ble renset med silikagelkromatografi (5:95 MeOH:CH2Cl2) som ga et gult faststoff. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rf 1,98 minutter.
4- amino-3-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]hydrokinoliii-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-[5-(2-tienyl)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. LC/MS m/z 359,2 (MH+), Rf 2,68 minutter.
Eksempel 8
5- fluor-2-nitrofenylamin
2,4-difluornitrobenzen (1,0 ekvivalenter) ble plassert i en tørr rundkolbe ustyrt med en tørriskjøler tilsatt aceton/tørris. Ammoniakk ble kondensert i kolben og den resulterende løsningen ble rørt til refluks i 7 timer. Et gult presipitat ble dannet i løpet av 1 time. Etter 7 timer ble kjøleren fjernet og den flytende ammoniakken fordampet i løpet av flere timer. Det urene produktet ble renset med flashkromatografi på silikagel (85:15 heksanenEtOAc, produkt ved Rf = 0,32, forurensning ved Rf = 0,51). GC/MS m/z 156,1 (M+), Rf 11,16 minutter.
2-nitro-541-(l^,44ira2olyl)]fenylamin
5-fluor-2-nitrofenylamin (1,0 ekvivalenter), lH-l,2,4-triazol (3,0 ekvivalenter) og NaH (3,0 ekvivalenter) i NMP ble varmet til 100 °C i 1 time. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og sakte helt over i isvann. Det resulterende presipitatet ble filtrert og tørket under vakuum som ga det ønskede produktet. Det resulterende faststoffet ble rekrystal-lisert fra EtOH som ga det rene produktet som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 206,2 (MH+), Rf 1,88 minutter.
Etyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 2-nitro-5-[l-(l,2,4-triazolyl)]fenylamin. LC/MS m/z 272,1 (MH+), Rf 1,19 minutter.
4-aimnoO-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benziinidazol-2-yl}hydrokinoliii-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1, fremgangsmåte A, ved anvendelse av etyl-2-{5-[l-(l,2,4-triazolyl)]benzimidazol-2-yl}acetat og antranilonitril. Det urene faststoff ble samlet opp og renset med silikagelkromatografi (92:7:1 CH2Cl2:MeOH:Et3N). LC/MS m/z 344,3 (MH+), Rf 2,01 minutter.
Eksempel 9
Fremgangsmåte B
N-(4-klor-2-cyanofenyl)-2-(5-morf^
(2,5 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-2-[5-(2-morfolin-4-yletoksy)benzimidazol-2-yl]-acetat (1,0 ekvivalenter) i THF ved -78 °C. Etter 1 time ble 2-amino-5-klorbenzen-karbonitril (0,82 ekvivalenter) i THF tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 23 °C og rørt over natten. Den resulterende blandingen ble stoppet med NH4CI (mettet, vandig løsning) og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med H2O og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt faststoff. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (5:1 EtOAc:heksan) som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 396,1 (MH+), Rf 1,79 minutter.
4-amino-6-klor-3-(5-morfolm-4-ylbenzmiidazol-2-yl)hydroUnolin-2-on N-(4-klor-2-cyanofenyl)-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetamid (1,0 ekvivalenter) ble varmet i NaOMe (0,5 M i MeOH, 18 ekvivalenter) ved 70 °C i 2 timer. Den resulterende blandingen ble avkjølt, og det resulterende faststoffet ble filtrert og vasket med vann som ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 396,4 (MH+), Rf 2,13 minutter.
Eksempel 10
2-nitro-5-pipeirdylfenylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8 ved anvendelse av piperidin (3,0 ekvivalenter, overskuddet tjener som base i stedet for NaH). Det ønskede produktet ble oppnådd som et gult, krystallinsk faststoff LC/MS m/z 222,2 (MH+), Rf 2,53 minutter.
Etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 2-nitro-5-pipeirdylfenylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 288,3 (MH+), Rf 1,31 minutter.
4-amino-3-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-(5-piperidylbenzimidazol-2-yl)acetat og antranilonitril. Asyklisk amid ble anvendt urent i NaOMe-sykliseringstrinnet. Det ønskede produktet ble opp-
nådd etterfølgende rensing med silikagelkromatografi (96,5:3,0:0,5 CH2Cl2:MeOH:Et3N, Rf 0,2). LC/MS m/z 360,4 (MH+), Rf 1,83 minutter.
Eksempel 11
[l-(3-aim^o-4-nitrofenyl)pyrrolidm-3-yl]dimetylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av 3-(di-metylamino)pyrrolidin (3,0 ekvivalenter, overskudd amin ble anvendt som base i stedet for NaH). LC/MS m/z 251,3 (MH+), Rf 1,25 minutter.
Etyl-2-{5-[3-(dimetylammo)pyiTolidmyl]beiizimidazol-2-yl}acetat] Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av [l-(3-arm^o-4-nitrofenyl)pyrrolim^-3-yl]dimetylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 317,4 (MH+), Rf 1,36 minutter.
2-{5-[3-(dimetylarm^o)pyrrolidinyl]benzinudazol-2-yl}-N-(4-klor-2-cyanofenyl)-acetamid
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidinyl]benzirnidazol-2-yl}acetat. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rf 1,67 minutter.
4-aimno-3-{5-[3-(dimetylaimno)pyiTolidmyl]benzimidazol-2-yl}-6-klorhydro-kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av 2- {5-[3-(dimetylaimno)pyrrolidinyl]benzirnidazol-2-yl} -N-(4-klor-2-cyanofenyl)acetaimd. LC/MS m/z 423,4 (MH+), Rf 1,71 minutter.
Eksempel 12
Etyl-2-[5-(dimetylainino)beiizimidazol-2-yl]acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av (3-amino-4-nitrofenyl)dimetylamin. Den resulterende gyldenbrune filmen ble renset med silikagelkromatografi (5:1:94 MeOH:Et3N:CH2Cl2) som ga det ønskede produktet. LC/MS 248,3 m/z (MH+), Rf 1,24 minutter.
2-[5-(dimetylairuno)benziim'dazol-2-yl]-N-(2-cyanofen^ Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]acetat og antranilonitril. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rf 1,68 minutter.
4-arm^o-3-[5-(dimetylann^o)benziniidazol-2-yl]hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av 2-[5-(dimetylamino)benzimidazol-2-yl]-N-(2-cyanofenyl)acetamid. LC/MS m/z 320,2 (MH+), Rf 1,72 minutter.
Eksempel 13
Etyl-2-(5-cyanobenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 4-amino-3-nitrobenzonitril, LC/MS m/z 230,2 (MH+), Rf 1,29 minutter.
2-(4-arm^o-2-okso-3-hydrokinolyl)beiizirnidazol-5-karbonitril Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av etyl-2-(5-cyanobenzimidazol-2-yl)acetat og antranilonitril (ikke noe asyklisk amid ble observert slik at NaOMe-trinnet ikke var nødvendig). LC/MS m/z 302,3 (MH+), Rf 2,62 minutter.
Eksempel 14
2-(4-amino-2-oksoO-hydrokinolyl)benzimidazol-5-karboksamidin 2-(4-arm^o-2-okso-3-hydrokinolyl)benzirmdazol-5-karbomtril (1,0 ekvivalenter) i EtOH ble plassert i en glassbombe, avkjølt til 0 °C og HC1 (g) ble boblet gjennom i 15 minutter. Bomben ble forseglet, brakt til romtemperatur og rørt over natten. Løse-midlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble løst i EtOH i glassbomben og avkjølt til 0 °C. NH3 (g) ble boblet gjennom i 15 minutter og bomben ble forseglet og varmet til 80 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fjernet i vakuum og det urene produktet ble renset ved omvendtfase-HPLC. LC/MS m/z 319,2 (MH+), Rf 1,70 minutter.
Eksempel 15
4- aimno-3-[5-(2-moifolm-4-yletoksy)-benziiiiidazol-2-yl]hyd Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 9, fremgangsmåte B, ved anvendelse av antranilonitril. Det urene asykliske amidet ble anvendt uten rensing i NaOMe-sykliseringstrinnet. Det endelige, urene produktet ble renset ved omvendtf ase-HPLC (DMSO/5 % THFA). LC/MS m/z 406,4 (MH+), Rf 1,56 minutter.
Eksempel 16
5- morfolin-4-yl-2-nitrofenylamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av morfolin (3,0 ekvivalenter, overskudd amin ble anvendt som base i stedet for NaH). LC/MS m/z 224,1 (MH+), Rf 1,89 minutter.
Etyl-2-(5-morfolin-4-yl-benzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av 5-morfolin-4-yl-2-nitrofenylamin. Den urene, gule oljen ble renset med silikagelkromatografi (89,5:10:0,5 CH2Cl2:MeOH:Et3N) som ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 290,3 (MH+), Rf 1,31 minutter.
Fremgangsmåte C
4-hydroksy-3-(5-morfolm-4-ylbenzirmdazol-2-yl)-l-benzymydrokinolin-2-on Til en løsning av etyl-2-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)acetat (1,0 ekvivalenter) i vannfri THF ble det ved -78 °C under nitrogenatmosfære tilsatt LiHMDS (1 M i THF, 3,1 ekvivalenter) og løsningen ble rørt i 1 time. En løsning av l-benzylbenzo[d]l,3-oksazaperhydroin-2,4-dion (1,05 ekvivalenter) i vannfri THF ble deretter dråpevis tilsatt og den resulterende løsningen ble varmet til 0 °C i løpet av 1 time. Den resulterende blandingen ble stoppet med en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og det organiske sjiktet ble separert. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med CH2C12 (4 ganger). De kombinerte, organiske sjiktene ble tørket over Na2SC«4, konsentrert i vakuum og det urene materialet ble løst i toluen og varmet til refluks i 16 timer. Toluenet ble fjernet i vakuum og det urene materialet ble anvendt uten ytterligere rensing. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff. LC/MS m/z 453,1 (MH+), Rf 2,91 minutter.
4-hydroksy-3-(5-moifolm-4-ylbenziimdazol-2-yl)hydrokinoUn-2-on
Uren 4-hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrokinolin-2-on (1,0 ekvivalenter) ble løst i trifluormetansulfonsyre og varmet til 40 °C i 16 timer. Den resulterende løsningen ble fortynnet med vann og nøytralisert med 6 N NaOH (aq), hvoretter et gult presipitat ble dannet. Det urene faststoffet ble isolert ved sentrifugering og renset ved omvendtfase-HPLC som ga det ønskede produktet som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 363,3 (MH+), Rf 1,77 minutter.
Eksempel 17
N-[l-(3-arm^o-4-m^rofenyl)pyrrolidm-3-yl](tert-butoksy)karboksainid Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av 3-(tert-butoksykarbonylamino)pyrrolidin (1,01 ekvivalenter) med diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) som basen i stedet for NaH. Produktet ble oppnådd som et orange, krystallinsk faststoff. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rf 2,53 minutter.
Etyl-2-(5-{3-[(tert-butoksy)karbonylammo]pyiTolidmyl}benziimdaz^ Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7, ved anvendelse av N-[l-(3-armno-4-nitrofenyl)pyrrolim^-3-yl](tert-butoksy)karboksamid. Produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 323,3 (MH+), Rf 2,53 minutter.
(3-[5-(3-ammopyrrolidmyl)beiuiim
Tittelforbindelsen ble syntetisert ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av etyl-2-(5-{3-[(tert-butoksy)karbonylamino]pyrrolidinyl}benzimidazol-2-yl)acetat. Produktet ble oppnådd som et gult faststoff etterfølg-ende spalting av benzylgruppen (se fremgangsmåteeksempel 15). LC/MS m/e 362,3
(MH+), Rf 1,55 minutter.
Eksempel 18
(3-arnmo-4-nitrofenyl)[2-(dimetylainino)et<y>l]met<y>lamin
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 8, ved anvendelse av 1,1,4-trimetyletylendiamin (1,01 ekvivalenter) med diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) som basen (i stedet for NaH). Produktet ble oppnådd som et lysegult, krystallinsk faststoff. LC/MS m/z 239,3 (MH+), Rf 1,29 minutter. Etyl-2-(5-{[2-(dimetylamtao Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 7 ved anvendelse av (3-amino-4-nitorfenyl)[2-(mmetylamino)etyl]metylamin. Det ønskede produktet ble oppnådd som en gul olje. LC/MS m/z 305,2 (MH+), Rf 1,17 minutter.
3-(5-{[2-(dimetylairnno)etyl]metylainmo}benziirudazol-2-yl)-4 hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av etyl-2-(5-{ [2-(dimetylamino)etyl]metylamino}benzimidazol-2-yl)acetat. Produktet ble oppnådd som et matt, gult faststoff. LC/MS m/z 468,4 (MH+), Rf
2,26 minutter.
3- (5-{[2-(dimetylammo)etyl]metylammo}beira kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av 3-(5-{ [2-(dimetylamino)etyl]metylamino}benzimidazol-2-yl)-4-hydroksy-l-benzylhydrokinolin-2-on. Det urene materialet ble renset med omvendtfase-HPLC som ga produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 378,4 (MH+), Rf
1,99 minutter.
Eksempel 19
Fremgangsmåte D
4- klor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on En løsning av 4-hydroksy-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on (1,0 ekvivalenter) og POCI3 i en tørr rundkolbe ble varmet til 80 °C i 2 timer. Overskudd POCI3 ble fjernet i vakuum og det urene materialet ble stoppet med vann. Det urene produktet ble samlet opp ved filtrering og renset med silikagelkromatografi (1:9 MeOH:CH2Cl2). 4-klor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydro-kinolin-2-on ble isolert som et rødt faststoff. LC/MS m/z 471,4 (MH+), Rf 2,35 minutter.
4-[(2-meotksyetyl)ainmo]-3-(5-morfolin^ kinolin-2-on
En løsning av 4-klor-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on (1,0 ekvivalenter) og EtOH ble behandlet med 2-metoksyetylamin (10 ekvivalenter) ved romtemperatur. Den resulterende løsningen ble varmet til refluks i 16 timer og løse-midlet ble fjernet i vakuum. Det urene faststoffet ble lydbehandlet i vann, filtrert og lydbehandlet i heksaner og filtrert igjen. Det urene produktet ble anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 510,4 (MH+), Rf 2,20 minutter.
4-[(2-metoksyetyl)animo]-3-(5-morfoUn-4-ylbenzmiid 4-[(2-metoksyetyl)anMno]-3-(5-morfolin-4-ylbenzirmdazol-2-yl)-l-benzylhyd^okinolin-2-on ble debenzylert ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 som ga tittelforbindelsen. LC/MS m/z 420,2 (MH+), Rf 1,57 minutter. 4-[(2-hydroksyetyl)-aniino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzirmdazol-2-yl)hydrokinolin-2-on ble fremstilt som et biprodukt (se nedenfor).
4-[(2-hydorksyetyl)arm^o]-3-(5-morfolin-4-ylbeiizirmdazol-2-yl)hydrokinolm Tittelforbindelsen ble oppnådd som et biprodukt av debenzyleringen av 4-[(2-metoksy-, etyl)amino] -3-(5 -morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 og ble isolert ved omvendtfase-HPLC som et gult faststoff. LC/MS m/z 406,2 (MH+), Rf 1,39 minutter.
Eksempel 20
4-(metoksyairino)-3-(5-morfolm-4-ylbenzim^ Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av O-metylhyciroksylarnin. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-(metoksyainmo)0-(5-moifolin-4-ylbenziimdazol-2-yl)hydrokinoiin-2-on Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-(metoksy-amino)-3-(5-morfolin-4-ylbenzirmdazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 392,2 (MH+), Rf 1,82 minutter.
Eksempel 21
tet-butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-l-benzyl-4-hydrokmol<y>l]arnino}piperidinkarboksylat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-3-aminopiperidin. Produktet ble anvendt uten rensing.
3-(5-morfoun-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-(3-pipeirdylaim^o)hydrokinoun-2-on Produktet ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av tert-butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-1 -benzyl-4-hydrokinolyl]amino} piperidin-karboksylat ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. t-butoksykarbonylgruppen ble fjernet under reaksjonsbetingelsene. LC/MS m/z 445,4 (MH+), Rf 1,73 minutter.
Eksempel 22
tert-butyl-3-({[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-l-benzyl-4-hydro-kinolyl]amino}metyl)piperidinkarboksylat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-3-aminometylpiperidin. Produktet ble anvendt uten rensing.
3- (5-morfolin4-ylbenzunidazol-2-yl)-4-[(3-pipe on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av tert-butyl-3-({[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-1 -benzyl-4-hydroldnolyl]arnino} - metyl)piperidinkarboksylat ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 459,6 (MH+), Rf 1,71 minutter.
Eksempel 23
4- {[2-(dimetylammo)etyl]ainmo}0-^ hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 1,1-dimetyletylendiamin. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensing.
4-{[2-(dimetylairino)etyl]airi^ kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-{ [2-(di-metylamino)etyl]amino} -3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrokinolin-2- on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 433,4 (MH+), Rf 1,55 minutter.
Eksempel 24
3- (5-morfolin-4-ylbenzirm'd^zol-2-yl)-4-[(oksolan-2-ylmetyl)arm^o]-l-benzylhydro-kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 2-aminometyltetrahydrofuran. Produktet ble anvendt uten rensing.
3<5-moifolm-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-[(oksolan-2-ylmetyl)arnmo]hyd on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 3-(5-morfolin-4-ylbenziniidazol-2-yl)-4-[(oksolan-2-ylmetyl)amino]-l-benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 446,5 (MH+), Rf 2,19 minutter.
Eksempel 25
4- {[2-(metylannno)etyl]amino}-3-(5-moifolin-4-ylbenzinudazol-2-yl)-l-benzyN hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 1-tert-butoksykarbonyl-l-metyletylendiamin. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-{[2-(metylamino)etyl]amino}-3-(5-mofrolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)hydrold^ 2-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-{ [2-(metyl-amino)etyl] amino} -3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-1 -benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. t-butoksykarbonylgruppen ble fjernet under reaksjonsbetingelsene. LC/MS m/z 419,4 (MH+), Rf 1,50 minutter.
Eksempel 26
tert-butyl-3-{[3-(5-morfoUn-4-ylbenzirm^azol-2-yl)-2-okso-l-benzyl-4-hydro-kinolyl]amino}pyrrolidinkarboksylat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-3-aminopyrrolidin. Produktet ble anvendt uten rensing.
3- (5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-4-(pyrrolidin-3-ylarm^o)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av tert-butyl-3-{[3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-1 -benzyl-4-hydrokinolyl] amino} - pyrrolidinkarboksylat ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 431,4 (MH+), Rf 1,50 minutter.
Eksempel 27
4- [((2S)-2-ammo-4-metylpentyl)ain™^ benzylhydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av (2S)-2-tert-butoksykarbonylarnino-4-metylpentylamin. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-[((2S)-2-armno-4-metylpentyl)amino]-3-(5-moifoUn-4-ylbenziinidazol-2-yl)-hydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-[((2S)-2-amino-4-metylpentyl)ammo]-3-(5-morfolin-4-ylbenzirmdazol-2-yl)-l-benzylhydro-kinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 461,4 (MH+), Rf 1,78 minutter.
Eksempel 28
t-butoksykarbonylbeskyttet4-[((2S)-2-ainino-3-metylbutyl)aiiiino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av (2S)-2-tert-butoksykarbonylarnino-3-metylbutylamin. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-[((2S)-2-aiirno-3-metylbu^^ kinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering av 4-[((2S)-2-aimno-3-metylbutyl)amino]-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydro-kinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. t-butoksykarbonylgruppen ble fjernet under reaksjonsbetingelser. LC/MS m/z 447,5 (MH+), Rf 2,96 minutter.
Eksempel 29
4-amino-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av ammoniakk i et forseglet glassrør. Produktet ble anvendt uten rensing.
4-arruno-3-(5-moifolin-4-ylbenzimid^ol-2-yl)hydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble oppnådd som et lysegult faststoff etter debenzylering av 4-amino-3-(5-morfolin-4-ylbenzimidazol-2-yl)-l-benzylhydrokinolin-2-on ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 og rensing med omvendtfase-HPLC. LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rf 1,61 minutter.
Eksempel 30
3-benzimidazol-2-yl-4-hydroksy-l-benzylhydrokinolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff og anvendt uten ytterligere rensing. LC/MS m/z 368,4 (MH+), Rf 2,99 minutter.
3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 3-benzimidazol-2-yl-4-hydroksy-l-benzylhydrokinolin-2-on. Det urene produktet ble anvendt uten rensing.
Eksempel 31
3-benziinidazol*2-yl-4-(metylainmo)hydorkinoliii-2-on
Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av metylamin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzyl-hydrokmolin-2-on. Produktet ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rf 1,64 minutter.
Eksempel 32
3-benzirmdazol-2-yl-4-(etylarmno)hydorkinolin-2-on
Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av etylamin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzyl-hydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 305,3 (MH+), Rf 2,01 minutter.
Eksempel 33
3-benziimdazol-2-yl-4-[(oksolan-2-ylmetyl)amino]hydrokmolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 2-aminometyltetTahydrofuran og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 361,2 (MH+), Rf 1,74 minutter.
Eksempel 34
3-benziimdazol-2-yl4-[(4-piperidylmetyl)aniino]hydrokinolm-2-oii Den beskyttede tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-4-aminometylpiperidin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter avbeskyttelse og debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 374,3 (MH+), Rf 1,29 minutter.
Eksempel 35
3-benzimidazol-2-yl-4-[(4-fluoifenyl)ainmo]hydrokinolin-2-oii Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 4-fluoranilin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-1 - benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et
gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 371,2 (MH+), Rf 1,92 minutter.
Eksempel 36
3-benziinidazol-2-yl-4-(metoksyainino)hydrokinolin-2-on
Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av O-metylhydroksylamin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 307,3 (MH+), Rf 1,77 minutter.
Eksempel 37
3-benzmiidazol-2-yl-4-(benzmiidazol-6-ylainmo)hydrokinolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 5-aminobenzimidazol og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 393,4 (MH+), Rf 1,41 minutter.
Eksempel 38
3-benziimdazol-2-yl-4-(fenylamino)hydrokinolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av anilin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydro-kinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 353,4 (MH+), Rf 2,38 minutter.
Eksempel 39
3-benzirmdazol-2-yl-4-(kinukUdin-3-ylainino)hydn)kinolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 3-aminokinuklidin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et
gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 386,4 (MH+), Rf 1,82 minutter.
Eksempel 40
3- benziniidazol-2-yl-4-[(iimd^zol-5-ylmetyl)amino]hydrokinolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 4-aminometyl-lH-imidazol og 3-(benzimidazol-2-yl)-4- klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 357,4 (MH+), Rf 1,34 minutter.
Eksempel 41
3-benziinidazol-2-yl-4-(moifolin-4-ylainino)hydrokmolin-2-on Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 4-aminomorfolin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd etter debenzylering som et gult faststoff ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 362,4 (MH+), Rf 1,42 minutter.
Eksempel 42
3-benzirnidazol-2-yl-4-hydrazinohydrokinolin-2-on
Den benzylerte tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av hydrazin og 3-(benzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzyl-hydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et gult faststoff etter debenzylering ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. LC/MS m/z 292,3 (MH+), Rf 1,19 minutter.
Eksempel 43
3-benziiiiidazol-2-yI-2-oksohydrokmolin-4-karbomtril
3-benzimidazol-2-yl-4-klor-l-benzylhydrokinolin-2-on (1 ekvivalent) ble løst i DMA, og CuCN (10 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble rørt til 90 °C over natten. Den resulterende blandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og det orange presipitatet ble fjernet ved filtrering. Det faste stoffet ble behandlet
med en løsning av hydratisert FeCl3 ved 70 °C i 1 time. Suspensjonen ble sentrifugert og løsningen fjernet. Det gjenværende, faste stoffet ble vasket med 6 N HC1 (2 ganger), mettet Na2C03 (2 ganger), vann (2 ganger) og lyofilisert. Det resulterende pulveret ble løst i 1 ml "triflic"-syre og varmet til 60 °C over natten. Den resulterende blandingen ble avkjølt til 0 °C og vann ble tilsatt sakte. Mettet LiOH ble dråpevis tilsatt til suspensjonen til en pH på 8, deretter ble det faste stoffet filtrert og vasket med vann (3 ganger). Rensing med omvendtfase-HPLC ga det ønskede produktet. LC/MS m/z 287,1 (MH+), Rf 1,89 minutter.
Eksempel 44
Etyl-2-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)acetat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 1 ved anvendelse av 4,5-di-metylbenzen-l,2-diamin. Den urene gule oljen ble renset først med silikagelkromatografi (96,5:3,0:0,5, CH2Cl2:MeOH:Et3N) og deretter med rekrystallisasjon fra toluen som ga tittelforbindelsen som et matt, gult faststoff. LC/MS m/z 233,1 (MH+), Rf 1,73 minutter.
3-(5,6-dimetylbenziinidazol-2-yl)-4-hydroksy-l-benzymydrokinoliii-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 16, fremgangsmåte C, ved anvendelse av etyl-2-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)acetat. Det urene materialet ble renset med silikagelkromatografi (98,5:1,5, CH2Cl2:MeOH) som ga tittelforbindelsen som et gult faststoff. LC/MS m/z 396,2 (MH+), Rf 3,60 minutter.
3-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-klor-l-benzymydrokmolin-2-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av 3-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-hydroksy-1 -benzylhydrokinolin-2-on. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et orangegult faststoff. LC/MS m/z 414,2 (MH+), Rf 2,47 minutter.
tert-butyl-3-{[3-(5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-2-okso-l-benzyl-4-hydrokinolyl]-amino}piperidinkarboksylat
Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 19, fremgangsmåte D, ved anvendelse av l-tert-butoksykarbonyl-3-aminopiperidin. Det urene produktet ble renset med silikagelkromatografi (99:1 CH2Cl2:MeOH) som ga tittelforbindelsen som et gult faststoff. LC/MS m/z 578,5 (MH+), Rf 3,05 minutter.
3- (5,6-dimetylbenzimidazol-2-yl)-4-(3-piperidylaiiuno)hydrokm Tert-butyl-3-{[3-(5,6-m^etylbenzirnidazol-2-yl)-2-okso-1 -benzyl-4-hydrokinolyl]-amino}piperidinkarboksylat ble debenzylert som beskrevet i eksempel 16. Det urene materialet ble renset med omvendtfase-HPLC som ga tittelforbindelsen som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 388,4 (MH+), Rf 1,61 minutter.
Eksempel 45
3H-imidazo[4^-b]pyirdin-2-ylacetonitril
Etylcyanoacetat (1,5 ekvivalenter) og 2,3-diaminopyridin (1 ekvivalent) ble varmet til 185 °C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det svarte faste stoffet ble triturert med eter. Det ønskede produktet ble således oppnådd som et mørkebrunt pulver. LC/MS m/z 159,1 (MH+), Rf 0,44 minutter.
Etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
3H-imidazo[4,5-b]pyirdin-2-ylacetonitril ble suspendert i EtOH, og gassformig HC1 ble boblet gjennom løsningen i 3 timer. Suspensjonen synes først å løse seg opp, men et presipitat ble dannet svært raskt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og kald, mettet NaHC03-løsning ble forsiktig tilsatt. Fast NaHC03 ble også tilsatt for å bringe pH til 7,6. Den vandige fasen ble deretter ekstrahert med EtOAc, og de organiske ekstraktene ble tørket (Na2S04). Etter fordamping av løsemidlet under redusert trykk ble residuet renset med kromatografi på silikagel (10 % MeOH i CH2CI2 med 1 % Et3N) som ga det ønskede produktet som et lysebrunt faststoff. LC/MS m/z 206,1 (MH+), Rf 0,97 minutter.
4- amino-3-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on LiHMDS (3,0 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
(1,0 ekvivalent) i THF ved -78 °C. Etter 20 min ble en løsning av 2-aminobenzenkarbonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 3 timer og deretter refluksert over natten. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og stoppet med mettet, vandig NHjCl-løsning. Et presipitat ble dannet som ble filtrert fra og vasket gjentagende med eter for å gi den ønskede forbindelsen som et lysegult faststoff. LC/MS m/z 278,2 (MH+), Rf 1,82 minutter.
Eksempel 46
6-morfolm-4-yl-3-nitropyridin-2-amin
Morfolin (4 ekvivalenter) ble tilsatt til en suspensjon av 6-klor-3-nitropyridin-2-arnin (1 ekvivalent) i CH3CN og reaksjonsblandingen ble rørt ved 70 °C i 5 timer. Løsemidlet ble fordampet under redusert trykk og residuet triturert med eter som ga den ønskede forbindelsen som et lysegult pulver. LC/MS m/z 225,0 (MH+), Rf 1,79 minutter.
Etyl-(5-moifolm-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)acetat
Til en løsning av 6-klor-3-nitropyridin-2-amin (1,0 ekvivalent) i EtOH ble det tilsatt Pd/C (0,1 ekvivalenter). Reaksjonskolben ble gjentagende overstrømmet med hydrogen og deretter rørt under hydrogenatmosfære (1 atm) i 18 timer. Etyl-3-etoksy-3-imino-propanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt i én porsjon og reaksjonsblandingen ble refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert gjennom en celittplugg og pluggen ble vasket med EtOH. Etter fordamping av løse-midlet under redusert trykk ble residuet renset med silikagelkromatografi (5 % MeOH i CH2CI2 med 1 % Et3N) som ga det ønskede produktet som et brunt faststoff. LC/MS m/z 291,3 (MH+), Rf 1,71 minutter.
4-aimno-3-(5-morfolin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridm-2-yl)kinolin-2(lH)-on Tittelforbindelsen ble syntetisert som beskrevet i eksempel 45, fremgangsmåte E, ved anvendelse av etyl-2-(5-morfolin-4-yUrnidazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)acetat og 2-aminobenzenkarbonitril med en modifisert opparbeidingsprosedyre. Etter stopping av reaksjonen med en mettet, vandig natriurnkloridløsning ble de to fasene separert og den vandige fasen ekstrahert med EtOAc. Etter henstand ble et faststoff dannet og presi-piterte ut av de organiske ekstraktene. Presipitatet, et mørkebrunt faststoff, ble filtrert fra og tørket. Rensing med omvendtfasekromatografi ga det ønskede produktet som et rødt faststoff. LC/MS m/z 363,2 (MH+), Rf 2,20 minutter.
Eksempel 47
4-airwno-5-[(2R,6S)-2,6-ojmetyl^^ kinolin-2(lH)-on
LiHMDS (3,0 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylacetat
(1,0 ekvivalent) i THF ved -78 °C. Etter 20 min ble en løsning av 2-amino-6-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]benzonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 2 timer og deretter varmet til 60 °C over
natten. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og reaksjonen ble stoppet med mettet, vandig NH4Cl-løsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (5 ganger) og de organiske ekstraktene ble samlet opp, tørket (NaiSCU) og konsentrert. Det urene produktet ble renset ved HPLC. LC/MS m/z 391,2 (MH+), Rf 2,35 minutter.
Eksempel 48
Etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyiTolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}acetat 6-Mor-3-mtro-2-aminopyridin (1,0 ekvivalent) og 3-(dimetylamino)pyrrolidin (1,1 ekvivalenter) ble oppløst i CH3CN og diisopropyletylamin (2,0 ekvivalenter) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 70 °C over natten. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og løsemidlet ble fordampet. Residuet ble triturert med eter og vann og tørket under vakuum (LC/MS m/z 252,2 (MH+), Rf 1,09 minutter). Det isolerte produktet (1,0 ekvivalent) og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalent) ble suspendert i vannfri EtOH ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble evakuert og etterfølgende fylt med H2. Den resulterende blandingen ble rørt under hydrogenatmosfære over natten. Etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid (2,0 ekvivalenter) ble deretter tilsatt og den resulterende blandingen ble varmet til refluks over natten. Løsningen ble deretter filtrert gjennom celitt og fordampet under redusert trykk. Residuet ble suspendert i CH2CI2 og konsentrert NH4OH ble tilsatt til pH 11 ble oppnådd. NH4CI således dannet, ble filtrert fra. De to fasene ble separert og den organiske fasen ble tørket (Na2S04). Fordamping av løsemidlet og triturering av residuet med eter ga et lysegrønt pulver. LC/MS m/z 318,1 (MH+), Rf 1,11 minutter.
4-aimnoO-{5-[3-(dimetylaimno)py]Totidm kinolin-2(lH)-on
LiHMDS (3,5 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-{5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl}acetat (1,0 ekvivalent) i THF ved -40 °C. Etter 10 min ble en løsning av 2-aminobenzenkarbonitril (1,1 ekvivalenter) i THF tilsatt. Den resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 1 time og deretter varmet til 60 °C over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og stoppet med NH4CI (aq, mettet). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 (5 ganger). Produktet falt ut av den organiske løsningen i løpet av ekstraksjonene. Fordamping av løsemidlet under redusert trykk ga et brunt faststoff som ble triturert gjentagende med MeOH og aceton som ga et gulgrønt pulver. LC/MS m/z 390,2 (MH+), Rf 1,48 minutter.
Eksempel 49
2-(4-etylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarbonitril
2,6-dinitrobenzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) og etylpiperazin (3,6 ekvivalenter) ble løst i DMF. Den resulterende løsningen ble varmet til 90 °C i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og helt over i H2O. Det dannede presipitatet ble filtrert som ga det ønskede produktet som et brunt faststoff. LC/MS m/z 260,1 (MH+), Rf 1,69 minutter.
6-amino-2-(4-etylpiperazinyl)benzenkarbonitril
2-(4-etylpiperazinyl)-6-nitrobenzenkarboriitril (1,0 ekvivalent) ble løst i EtOH og EtOAc. Kolben ble overstrømmet med N2 og 10 % Pd/C (0,1 ekvivalent) ble tilsatt. Kolben ble evakuert og overstrømmet med H2 tre ganger. Den resulterende blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og filterlaget ble vasket med EtOAc. Løsemidlet ble fjernet i vakuum som ga det ønskede produktet som et gult faststoff. LC/MS m/z 231,2 (MH+), Rf 1,42 minutter.
4-amino-3-(lH-benziinidazol-2-yl)-5-(4-etylpiperazin-l-yl)kinoliii-2(lH)-on t-BuLi (3,1 ekvivalenter) ble tilsatt til etyl-2-benzimidazol-2-ylacetat (1,0 ekvivalent) og 6-amino-2-(4-etylpiperazinyl)benzenkarbonitril (1,0 ekvivalent) i THF ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Den resulterende blandingen ble stoppet med NH4CI (aq, mettet) og ekstrahert med EtOAc. De kombinerte, organiske sjiktene ble vasket med H20 og saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum som ga et brunt faststoff. Det urene materialet ble triturert med CH2C12 og MeOH gir et gyldenbrunt faststoff. LC/MS m/z 389,1 (MH+), Rf 1,80 minutter.
Eksempler 50-154
2-aminobenzonitrilene eller isatosyreanhydridutgangsmaterialene anvendt for å syntetisere eksemplene 50-154, kan lett oppnås av fagmannen. De er enten kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved å følge eksemplene vist ovenfor (for eksempel eksemplene 1,2 og 49). Anhydridet 6-klor-l-(fenylmetyl)-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1 H)-dion ble syntetisert ved å følge den generelle isatosyreanhydridsyntesefrem-gangsmåten beskrevet i J. Med. Chem., 1981,24 (6), 735 og J. Heterocycl. Chem., 1975,12(3), 565.
Benzimidazolacetatene ble dannet ved å reagere aryldiaminer med etyl-3-etoksy-3-iminopropanoat-hydroklorid som vist i eksempel 1. De ønskede diaminene som ble anvendt i syntesene, er også lett tilgjengelige for fagmannen og kan syntetiseres ved å følge fremgangsmåte 1-9. Isatosyreanhydridene ble koblet med benzimidazolacetatene ved anvendelse av fremgangsmåtene C og D. 2-aminobenzonitrilene ble koblet med benzimidazolacetatene ved anvendelse av fremgangsmåte B, koblingsfremgangsmåten i eksempel 49 eller den generelle fremgangsmåten fremsatt nedenfor.
Fremgangsmåte E
LiHMDS (3-4 ekvivalenter) ble tilsatt til benzimidazolacetatet (1,0 ekvivalent) i THF (ved en konstant temperatur varierende fra -78 °C til 0 °C). Etter 20 min ble en løsning av 2-aminobenzonitril (1,1 ekvivalenter) i THF deretter tilsatt. Det resulterende blandingen ble varmet til romtemperatur, rørt i 1-3 timer og ble deretter varmet til ca. 40 °C-65 °C (1 time til 12 timer). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og stoppet med NH4CI (mettet, vandig). Den vandige fasen ble ekstrahert med CH2CI2 eller EtOAc, og de organiske ekstraktene ble samlet opp, tørket (Na2S04) og filtrert. Fordamping av løse-midlet under redusert trykk og rensing av residuet med silikagelkromatografi eller HPLC, ga 4-aminokinolinonprodukter.
Eksempel 155-270
Eksempel 155 til 270 vist i den følgende tabell, ble syntetisert ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor slik som fremgangsmåten 1-15 og de som er fremsatt i skjemaene og andre eksempler eller modifisert som vil være klart for fagmannen ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige materialer.
UNDERSØKELSESFREMGANGSMÅTER
In vftrø-kinaseundersøkelser for reseptoityorsinkinaser
Kinaseaktiviteten til forskjellige proteintyrosinkinaser kan måles ved å tilveiebringe ATP og et egnet peptid eller proteintyrosininneholdende substrat og å undersøke over-føringen av fosfatdelen til tyrosinresiduet. Rekombinante proteiner som korresponderer til cytoplasmiske domener i flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2) og bFGF-reseptorer, ble uttrykt i Sf9-insektsceller ved anvendelse av et Baculovirus ekspresjonssystem (In Vitrogen) og renset via Glu-antistoffinteraksjon (for Glu-epitopmerkede konstruksjoner) eller med metallionekromatografi (for His6-merkede konstruksjoner). For hver under-søkelse ble testforbindelsene seriefortynnet i DMSO og deretter blandet med passende kinasereaksjonsbuffer pluss ATP. Kinaseprotein og et passende biotinylert peptid-substrat ble tilsatt for å gi et sluttvolum på 100 ul, reaksjonene ble inkubert i 1-2 timer ved romtemperatur og stoppet ved tilsetning av 50 ul 45 mM EDTA, 50 mM Hepes, pH 7,5. Stoppet reaksjonsblanding (75 ul) ble overført til en streptavidinbelagt mikro-titerplate (Boehringer Mannheim) og inkubert i 1 time. Fosforylert peptidprodukt ble målt med DELFIA-tidoppløst fluorescenssystem (Wallac) ved anvendelse av et Eu-merket antifosfotyrosinantistoff PT66 med modifikasjonen at DELFIA-undersøkelses-bufferen ble supplementert med 1 mM MgCl2 i antistoffortynningen. Tidsoppløst fluor-escens ble avlest på et Wallac 1232 DELFIA fluorometer. Konsentrasjonen av hver forbindelse for 50 % inhibering (IC50) ble beregnet ved ikke-lineær regresjon ved anvendelse av XL Fit dataanalysesoftware.
Flt-1, KDR og bFGFR-kinaser ble undersøkt i 50 mM Hepes pH 7,0,2 mM MgCl2,
10 mM MnCl2,1 mM NaF, 1 mM DTT, 1 mg/ml BSA, 2 uM ATP og 0,42 uM biotin-GGGGQDGKDYIVLPI-NH2, Flt-1, KDR og bFGFR-kinaser ble tilsatt ved 0,1 ug/ml, 0,05 ug/ml eller 0,1 ug/ml respektivt.
Hver av følgende forbindelser ble syntetisert og undersøkt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet ovenfor: 3-{5-[2-(etylamlino)etoksy]-lH-rjenzinudazol-2-yl}-4-hyd^roksy-2(lH)-kinolinon;
3-[5-(4-aminofenoksy)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-hydroksy-2(lH)-kinolinon;
3- {6-[[2-(mmetylamino)etyl](metyl)arnino]- lH-benzimidazol-2-yl }-4-hydroksy-2( 1H)-kinolinon;
4-hydroksy-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzinti^
3-[5-(3-armno-l-pyrrolidinyl)-lH-benzim^
N,N-dimetyl-2-(2-okso-l,2-m^ydro-3-kin^
3- {5-[2-(4-morfolinyl)etoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} -2( 1 H)kinolinon;
3- {5-[3-(dimetylamino)- 1-pyrrolidinyl]- lH-benzimidazol-2-yl} -2( 1 H)kinolinon;
3- ( lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-1,2-dihydro-4-kinolinkarbonitril;
4- amino-3- {5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]- lH-benzimidazol-2-yl} -2( lH)-kinolinon;
4-arm^o-3-[6-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
4-amino-3-[6-(3-amino-1 -pyrrolidinyl)-1 H-benzirnidazol-2-yl] -2( 1 H)-kinolinon;
2-(4-armno-2-okso-l,2-dihydro-3-kinoUnyl)-lH-benzirmdazol-5-karbonitril;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydro-3-kinolinyl)-N,N-dimetyl-1 H-benzimidazol-5 - karboksamid;
4-armno-3-{5-[3-(dlmetylarmno)-l-pyrroM kinolinon;
2-(4-amino-2-okso-l,2-dihy(ko-3-kinolinyl)-lH-benzimidazol-6-karboksirmdarm 4-amino-3-[5-(4-morfolinylkarbonyl)-lH-benziniidazol-2-yl]-2(lH)-ldnolm^
4-amino-3-[5-( 1H-1,2,4-triazol-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-2( lH)-kinolinon;
4-amino-3-[5-(dimetylarmno)-lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
4-amino-3- [5-( 1 -piperidinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-2( lH)-kinolinon;
4-ammo-3-[5-(2-tienyl)-lH-te^
4-amino-3-{5-[3-(l-pyrroli(ttnyl)propoksyH
4-amino-3- {5- [3-(4-morfolinyl)propoksy] -1 H-benzimidazol-2-yl} -2( 1 H)-kinolinon;
4-amino-3-[5-(3,5-bUmetyl-l-piperazinyl)-lH^^
4-amino-3-[5-(2,6-dimetyl-4-morfoH^^
4-armno-3-[5-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-benzirmdazol-2-yl]-2(lH)-ld 4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6- [hydroksy(oksido)amino]-2( 1 H)-kinolinon;
4-armno-3-(lH-benzirm\Iazo 4-armno-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-(4-metyl-l-piperazinyl)-2(lH)-kinoH^
4-armno-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-5-[(l-metyl-3-piperidinyl)oksy]-2(lH)-kinoH
4-armno-6-klor-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benziimdazol-2-yl]-2(lH^
4-armno-6-klor-3-{5-[3-(dmie1ylarmno)-l-pyrrolidinyl]-lH-b^ kinolinon;
4-armno-6-[hydroksy(oksido)armno]-3-{5-[2-(4-morfoUnyl)^^ 2-yl}-2(lH)-kinolinon;
4-arnino-5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-3-{5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-lH-ben^ yl}-2(lH)-kinolinon;
4-amino-3 -(1 H-benzimidazol-2-yl)-6-(2-pyridinylmetoksy)-2( 1 H)-kinolinon;
4-armno-6-fluor-3-[5-(4-morfolm^
4-amino-3- {5-[3-(dimetylamino)-1 -pyrrolidinyl]- lH-benzimidazol-2-yl} -6-fluor-2( 1H)
kinolinon;
3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(ettrahyd^^
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(metylarmno)-2(lH)-kinolinon;
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(etylarmno)-2(lH)-kinolinon;
3-( lH-benzimidazol-2-yl)-4- {[2-( l-metyl-2-pyrrolidinyl)etyl]arnino} -2( lH)-kinolinon;
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-4-[(4-piperi<H^^
3- (lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(4-fluoranUino)-2(lH)-kmolinon
4- (l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno)-3-(lH-benzm^^
3- (lH-benziim(iazol-2-yl)-4-(lH-benzirmdazol-6-ylammo)
4- anilino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-2( 1 H)-kinolinon;
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(metoksyarnino)-2(lH)-kinolinon;
3-(lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(lH-imidazol^^
3-( lH-benziimdazol-2-yl)-4-(4-morfolinylarnino)-2( lH)-kinolinon;
3- (lH-benzimidazol-2-yl)-4-hydrazino-2(lH)-kinolinon;
4- ( 1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-2( lH)-kinolinon;
4-( 1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino)-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-2( lH)-kinolinon;
4-[(2-metoksyetyl)armno]-3-[6-(4-
4-[(2-hydroksyetyl)armno]-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzim^ kinolinon;
4-(metoksyarmno)-3-[5-(4-mo 3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzimidazo
3- [5-(4-morfoUnyl)-lH-benzirm^azol-2-yl]-4-[(3-piperimnylm^ kinolinon;
4- {[2-(dimetylamino)etyl]amino }-3-[5-(4-morfolinyl)- lH-benzimidazol-2-yl]-2(lH)-kinolinon;
3- [5-(4-morfoUnyl)-lH-benzimid^ol-2-yl]-4-[(tetrahydro-2-ru^ 2(lH)-kinolinon;
4- {[2-(metylamino)etyl]armno}-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzirm kinolinon;
3- [5-(4-morfolinyl)-lH-benzirmdazol-2-yl]-4-(3-pyrroUdlnylarmno)-2(
4- [(2-amino-4-metylpentyl)amino]-3- [5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2( 1H)-kinolinon;
4-[(2-ammo-3-metylbutyl)amino]-3-[5-(4-morfoUnyl)-lH-benzir^ kinolinon;
3- (5,6-dimetyl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4-(3-pipeirdinylamino)-2( 1 H)-kinolinon;
4- [(2-armnosykloheksyl)aminoi-3-[5-(4-morfolinyl)-lH-benzirmdazol-2-yl^ kinolinon;
4- [(2-aminosykloheksyl) amino]-3- [5-(4-morfolinyl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -2( 1H)-kinolinon;
3- (lH-benzirmdazol-2-yl)-4-hydroksybenzo[g]kinolin-2(lH)-on;
4- amino-3-(3H-irmdazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-ardno-3-(5-morfolin-4-yl-3H-irmdazo[4,5-b]pyri
4-aimno-5-[(2R,6S)-2,6-mmetylmorfolin-4-yl]-3-(3H-iim^ kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3- {5-[3-(mmetylarmno)pyrrolidin-1 -yl]-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-{5-[(3S)-3-(dimetylarmno^ 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-^ 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(^^ 2(lH)-on;
3-( lH-benziimdazol-2-yl)-4-[(3R)-3-(dimetylarmno)pyrrolidin-1 -yl]kinolin-2( lH)-on;
3- (lH-benziim^azol-2-yl)-6-kloM-[(3R)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-l-yl]kin^ 2(lH)-on;
4- armno-3-[5-(4-etylpiperazin-l-yl)-lH-benzirmdazol-2-yl]-l-metylkin^
4-amino-3-(6-piperazin-1 -yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-armno-3-[6-(pyri(tin-4-ylmetylH
4-armno-3-{5-[(3R,5S)-3,5-dimetylpiper^ 2(lH)-on;
4-armno-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzirmdazol-2-yl]kinoUn-2(l^
4-armno-3-(6-metyl-5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)kin 4-amino-3- {5-[( l-metylpiperidin-3-yl)oksy]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3- {5-[(2R,6S)-2,6-mmetylmorfolin-4-yl] -6-fluor-1 H-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-arm^o-3-{5-[(l-metylpyrrolid^n-3-yl)oksy]-lH-benzirm 4-amino-3- [5-(4-metyl-1,4-diazepan-1 -yl)-1 H-benzirnidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3- {5-[(3R)-3-(dlmetylarruno)pyrrolidin-1 -yl]- lH-benzimidazol-2-yl} kinolin-2(lH)-on;
4-arm^o-6-klor-3-{5-[(3R)-3-(dimetylaim^ kinolin-2(lH)-on;
etyl-{4-[2-(4-armno-2-okso-l,2-<h^ydrokm^ 1- yl} acetat;
4-amino-3- {6-[metyl( 1 -metylpiperidin-4-yl)amino]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2(lH)-on;
3- [6-(4-acetylpiperazin-1 -yl)- lH-benziimdazol-2-yl]-4-aminokinolin-2( lH)-on;
4- arm^o-3-[6-(l,4'-bipiperidin-r-yl)-lH-benzirmdazol-2-yi]kinolin-2(lH)-on 2- (4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-1 H-benzimidazol-6-karboksylsyre;
4-amino-5-(met<y>loks<y>)-3-[6-(4-met<y>l<p>i<p>erazin-1 -yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3- {6-[4-( 1 -metyletyl)piperazin-1 -yl]-1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
{4-[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-1 H-benzimidazol-6-yl]piperazin-1 - yl}eddiksyre;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirm^azol-2-yl)kinoUn-2
4-[(3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[5-(4-etylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( lH)-on;
4-amino-3-(5- {(2S ,5S)-2-[(dimetylarmno)metyl] -5-metylmorfolin-4-yl} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazm^
4-amino-6-klor-3- {5-[(3S)-3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]- lH-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3-{5-[(3S)-3-(dimetyl^ yl}kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5,6-diklor-3- [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1H)-on;
4-armno-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-[(pyridin-2-ylmetyl)oksy]ldnolin-
4-armno-3-(lH-benziimdazol-2-yl)-6^^ on;
4-amino-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-morfolin-4-ylkinolin-2(lH)-on;
4-arnino-3-(lH-benzirm^azol-2-yl)-5-[(l-metylpiperidin-3-yl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-5-[(pyridln-2-ylmetyl)oksy]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)-5-[(pyridin-4-ylmetyl)ok^ 2(lH)-on;
4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloksy)kinolin-2( 1 H)-on;
4-armno-3-(5-metyl-lH-benzimidazol-2-yl)-5-(metyloksy)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3- {5-[(2R,6S)-2,6-dimetylmorfolin-4-yl]- lH-benzimidazol-2-yl} -5-(metyl-oksy)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-morM^
4-arnmo-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-5-[(2^ on;
4-amino-3-( 1 H-benzirnidazol-2-yl)-5-(4-metylpiperazin-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-armno-5,6-mklor-3-(5-morfolin-4-yM
3- {5-[(2-morfolin-4-yletyl)oksy]-lH-benzirnidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4- arnino-3-{5-[(3-pyrrolidin-l-ylpropyl)oksy]-lH-benzirmdazol-2-yl}kino 4-amino-3- {5-[(3-morfolin-4-ylpropyl)oksy]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2(lH)-on;
4-amino-6-fluor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3- {5- [3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} -6-fluor-kinolin-2(lH)-on;
4-arm^o-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluorkinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)ldnolin-2
4-amino-3-{5-[(tetrahydromran-2-yl^ on;
4-amino-6-fluor-3-(6-fluor-5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)ldnolm 4-armno-3-[6-fluor-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5- {[2-(metyloksy)etyl]oksy} - lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( lH)-on;
4-amino-3-[4,6-difluor-5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzirmdazol-2-yl]kinolin-2(l^ on;
4-amino-3- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]- lH-benzimidazol-2-yl} -5-fluor-
kinolin-2(lH)-on;
4-arnino-5-fluor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-aimno-5-klor-3-[5-(4-metylpiperazm-l-yl)-lH-benzirmdazol-
4-amino-3- {5-[3-(dlmetylarnino)pyrrolidin-1 -yl]-6-fluor- lH-benzimidazol-2-yl} - kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-klor-3-{ 5-[3-(dimetylarnino)pyrrolidin- 1-yl]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2(lH)-on;
4-amino-6-klor-3- {5-[3-(dimetylamino)pyrrolidin-1 -yl]-6-fluor- lH-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-armno-5-[(2R,6S)-2,6-(Umetylmorfolm-4-yl]-3-(3H-im^ kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(6-tiomorfblin-4-yl-1 H-benzirmdazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 -[5-(4-sykloheksylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3 - {6- [3 -(dietylamino)pyrrolidin-1 -yl] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1H)-on;
4-armno-3-[6-(4-pyridin-2-ylpipe^
4-amino-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-3H-irmdazo[4,5-b]pyridin-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-N-metyl-N-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-1H-benzirmdazol-5-karboksamid;
4-amino-3-(5- {[4-( 1 -metyletyl)piperazin-1 -yl]karbonyl} -1 H-benzirnidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl] -6-nitrokinolin-2( lH)-on;
4-amino-3- [5-( 1,4'-bipiperidin-1 '-ylkarbonyl)-1 H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3- {5-[(4-metylpiperazin-1 -yl)karbonyl]- lH-benzimidazol-2-yl }kinolin-2( 1H)-on;
4-armno-3-[5-(l-oksidotiomorfolin^
3- {5-[(4-acetylpiperazin-1 -yl)karbonyl]- lH-benzimidazol-2-yl} -4-aminokinolin-2( 1H)-on;
4- armno-3-(5-{[(3R)-3-(dimetylarm^ yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5- {[(3S)-3-(dimetylarnino)pyrrolidin-1 -yl]karbonyl}- lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3-(5- {[4-(dimetylamino)piperidin-1 -yl]karbonyl} - lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
metyl-2-(4-amino-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)- lH-benzimidazol-6-karboksylat;
4-amino-3- [5-( 1,3 '-bipyrrolidin-1 -yl)-1 H-benzirnidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-aimno-3-[5-(pyircUn-3-yloksy)-lH^
4-arnino-5,6-bis(metyloksy)-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-kinolin-2(lH)-on;
2-(4-armno-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-N-[2-(dimetylarmno)etyn benzimidazol-S-karboksamid;
2-(4-armno-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-N-metyl-N-(l-metylpyrrolidin benzimidazol-5-karboksamid;
4-amino-3- {5-[(5-rrietyl-2,5-diazabisyklo[2,2,1 ]hept-2-yl)karbonyl]- lH-benzimidazol-2-yl}kinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-{5-[(4-sykloheksylpiperazin-l-yl)^ 2(lH)-on;
4-amino-3- {5-[(2-piperidin-1 -yletyl)amino]- lH-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( lH)-on;
etyl-4- {[2-(4-amino-2-okso-1,2-dihydrokinolin-3-yl)-1 H-benzimidazol-5-yl] amino} - piperidin-1 -karboksylat;
4-amino-3-[5-({(5R)-5-[(metyloksy)metyy^ yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-3 - {5 - [(pyridin-2-ylmetyl)amino] -1 H-benzimidazol-2-yl} kinolin-2( 1 H)-on;
4-amino-3-[5-(pipeirdin-3-ylamino)-lH-benzirnidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-amino-5-lfuor-3-{5-[(pyridm-2-ylmetyty 2(lH)-on;
etyl-4-{[2-(4-armno-5-fluor-2-okso-l,2-dihydrokinolin-3-yl)-lH-benzirmdazol-5-yl]-amino}piperidin-l-karboksylat;
4-arm^o-5-fluor-3-[5-(piperidin-3-ylarmno)-lH-benzimidazol-2-yl]kinoUn-2(lH)-on 4-armno-3-(lH-benzirrudazol-2-yl)-6-brornkinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-bromkinolin-2(lH)-on;
4-armno-3-(5-brom-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
N,N-dimetyl-2-(2-okso-l,2-dmydrokinolin-3-yl)-lH-benzirm^azol-5-karboksamid;
4-armno-3-(5-tien-2-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
2-(4-amino-2-okso-l,2-mhydrokinoH^^ amid;
4-arm^o-6-jod-3-[5-(4-metylpiperazin^
4-amino-3-(5- {2- [(mmetylamino)metyl]morfblin-4-yl} -1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylamino]-3-^ kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-be^^ 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-metylkinolm^ 2(lH)-on;
4-[(3R)4-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaimno]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klorkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-bromkinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaimno]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-dihydrokinolin-6-karbomtril;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-lfuorMnoUn^ 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-bis(metyl-oksy)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylanuno]-3-(l^^ 2(lH)-on;
1 -[4-[(3S)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-okso-l,2-mhydrokinolin-7-yl]piperimn-4-karboksamid; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-^^ hydroksypropyl)amino]kinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]0^ amino)-6-fluorkinolin-2( lH)-on; 4-[(3R)-1-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarn^ 2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno^ kinolin-2(lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarruno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl) amino)etyl]amino} -6-fluorkinolin-2( lH)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzinlidazol-2-yl)-6-fluor-7-(lH-imidazol-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-[4-(m^ fenyl]kinolin-2( 1 H)-on; 4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno](lH-benzirmdazol-2-yl)-6-fluor-7-m 4-ylkinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-^^ yl)kinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-(3-m^ kinolin-2(lH)-on; l-[4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno^ l,2-(UhydrokinoUn-7-yl]piperidin-3-karboksamid;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzirnidazol-2-yl)-5-m 2(lH)-on;
6- (3-acetylfenyl)-4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]o^^ pyridin-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3^ 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-6-fl^^ 7- morfolin-4-ylkinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-7-(sykl^ lamino)-6-fluorkinolin-2( lH)-on;
N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylarm^ okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl} acetamid;
4^(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-flu metylpiperazin-1 -yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarnino]^ irnidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyUo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-fl^ pyridin-2-yletyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyMo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3-(lH^^ piperidin-1 -ylkinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-(3H-irnidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
etyl-1 -[4-[(3S)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-4-karboksylat;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3-(lH-benzirnidazol-2-yl)-6-(l-benzotien-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-1-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylar^ pyrrolidin- l-ylkinolin-2( lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[22.2]okt-3-ylarmno]^^
(trifluormetyl)fenyl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]olct-3-ylarmno]-3-^^
(metyloksy)fenyl]kinolin-2(lH)-on;
etyl-1 -[4-[(3S)- l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-6-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]piperidin-3-karboksylat;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]^^ kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-fluor-7-[(2-metylpropyl)amino]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylaimno^ 2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaimnoH pyridin-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylaimno]-3-^^ metyl)fenyl]kinolin-2( lH)-on;
3- (lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(dimetylarmno)kinolin-2(lH)-on;
4- hydroksy-3-(lH-irm^azo[4,5-f]kinolin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-hydroksy-3-(lH-irmdazo[4,5-b]pyridin-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4-[4-[(3R)-1-azabisyklo[2.2.2]oktO^ okso-1,2-m^ydrokinolin-6-yl]benzamid;
N- {3-[4-[(3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-5-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl} acetamid;
3- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-yla^ okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4- [4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-fluor-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
N-{3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]0^ okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]fenyl} acetamid;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-klor-6-(2-metylfenyl)kinolin-2( lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-3-(lH-berizimidazol-2-yl)-2-okso-l,2-di-hydrokinolin-7-karbomtril;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloksy)-kinolin-2(lH)-on;
4-[4-[(3R)- l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-2-okso-1,2-dihydrokinolin-7-yl]benzamid;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-beazimidazol-2-yl)-6-fluor-7-(metyl-oksy)kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-klor-7-(di-metylamino)kinolin-2( lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(dimetyl-amino)-6-j odkinolin-2( 1 H)-on;
3-[4-[(3R)-l-azabisyklo[222]okt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-7-(lH-
imidazol-1 -yl)-2-okso-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4-[4-[(3R)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-yla piperidin-1 -yl-1,2-dihydrokinolin-6-yl]benzosyre;
4-[(3R)-1 -azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-3-( lH-benzimidazol-2-yl)-7-(metyloksy)-6-[4-(metylsulfonyl)fenyl]kinolin-2( lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno 2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6,7-difluor-kinolin-2(lH)-on;
3- (lH-benzirmdazol-2-yl)-6-metyl-4-(piperidin-3-ylarrnno)kinolin-2(lH)-on;
4- [(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylarmno^ fenyl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyldo[2.2.2]okt-3-ylarnino]-3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6-[3-(metyloksy)-féhyl]kinolin-2(lH)-on;
3-( 1 H-benzimidazol-2-yl)-6 J-difluor-4-(piperidin-4-ylarnino)kinolin-2( 1 H)-on;
3-(lH-benzirmdazol-2-yl)-6J-difluor^
3- (lH-benzimidazol-2-yl)-6-klor-4-[(3-morfolin-4-ylpropyl)armno]kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzi^ 2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(piperidin-2-ylmetyl)amino]-kinolin-2(lH)-on;
4- [(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-klor-3-(5-morfoUn-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(piperim"n^ 2(lH)-on;
6-klor-4- {[2-(m^etylamino)etyl]amino} -3-(5-morfolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
4-[(3R)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylamino]-6-klor-3-^ 2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazo^ kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfoUn-4-yl-lH-benzin3idazol-2^ kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R,2R)-2-aminosykloheksyl]amino} -6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4-[(4-arm^osykloheksyl)arm^o]-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzim kinolin-2(lH)-on;
4-{[(2S)-2-armno-3-metylbutyl]armno}-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH^ yl)kinolin-2(lH)-on;
4-( {[4-(aminometyl)fenyl]metyl} amino)-6-klor-3-(5-morfolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfoUn-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)-4-[(pyrrolidin-2^ kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 R)-1 -(aminometyl)propyl] amino} -6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
4- {[(1 S)-2-amino- l-(fenylmetyl)etyl]amino} -6-klor-3-(5-mofrolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-4- {[3-(4-metylpiperazin-1 -yl)propyl] amino} -3r(5-morfolin-4-yl-1 H-benz-
irnidazol-2-yl)kinolin-2( lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-4- {[ 1 -(fenylmetyl)pipeirdin-4-yl]-amino}kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfoUn^-yl-lH-benzimid^ kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)-4-[(2-piperidin-1 -yletyl)amino]-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfohn-4-yl-lH-benzim^ 2(lH)-on;
6-klor-4- {[3-( lH-imidazol-1 -yl)propyl]amino} -3-(5-morfolin-4-yl- lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzinrid 2(lH)-on;
6-klor-4- {[2-(metylamino)etyl] amino} -3-(5-morfolin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4-{[(2-metyl-l-piperimn-4-yl-lH-benzimi(iazol-5-yl)metyl]amino}-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzimidazol-2-yl)kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzi^ kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzinri^ 2(lH)-on;
4- {[(lR,2R)-2-aminosykloheksyl]amino} -6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
4-[(4-aminosyldoheksyl)ammo]-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( lH)-on;
4-( {[4-(arninometyl)fenyl]metyl} amino)-6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( lH)-on;
6-klor-4- {[2-(metylamino)etyl]amino} -3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-4- {[3-(4-metylpiperazin-1 - yl)propyl]amino}kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3- [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-I H-benzimidazol-2-yl] -4- {[ 1 -(fenylmetyl)-piperidin-4-yl]arnino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin- 1-yl)- lH-benzimidazol-2-yl]-4-[(2-pyirolidin-1 -yletyl)-amino]kinolin-2( lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-1-yl)-1^ kinolin-2(lH)-on;
6-klor-3- [5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl] -4-(piperidin-4-ylamino)-kinolin-2(lH)-on;
6- klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benziimdazol-2-yl)-4-[(2-piperidin-2-yletyl)am kinolin-2(lH)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-7-to 2-yl)kinolin-2(lH)-on;
7- klor-3-(5-morfolin-4-yl-lH-benzirmdazol-2-yl)-4-(piperidin-3-ylarr^ 2(lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH^^ amino]kinolin-2( lH)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzimidazol-2-yl]-4-{[(2S)-pyrrolidin-metyl] amino} kinolin-2( 1 H)-on;
6-klor-3-[5-(4-metylpiperazin-l-yl)-lH-benzh^ metyl] amino} kinolin-2 (1 H)-on;
6-klor-4-({[(2S)-l-etylpyiTolimn-2-yl]metyl}amino)-3-[5-(4-metylpir)erazin-l-yl)-lH benzimidazol-2-yl]kinolin-2(lH)-on;
6-klor-4-( {[(2R)-1 -etylpyrrolidin-2-yl]metyl} amino)-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)- 1H-benzimidazol-2-yl]kinolin-2( 1 H)-on;
4-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]okt-3-ylaniino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-6-[4-(metyloksy)-fenyl]kinolin-2(lH)-on; og
6-(3-aminofenyl)^-[(3S)-l-azabisyklo[2.2.2]olrt-3-ylamino]-3-(lH-benzimidazol-2-yl)-kinolin-2(lH)-on.
Hver av forbindelsene ovenfor viste IC50-verdier på mindre enn 10 uM med hensyn til VEGFR1, VEGFR2 og bFGF.
Det er å forstå at de organiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremvise tautomer-fenomen. Idet de kjemiske strukturene innenfor denne beskrivelsen bare kan represen-tere én av de mulige tautomere formene, er det å forstå at oppfinnelsen omfatter en hvilken som helst tautomer form av den tegnede strukturen.
Det er å forstå at oppfinnelsen ikke er begrenset til utførelsesformene fremsatt heri for illustrasjon, men omfatter alle slike former derav som er innenfor omfanget av vedlagte krav.

Claims (38)

1. Forbindelse, karakterisert ved strukturen I, en tautomer av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren hvori Y er utvalgt fra gruppen som består av -NR<12>R<13>-grupper og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper; Z er en NR<14->gruppe; R , R , R og R kan være like eller forskjellige og er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>-grupper, -NR16R17-grupper, usubstituert Q.2 alkylgrupper, fenylgrupper som usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, usubstituerte Q-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q-2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en Q_2 alkylgruppe som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R6, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1>grupper, -S(=0)2R<24>grupper, -CN, arnidinylgrupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydorfuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl og -C(=0)R<25>grupper; <R9> og R<14> er begge H; R<12>erH; R<13> er valgt fra gruppen bestående av Ci_6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br, eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Q.2 alkylgruppe eller benzyl, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm gruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, piperidinyl, eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en usubstituert Q-2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en usubstituert Q.2 alkylgruppe; R<1>5 og R1<9> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte Q_2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1.4 alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrapper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH; R<1>7 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, C1-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3,-usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en C1-2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; og R<18>, R<24> og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en C1-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert C1.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1-2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Y er en -NR<12>R<13> gruppe.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er valgt fra gruppen bestående av H, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15>grupper hvori R<15> er valgt fra usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, eller usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, -NO2, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH, og -OR<15>grupper hvori R<15> er usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<6> eller R7 er metyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<6> eller R<7> er en -OR<19> gruppe og R<19> er en usubstituert C1-2 alkylgruppe, en heterocyklyl gruppe valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, eller en usubstituert heterocyklylalkylgruppe hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
7. Forbindelse, karakterisert ved at struktur I, en tautomer av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren hvori, Y er valgt fra gruppen bestående av -NR<12>R<13>grupper, -CN, og (mrnetylamino)pyrrolidinylgrupper; Z er en NR<14> gruppe; R<1>, R2, R<3> og R<4> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>grupper, -NRI6R1<7>grupper, usubstituerte Q.2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig Q-2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R S , R f» , R 7 , og R R kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R2<1>grupper, -S(=0)2R grupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og -C(=0)R<25>grupper; R<9> og R<14> er begge H; R<12>erH; R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, d-6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller arninometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Ci_2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Q-2 alkylgruppe; R<1>5 og R1<9> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe; R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH; R 17 og R 21 kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci-2 alkylgrupper, -CH2OCH3 eller -C(0)OCH2CH3, -usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er valgt fra a Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og usubstituerte dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en CM alkylgruppe; R 18 ,R OA og R OK kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hver alkylgruppe er uavhengig en Ci-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Ci_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en substituert Ci_2 alkylgruppe eller cykloheksyl; og videre hvori minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er valgt fra gruppen bestående av amidinylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, og -C^OJR^grupper hvori R<25> er valgt fra gruppen bestående av H, -NH2,-N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Ci_2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Ci.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at Y er en -NR<12>R<13> gruppe.
9. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<1> er valgt fra gruppen bestående av H, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15 >hvori R<15> er valgt fra usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, eller usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
10. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<2> er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, -NO2, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte Q.2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, ^C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15>grupper hvori R<15> er usubstituerte heterocyklylalkyl hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
11. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er metyl.
12. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<6 >eller R7 er en -OR<19> gruppe og R<19> er en usubstituert Ci_2 alkylgruppe, en heterocyklyl gruppe valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, eller en usubstituert heterocyklylalkylgruppe hvori alkylet er Cm og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
13. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at forbindelsen er 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]quinolin-2(lH)-on, et farmasøytisk akseptabelt salt derav, en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren.
14. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved atYer NH2.
15. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<1> er F.
16. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at R<2> er H.
17. Forbindelse, karakterisert ved strukturen I, en tautomer av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren hvori, Y er valgt fra gruppen bestående av -NR<12>R<13>grupper, -CN og (dimetylarnino)pyrrolidinylgrupper; Z er en NR<14> gruppe;
12 3 4 R, R", RJ, og R" kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR<15>grupper, -NR<1>6R17grupper, usubstituerte C1.2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Ci.2 alkylgruppe, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig en C1-2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1.2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -C(=0)R<18>grupper; R<5>, R6, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR<19>grupper, -NR20R21 grupper, -S(=0)2R OAgrupper, -CN, amidinylgrupper, usubstituerte Q-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, tiomorfolinyl, oksidotiomorfolinyl, diazepanyl, morfolinyl, pyridinyl, piperidinyl, bipiperidinyl, bipyrrolidinyl, piperazinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_3 alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -CH2C(0)OH, eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er Q.4 og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og -C(=0)R<25>grupper; R<9> og R<14> er begge H; R<12>erH; R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Q-6 alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm gruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl, eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1.2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert C1-2 alkylgruppe; R15 og R<19> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av usubstituerte C1-2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig Cm; R16 og R<20> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H og Q-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH; R 17 og R 91 kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Q-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q.2 alkylgrupper, -CH2OCH3 eller -C(0)OCH2CH3, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er valgt fra a Q.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Q.4 alkylgruppe; R<18>, R<24>, og R<25> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Q.2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, -N(heterocyklyl)(alkyl)grupper hvori alkylet er en usubstituert Q.2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyrrolidinyl som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert C1-2 alkylgruppe eller cykloheksyl; og hvori minst en av hver R<1>, R<2>, R<3> eller R<4> er F, Cl eller en -OR<15> gruppe og R<15> er valgt fra gruppen bestående av usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og heterocyklyl valgt fra piperidinyl, pyridinyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<1> er F.
19. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<1> er Cl.
20. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R2 er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, -NO2, heterocyklylgrupper valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte Ci-2 alkoksygrupper, -NO2, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15> hvori R<15> er usubstituerte heterocyklylalkyl hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
21. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er a piperazinyl gruppe substituerte med en usubstituert Q.3 alkylgruppe.
22. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er en 4-metyl piperazin-l-yl gruppe.
23. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturen II, en tautomer av forbindelsen, et farmasøytisk akseptabelt salt av forbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt av tautomeren hvori, Y er valgt fra gruppen bestående av H, -OH, -NR12R<13>grupper, -CN, og (dimetylamino)pyrrolidinylgrupper; X<1> og X<4> er valgt fra gruppen bestående av C og N, hvori minst en av X<1> og X4 er N; R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, Cl, Br, F, I, -N02, -CN, -OH, -OR<15>grupper, -NR16R1<7>grupper, -C(=0)R<18>grupper, -S(=0)2R<21>grupper, anridinylgrupper, usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, -C(0)OH, eller -S02CH3, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, oksidomorfolinyl, tiomorfblinyl, diazepanyl, pyridinyl, morfolinyl, bipiperidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, bipyrrolidinyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, usubstituerte C1-3 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2C(0)OH, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, alkylaminoalkyl hvori hvert alkyl er uavhengig Ci_2 alkyl som er usubstituerte eller substituerte med Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -NH2, -N(CH3)2, eller usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert C1.3 alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra pyridinyl, morfolinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-2 alkylgrupper, usubstituerte C1-2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og aminoalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Q-2 alkylgruppe; R<5> er fraværende eller en H hvis X<1> er N og R<8> er fraværende eller H hvis X<4> er N; R<9>erH; R<12>erH; R<13> er valgt fra gruppen bestående av H, Q^ alkylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med -OH, -NH2, benzyl eller aminometylfenyl, fenylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med F, Cl, Br eller I, heterocyklylgrupper valgt fra benzimidazolyl, quinuclidinyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper eller benzyl, usubstituerte Q-2 alkoksygrupper, heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en usubstituert Cm alkylgruppe og heterocyklylet er valgt fra morfolinyl, pyrrolidinyl, benzimidazolyl, imidazolyl, pyridinyl, tetrahydrofuranyl eller piperidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, piperidinyl eller benzyl, alkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Q-2 alkylgruppe, og dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Q.2 alkylgruppe; R<15> er valgt fra gruppen bestående av usubstituerte Q.2 alkylgrupper, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, og alkoksyalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig usubstituerte Cm'. R<16> er valgt fra gruppen bestående av H og Q.6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH; R<17> er valgt fra gruppen bestående av H, Ci-6 alkylgrupper usubstituerte eller substituerte med -OH, heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl eller pyrrolidylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q-2 alkylgrupper, -CH2OCH3, eller -C(0)OCH2CH3, dialkylaminoalkylgrupper hvori hvert alkyl er uavhengig en usubstituert Cm alkylgruppe, og usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Q_2 alkylgruppe og heterocyklylet er pyridyl; R<1>8 og R2<1> kan være like eller forskjellige og er uavhengig valgt fra gruppen som består av H, -NH2, -N(alkyl)2grupper hvori hvert alkyl er uavhengig en Q-2 alkylgruppe usubstituert eller substituert med N(CH3)2, usubstituerte Q.2 alkylgrupper, og heterocyklylgrupper valgt fra diazabicykloheptyl, morfolinyl eller piperazinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med en usubstituert Q.2 alkylgruppe eller cykloheksyl.
24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved atYer valgt fra gruppen bestående av H, -OH, og -NR12R1<3>grupper.
25. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<5>, R<6>, R<7> og R<8> er hydrogen.
26. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er metyl.
27. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<6 >eller R<7> er en -OR<15> gruppe og R<15> er en usubstituert Q.2 alkylgruppe, heterocyklyl gruppe valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Q_2 alkylgrupper eller usubstituerte heterocyklylalkylgruppe hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
28. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<1> er valgt fra gruppen bestående av H, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, oksidomorfolinyl, diazepanyl, pyridinyl, morfolinyl, bipiperidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, bipyrrolidinyl, benzotienyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1.3 alkylgrupper, usubstituerte C1.3 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og OR<15>grupper hvori R<15> er valgt fra usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte heterocyklylalkylgrupper hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl, eller heterocyklylgrupper valgt fra piperidinyl, pyridinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkyl.
29. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<2> er valgt fra gruppen bestående av H, F, Cl, -N02, heterocyklylgrupper valgt fra tienyl, oksidomorfolinyl, diazepanyl, pyridinyl, morfolinyl, bipiperidinyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, bipyrrolidinyl, benzotienyl, eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte Ci.2 alkylgrupper, usubstituerte Ci_2 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I, eller -C(0)OH, og -OR<15>grupper hvori R<15> er en usubstituert heterocyklylalkylgruppe hvori alkylet er en Cm alkylgruppe og heterocyklylet er tetrahydrofuranyl, pyridinyl, pyrrolidinyl eller morfolinyl.
30. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved atYer en -NR12R<13> gruppe.
31. Forbindelse ifølge krav 30, karakterisert ved at R12 og R<13> er begge H.
32. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at en av R eller R er en morfolin, tiomorfolin, piperazin, piperidin, pyrrolidin, pyrrol, pyrrolidin-2-on, imidazol, tiofen, tetrahydrofuran, diazepan, bipyridin, bipyrrolidin, benzotifen eller pyridingruppe som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte C1-3 alkylgrupper, usubstituerte Ci_3 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH.
33. Forbindelse ifølge krav 32, karakterisert ved at en av R<6> eller R<7> er en piperazingruppe usubstituert eller substituert med usubstituerte Ci_3 alkylgrupper, usubstituerte Ci_3 alkoksygrupper, -N02, -C(0)CH3, -C(0)OCH3, -C(0)CH2CH3, -C(0)OCH2CH3, -C(0)NH2, -NH2, -N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -CH2N(CH3)2, -NHC(0)CH3, trifluorometyl, Cl, F, Br, I eller -C(0)OH.
34. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<1> er F.
35. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at R<2> er H.
36. Forbindelse ifølge krav 7,14,15 eller 16, karakterisert ved at minst en av R<5>, R<6>, R<7> eller R<8> er et heterocyklyl valgt fra morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl eller pyrrolidinylgrupper som er usubstituerte eller substituerte med usubstituerte CM alkylgrupper, -NH2, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2, -CH2C(0)CH3, -C(0)CH3, -C(0)OCH3 eller -C(0)OCH2CH3.
37. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,7, 17 eller 23 for fremstilling av et medikament for å inhibere angiogenese.
38. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1,7, 17 eller 23 for fremstilling av et medikament for behandling av kreft.
NO20031097A 2000-09-11 2003-03-10 Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament NO324155B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11
PCT/US2001/042131 WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031097D0 NO20031097D0 (no) 2003-03-10
NO20031097L NO20031097L (no) 2003-03-25
NO324155B1 true NO324155B1 (no) 2007-09-03

Family

ID=22872101

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031097A NO324155B1 (no) 2000-09-11 2003-03-10 Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
NO20071888A NO328723B1 (no) 2000-09-11 2007-04-12 Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20071888A NO328723B1 (no) 2000-09-11 2007-04-12 Fremgangsmate for fremstilling av benzimidazol-2-yl kinolinonderivater

Country Status (34)

Country Link
US (6) US6605617B2 (no)
EP (3) EP1849782A1 (no)
JP (4) JP4361727B2 (no)
KR (3) KR100728797B1 (no)
CN (1) CN100351249C (no)
AP (1) AP1666A (no)
AT (2) ATE386736T1 (no)
AU (2) AU2001293275B2 (no)
BG (1) BG66087B1 (no)
BR (2) BRPI0113757B1 (no)
CA (1) CA2421120C (no)
CY (2) CY1108070T1 (no)
CZ (1) CZ304344B6 (no)
DE (2) DE60115069T2 (no)
DK (2) DK1317442T3 (no)
DZ (1) DZ3425A1 (no)
EA (1) EA006711B1 (no)
EC (1) ECSP034548A (no)
ES (2) ES2302106T3 (no)
HK (2) HK1053644A1 (no)
HU (1) HU230787B1 (no)
IL (3) IL154618A0 (no)
MA (1) MA27957A1 (no)
MX (1) MXPA03002032A (no)
NO (2) NO324155B1 (no)
NZ (1) NZ524717A (no)
OA (1) OA12428A (no)
PL (1) PL211125B1 (no)
PT (1) PT1650203E (no)
SG (2) SG129306A1 (no)
SK (1) SK287181B6 (no)
UA (1) UA75086C2 (no)
WO (1) WO2002022598A1 (no)
ZA (1) ZA200301578B (no)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334641T3 (es) 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
US7622479B2 (en) 2001-11-26 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic derivative, its production and use
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US6921821B2 (en) * 2002-06-12 2005-07-26 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
BRPI0412876A (pt) * 2003-07-22 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolinona como inibidores de c-fms quinase
EP1648455A4 (en) 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
CN1878766B (zh) * 2003-11-07 2011-08-17 诺华疫苗和诊断公司 合成喹啉酮化合物的方法
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2374570T3 (es) * 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
SG160329A1 (en) 2005-02-18 2010-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
MX2007014206A (es) * 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) * 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
AU2006301292A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo (3, 4.-b) (1, 4) benzodiazepine
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
US8697087B2 (en) 2005-11-04 2014-04-15 Novartis Ag Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2009514839A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
CA2627544C (en) * 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EA015271B1 (ru) 2006-01-27 2011-06-30 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Гмбх & Ко Кг Противогриппозные вакцины, содержащие гемагглютинин и белки матрикса
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646539A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
CA2648809A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
WO2008006051A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2064230A2 (en) 2006-08-16 2009-06-03 Novartis AG Immunogens from uropathogenic escherichia coli
KR20090057015A (ko) 2006-09-11 2009-06-03 노파르티스 아게 난을 사용하지 않는 인플루엔자 바이러스 백신의 제조
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2137184E (pt) * 2007-04-03 2013-08-01 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2-a]piridina como inibidores do receptor de tirosina quinase
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
PL2185191T3 (pl) 2007-06-27 2013-02-28 Novartis Ag Szczepionki przeciwko grypie o małej zawartości dodatków
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EA201071086A1 (ru) 2008-03-18 2011-04-29 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения вакцинных антигенов вируса гриппа
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
WO2011008974A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Rsv f protein compositions and methods for making same
MX2012000734A (es) 2009-07-16 2012-01-27 Novartis Ag Inmunogenos destoxificados de escherichia coli.
WO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2011-03-24 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
US20120258940A1 (en) 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
PT2558095T (pt) 2010-04-16 2019-01-29 Novartis Ag Composto orgânico para utilização no tratamento do cancro hepático
CA2795089A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN102933267B (zh) 2010-05-28 2015-05-27 泰特里斯在线公司 交互式混合异步计算机游戏基础结构
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
AR081776A1 (es) 2010-06-30 2012-10-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona, proceso para la produccion de la composicion
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8859775B2 (en) 2010-09-02 2014-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as LPA receptor antagonists
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
HUE043879T2 (hu) 2011-01-26 2019-09-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-immunizálási rend
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
WO2012125812A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Novartis Ag Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
DK3275892T3 (da) 2011-05-13 2020-04-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Præfusions-rsv-f-antigener
CN103547315A (zh) 2011-05-19 2014-01-29 诺华股份有限公司 用于治疗腺样囊性癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
IN2014DN02060A (no) 2011-09-15 2015-05-15 Novartis Ag
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
CN104093402A (zh) 2012-01-31 2014-10-08 诺华股份有限公司 Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
IN2014DN10801A (no) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
CN105307684A (zh) 2012-10-02 2016-02-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 非直链糖缀合物
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
RS56886B1 (sr) 2012-11-30 2018-04-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigeni pseudomonasa i kombinacije antigena
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US20160095842A1 (en) 2013-05-31 2016-04-07 Christine Fritsch Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
BR112017000464A2 (pt) 2014-07-09 2017-11-07 Tc Biopharm Ltd células gama delta t e uso das mesmas
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
US20170304313A1 (en) 2014-10-06 2017-10-26 Novartis Ag Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
JP6898306B2 (ja) 2015-08-07 2021-07-07 ハルビン チェンバオ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤であるビニル化合物
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
BR112019004463A2 (pt) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
CN111448185A (zh) 2017-12-07 2020-07-24 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种作为fgfr和vegfr抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) * 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
DE236459C (no)
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US3663606A (en) 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
ATE239506T1 (de) 1992-03-05 2003-05-15 Univ Texas Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
JP2001500890A (ja) * 1996-09-25 2001-01-23 ゼネカ リミテッド Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
US6111110A (en) 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
JP4209472B2 (ja) 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
PL343112A1 (en) 1998-03-31 2001-07-30 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors
AU3850299A (en) 1998-05-20 1999-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Vegf activity inhibitors
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
AU1099000A (en) * 1998-10-05 2000-04-26 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
ES2328269T3 (es) 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
WO2001028993A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US7045133B2 (en) 2000-01-18 2006-05-16 Ludwig Institute For Cancer Research VEGF-D/VEGF-C/VEGF peptidomimetic inhibitor
CN101053573A (zh) 2000-01-19 2007-10-17 帕卡什·S·吉尔 针对反义vegf寡核苷酸的方法和组合物
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001062252A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001074296A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Imclone Systems Incorporated Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
EP1330441A2 (en) 2000-09-26 2003-07-30 The University of Arizona Foundation Benzimidazoles and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
AU2687702A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Merck & Co Inc Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
WO2003033472A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
EP1565187A4 (en) 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1581539A4 (en) 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
DE60336931D1 (de) 2003-01-09 2011-06-09 Univ Delhi Verfahren zur synthese der bisbenzimidazolen und ihren derivaten.
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US6774327B1 (en) 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
JP4724665B2 (ja) 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
WO2005053692A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
US6800760B2 (en) 2004-10-05
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
ECSP034548A (es) 2003-05-26
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
AP1666A (en) 2006-09-29
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
ZA200301578B (en) 2004-08-26
OA12428A (en) 2006-04-19
SG129306A1 (en) 2007-02-26
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
US7335774B2 (en) 2008-02-26
SG174632A1 (en) 2011-10-28
ES2302106T3 (es) 2008-07-01
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
US7598268B2 (en) 2009-10-06
CA2421120C (en) 2008-07-15
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
PT1650203E (pt) 2008-05-13
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
IL154618A0 (en) 2003-09-17
US6762194B2 (en) 2004-07-13
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
UA75086C2 (en) 2006-03-15
NO20071888L (no) 2003-03-25
NZ524717A (en) 2004-09-24
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
IL200606A (en) 2010-12-30
HU230787B1 (en) 2018-05-02
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
US6774237B2 (en) 2004-08-10
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
IL154618A (en) 2010-04-29
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
CN1483028A (zh) 2004-03-17
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
NO328723B1 (no) 2010-05-03
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
BG107709A (bg) 2004-01-30
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
US6605617B2 (en) 2003-08-12
AU9327501A (en) 2002-03-26
NO20031097L (no) 2003-03-25
CN100351249C (zh) 2007-11-28
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
CY1108931T1 (el) 2014-07-02
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
PL361698A1 (en) 2004-10-04
US20040006101A1 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324155B1 (no) Kinolinderivater, farmasoytisk sammensetning omfattende samme og anvendelse av samme for fremstilling av medikament
KR101035894B1 (ko) 퀴놀리논 유도체
JP2004507543A (ja) アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired