BG107709A - Хинолинови производни като тирозин киназни инхибитори - Google Patents

Хинолинови производни като тирозин киназни инхибитори Download PDF

Info

Publication number
BG107709A
BG107709A BG107709A BG10770903A BG107709A BG 107709 A BG107709 A BG 107709A BG 107709 A BG107709 A BG 107709A BG 10770903 A BG10770903 A BG 10770903A BG 107709 A BG107709 A BG 107709A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
groups
substituted
unsubstituted
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
BG107709A
Other languages
English (en)
Other versions
BG66087B1 (bg
Inventor
Paul A. Renhowe
Sabina Pecchi
Tim Machajewski
Cynthia Shafer
Clarke Taylor
Bill Mccrea
Chris Mcbride
Elisa Jazan
Marrie-Ellhen H. Wernette-Hammond
Original Assignee
Chiron Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiron Corporation filed Critical Chiron Corporation
Publication of BG107709A publication Critical patent/BG107709A/bg
Publication of BG66087B1 publication Critical patent/BG66087B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Област на техникта 'W·
Изобретението се отнася до лечение на болести, характеризиращи се с ангиогенеза, включително рак. По-специално описаното тук изобретение се отнася до лечението на болести, характеризиращи се с активност на васкуларния ентотелен растежнофакторен рецептор тирозин киназа. Изобретението осигурява малкомолекулни инхибитори на васкуларния ентотелен растежнофакторен рецептор тирозин киназа, до фармацевтични състави, съдържащи такива инхибитори, до методи за лечение на пациенти с такива фармацевтични състави и до методи за получаването на такива фармацевтични състави и инхибитори.
Предшестващо състояние на техниката
Капиляри достигат до почти всички тъкани на човешкото тяло и снабдяват тъкените с кислород и хранителни вещества както и отстраняват отпадъчните продукти. При определени условия ендотелните клетки, обвиващи (линиращи) капилярите не се делят и поради това капилярите не се увеличават нормално по брой и размер във възрастния човек. При някои нормални условия обаче, като например при увреждане на тъкан или при някои части на менструалния цикъл, капилярите започват бързо да пролиферират. Този процес на образуване на нови капиляри от предварително съществуващи кръвоносни съдове е известно като ангиогенеза или ноеваскуларизация. Виж Folkman, J. Scientific American 275, 150 - 154 (1996). Ангиогенеза при заздравяването на рани е пример на патофизиологично неоваскуларизиране в живота на възрастни. При заздравването на рани, допълнителните капиляри осигуряват доставка на кислород и хранителни вещества, промовират гранулационна тъкан и подпомагат отстраняването на отпадъци. След приключване на процеса на заздравяване, нормално капилярите регресират. Lymboussaki, A., “Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors”, Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999).
Ангиогенезата играе също важна роля при растежа на ракови клетки. Известно е, че след като гнездо от ракови клетки достигне известни размери, грубо 1 до 2 мм в диаметър, раковите клетки трябва да осигурят достъвка на кръв с оглед да може тумора да стане по-голям, тъй като дифузията няма да е достатъчна за снабдяването на раковите клетки с необходимия кислород и хранителни вещества. Така инхибирането на ангиогенезата се очаква да задържи растежа на раковите клетки.
Рецептори на тирозин кинази (RTKs) са трансмем бранни полипептиди, които регулират развитието на клетъчен растеж и диференциация, ремоделирането и регенерирането на възрастната тъкан. Mustonen, Т. et al., J. Cell Biology 129, 895 - 898 (1995); van der Geer, P. et al., Ann. Rev. Cell Biol. 10, 251 - 337 (1994). Полипептидни лиганди, познати като растежни фактори или цитокини, са известни че активират RTKs. Сигнализирането на RTKs включва лигандно свързване и отместване в конформацията в екстерния домен на рецептора, водещо до неговото димеризиране. Lymboussaki, А., “Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors”, Academic Dissertation, University of Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, (1999);
Ullrich, A. et al., Cell 61, 203 - 212 (1990). Свързването на лиганда към RTK води в рецептора до транс-фосфорилиране при специфични тирозинови остатъци и последващо активиране на каталитичните домени за фосфорилирането на цитоплазмените субстрати. Id.
Две субфамилии RTKs са специфични към васкуларния ендотелии. Те включват съдовия ендотелиален растежен фактор (VEGF) субфамилия и Tie рецепторната субфамилия. Клас III RTKs включват VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3 Shibuya, М, et al., Oncogene 5, 519 - 525 (1990); Terman, B. Et al., Oncogene 6, 1677 - 1683 (1991); Aprelikova, 0. Et al., Cancer Res., 52, 746 - 748 (1992).
Членове на VEGF субфамилия са описани като способни да индуцират съдова пропускливост и ендотелна клетъчна пролиферация и по-нататък са идентифицирани като главен индуктор на ангиогенеза и васкулогенеза. Ferrara, N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4 - 25 (1997). Известно е, че VEGF се свързва специфично към RTKs включващи VEGFR-1 и VEGFR-2. DeVries, С. et al., Science 255, 989 - 991 (1992); Quinn, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 90, 7533 - 7537 (1993). VEGF стимулира мигрирането и пролиферирането на ендотелни клетки и индуцира ангиогенеза както in vitro, така и in vivo. Connolly, D. et al., J. Biol. Chem., 264, 20017-20024 (1989); Connolly, D. et al., ’‘W*·
J. Clin. Invest., 84,1470 -1478 (1989); Ferrara, N. N. et al., Endocrinol. Rev. 18, 4 - 25 (1997). Leung, D. et al., Science 246, 1306 - 1309 (1989); Plouet, J. et al., EMBO J 8, 38-1 - 3806 (1989).
Тъй като е известно, че ангиогенезата е критична за растежа на рака и за да се контролира чрез VEGF и VEGF-RTK, положени са съществени усилия за развитието на лекарствени средства, които са антагонисти на VEGF-RTK с което да се инхибира забавената ангиогенеза и с надеждата да се попречи или спре туморното пролифериране.
Докладвани са множество различни химически съединения и състави, които притежават активност срещу един или повече от VEGF-RTKs. Примери за това са хинолинови производни, като тези описани в WO 98/13350, аминоникотинамидни производни (виж например WO 01/52904), пептидомиметици (виж например WO 01/52875), хиназолинови производни (виж например U.S. патент № 6 258 951), моноклонални антитела (виж например ЕР 1 086 705 А1), различни 5, 10, 15, 20-тетраарил- порфирини и 5, 10, 15-триарил-короли (виж например WO 00/27379), хетероциклични алкансулфонови и алканкарбоксилни киселинни производни (виж например DE 198 419 85), оксииндолилхиназолинови производни (виж например WO 99/10349), 1,4-диазаантрацинови производни (виж например U.S. патент № 5 763 441) и цинолинови производни (виж например WO 97/34876), както и различни индазолови съединения (виж например WO 01/02369 и WO 01/53268).
Напоследък е докладвано за различни заместени индолилови съединения в WO 01/29025, WO 01/62251 и WO 01/28993. За тези съединения е съобщено, че са способни да инхибират, да модулират и/или регулират сигналната трансдукция както в рецепторния - тип, така и в нерецепторните тирозин кинази. Някои от описаните съединения съдържат хинолонова част, свързана към индолилова или бензимидазолилова група.
Синтезата на 4-хидрокси хинолонон и 4-хидрокси хинолинови производни е описана в множество източници. Например, Ukrainets et al. са описали синтезата на 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хидрокси-2-оксо-1,2дихидрохинолин. Ukrainets I. et al., Tet. Lett. 42, 7747 - 7748 (1995); Ukrainets I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 2, 239- 241 (1992). Ukrainets също е описал синтеа, антиконвулсивното и антитироидното действие на други 4-хидроксихинолони и тиоаналози като 1Н-2-оксо-3-(2бензимидазолил)-4-хидроксихинолин. Ukrainets I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1, 105- 108 (1993; Ukrainets I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenia, 8, 1105 - 1108 (1993), Ukrainets I. et al.,Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600 - 604, (1997).
Синтезата на различни хинолинови производни е описана в WO 97/488694. Тези съединения са дадени като способни да се свързват към ядрени хормонални рецептори и като полезни за стимулиране остеобластната пролиферация и растежа на костите. Дадено е също, че съединенията са полезни при лечението или предпазването от болести свързани с ядрената хормонална рецепторна фамилия.
Различни хинолинови производни, при които бензеновият пръстен на хинолона е заместен със сярна група, са описани в WO 92/18483. За тези съединения е дадено че са полезни във фармацевтични състави и като лекарствени средства.
Хинолонови и кумаринови производни са описани като намиращи приложение и в редица случай, които не са свързани с медицината и фармацевтични състави. Така е описано получаването на хинолонови производни за приложение във фотополимеризуеми състави или за луминисцентни свойства като в U.S. патент № 5 81 212, издаден на Okamoto et al., LP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376 и DE 23 63459.
Независимо от множеството химически публикации, осигуряващи VEGF-RTK-антагонистични лечения, съществува непрекъсната необходимост от съединения, които инхибират пролиферацията на капиляри, инхибират растежа на тумори и/или инхибират съдовия ендотелен растежнофакторен рецептор тирозин киназа и от фармацевтични състави, съдържащи такива съединения. Съществува също необходимост от методи за приложение на такива съединение и фармацевтични състави към пациенти, нуждаещи се от това.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения, до фармацевтични състави които съдържат тези съединения, до методи за получаване на фармацевтичните състави и до методи за лечение на пациенти с фармацевтичните състави и съединения.
Изобретението се отнася да една първа група съединения със структура I. Изобретението осигурява също така тавтомерни форми на съединенията, фармацевтично приемливи соли на същите и фармацевтично приемливи соли на тавтомерите. Структура I има следната формула:
I където в първата група от съединения:
Y означава -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR12R13 групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени наситени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
Z е подбран между О, S или NR14;
R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи или -С(=О)- R групи;
с < 7 δ
R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R23 , -S(=O)2-R24, -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
(алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени
хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
(хетероциклил)(алкил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, незаместени арилоксиалкилови групи заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R9 и R14 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R10 е подбран между заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=0)0-алкилови групи, -С(=О)Оарилови групи, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -NH2, ИН(алкилови) групи, МН(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, И(арилови)2 групи, ИН(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи,
М(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, С(=О)ЬГН(хетероциклилови) групи, С(=О)Н(хетероциклилови)2 групи, С(=О)Т4(алкилови)(хетероциклилови) групи,
С(=0)Н(арилови)(хетероциклилови) групи, или заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи.
R11 е подбран между Η, -NH2, 1<Н(алкилови) групи, Ь1Н(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, Ь1(арилови)2 групи, Ь1(алкилови)(арилови) групи, ЬГЩхетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи,
М(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, О-алкилови групи, -О-арилови групи, хетероциклилоксиалкилови групи или заместени или незаместени арилови групи;
R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R13 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -ΝΗ2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)1ЧН(алкилови) групи, -С(=О)1ЧН(арилови) групи, С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)О-хетероциклилови групи, -С(МЗ)-Ъ1Н(хетероциклилови) групи,
С(=О)К(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи или - С(=О)М(алкилова)(хетероциклилови) групи;
R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(^О)Ь1(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, МН(хетероциклилови) групи, -?<(хетероциклилови)2 групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови
групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени
или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
(алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени
хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
(хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени
(хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени
алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи;
21
R иГ могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)1МН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=0)Н(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, С(=Ю)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)Т<Н(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(хетероциклилови)2 групи,
С(=О)К(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи или С(=О)Ь1(алкилова)(хетероциклилова) групи;
R18, R23, R24 и R25 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, МН(алкилови) групи, КН(арилови) групи,
И(алкилови)2 групи, И(арилови)2 групи, И(алкилови)(арилови) групи, МН(хетероциклилови) групи, И(алкилови)(хетероциклилови) групи, И(арилови)(хетероциклилови) групи, И(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилокси групи, хетероциклилокси групи, -NHOH, -М(алкил)ОН групи, -Царил )ОН групи, Цалкил)О-алкилови групи, -М(арил)О-алкилови групи, , -М(алкил)О-арилови групи или -М(арил)О-арилови групи;
ч» и
R е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
Изобретението осигурява една втора група съединения, включваща съединения със структура I, тавтомери на съединенията, фармацевтично приемливи тяхни соли и фармацевтично приемливи соли на тавтомерите.
Във втората група съединения:
Y означава -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR12R13 групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени наситени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
Z е подбран между О, S или NR14;
R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи или -С(=О)- R18 групи;
R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R23 , -S(=O)2-R24, -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, , -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, незаместени арилоксиалкилови групи заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R9 е подбран от група състояща се от -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R10 е подбран между заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)Оарилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)1\ГН(арилови) групи, -С(=О)Ь[(алкилови)2 групи, -С(О)Н(арилови)2 групи, С(=О)Н(алкилова)(арилова) групи, -NH2, МН(алкилови) групи, ЬГН(арилови) групи, М(алкилови)(алкилови) групи, И(алкилови)2 групи, Ь1(арилови)2 групи, С(=О)МН(хетероциклилови) групи, С(=О)Ь[(хетероциклилови)2 групи, С(=О)Н(алкилови)(хетероциклилови) групи,
С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи или заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи;
R11 е подбран между Η, -NH2, Ь1Н(алкилови) групи, №Н(арилови) групи, 1Ч(алкилови)2 групи, И(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, КН(хетероциклилови) групи, 1Ч(хетероциклилови)2 групи,
М(алкилови)(хетероциклилови) групи, -О-алкилови групи, -О-арилови групи, заместени или незаместени алкилови групи или заместени или незаместени арилови групи;
R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R13 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламинови групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени *** (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)КН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, С(=О)К(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -C(=O)-NH (хетероциклилови) групи, С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи,
С(=Ю)1Ч(алкилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R14 е подбран между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R15hR15 ' могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2,
С(=О)Т4Н(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -C(=O)N(apwiOBH)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи;
21
R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)1ЧН(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи,
С(=О)Ь1(алкилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
К , К , К ик могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -ΝΗ2, МН(алкилови) групи, 1ЧН(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, Ь1(арилови)2 групи, 1Ч(алкилови)(арилови) групи, МН(хетероциклилови) групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, 1Ч(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи,, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилокси групи, ΝΗΟΗ, -М(алкил)ОН групи, -1Ч(арил)ОН групи, -М(алкил)О-алкилови групи,
Ь1(арил)О-алкилови групи, -М(алкил)О-арилови групи или -М(арил)О-арилови групи;
и
R е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
Изобретението осигурява една трета група съединения, включваща съединения със структура I, тавтомери на съединенията, фармацевтично приемливи тяхни соли и фармацевтично приемливи соли на тавтомерите.
Във третата група съединения:
Y означава -OH, SH, алкилтио, арилтио, -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR R групи, -CN, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени аралкилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
Ζ е подбран между 0, S или NR14;
R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, я заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи или -С(=О)- R групи;
R5, R6, R7 и R8 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R23 , —S(~O)2-R24, -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R9 и R14 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, w 0(= 0)14, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R10 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=О)Оалкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)Ь1Н(алкилови) групи, -C(=O)NH(apwiOBH) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, C(=O)N(apwiOBH)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -NH2, МН(алкилови) групи, МН(арилови) групи, К(алкилови)(алкилови) групи, 1Ч(арилови)2 групи, С(=О)МН(хетероциклилови) групи,
С(=О)]Ч(хетероциклилови)2 групи, С(=О)К(алкилови)(хетероциклилови) групи или - С(=0)К(арилови)(хетероциклилови) групи;
R11 е подбран между Н, -ОН, алкокси, арилокси групи, NH2, ЯН(алкилови) групи, ЬГН(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, И(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, МН(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи или заместени или незаместени арилови групи;
R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени
алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламинови групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -C(=O)NH (алкилови) групи, -С(=О)Ь]Н(арилови) групи, С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)1Ч(арилови)2 групи, С(=О)Ь[(алкилова)(арилова) групи, -С(=Ю)-хетероциклилови групи, -С(=О)-Охетероциклилови групи, -C(=O)-NH (хетероциклилови) групи, С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи, - С(=0)Т4(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2,
С(=О)№-1(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)1\[(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)Н(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R17 и R21 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(^O)NH2, С(=О)ЬГН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)МН(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи,
С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, ИН(алкилови) групи, ИН(арилови) групи, 14(алкилови)2 групи, Я(арилови)2 групи, 1Ч(алкилови)(арилови) групи, КН(хетероциклилови) групи, Н(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, Ь1(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи,, -OH, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, ΝΗΟΗ, -Ь1(алкил)ОН групи, -N(apnn)OH групи, -М(алкил)О-алкилови групи, 1Ч(арил)О-алкилови групи, -М(алкил)О-арилови групи или -И(арил)О-арилови групи;
и
R22 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
В третата група съединения, най-малко един от R5, R6, R7 и R8 е подбран от заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени наситени хетероциклилови групи, заместени групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, w* заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; -OR19 групи, където R19 е подбран от заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, С(=О)1\[Н(алкилови) групи, -С(^-С))1МН(арилови) групи, -С(=О)Ь[(алкилови)2 групи, -C(=O)N(apnnoBH)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; -NR20R21 групи, където R20 е подбран между заместени или незаместени хетероциклилови групи; -NR20R21
1 групи, където R е подбран между заместени или незаместени хетероциклилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, С(=О)КН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)-О-арилови групи заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; или -C(=O)-R , където R е подбран между Η, -NH2, МН(алкилови) групи, МН(арилови) групи, И(алкилови)2 групи, Ь1(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, МН(хетероциклилови) групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи.
Изобретението осигурява една четвърта група съединения със структурна формула I, тавтомери на съединенията, фармацевтично приемливи соли на съединенията и на тавтомерните им форми.
При четвъртата група съединения:
Y означава -OH, SH, алкилтио, арилтио, -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR12R13 групи, -CN, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени аралкилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
Z е подбран между 0, S или NR14;
R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи или -С(=0)- R групи;
R5, R6, R7 и R8 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R23 , —S(—O)2-R24, -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R9 и R14 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R10 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=О)Оалкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, -0(=0)14¾ -С(=О)14Н(алкилови) групи, -С(=О)14Н(арилови) групи, -С(=О)14(алкилови)2 групи,
С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)К(алкилова)(арилова) групи, -NH2, ЦН(алкилови) групи, ЬГЕЦарилови) групи, 1М(алкилови)2 групи, ЦалкиловиХарилови) групи, 1М(арилови)2 групи, С(=О)КН(хетероциклилови) групи, С(МЗ)Цхетероциклилови)2 групи,
С(=О)Цалкилови)(хетероциклилови) групи или
С(=О)Царилови)(хетероциклилови) групи;
R11 е подбран между Η, -ОН, алкокси, арилокси групи, ΝΗ2, ЦН(алкилови) групи, 14Н(арилови) групи, 14(алкилови)2 групи, Ь[(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, ЦН(хетероциклилови) групи, Ь[(хетероциклилови)2 групи, ЦалкиловиХхетероциклилови) групи или заместени или незаместени арилови групи;
R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R13 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -ΝΗ2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкил аминоалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламинови групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи,
C(=O)NH2, -С(=О)ЪШ(алкилови) групи, -С(=О)Ъ(Н(арилови) групи, С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=0)-0хетероциклилови групи, -С(=О)-МН(хетероциклилови) групи, С(=О)Т4(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)К(алкилови)(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=0)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2,
С(“())]МН(алкилови) групи, -С(=О)]\[Н(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)]\[(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)КН(алкилови) групи, -С(=О)>Ш(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)МН(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=0)М(алкилови)(хетероциклилови) групи,
С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R18, R23, R24 и R25 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, -ЬГН(алкилови) групи, ИН(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, Ь[(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, Ь1Н(хетероциклилови) групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи,, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, NHOH, -И(алкил)ОН групи, -И(арил)ОН групи, -Н(алкил)О-алкилови групи, Н(арил)О-алкилови групи, -И(алкил)О-арилови групи или -М(арил)О-арилови групи;
и
R е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
В четвъртата група съединения, най-малко един от R1, R2, R3 и R4 е -OR15 група и R15 подбран между заместени или незаместени хетероциклил алкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклил аминоалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи.
Предпочитани съединения във първата, втората или третата групи, описани по-горе са тези при които Z означава NR14. Предпочитано съединение от четвъртата група е това, при което Z означава NR10 група.
Предпочитани съединения съгласно първата, втората, третата и четвъртата групи са тези, при които Y означава NR група, , -NR R група или заместена или незаместена алкинилова група.
Други предпочитани съединения съгласно първата, втората, третата и четвъртата групи са тези, при които R1 е подбран от водород, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилокси групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
Освен това са разработени съединения съгласно първата, втората, третата и четвъртата групи са тези, при които R е подбран от Н, F, Cl, -NO2, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи и заместени или незаместени хетероциклилови групи.
Освен това са разработени съединения съгласно първата, втората, третата и четвъртата групи са тези, при които R или R е алкилова група. Други предпочитани съединения ат четерите групи са тези, при които R6 или R7 е -OR19 група и R19 означава алкилова, арилова, хетероциклилова или хетероциклилалкилова група.
Предпочитани съединения от четвъртата група съединения са тези, при които R1 е -OR15 група и R15 е подбран от заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи.
Освен това изобретението се отнася до съединения със структура II. Изобретението обхваща също тавтомерите на съединенията, фармацевтично приемливи соли на съединенията и на тавтомерите им.
Структура II има следната формула:
в която:
Y е подбран между Н, -OH, -OR10 групи, -SH, -SR11 групи, -NR12R13 групи, -CN, -C(=O)-R14 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени аралкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
X1, X2, X3 и X4 са подбрани между С или N като най-малко един от X1,
X2, X3nX4eN;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, -C(=O)-R18 групи, -SH, -SR19 групи, -S(=O)-R20 групи, -S(=O)2R21 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или ' незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместенихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R5 отсъства или означава Н ако X1 е N; R6 отсъства или означава Н ако X2 е N; R7 отсъства или означава Н ако X3 е N и R8 отсъства или означава Н ако X4 е N;
R9 е подбран от група състояща се от Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R10 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=О)Оалкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)14Н(алкилови) групи, -С(=О)14Н(арилови) групи, -С(=О)1Ч(алкилови)2 групи, С(=О)14(арилови)2 групи, -С(=О)1Ч(алкилова)(арилова) групи, -NH2, ИН(алкилови) групи, 14Н(арилови) групи, М(алкилови)(алкилови) групи, 14(арилови)2 групи, С(=О)МН(хетероциклилови) групи,
С(=О)ЬГ(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи или - С(=О)14(арилови)(хетероциклилови) групи;
R11 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи или заместени или незаместени арилови групи;
R12 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R13 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -ΝΗ2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкил аминоалкилови групи, заместени или незаместени диалкил аминоалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламинови групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)ЬГН(алкилови) групи, -С(=О)Ъ1Н(арилови) групи, С(=О)ЪТ(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, w С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-Охетероциклилови групи, -C(=O)-NH (хетероциклилови) групи, С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R14 е подбран между Н, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, Q МН(алкилови) групи, Ь1Н(арилови) групи, Ь[(алови)2 групи, Н(арилови)2 групи, 1Ч(алкилови)(алкилови) групи, , заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -НН(хетероциклилови) групи, -ЬГ(хетероциклилови)2 групи, -М(алкилови)(хетероциклилови) групи или -М(арилови)(хетероциклилови) групи;
R12 и R13 могат заедно да образват 5 до 7 членен наситен или ненаситен, заместен или незаместен N-съдържащ пръстен;
R15 е подбран от заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, 37
С(=О)ЬГН(алкилови) групи, -С(=О)1ЧН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -C(=O)N(an килова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R16 е подбран от Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R17 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=С)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)?<Н(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, С(=О)Ь1(алкилови)2 групи, -С(=О)Я(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)Оарилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)38
хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)ЬГН(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи,
С(=О)Н(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или NH2;
R16 и R17 могат заедно да образват 5 до 7 членен наситен или ненаситен, заместен или незаместен N-съдържащ пръстен;
R18, R20 и R21 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, 1ЧН(алкилови) групи, NH (арилови) групи, Н(алкилови)2 групи, Ь[(арилови)2 групи, 1Ч(алкилови)(арилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NHOH, -Н(алкил)ОН групи, -М(арил)ОН групи, Н(алкил)О-алкилови групи, -К(арил)О-алкилови групи, -М(алкил)О-арилови групи или -1Ч(арил)О-арилови групи.
Предпочитани съединения със структура II са тези, при които Y е подбран между Н, -OH,, -OR10 групи или -NR12R13 групи.
Други предпочитани съединения със структура II са тези, при които най-малко два от X1, X2, X3 и X4 са С и съответните заместители R5, R6, R7 и R8 са водород и най-малко един от X1, X2, X3 и X4 е азот, като остатъкът от молеклата се състои от някое от по-горе описаните съединения.
Други предпочитани съединения със структура II са тези, при които R6 или R7 е алкилова група, а остатъкът от молекулата се състои от някое от погоре описаните съединения.
Разработени са други съединения със структура II, в които R или R е -OR15 група и R15 означава алкилова, арилова, хетероциклилова или хетероциклилалкилова група, а остатъкът от молекулата се състои от някое от по-горе описаните съединения.
Разработени са други съединения със структура II, в които R1 е подбран от Н, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилокси групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
Разработени са други съединения със структура II, в които R е подбран от Н, F, Cl, -NO2, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи.
Разработени са също фармацевтични състави, които включват съединение описано по-горе в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
Разработен е и метод за лечение на пациент нуждаещ се от инхибитор на васкуларния ендотелен растежнофакторен рецептор тирозин киназа, който включва прилагане на ефективно количество от фармацевтичен състав съгласно изобретението към пациента, нуждаещ се от това.
По-нататъшни предмети, характеристики и предимства на изобретението ще станат ясни оот следващото описание.
Изобретението осигурява нови съединения, които действат като антагонисти на рецепторните тирозин кинази и по-специално, като инхибитори на bFGF и/или VEGF-RTK функцията. Тези съединения могат да се формулират във фармацевтични състави, които са полезни при лечението на пациенти, нуждаещи се от инхибиране на VEGF-RTK, по-специално са разработени състави и методи за намаляване на капилярната пролиферация при лечението на рак.
В описанието са използвани следните дефиниции и съкращения:
“VEGF” е съкращение, което означава васкуларен ендотелен растежен фактор.
“RTK” означава рецепторна тирозин киназа.
“VEGF-RTK” означава съдова ендотелна растежнофакторна рацепторна тирозин киназа.
“Fit-Ι” означава fms-подобна тирозин киназа-1, известна също като съдов ендотелен растежнофакторен рецептор-1 или “VEGF1”.
“KDR” означава киназа-включен домен-съдържащ рецептор, известен също като съдов ендотелен растежнофакторен рецептор-2 или “VEGF2”.
”bFGF” е съкращение, означаващо базичен фибробластен растежен фактор.
“bFGFR” означава базичен фибробластен растежен факторен рецептор.
Най-общо, посочване на даден елемен като водород или Н се има предвид да включва всички изотопи на този елемент. Например, ако R група включва водород или Н, тя също включва деутерий и тритий.
Изразът “незаместен алкил” се отнася до алкилова група, която не съдържа хетероатоми. Така изразът включва алкилови групи с права верига като метил, етил, пропил, бутил, пентил, хексил, хептил, октил, нонил, децил, ундецил додецили подобни. Във термина са включени също разклонени верижни изомери на алкилови групи с прави вериги като примерно: СН(СН3)2, -СН(СН3)(СН2СН3), -СН(СН2СН3)2, -С(СН3)з, -С(СН2СН3)з,
-СН2СН(СН3)2, -СН2СН(СНз)(СН2СН3), -СН2СН(СН2СН3)2, СН2С(СН3)з, СН2С(СН2СН3)з, -СН(СНз)СН(СНз)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН3)2, СН2СН2СН(СНз)(СН2СНз), -СН2СН2СН(СН2СНз), -СН2СН2С(СНз)з, СН2СН2С(СН2СНз)з, -СН(СНз)СН2СН(СНз)2, -СН(СН3)СН(СНз)СН(СН3)2, СН(СН2СНз)СН(СНз)СН(СНз)(СН2СНз) и други. В термина са включени също циклични алкилови групи като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил и циклооктил както и такива пръстени, заместени с правоверижни или с разклонени вериги алкилови групи, съгласно дефиницията по-горе. Включват се също полициклични алкилови групи като например, без да се ограничава до тях, адамантил, норборнил и бицикло[2.2.2]октил и такива пръстени заместени с правоверижни и с разклонена верига алкилови групи, съгласно определенията по-горе. Така изразът незаместени алкилови групи включва първични, вторични и третични алкилови групи. Незаместени алкилови групи могат да са свързани към един или повече въглеродни атоми, кислородни атоми, азотни атоми и/или сярни атоми в изходното съединение. Предпочитани незаместени алкилови групи включват алкилови групи с права или разклонена верига и циклични алкилови групи притежаващи 1 до 20 въглеродни атоми. По-предпочитани са такива незаместени алкилови групи, притежаващи от 1 до 10 въглеродни атома, дори такива с 1 до 5 въглеродни атоми. Най-предпочитаните незаместени алкилови групи включват такива с права или разклонена верига, съдържащи от 1 до 3 въглеродни атоми и представляват метил, етил, пропил и изопропил.
Изразът “заместен алкил” се отнася до незаместена алкилова група, съгласно определението от по-горе, в която една или повече връзки към въглерод или водород са заместени с връзка към не-водородни и невъглеродни атоми като например, без да се ограничава до тях, халогенен атом в халогениди като F, С1, Вг и I; кислороден атом в групи като хидроксилни групи, алкокси, арилокси и естерни групи; серен атом в групи като тиолови, алкил и арилсулфидни групи, сулфонови, сулфонилови и сулфоксидни групи; азотен атом в групи като амини, амиди, алкиламини, диалкиламини, ариламини, алкилариламини, диариламини, N-оксиди, имиди и енамини; силициев атом в групи като триалкилсилил, диалкиларилсилил, алкилдиарилсилил и триарилсилилови групи и други хетероатоми в различни други групи. Заместените алкилови групи включват също така групи, в които една или повече връзки към въглерод(и) или водород(и) са заместени с връзка към хетероатом като кислород в карбонил, карбоксил и естерни групи; азот в групи като имини, оксими, хидразони и нитрили. Предпочитани заместени алкилови групи включват между другото алкилови групи, в които една или повече връзки към въглероден или водороден атом е/са заместени с една или повече връзки към флуорни атоми. Един пример на заместена алкилова група е трифлуорометилова група и други алкилови групи, които съдържат трифлуорометиловата група. Други алкилови групи включват тези, в които една или повече връзки към въглероден или водороден атом е заместена с връзка към кислороден атом така, че заместената алкилова група съдържа хидроксилна, алкокси, арилокси или хетероциклилокси група. Други алкилови групи включват такива притежаващи амин, алкиламин, диалкиламин, ариламин, (алкил)(арил)амин, диариламин, хетероциклиламин, (алкил)(хетероциклил)амин, (арил)(хетероциклил)амин или дихетероциклиламинова група.
Изразът “незаместен арил” се отнас до арилови групи, които не съдържат хетероатоми. Така изразът включва като примери, без да се ограничава до тях, групи като фенил, бифенил, антраценил, нафтенил. Въпреки че изразът “незаместен арил” включва групи съдържащи кондензирани пръстени като нафтален, той не включва арилови групи, които имат други групи като алкил или халогенни групи, свързани към един от членовете на пръстена като арилови групи примерно толуил се приема като заместена арилова група, както е описано по-долу. Предпочитана незаместена арилова група е фенил. Незаместени арилови групи могат обаче да са свързани към един или повече въглеродни атоми, кислородни атоми, азотни атои и/или серни атоми в изходното съединение.
Изразът “заместена арилова група” има същото значение като незаместените арилови групи, както и заместените алкилови групи по отношение на незаместените алкилови групи. Обаче една заместена арилова група включва също арилови групи, в които един от ароматните въглероди е свързан към един невъглероден или неводороден атом, описани по-горе и също включва арилови групи, в които един или повече ароматни въглерода от ариловата група са свързани към заместена и/или незаместена алкилова, алкенилова или алкинилова група, съгласно дефиницията по-горе. Това включва свързвания, при които два въглеродни атома на арилова група са свързани към два атома на алкилова, алкенилова или алкинилова група за да се получи кондензирана пръстенова система (например дихидронафтил или тетрахидронафтил). Така, изразът “заместен арил” включва, но не се ограничава до толуил и хидроксифенил.
Изразът “незаместен алкенил” се отнася доправоверижни или с разклонена верига циклични групи като тези описани с оглед на незаместени алкилови групи, съгласно дефиницията от по-горе, с изключение на това, че съществува най-малко една двойна връзка между два въглеродни атома. Примери за това са, без да се ограничава до тях, винил, -СН=С(Н)(СН3), СН=С(СН3)2, -С(СН3)=С(Н)2, -С(СН3)=С(Н)(СН3), -С(СН2СН3)=СН2, циклохексенил, циклопентенил, циклохексадиенил, бутадиенил, пентадиеенил и хексадиенил.
Изразът “заместен алкенил” има същото значение както незаместени алкенилови групи както и заместени алкилови групи с оглед на незаместени алкилови групи. Заместена алкенилова група включва алкенилови групи, в които невъглероден или неводороден атом е свързан към въглерод-въглерод двойна връзка и тези при които един от невъглеродните или неводородни атоми е свързан към въглерод, който не участва в двойна връзка към друг въглерод.
Изразът “незаместен алкинил” се отнася до правоверижни или с разклонена верига групи като тези описани с оглед на незаместени алкилови групи, съгласно дефиницията от по-горе, с изключение на това, че съществува най-малко една тройна връзка между два въглеродни атома.Примери за това, без да се ограничава до тях са -С^С(Н), -С^С(СН2СН3), -С(Н2)С^С(Н), С(Н)2ОС(СН3) и -С(Н)2С>С(СН2СН3).
Изразът “заместен алкинил” има същото значение по отношение на незаместен алкинилови групи както заместени алкилови групи по отношение на незаместени алкилови групи. Заместена алкинилова група включва алкинилови групи, в които невъглероден или неводороден атом е свързан към въглерод, който с тройна връзка е свързан към друг въглерод и такива, при които невъглероден или неводороден атом е свързан към въглерод, който не участва в тройна връзка към друг въглерод.
Изразът “незаместен аралкил” се отнася до незаместени алкилови групи, съгласно дефиницията от по-горе, в които водородна или въглеродна връзка на незаместената алкилова група е заменена с връзка към арилова група, съгласно дефиницията от по-горе. Ако водороден атом на метилова група се замени с връзка към фенилова група, например ако въглерода на метила е свързан към въглерод на бензена, тогава съединението е незамесетна аралкилова група (т.е. бензилова група). Така изразът означава, без да се ограничава до тях, групи като бензил, дифенилметил и 1-фенилетил (С СН(С6Н5)(СН3)).
Изразът “заместен аралкил” има същото значение по отношение на незаместени аралкилови групи каквото имат арилови групи по отношение на незаместени арилови групи. Заместена аралкилова група обаче включва също групи, при които въглеродна или водородна връзка на алкиловата част на групата е заместена с връзка към невъглероден или неводороден атом. Примери на заместени аралкилови групи, без да се ограничава до тях, са СН2С(=О)(СбН5) и - СН2(2-метилфенил).
Изразът “незаместен хетероцикъл” се отнася до ароматни и неароматни пръстенови съединения включително моноциклични, бициклични и полициклични пръстенови съединения като например, без да се ограничава до тях, хинуклидил, съдържащ 3 или повече пръстени члена, от които един или повече е хетероатом като, без да се ограничава до тях, азот, кислород и сяра. Въпреки че изразът “незаместени хетероцикли” включва кондензирани пръстени като бензимидазол, той не включва хетероциклени групи които имат други групи като алкил или халоген, свързани към един от членовете на пръстена като 2-метилбензимидазолил са заместени хетероциклилови групи. Пример на хетероциклилови групи са, без да се ограничава до тях: ненаситени 3 до 8 членни пръстени, съдържащи 1 до 4 азотни атома като например, без да се ограничава до тях, пиролил, пиролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дихидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3триазолил и т.н.), тетразолил (например 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.н.); наситени 3 до 8 членни пръстени, съдържащи 1 до 4 азотни атома, без да се ограничава до тях, като пиролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; кондензирани ненаситени хетероциклични групи съдържащи 1 до 4 азотни атоми като, без да се ограничава до тях, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненаситени 3 до 8 членни пръстени, съдържащи 1 до 2 кислородни атоми и 1 до 3 азотни атоми като, без да се ограничава до тях, оксазолил, изоксазолил, оксазиазолил (например 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.н.); наситени 3 до 8 членни пръстени, съдържащи 1 до 2 кислородни атоми и 1 до 3 азотни атоми като, без да се ограничава до тях, морфолинил; ненаситени кондензирани хетероциклични групи съдържащи 1 до 2 кислородни атоми и 1 до 3 азотни атоми, например бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил (например 2Н-1,4бензоксазинил и т.н.); ненаситени 3 до 8 членни пръстени съдържащи 1 до 3 серни атоми и 1 до 3 азотни атоми като, без да се ограничава до тях, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например 1,2,3-тиазиазолил,1,2,4-тиадиазолил,
1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.н.); наситен 3 до 8 членни пръстени съдържащи 1 до 2 серни атоми и 1 до 3 азотни атоми като, без да се ограничава до тях, тиазолодинил; наситени и ненаситени 3 до 8 членни пръстени съдържащи 1 до 2 серни атоми като, без да се ограничава до тях, тиенил, дихидродитиинил, дихидродитионил, тетрахидротиофен, тетрахидротиопиран; ненаситени кондензирани хетероциклични пръстени съържащи 1 до 2 серни атоми и 1 до 3 азотни атоми като например, без дасе ограничава до тях, бензотиазол, бензотиадиазол, бензотиазинил (например 2Н-1,4-бензотиадиазинил и т.н.), дихидробензотиазинил (например 2Н-3,4дихидробенозотиазинил и т.н.), ненаситени 3 до 8 членни пръстени ** съдържащи кислородни атоми като например без да се ограничава до тях фурил; ненаситени кондензирани хетероциклични пръстени съдържащи 1 до 2 кислородни атоми като бензодиоксолил (например 1,3-бензодиоксоил и т.н.); ненаситени 3 до 8 членни пръстени съдържащи един кислороден атом и до 2 серни атоми като, без да се ограничава до тях, дихидрооксатиинил; наситени 3 до 8 членни пръстени съдържащи 1 до 2 кислородни атоми и 1 до серни атоми като 1,4-оксатиан; ненаситени кондензирани пръстени съдържащи 1 до 2 серни атоми като бензотиенил, бензодитиинил и ненаситени кондензирани хетероциклични пръстени съдържащи кислороден атом и 1 до 2 кислородни атоми като бензоксатиинил. Хетероциклични групи включват също тези описани по-горе в които един или повече S атоми в пръстена са двойно свързани към един или два кислородни атоми (сулфоксиди и сулфони). Например, хетеороциклилови групи включват тетрахидротиофен, тетрахидротиофен оксид и тетрахидротиофен 1,1-диоксид. Предпочитани хетероциклични групи съдържащ 5 до 6 членни пръстена. Попредпочитани хетероциклилови групи включват морфолин, пиперазин, пиперидин, пиролидин, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, тиоморфолин в който S атом на тиоморфолина е свързан с един или повече О атоми, пирол, хомопиперазин, оксазолидин-2-он, пиролидин-2-он, оксазол, хиноклидин, тиазол, изоксазол, фуран и тетрахидрофуран.
Изразът “заместен хетероциклил” се отнася до незаместена хетероциклилова група, съгласно дефиницията от по-горе, в която един от членовете на пръстена е свързан към различен от водород атом както описаните по-горе за заместени алкилови групи и заместени арилови групи. Примери за това включват, без да се ограничава до тях, 2метилбензимидазолил, 5-метилбензимидазолил, 5-хлоробензтиазолил, 1метил пиперазинил и 2- хлорофенил.
Изразът “незаместен хетероциклилалкил” се отнася до незаместени алкилови групи, съгласно дефиницията по-горе, в които водородна или въглеродна връзка на незаместената алкилова група е заместена с връзка към хетероциклична група, съгласно определението от по-горе. Например, метил (-СНз) е незаместена алкилова група. Ако водороден атом от метиловата група се замести с връзка към хетероциклична група, както ако въглерода на метила е свързан към въглерод 2 на пиридин (един от въглеродите свързан към N на пиридина) или въглероди 3 или 4 на пиридина, тогава съединението е незаместен хетероциклилалкилова група.
Изразът “заместен хетероциклилалкил” има същото значение по отношение на незаместени хетероциклилалкилови групи, каквито заместени аралкилови групи имат по отношение на незаместени аралкилови групи. Заместените хетероциклилалкилови групи обаче включват също групи, в които различен от водород атом е свързан към хетероатом в хетероциклиловата група на хетероциклилалкиловата група като например, без да се ограничава до тях, азотен атом в пиперидиновия пръстен на пиперидинилалкиловата група.
Изразът “незаместен алкиламиноалкил” се отнася до незаместена алкилова група, съгласно определението от по-горе, в която въглеродни или водородна връзка е заместена с връзка към азотен атом, който е свързан към водороден атом и незамастена алкилова група съгласно определението от погоре. Например, метил (-СН3) е незаместена алкилова група. Ако водороден атом на метиловата група се замени с връзка към азотен атом, който е свързан към водороден атом и етилова група, тогава получаващото се съединение е CH2N(H)(CH2CH3) което е незаместена алкиламиноалкилова група.
Изразът “заместен алкиламиноалкил” се отнася до незаместена алкиламиноалкилова група, съгласно определението от по-горе, с изключение на това, че една или повече връзки на въглерод към водороден атом в едната или в двете алкилови групи е заменена с връзка към невъглероден или неводороден атом, описани по-горе с оглед на заместени алкилови групи с изключение на това, че връзката към азотен атом във всички алкиламиноалкилови групи не определя сама по себе си, че всички алкиламиноалкилови групи са заместени. Заместени алкиламиноалкилови групи обаче не включват групи, при които водородна връзка към азотния атом на групата е заместена с не-въглероден или не-водороден атом.
Изразът “незаместен диалкиламиноалкил” се отнася към незаместена алкилова група, съгласно дефиницията от по-горе, в която въглеродна или водородна връзка е заместена с връзка към азотен атом, който е свързан към две други подобни или различни незаместени алкилови групи, съгласно определението от по-горе.
Изразът “заместен диалкиламиноалкил” се отнася до незаместен диалкиламиноалкил, съгласно дефиницията от по-горе, в който една или повече връзки към въглероден или водороден атом в една или повече от алкиловите групи е заместена с връзка към не-въглероден или не-водороден атом, както е описано с оглед на заместени алкилови групи. Връзката към азотния атом във всички диалкиламиноалкилови групи не определя само посебе си че всички дилаклиаминоалкилови групи са заместени.
Изразът “незаместен хетероциклилоксиалкил” се отнася до незаместена алкилова група, съгласно дефиницията от по-горе, в която въглеродна или водородна връзка е заместена с връзка към кислороден атом, който е свързан към незаместена хетероциклична група, съгласно определението от по-горе.
Изразът “заместен хетероциклилоксиалкил” се отнася до незаместена незаместен хетероциклилоксиалкилова група, съгласно определението от погоре, в която въглеродна или водородна връзка на алкилова група на хетероциклилоксиалкиловата група е свързана към не-въглероден или неводороден атом, съгласно описанието от по-горе, с оглед на заместени алкилови групи или в която хетероцикличната глупа на **- хетероциклилоксиалкиловата група е заместена хетероциклична група, съгласно определението от по-горе.
Изразът “незаместен ариламиноалкил” се отнася до незаместена алкилова група, , съгласно определението от по-горе, в която въглеродна или водородна връзка е заменена с връзка към азотен атом, който е свързан към най-малко една незаместена арилова група съгласно определението от погоре.
Изразът “заместен ариламиноалкил” се отнася до незаместен ариламиноалкилова група, съгласно определението по-горе, с изключение на ζ* това, че или алкиловата група на ариламиноалкиловата група е заместена алкилова група съгласно дефиницията по-горе, или ариловата група на заместена ариламиноалкилова група е заместена арилова група, с изключение на това, че връзките към азотния атом във всички ариламиноалкилови групи сами по себе си, не определят всички ариламиноалкилови групи като заместени. Заместени ариламиноалкилови групи включват такива, в които свързания към азотния атом на групата водород е заменен с не-въглероден и не-водородане атом.
Изразът “незаместен хетероциклиламиноалкил” се отнася до незаместена алкилова група, съгласно определението по-горе, в която въглеродна или водородна връзка е заменена от връзка към азотен атом, който е свързан най-малко към една незаместена хетероциклилова група, съгласно определението по-горе.
Изразът “заместен хетероциклиламиноалкил” се отнася до незаместена хетероциклиламиноалкилова група, съгласно дефиницията по-горе, в която хетероциклиловата група е заместена хетероциклилова група, съгласно горната дефиниция и/или алкиловата група е заместена алкилова група, съгласно дефиницията по-горе. Връзките към азотния атом във всички хетероциклиламиноалкилови групи сами по себе си не определят всички хетероциклиламиноалкилови групи като заместени. Заместени w хетероциклиламиноалкилови групи обаче включват групи, в които водородът, свързан към азотния атом на групата, е заменен с не-въглероден или неводороден атом.
Изразът “незаместен алкиламиноалкокси” се отнася до незаместена алкилова група, съгласно определението по-горе, в която въглеродна или водородна връзка е заменена от връзка към кислороден атом, който е свързан към изходното съединение и в което друга въглеродна или водородна връзка на незаместена алкилова група е свързана към азотен атом, който е свързан към водороден атом и към незаместена алкилова група, съгласно горната дефиниция.
Изразът “заместен алкиламиноалкокси” се отнася до незаместена алкиламиноалкокси групи, съгласно горната дефиниция, в които една връзка към водороден или въглероден атом на алкиловата група свързан към кислородния атом, които е свързан към изходното съединение, е заменена с една или повече връзки към не-въглероден и не-водороден атоми, съгласно горното определение за заместени алкилови групи и/или ако водородът, свързан към аминогрупата е свързан към не-въглероден или не-водороден атом, съгласно горното определение за заместена алкилова група и/или ако свързания към аминогрупата водород е свързан към не-въглероден или неводороден атом и/или ако свързаната към азота на аминоалкилова група е свързана към не-въглероден или не-водороден атом, съгласно писаното погоре за заместени алкилови групи. Присъствието на аминови и алкокси функционални групи във всички алкиламиноалкокси групи само по себе си не определя всички такива групи като заместени алкиламиноалкокси групи.
Изразът “незаместен диалкиламиноалкокси” се отнася до незаместена алкилова група, съгласно определението по-горе, в която въглеродна или водородна връзка е заменена от връзка към кислороден атом, който е свързан към изходното съединение и в което друга въглеродна или водородна връзка на незаместена алкилова група е свързана към азотен атом, който е свързан към две други подобни или различни незаместени алкилови групи, съгласно дефиницията по-горе.
Изразът “заместен диалкиламиноалкокси” се отнася до незаместена диалкиламиноалкокси групи, съгласно горната дефиниция, в които една връзка към водороден или въглероден атом на алкиловата група свързана към кислородния атом, които е свързан към изходното съединение, е заменена с една или повече връзки към не-въглероден и не-водороден атоми, съгласно горното определение за заместени алкилови групи и/или ако една или повече от алкиловите групи свързани към азота на амина е свързана към невъглероден или не-водороден атом, съгласно горното определение за заместени алкилови групи. Присъствието на аминови и алкокси функционални групи във всички диалкиламиноалкокси групи само по себе си не определя всички такива групи като заместени диалкиламиноалкокси групи.
Изразът “незаместен хетероциклилокси” се отнася до хидроксилна група (-ОН), в която връзката към водородния атом е заменена от връзка към пръстенен атом или в протиен случай незаместена хетероциклилова група, съгласно горното определение.
Изразът “заместен хетероциклилокси” се отнася до хидроксилна група (-ОН), в която връзката към водородния атом е заменена от връзка към пръстенен атом или в протиен случай заместена хетероциклилова група, съгласно горното определение.
Изразът “защитен” с оглед на хидроксила група, аминогрупа и сулфхидрилна групи се отнася до форми на тези функционалности, които са защитени от нежелателни реакции с защитни групи, известни на специалистите от областта и каквито са описани в Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3th Edition, 1999), които могат да се прибавят или отнемат като се използват използваните тук начини. Примери на защитени хидроксилни групи са, без да се ограничава до тях, силилови етери като тези получени при взаимодействие на хидроксилна група с реактив като, без да се ограничава до него, трет.бутилдиметил-хлоросилан, триметилхлоросилан, триизопропилхлоросилан, триетилхлоросилан; заместени метилови и етилови естери като, без да се ограничава до тях, метоксиметилов етер, метилтиометилов етер, бензилоксиметилов етер, трет.-бутоксиметилов етер, 2-метоксиетоксиметилов етер, тетрахидропиранилови етери, 1-етоксиетилов етер, алилов етер, бензилов етер; естери като, без да се ограничава до тях, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлороацетат и трифлуороацетат. Проимери на защитени аминогрупи включват, без да се ограничава до тях, амиди като формамид, ацетамид, трифлуороацетамид и бензамид; имиди като фталимид и диизосукцинимид и други. Примери на защитени сулфхидрилни групи включват, без да се ограничава до тях, тиоетери като S-бензилов тиоетер и S4-пиколилов тиоетер; заместени S-метилови производни като хемитио, дитио и аминотио ацетали и други.
“Фармацевтично приемлива сол” включва сол с неорганична база, органична база, неорганична киселина, органична киселина или базична или киселинна аминокиселина. Като соли на неорганични бази изобретението включва например алкални метални като натрий или калий; алкалоземни метали като калций и магнезий или алуминий и амоняк. Като соли на органични бази изобретението включва например триметиламин, триетиламин, пиридин, пиколин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин. Като соли на неорганични киселини, изобретението включва например хлороводородна киселина, бромоводородна киселина, азотна, сярна и фосфорна киселина. Като соли на органични киселини, изобретението включва например мравчена киселина, оцетна, трифлуороцетна, фумарова, оксалова, винена, малеинова, лимонена, янтарна, ябълчена, метансулфонова, бензенсулфонова и р-толуенсулфонова киселина. Като соли на базични аминокиселини, изобретението включва например аспарагинова и глутаминова киселина.
Най-общо, изобретението осигурява съединения със структура I. Изобретението се отнася също така и до тавтомерните форми на съединенията, тяхните фармацевтично приемливи соли и фармацевтично приемливите соли на тавтомерите. Структура I има следната формула:
/
R7
I
Предпочитани съединения със структура I са тези, попадащи в една от четирите групи.
В първата група от съединения:
Y означава -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR12R13 групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени наситени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
Z е подбран между О, S или NR14;
R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи или -С(=О)- R групи;
Г Ζ *7 Q
R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22,
-S(=O)-R23, -S(^O)2-R24, -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
(алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени
хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
(хетероциклил)(алкил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, незаместени арилоксиалкилови групи заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R9 и R14 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -ΝΗ2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R10 е подбран между заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)56 алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)Оарилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=Ю)1\1Н(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)1\[(алкилова)(арилова) групи, -NH2, КН(алкилови) групи, 1ЧН(арилови) групи, -Ь1(алкилови)2 групи, -К(алкилова)(арилова) групи, -Ь1(арилови)2 групи, МН(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, 1Ч(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, С(=О)ЬГН(хетероциклилови) групи, С(=О)Ь1(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи,
С(=О)Ь1(арилови)(хетероциклилови) групи или заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи.
R11 е подбран между Η, -NH2, Т4Н(алкилови) групи, МН(арилови) групи, Ь1(алкилови)2 групи, 1\[(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, Т\[Н(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи,
М(алкилови)(хетероциклилови) групи, 1Ч(арилови)(хетероциклилови) групи, О-алкилови групи, -О-арилови групи, хетероциклилоксиалкилови групи или заместени или незаместени арилови групи;
R12 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R13 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(^О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)Ь1Н(алкилови) групи, -С(=О)ЬГН(арилови) групи, С(=О)Ь[(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С( О)Н(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)О-хетероциклилови групи, -С(=О)-МН(хетероциклилови) групи, С(=О)1Ч(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)К(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени -С(=О)Оарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени алкил)(арил)аминоалкилови групи, -С(=О)хетероциклилови групи, -С(=0)-0-хетероциклилови групи, -C(=O)-NH (хетероциклилови) групи, С(=О)1Ч(хетероциклилови)2 групи, С(=О)]\[(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи или
С(=О)Т4(алкилова)(хетероциклилови) групи;
R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, С(=О)]ЧН(алкилови) групи, -C(=O)NH(арилови) групи, -С(=О)Цалкилови)2 групи, -С(=О)1М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, ЦН(хетероциклилови) групи, -Цхетероциклилови)2 групи, ЦалкиловиХхетероциклилови) групи, ЦариловиХхетероциклилови) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи;
01
R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2,
С(=О)>Ш(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -C(=O)N(apnnoBH)2 групи, -С(=О)К(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(==О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)Ь1Н(хетероциклилови) групи, -С(^О)Н(хетероциклилови)2 групи,
С(=О)Ь1(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи или
С(=О)К(алкилова)(хетероциклилова) групи;
R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, МН(алкилови) групи, ИН(арилови) групи, Т4(алкилови)2 групи, М(арилови)2 групи, ЬГ(алкилови)(арилови) групи, МН(хетероциклилови) групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи,, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилокси групи, хетероциклилокси групи, -NHOH, -М(алкил)ОН групи, -N(apwi)OH групи,
М(алкил)О-алкилови групи, -М(арил)О-алкилови групи,, -№(алкил)О-арилови групи или -И(арил)О-арилови групи;
и
R22 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
В друго изпълнение изобретението осигурява една втора група съединения със структура I, имащи следните заместители описани по-долу:
Y означава -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR12R13 групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени наситени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи или заместени или незаместени арилоксиалкилови Че*' групи;
Z е подбран между О, S или NR14;
R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени
алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи или -С(=О)- R групи;
6 7 8
R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R23 , -S(=O)2-R24, -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, незаместени арилоксиалкилови групи заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R9 е подбран от група състояща се от -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R10 е подбран между заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)Оарилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)Ь1Н(алкилови) групи, -С(=О)1ЧН(арилови) групи, -С(=О)1Ч(алкилови)2 групи, -С(=О)1Ч(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -NH2, Ь1Н(алкилови) групи, ЬГН(арилови) w групи, Ъ1(алкилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, 1Ч(арилови)2 групи, С(=О)1ЧН(хетероциклилови) групи, С(=О)Ь1(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи,
С(=О)1Ч(арилови)(хетероциклилови) групи или заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи;
R11 е подбран между Η, -NH2, Ь1Н(алкилови) групи, ИН(арилови) групи, И(алкилови)2 групи, М(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, 1ЧН(хетероциклилови) групи, Н(хетероциклилови)2 групи,
М(алкилови)(хетероциклилови) групи, -О-алкилови групи, -О-арилови групи, заместени или незаместени алкилови групи или заместени или незаместени арилови групи;
R12 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R13 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламинови групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени
Y означава -OH, SH, алкилтио, арилтио, -OR10 групи, -C(=O)- R11 групи, -NR12R13 групи, -CN, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени аралкилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
Z е подбран между 0, S или NR14;
R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи,
1R заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи или -С(=О)- R групи;
R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R23 , -S(=O)2-R24, -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкил аминоалкилови групи, заместени или незаместени диапкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R9 и R14 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -ΝΗ2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R10 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=О)Оалкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, -C(=O)NH2, -С(МЗ)Ъ1Н(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)Ь[(алкилови)2 групи, С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)К(алкилова)(арилова) групи, -NH2, 1ЧН(алкилови) групи, ЬГН(арилови) групи, К1(алкилови)(алкилови) групи, 1\[(арилови)2 групи, С(=О)ЪШ(хетероциклилови) групи,
С(=О)И(хетероциклилови)2 групи, С(НЗ)Ь1(алкилови)(хетсроциклилови) групи или - С(=О)]Ч(арилови)(хетероциклилови) групи;
R11 е подбран между Н, -ОН, алкокси, арилокси групи, NH2, ИН(алкилови) групи, Ь1Н(арилови) групи, Ь1(алкилови)2 групи, 1М(арилови)2 групи, Ь[(алкилови)(арилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, МН(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи или заместени или незаместени арилови групи;
R12 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, Г заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R13 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламинови групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)1ЧН(арилови) групи, С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)Ь1(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-Охетероциклилови групи, -C(=O)-NH (хетероциклилови) групи, С(=О)Н(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)Ь1(алкилови)(хетероциклилови) групи, - С(=О)Ь1(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R17 и R21 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)К(алкилови)2 групи, -С(=О)Ь1(арилови)2 групи, -С(=О)ЬТ(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)1ЧН(хетероциклилови) групи, -С(=О)Ь1(хетероциклилови)2 групи, С(=О)Н(алкилови)(хетероциклилови) групи,
С(=О)Ь1(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R18, R23, R24 и R25 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, КЩалкилови) групи, КН(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, И(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, КН(хетероциклилови) групи, К(алкилови)(хетероциклилови) групи, 14(арилови)(хетероциклилови) групи, И(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи,, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, NHOH, -М(алкил)ОН групи, -К(арил)ОН групи, -М(алкил)О-алкилови групи, 1Ч(арил)О-алкилови групи, -М(алкил)О-арилови групи или -М(арил)О-арилови групи;
и
R22 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
6 7 8
В третата група съединения, най-малко един от R , R , R и R е подбран от заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени наситени хетероциклилови групи, заместени групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; -OR19 групи, където R19 е подбран от заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-арилови групи -0(=0)14¾ -С(=О)14Н(алкилови) групи, -С(=О)14Н(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, С(=О)1Ч(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови ч». групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; -NR R групи, където R е подбран между заместени или незаместени хетероциклилови групи; -NR20R21 групи, където R21 е подбран между заместени или незаместени хетероциклилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-арилови групи -C(-O)NH2, С(=О)14Н(алкилови) групи, -C(=O)NH(арилови) групи, -С(=О)14(алкилови)2 групи, -С(=О)1Ч(арилови)2 групи, -C(=O)N(an кил ова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; или -C(=O)-R , където R е подбран между Η, -NH2, МН(алкилови) групи, ЬГН(арилови) групи, Т\[(алкилови)2 групи, И(арилови)2 групи, Н(алкилови)(арилови) групи, №Н(хетероциклилови) групи, К(алкилови)(хетероциклилови) групи, 1Ч(арилови)(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи.
w Съгласно друго изпълнение изобретението осигурява една четвърта група съединения със структурна формула I, чиито заместители имат следните значения:
Y означава -OH, SH, алкилтио, арилтио, -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR12R13 групи, -CN, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени аралкилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
Ζ е подбран между 0, S или NR14;
R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, δ заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи или -С(=О)- R групи;
R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R23 , -S(=O)2-R24, -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R9 и R14 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
R10 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -0(=0)0алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)Ь1Н(алкилови) групи, -С(=О)>Ш(арилови) групи, -С(=О)Т<(алкилови)2 групи, С(=О)Ь[(арилови)2 групи, -С(=О)]\[(алкилова)(арилова) групи, -ΝΗ2, Ь[Н(алкилови) групи, МН(арилови) групи, Ь[(алкилови)2 групи,
М(алкилови)(алкилови) групи, Ь1(арилови)2 групи,
С(=О)ЬГН(хетероциклилови) групи, С(=О)Н(хетероциклилови)2 групи,
С(=О)Ь1(алкилови)(хетероциклилови) групи или
С(=О)1Ч(арилови)(хетероциклилови) групи;
R11 е подбран между Н, -ОН, алкокси, арилокси групи, ΝΗ2, КН(алкилови) групи, Ь1Н(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, Н(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, МН(хетероциклилови) групи, Н(хетероциклилови)2 групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи или заместени или незаместени арилови групи;
R12 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R13 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкил аминоалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламинови групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=0)0-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)Ь[Н(арилови) групи, С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)К(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-Охетероциклилови групи, -С(=О)-МН(хетероциклилови) групи, С(=О)]Ч(хетероциклилови)2 групи, -C(=O)N(anкил ови)(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2,
С(=О)ЬГН(алкилови) групи, -С(=О)К1Н(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -C(=O)N(apnnoBH)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=0)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)Ь1Н(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи,
С(=О)К(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
R18, R23, R24 и R25 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, -ЬГН(алкилови) групи, ЯН(арилови) групи, Цалкилови)2 групи, Царил ови)2 групи, ЦалкиловиХарилови) групи, 1ЧН(хетероциклилови) групи, ЦалкиловиХхетероциклилови) групи, ЦариловиХхетероциклилови) групи, Цхетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи,, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, NHOH, -И(алкил)ОН групи, -Царил)ОН групи, -Цалкил)О-алкилови групи, Царил)О-алкилови групи, , -И(алкил)О-арилови групи или -Царил)Оарилови групи;
и
R22 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
В четвъртата група съединения, най-малко един от R1, R2, R3 и R4 е
-OR15 група и R15 е подбран между заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероцикл ил аминоалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи.
третата групи,
Предпочитано
Предпочитани съединения във първата, втората или описани по-горе са тези при които Z означава NR14. съединение от четвъртата група е това, при което Z означава NR10 група, още по-предпочитано R10 да означава водород.
Y с предпочитание означава NR10 група, -NR12R13 група или заместена или незаместена алкинилова група, по-предпочитано да е -NR12R13 група в първата, втората, третата и четвърда група съединения. В по-предпочитани съединения от първа група Y е -NR12R13 група и R12 е водород. В попредпочитани съединения от втората и трета група, Y е -NR12R13 група и единия или двата R да R са водород.
Други предпочитани съединения съгласно първата, втората, третата и четвъртата групи са тези, при които Y е подбран от -М(СНз)2, -NH(CH3), NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -КН(арилови)групи, , -Ь1(арилови)2 групи, -NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), -NH(CH2)mNH2 групи, НН(СН2)тМН(алкилови) групи, -№1(СН2)тМ(алкилови)2 групи, -N(anKHnoBH)(CH2)mNH2 групи, -Н(алкилови)(СН2)тМН(алкилови) групи, М(алкилови)(СН2)тК[(алкилови)2 групи, -НН(СН2)п(хетероциклилови) групи,
-Н(алкилови)[(СН2)п(хетероциклилови)] групи, -NH(CH2)mOH групи, NH(CH2)mOCH3 групи, NHCH2CH(NH2)CH(CH3)2, -МН(2-аминоциклохексил), -Ь1Н(циклохексил), -NHOCH, -МН(Н-морфолинил), -ИН(хинуклидил), поспециално -МН(хинуклид-З-ил) или групи, при които R и R заедно образуват заместен или незаместен наситен 5 или 6 членен съдържащ N пръстен, където m е цяло число в границите 2 до 4 като 2, 3 или 4 и η е цяло число в границите 0 до 3, като например 0, 1, 2 или 3.
По-предпочитани съединения от първата, втората и третага група включват също съединения, в които Υ е подбран от -Ь1Н(5-бензимидазолил), L NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -ЬШ(СН2)(4-имидазолил), -NH(CH2)(3имидазолил), -КГН(СН2)(4-пиридил), -КН(СН2)(2-пиридил), -NH(CH2)(3пиридил), -МН(СН2)(2-тетрахидрофуранил), -Ь[Н(СН2)(4-пиперидинил), Ь[Н(СН2)(3-пиперидинил), -МН(СН2)2[2-(Ъ1-метил пиролидинил)],
НН(СН2)2(2-пиролидинил), -МН(СН2)[2-(№метилпиролидинил)], -NH(CH2)(2пиролидинил), -МН(З-пиперидинил) или -МН(З-пиролидинил).
Предочитани съединения от първата и втора групи включват такива, при които от R1, R2, R3, R4, R6, R7 и R8 всички те означават водород. Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвърта група са тези, при които R1 е подбран от водород, замесени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкилови-, хетероциклилови- или арил-аминоалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкил- или арил-аминоалкокси групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкокси групи или заместени или незаместени диариламиноалкокси групи. Други съединения от първата, втората, третата и четвърта групи включват тези, при които R1 е подбран от F, С1, замесени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкилови, хетероциклилови или арилови аминоалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи или заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкокси групи, заместени или незаместени арил-аминоалкокси групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкокси групи или заместени или незаместени диариламиноалкокси групи или заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкокси групи. Конкретни примери включват: -ОСНз, ОСНгСНгСМ-морфолинил), -N-морфолинил, -N-цис-диалкилморфолинил, -N(4-алкил)пиперазинил, -ОСН2С1-уЧ-(алкилови)2 групи, -OCH2CH2NH(алкилови) групи, -ОСН2СН2МН2, -ОСН2СН2МН-(арилови) групи, ОСН2С1-уЧ-(арилови)2 групи, -ОСН2СН2Н(алкилови)(арилови) групи, алкокси групи, -О(4-пиперидинил), -О[4-(1-алкил)пиперидинилови] групи, -0(3-(1алкил)пиперидинилови] групи, -О[3-хинуклидинил], -ОСН2(2-пиридил), ОСН2(4-пиридил), -О(З-пиролидинил) или -0(3-(1-алкил)пиролидинилови]
групи.
Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R е подбран от F, Cl, -N02, -ОСН3,
-N-морфолинил, -N-цис-диалкилморфолинил, -М-(4-алкил)пиперазинил или ОСН2(2-пиридил). Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R е подбран от Н, F, С1,
-NO2, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи. Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R е подбран от F, Cl, -N02, замесени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкилови-, хетероциклилови- и арил-аминоалкилови групи, заместени или незаместени диалкилови- и диарилови-аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкилариламиноалкилови групи, заместени или незаместени алкил- и ариламиноалкокси групи, незаместени диалкил- и диарил-аминоалкокси групи или заместени или незаместени алкилариламиноалкокси групи.
Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R6 е алкилова група, притежаваща от един до четири въглеродни атоми. Други предпочитани съединения от w първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R е алкилова група, притежаваща от един до четири въглеродни атоми. Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R6 или R7 е -OR19 група и R19 означава алкилова, арилова, хетероциклилова или хетероциклилалкилова група.
Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R или Re ОСН2(СН2)ч(хетероциклилова) група и q означава 0, 1, 2, 3 или 4, попредпочитно когато хетероциклиловата група на ОСН2(СН2)ч(хетероциклилова) група е подбрана между заместен или незаместен морфолин, заместен или незаместен пиперазин, заместен или незаместен пиперидин, заместен или незаместен пиролидин, заместен или незаместен пирол, заместен или незаместен имидазол, заместен или незаместен пиразол, заместен или незаместен 1,2,3-триазол, заместен или незаместен 1,2,4- триазол, заместен или незаместен тетразол, заместен или незаместен тиоморфолин, заместен или незаместен хомопиперазин, заместен или незаместен оксазолидин-2-он, заместен или незаместен пиролидин-2-он, заместен или незаместен пиридин, заместен или незаместен оксазол, заместен или незаместен изоксазол, заместен или незаместен тиазол, заместен или незаместен изотиазол, заместен или незаместен фуран, заместен или незаместен тиофен, заместен или незаместен тетрахидрофуран, заместен или незаместен тетрахидротиофен, заместен или незаместен бензимидазол, заместен или незаместен бензоксазол или заместен или незаместен бензотиазол.
При групите включващи хетероциклилови групи, хетероциклилът може да е свързан по различни начини. Например в ОСН2(СН2)ч(хетероциклиловата) група, хетероциклилът може да е свързан към метиленов въглерод на -ОСН2(СН2)чгрупата на ОСН2(СН2)д(хетероциклила) чрез различни членове на пръстена. При един неограничаващ пример, когато q означава 1 и хетероциклиловата група е тетрахидрофуран, групата може да се представи с формула ОСН2СН2(тетрахидрофуранил), която отговаря на следните структури:
III
IV
Структура III представлява групата, която може да бъде -ОСН2СН2(2тетрахидрофуранил) и структурата IV представлява групата, която може да бъде -ОСН2СН2(3-тетрахидрофуранил). Когато N-съдържащият хетероцикъл, като например, без да се ограничава до пиперидин, пиперазин, морфолин или пиролидин, хетероцикълът може да е свързан към метиленовия въглерод чрез пръстенов въглероден атом или чрез азотен атом от пръстена на Nсъдържащия хетероцикъл. И двата случая са предпочитани. Когато хетероциклиловата група е пиперидин и q означава 2 в ОСН2(СН2)ч(хетероциклиловата) група, са възможни следните структури, които са предпочитани:
V
VI vo.
VII
VIII
Структура V е пример на -О(СН2)з(1-пиперидинилова) група. Структурата VI е пример на -О(СН2)з(2-пиперидинилова) група. Структурата VII е пример на -О(СН2)з(3-пиперидинилова) група. Структурата VIII е пример на -О(СН2)3(4-пиперидинилова) група. Когато хетероциклиловата група е пиперазин и q означава 1 в -ОСН2(СН2)ч(хетероциклиловата) група, са възможни следните структури, които са предпочитани:
IX
Структурата IX е пример на -О(СН2)2(2-пиперазинилова) група, а структурата X е пример на -О(СН2)2(1-пиперазинилова) група или О(СН2)2(М-пиперазинилова) група. Когато хетероциклиловата група е морфолин и q означава 1 в -ОСН2(СН2)ч(хетероциклиловата) група, са възможни следните структури, които са предпочитани:
XI
XII
XIII
Структурата XI е пример на -О(СН2)2(3-морфолинилова) група, а структурата XII е пример на -О(СН2)2(4-морфолинилова) група или на О(СН2)2(14-морфолинилова) група. Структурата XIII е пример на -О(СН2)2(2морфолинилова) група. Наблюдава се, че когато групата е пиролидин и q означава 1, достъпните структури включват -О(СН2)2(1-пиролидинил) или О(СН2)2(И-пиролидинил), -О(СН2)2(2-пиролидинил) и -О(СН2)2(3пиролидинил).
Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R , R , R и R означават заместени или незаместени хетероциклилови групи, по-конкретно заместени или незаместени хетероциклилови групи включващи най-малко един О или N атом, по-точно заместени или незаместени хетероциклилови групи подбрани между морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,2,3-триазол, 1,2,4- триазол, тетразол, тиоморфолин, тиоморфолин в който S атом на тиоморфолиновата група е свързан към един или повече 0 атоми, хомопиперазин, бензимидазол, оксазолидин-2-он, пиролидин-2-он, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, тиофен, фуран, пиран тетрахидротиофен, тетрахидрофуран, титрахидропиран или пиридин.
Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които най-малко един от R19 или R21 е подбран от заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или
незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
(алкил)(арил)аминоалкилови групи или заместени или незаместени
хетероциклилалкилови групи, включващи: -CH2(CH2)PNH2 групи,
СН2(СН2)р14Н(алкилови) групи, -СН2(СН2)р14Н(арилови) групи,
CH2(CH2)PN (алкилови)2 групи, -СН2(СН2)р14(арилови)2 групи,
C H2(CH2)pN (ал кил )(ари лови) групи или -СН2(СН2)р(хетероциклилови) групи, където р е цяло число в границите 0 до 4 и хетероциклилова група на СН2(СН2)р(хетероциклиловата) група е N-съдържащ хетероцикъл подбран между заместен или незаместен морфолин, заместен или незаместен морфолин, заместен или незаместен пиролидин, заместен или незаместен пиперазин, заместен или незаместен пиперидин, заместен или незаместен пирол, заместен или незаместен имидазол, заместен или незаместен пиразол, заместен или незаместен 1,2,3-триазол, заместен или незаместен 1,2,4триазол, заместен или незаместен тетразол, заместен или незаместен тиоморфолин, заместен или незаместен хомопиперазин, заместен или незаместен оксазолидин-2-он, заместен или незаместен пиролидин-2-он, заместен или незаместен пиридин, заместен или незаместен оксазол, заместен или незаместен изоксазол, заместен или незаместен тиазол, заместен или незаместен изотиазол, заместен или незаместен бензимидазол, заместен или незаместен бензоксазол или заместен или незаместен бензотиазол.
Други предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, -NH2, -МН(алкилови) групи, -М(алкилови)2 групи, -КН(алкилови) групи, -М(алкилови)2 групи, -МН(арилови) групи, N(apwiOBn)2 групи, -N/ал кил ови)(ари лова) групи, -ЬЛДхетероциклилови) групи, -Н(хетероциклил)(алкилови) групи, -Н(хетероциклил)(арилови) групи, -Н(хетероциклилови)2 групи или N-съдържащи хетероцикли. В такива съединения, или N-съдържащите хетероцикли са свързани към карбонилен въглерод на -C(=O)-R групата или през азотен атом или през въглероден атом в пръстените на N-съдържащите хетероцикли. В по-предпочитани такива съединения N-съдържащия хетероцикъл на R групата е подбран между заместен или незаместен морфолин, заместен или незаместен морфолин, заместен или незаместен пиролидин, заместен или незаместен пиперазин, заместен или незаместен пиперидин, заместен или незаместен пирол, заместен или незаместен имидазол, заместен или незаместен пиразол, заместен или незаместен 1,2,3-триазол, заместен или незаместен 1,2,4триазол, заместен или незаместен тетразол, заместен или незаместен тиоморфолин, заместен или незаместен хомопиперазин, заместен или незаместен оксазолидин-2-он, заместен или незаместен пиролидин-2-он, заместен или незаместен пиридин, заместен или незаместен оксазол, заместен или незаместен изоксазол, заместен или незаместен тиазол, заместен или незаместен изотиазол, заместен или незаместен бензимидазол, заместен или незаместен бензоксазол или заместен или незаместен бензотиазол.
Предпочитани съединения от първата, втората, третата и четвъртата група включват тези, при които R9 е водород.
Предпочитани съединения от четвъртата група съединения включва такива, в които R1 означава -OR15 група и R15 е подбран между заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
(алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил или заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи.
Други особено предпочитани инхибитори на VEGF-RTK са съединения със структура II, тяхните тавтомери, фармацевтично приемливи соли на съединенията и на тавтомерите им.
Структура II има следната формула:
II
При съединенията с формула II, Y е подбран между Н, -OH, -OR10 групи, -SH, -SR11 групи, -NR12R13 групи, -CN, -C(=O)-R14 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени аралкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи.
При предпочитани съединения със структура II, Y е подбран между Н, -OH, -OR9 групи или -NR12R13 групи. По-предпочитани са съединенията, при които Y е -NRl2R13 група. Още по-предпочитани са тези, в които Y е NR12R13 група и двата R12 и R13 са водород. При други предпочитани съединения с формула II, Y е подбран от -Ь1(СНз)2, -ЛП(СНз), 86
NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -Ь1Н(арилови)групи, , -№(арилови)2 групи, NHNH2, -NHN(CH3)2, -N(CH3)NH(CH3), -NH(CH2)mNH2 групи, МН(СН2)тМН(алкилови) групи, -NH(CH2)mN(anKHnOBH)2 групи, -Н(алкилови)(СН2)тМН2 групи, -М(алкилови)(СН2)тМН(алкилови) групи, Я(алкилови)(СН2)тМ(алкилови)2 групи, -НН(СН2)п(хетероциклилови) групи, -Н(алкилови)[(СН2)п(хетероциклилови)] групи, -NH(CH2)mOH групи, NH(CH2)mOCH3 групи, NHCH2CH(NH2)CH(CH3)2, -МН(2-аминоциклохексил), -МН(циклохексил), -NHOCH3, -ΝΗ(Ν-ΜορφοππΗΗπ), -ИН(хинуклидил), поспециално -1ЧН(хинуклид-3-ил) или групи, при които R и R заедно образуват заместен или незаместен наситен 5 или 6 членен съдържащ N пръстен, където m е 2, 3 или 4 и η е 0, 1, 2 или 3. Още по-предпочитани съединения от този тип са тези, при които Υ е подбран от -ΝΗ(5 бензимидазол), - NH(CH2)2N(CH3)2, -NH(CH2)2OH, -МН(СН2)(4-имидазолил),
МН(СН2)(3-имидазолил), -ЯН(СН2)(4-пиридил), -МН(СН2)(2-пиридил),
NH(CH2)(3 -пиридил),
-МН(СН2)(2-тетрахидрофуранил), -NH(CH2)(4 пиперидинил),
-NH(CH2)(3 -пиперидинил),
-NH(CH2)2[2-(N метилпиролидинил)],
-№Н(СН2)2(2-пиролидинил), -NH(CH2)[2-(N метилпиролидинил)], -МН(СН2)(2-пиролидинил), -МН(З-пиперидинил) или
NH(3 -пиролидинил).
В съединения с формула II, X1, X2, X3 и X4 са подбрани между С или N като най-малко един от X1, X2, X3 и X4 е N. В някои предпочитани съединения с формула II X1 означава N, R5 отсъства или е Н и X2, X3 и X4 всички те са С. В други предпочитани съединения с формула II X3 означава N, R6 отсъства или е Н и X1, X2 и X4 всички те са С. В други съединения с формула II X4 означава N, R8 отсъства или е Н и X1, X2 и X3 всички те са С.
В съединенията с формула II, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, NO2, -OH, -(Ж15групи, -NR16R17 групи, -C(=O)-R18 групи, -SH, -SR19 групи, S(=O)-R20 групи, -S(=O)2R21 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи. В съединенията с формула II, R отсъства или означава Н ако X е N; R отсъства или означава Н ако X е N; R7 отсъства или означава Н ако X3 е N и R8 отсъства или означава Н ако X4 е N.
При някои предпочитани съединения с формула II, при които наймалко един от R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 отсъства или представлява заместена или незаместена хетероциклилова група е при по-специални изпълнения, заместена или незаместена хетероциклилова група избрана от морфолин, пиперазин, пиперидин, 1,2,3-триазол, 1,2,4- триазол, тетразол, тиоморфолин, хомопиперазин, оксазолидин-2-он, пиролидин-2-он, имидазол, изоксазол, оксазол, изотиазол, тиазол, тиофен, фуран, пиран, тетрахидротиофен, тетрахидрофуран, тетрахидропиран и пиридин.
Други предпочитани съединения с формла II са тези при които R , R , R3 и R4 означават Н. Съгласно предпочитани изпълнения R1 е подбран между водород, заместена или незаместена алкокси група, заместена или незаместена хетероциклилалкокси група, заместена или незаместена хетероциклилокси група, заместена или незаместена хетероциклилова група, заместена или незаместена алкилова-, хетероциклилова- или ариловааминоалкилова групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместении или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместена или незаместена алкилова- или арилова-аминоалкокси групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкокси групи или заместени или незаместени диалкиламиноалкокси групи или заместени или незаместени диариламиноалкокси групи.
Съгласно други предпочитани съединения, R1 е подбран от F, С1, заместена или незаместена алкокси група, заместена или незаместена хетероциклилалкокси група, заместена или незаместена хетероциклилова група, заместена или незаместена алкилова-, хетероциклилова- или ариловааминоалкилова групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместена или незаместена алкилова- или арилова-аминоалкокси групи, заместени или •С незаместени диалкиламиноалкокси групи или заместени или незаместени диалкиламиноалкокси групи или заместени или незаместени диариламиноалкокси групи или заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкокси групи. Конкретни примери включват: : -ОСН3, ОСН2СН2(И-морфолинил), -N-морфолинил, -N-цис-диалкилморфолинил, -N(4-алкил)пиперазинил, -ОСН2СН2М-(алкилови)2 групи, -OCH2CH2NH(алкилови) групи, -OCH2CH2NH2, -ОСН2СН2Т4Н-(арилови) групи, ОСН2СН2Н-(арилови)2 групи, алкокси групи, -ОСН2СН2Т\[(алкилови)(арилови) групи, -О(4-пиперидинил), -О[4-(1-алкил)пиперидинилови] групи, -О[3-(1алкил)пиперидинилови] групи, -О[3-хинуклидинил], -ОСН2(2-пиридил),
ОСН2(4-пиридил), -О(З-пиролидинил) или -О[3-(1-алкил)пиролидинилови] групи или други неизброени тук -О(хетероциклилови) групи.
При други съединения с формула II, R е подбран между F, Cl, -NO2, ОСН3, -N-морфолинил, -N-цис-диалкилморфолинил, -N-(4алкил)пиперазинил или -ОСН2(2-пиридил).
При други съединения с формула II R3 е подбран между Н, F, Cl, -NO2, заместена или незаместена хетероциклилалкокси група, заместена или незаместена хетероциклилова група. Други предпочитани съединения са тези, при които R2 е подбран между F, Cl, -NO2, заместена или незаместена алкокси група, заместена или незаместена хетероциклилалкокси група, заместена или незаместена хетероциклилова група, заместена или незаместена алкилова-, хетероциклилова- или арилова-аминоалкилова групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместении или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместена или незаместени алки- и ариламиноалкокси групи, заместени или незаместени диалкил- и диариламиноалкокси групи или заместени или незаместени алкилариламиноалкокси групи.
При някой предпочитани съединения с формула II, най-малко два от X1, X2, X3 и X4 са С и съответните заместители R1, R2, R3 и R4 означават Н и най-малко един от X1, X2, X3 и X4 е N. Съгласно друго предпочитано изпълнения, в съединенията с формула II, R , R , R и R са водород и един от X1, X2, X3 и X4 е N. В още по-различно предпочитано изпълнение, в съединенията с формула II, R6, R7 или и двата R6 и R7 са алкилови групи като тези притежаващи от един до четири въглеродни атоми. При други предпочитани съединения с формула II, R6 и R7 са OR14 група и R14 означава алкил, арил, хетероциклил или хетероциклилалкокси група. При други съединения с формула II, R6 или R7 е -ОСН2(СН2)ч(хетероциклилова) група в която q означава 0, 1, 2, 3 или 4. При по-предпочитани съединения, в които R6 η
или R е -ОСЩСЬГЦхетеропиклилова) група, хетероциклиловата група на същата е подбрана от заместени или незаместени морфолин, заместен или незаместен пиперазин, заместен или незаместен пиперидин, заместен или незаместен пиролидин, заместен или незаместен пирол, заместен или незаместен имидазол, заместен или незаместен пиразол, заместен или незаместен 1,2,3-триазол, заместен или незаместен 1,2,4- триазол, заместен или незаместен тетразол, заместен или незаместен тиоморфолин, заместен или незаместен тиоморфолин в които S атома на тиоморфолиновата група е свързан към един или повече 0 атоми, заместен или незаместен хомопиперазин, заместен или незаместен оксазолидин-2-он, заместен или незаместен пиролидин-2-он, заместен или незаместен пиридин, заместен или незаместен оксазол, заместен или незаместен изоксазол, заместен или незаместен тиазол, заместен или незаместен изотиазол, заместен или незаместен фуран, заместен или незаместен тиофен, заместен или незаместен бензимидазол, заместен или незаместен бензоксазол или заместен или незаместен бензотиазол.
При съединенията с формула II, R9 е подбран от група състояща се от Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или Ч незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи. Група особено предпочитани съединения с формула II са тези, при които R9 е водород.
При съединенията с формула II, R10 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, 91
Чв»
С(=О)-арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)ПН(алкилови) групи, -С(=О)1ЧН(арилови) групи, С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)1\1(алкилова)(арилова) групи, -NH2, ?Ш(алкилови) групи, ИН(арилови) групи, -М(алкилови)2 групи, -М(алкилови)(алкилови) групи, 1М(арилови)2 групи, С(=О)Ъ1Н(хетероциклилови) групи, С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)Н(алкилови)(хетероциклилови) групи или
С(=О)Т4(арилови)(хетероциклилови) групи.
При съединенията с формула II, R11 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени η 12 алкилови групи или заместени или незаместени арилови групи, при което R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
При съединенията с формула II, R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -ΝΗ2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламинови групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=0)0-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)ПН(алкилови) групи, -С(=О)Т4Н(арилови) групи,
С(=О)Ъ1(алкилови)2 групи, -С(=О)Ь1(арилови)2 групи, С(=О)К(алкилова)(арилова) групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=0)-0хетероциклилови групи, -C(=O)-NH (хетероциклилови) групи, С(=О)К[(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)1Ч(алкилови)(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи. R и R могат заедно да образват 5 до 7 членен наситен или ненаситен, заместен или незаместен Nсъдържащ пръстен.
При съединенията с формула II, R14 е подбран между Н, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, МН(алкилови) групи, Ь1Н(арилови) групи, Ь1(алови)2 групи, Ь^ариловиД групи, Ь1(алкилови)(алкилови) групи, , заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -1ЧН(хетероциклилови) групи, -М(хетероциклилови)2 групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи или -М(арилови)(хетероциклилови) групи.
При съединенията с формула II, R15 е подбран от заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, -С(==О)МН(алкилови) групи, С(=0)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
(алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или
хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или
дихетероциклил аминоалкилови групи, заместени или
незаместени незаместени незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
При съединенията с формула II, R16 е подбран от Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, при което R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)К(арилови)2 групи, -С(=О)П(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-Охетероциклилови групи, -С(=О)-Ь1Н(хетероциклилови) групи, С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи, -С(=О)14(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или NH2. R16 и R17 могат заедно да образват 5 до 7 членен наситен или ненаситен, заместен или незаместен N-съдържащ пръстен.
При съединенията с формула II, R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, , КН(алкилови) групи, ИН(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, 1Ч(арилови)2 групи, Т1(алкилови)(арилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -NHOH, -Л(алкил)ОН групи, N(apwi)OH групи, -Ь1(алкил)О-алкилови групи, -Л(арил)О-алкилови групи, М(алкил)О-арилови групи или -1Ч(арил)О-арилови групи.
При съединенията с формула II могат да се включват съединения, при които , R е подбран от заместени или незаместени алкилови групи, -NH2, , ИН(алкилови) групи, МН(арилови) групи, ЦалкиловиД групи, М(арилови)2 групи, Ь[(алкилови)(арилови) групи, ИН(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)(алкилови) групи, М(хетероциклилови)(арилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи или N-съдържащи хетероцикли и N-съдържащите хетероцикли са свързани към карбонилния въглерод на -C(=O)-R групата било чрез азотен атом или чрез въглероден атом от пръстените на Nсъдържащите хетероцикли. В още по-предпочитани съединения, в които R е N-съдържащ хетероцикъл, N-съдържащият хетероцикъл на R групата е подбран между заместени или незаместени морфолин, заместени или незаместени пиролидин, заместен или незаместен пиперазин, заместен или незаместен пиперидин, заместен или незаместен пирол, заместен или незаместен имидазол, заместен или незаместен пиразол, заместен или незаместен 1,2,3-триазол, заместен или незаместен 1,2,4- триазол, заместен или незаместен тетразол, заместен или незаместен тиоморфолин, заместен или незаместен хомопиперазин, заместен или незаместен оксазолидин-2-он, заместен или незаместен пиролидин-2-он, заместен или незаместен пиридин, заместен или незаместен оксазол, заместен или незаместен изоксазол, заместен или незаместен тиазол, заместен или незаместен изотиазол, заместен или незаместен бензимидазол, заместен или незаместен бензоксазол или заместен или незаместен бензотиазол.
Други предпочитани съединения с формула II са тези, при които R15 или R са подбрани от заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкилови)(арилови) аминоалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи включващи: -CH2(CH2)pNH2 групи, СН2(СН2)рЬ1Н(алкилови) групи, -СН2(СН2)рМН(арилови) групи,
СН2(СН2)р1\((алкилови)2 групи, -СН2(СН2)рМ(арилови)2 групи,
СН2(СН2)рМ(алкил)(арилови) групи или -СН2(СН2)р(хетероциклилови) групи, където р е цяло число в границите 0 до 4 и хетероциклила група на СН2(СН2)р(хетероциклиловата) група е N-съдържащ хетероцикъл подбран между заместен или незаместен морфолин, заместен или незаместен пиролидин, заместен или незаместен пиперазин, заместен или незаместен пиперидин, заместен или незаместен пирол, заместен или незаместен имидазол, заместен или незаместен пиразол, заместен или незаместен 1,2,3триазол, заместен или незаместен 1,2,4- триазол, заместен или незаместен тетразол, заместен или незаместен тиоморфолин, заместен или незаместен хомопиперазин, заместен или незаместен оксазолидин-2-он, заместен или незаместен пиролидин-2-он, заместен или незаместен пиридин, заместен или незаместен оксазол, заместен или незаместен изоксазол, заместен или незаместен тиазол, заместен или незаместен изотиазол, заместен или незаместен бензимидазол, заместен или незаместен бензоксазол или заместен или незаместен бензотиазол.
Съединенията с формула I се синтезират от прости изходни съединения, както е показано в следващия пример 1. Принципно съединенията с формула I се получават като се използват заместен бензен с нитрилни групи или карбоксилна киселина заедно евентуално с други групи.
Както е показано на схеми 1-4 съединенията с формула I могат да се синтезират от прости изходни молекули, като е показано в примерите. Както е видно на схема 1, съединенията с формула I се получават като се използват ароматни съединения, заместени с амини и карбоксилни киселини.
Схема 1
,R'
---------------->.
нагряване
Както е показано на схема 1, заместено ароматно съединение като заместена или незаместена 2-аминобензоена киселина може да взаимодейства с киселинен халогенид като метил 2-(хлорокарбонил)ацетат за да се получи амид, който ще взаимодейства със заместен или незаместен 1,2диаминобензен. Полученият продукт е 4-хидрокси-заместено съединение с формула I. За специалист от областта е ясно, че при използване на метода от схема 1 може да се направят различни модификации за да се получат различни съединения.
Метод за получаване на 4-амино заместени съединения с формула I е показан на схема 2. Както се вижда от схема 2, ароматни съединения заместени с амино и нитрилна групи могат да се използват за синтезиране на 4-аминозаместени съединения с формула I. Съединение като етил 2цианоацетат може да взаимодейства с етанол за да се получи етил З-етокси-Зиминопропанат хидрохлорид. Последващо взаимодействие със заместен или незаместен 1,2-фенилендиамин дава заместен или незаместен етил 2бензимидазол-2-илацетат. Взаимодействие със заместен или незаместен етил
2-бензимидазол-2-илацетат с ароматно съединение, притежаващо амино или нитрилна група като заместен или незаместен аминобензонитрил, с база като литиев бис(триметилсилил)амид или киселина на Люис като калаен тетрахлорид осигурява заместено или незаместено 4-аминозаместено съединение с формула I.
Схема 2
R'
NH.HCI
CN
EtO'
EtOH
НС I
EtO'
Et
--------► нагряване
Λ J - — R1
EtO2C H
LiHMDS
ИЛИ
SnCI4
Схема 3 илюстрира общ синтетичен начин, който позволява синтезата на 4-диалкиламино и 4-алкиламино съединения с формула I. Съгласно схемата 4-хидроксизаместени съединения с формула I могат да се превърнат в 4-хлоро производни чрез взаимодействие с фосфорен оксихлорид или тионилхлорид. 4-хлоропроизводните след това могат да взаимодействат с алкиламин или диалкиламин за да се получи съответното 4-алкиламино или
4-диалкиламино производно. При премахване на защитата се получава крайното 4-алкиламино или 4-диалкиламино съединение с формула I. Други групи, които могат да взаимодействат по същия начин са, без да се ограничава до тях, ROH, RSH и CuCN.
Схема 3 ,R'
EtOH
HCI ‘
NH.HCI
----------------->.
нагряване
--R'
EtO2C
LiHMDS; нагряване (Р=защитна група)
POCI3
---► или
SOCI2
Както е показано на сема 4, синтезата на съединения с формула I притежаващи Н, алкилова, арилова или хетероциклилова група в 4-та позиция може да се извърши като се използва заместен или незаместен 2бензимидазол-2-илацетат, получен както е показано на схеми 2 и 3.
Схема 4
EtO2C
N Н
--R'
пиперидин НОАс
100
R” = H, алкил, арил, хетероциклил
Хетероароматни диамини могат да се използват като прекурсори на съединения с формула II. Синтезата на съединения със структра II, при които Y = ΝΗ2 е изобразена на схема 5.
Схема 5
нагряване
------►
Н2О
HCI. EtOH
LiHMDS
101
Съединение като етилцианоацетат може да се кондензира със заместен или незаместен хетероцикъл, съдържащ две орто аминогрупи като заместен или незаместен 1,2-диаминопиридин за да се получи заместен или незаместен 2-имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илетаннитрил, който след това може да се w хидролизира в кисела среда за да даде заместен или незаместен етил 2имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илацетат. Като алтернативен начин заместен или незаместен етил 2-имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илацетат може да се получи от съединение като хидрохлоридна сол на З-етокси-З-иминопропионат и заместен или незаместен 1,2-диаминопиридин. Взаимодействието на заместен или незаместен етил 2-имидазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илацетат с ароматно съединение притежаващо амино или нитрилна група като заместен или незаместен 2-аминобензонитрил с база като литиев бис(триметилсилил)амид дава заместено или незаместено съединение с формула II.
Настоящето изобретение осигурява също така състави, които могат да се получат чрез смесване едно или повече съединения от изобретението или тяхни фармацевтично приемливи соли или тяхни тавтомери с фармацевтично приемливи носители, пълнители, свързващи вещества, разредители и подобни, за лекуване или облекчаване на различни смущения, свързани с активността на VEGF-RTK, по -специално ангиогенеза свързана с рак. Лечебноефективна доза е количеството от едно или повече съединения от изобретението, което е достатъчно за да доведе до облекчаване на симптомите на смущението. Фармацевтичните състави от изобретението могат да се получат по добре известни в областта методи като например обичайно гранулиране, смесване, разтваряне, капсулиране, лиофилизиране, емулгиране или смилане. Съставите могат да са под формата на примерно
102 гранули, прахове, таблетки, капсули, сироп, супозитории, инжекции, емулсии, елексири, суспензии или разтвори. Съставите могат да са формулирани за различни пътища на приложение, например чрез орално приложение, трансмукозно, ректално или подкожно както и интратекално, венозно, мускулно, интраперитонеално, трансназално, интраокулярно или интравентрикулярно инжектиране. Съединението или съединенията от изобретението могат да се прилагат също по-скоро чрез локален отколкото чрез системен начин като инжектиране на формулировка със забавено освобождаване на активното вещество. Следващите дозиращи форми са дадени само примерно, без да се смятат за ограничаващи изобретението.
За орално, букално и прилагане под езика като твърди дозиращи форми са приемливи прахове, суспензии, гранули, таблетки, пилюли, капсули, гелни капсули и каплети. Те могат да се получат чрез смесване на едно или повече съединения от изобретението, или тяхни фармацевтично приемливи соли или тавтомери с най-малко една добавка или пълнител като нишесте или други вещества. Подходящи добавки или пълнители са захароза, лактоза, целулозна захар, манитол, малтитол, декстран, сорбитол, нишесте, агар, алгинати, хитини, хитозани, пектини, гума трагаканта, гума арабика, желатини, колагени, казеин, албумин, синтетични или полу-синтетични полимери или глицериди, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза и/или поливинилпиролидон. Дозиращи форми могат да съдържат евентуално други съставки подпомагащи приложението като неактивен разредител или смазващи вещества като магнезиев стеарат или консерванти като парабен или сорбинова киселина или антиоксиданти като аскорбинова киселина, токоферол или цистеин, дезинтегриращо средство, свързващо средство, сгъстители, буфери, подсладители, вкусови или ароматизиращи средства. Освен това таблетките и пилюлите могат допълнително да се покрият с подходящи вещества, известни в областта.
103
Течните дозиращи форми за орално приложение могат да са под формата на фармацевтично приемливи емулсии, сиропи, суспензии, каши и разтвори, които могат да съдържат неактивен разредител като вода. Фармацевтични формулировки могат да се получат като течни суспензии или разтори като се използва стерилна течност като например, без да се ограничава до тях, масло, вода, алкохол и комбинация от тях. Фармацевтично подходящи повърхностноактивни вещества, суспендиращи средства, емулгатори могат да се прибавят при орално или парентерално приложение.
Както се отбелязва по-горе, суспензиите могат да включват масла. Такива масла са, без да се ограничава до тях, фъстъчено, сусамено, памучно, царевично и маслинено. Суспензиите могат да съдържат също естери на мастни киселини като етилолеат, изопропилмиристат, глицериди на мастни киселини и ацетилирани мастни глицериди. Суспензионните формулировки могат да включват алкохоли коато например, без да се ограничава до тях, етанол изопропанол, хексадецилов алкохол, глицерол и пропиленгликол. Етери като поли(етиленгликол), петролни въглеводороди като минерално масло и парафини, както и вода могат също да се използват за суспензионни формулировки.
За назално приложение, фармацевтичните формулировки могат да са като спрейове или аерозоли, съдържащи подходящи разтворители и евентуално други съединения като, без да се ограничава до тях, стабилизатори, антимикробни средства, антиоксиданти, pH модификатори, повърхностноактивни вещества, биодостъпни модификатори и комбинации от тях. Пропелантът за аерозолна формулировка може да включва компримиран въздух, азот, въглероден диоксид или въглеводород на базата на нискокипящ разтворител. Съединението или съединенията от изобретението обикновено се прилагат под формата на аерозолен спрей, небулизатор или подобни.
104
Инжекционните дозиращи форми обикновено включват водни суспензии или маслени суспензии, които могат да се получат като се използва подходящ диспергатор или умокрящо или суспендиращо средство. Инжекционните форми могат да са като разтвор или като суспензия, получена с разтворител или разредител. Приемливи разтворители или носители включват стерилна вода, разтвор на Ringer или изотоничен солев разтвор. Алтернативно могат да се използват стерилни масла като разтворители или суспендиращи средства. С предпочитание маслото или маслената киселина е нелетлива и представлява природно или синтетично масло, мастни киселини, моно-, ди- или триглицериди.
За инжектиране фармацевтичната формулировка може да бъде прах, които се разрежда с подходящ разтвор, както е описано по-горе. Примери за това включват прахове, получени чрез сушене чрез замразяване, чрез разпръскване или ротационно като могат да бъдат под формата на аморфни прахове, гранули, утайки или частички. За инжектиране във формулировката могат евентуално да се съдържат стабилизатори, pH модификатори, повърхностноактивни вещества, биодостъпни модификатори и комбинация от тях. Съединенията могат да са формулирани за парентерално приложение чрез инжектиране като чрез болусно инжектиране или като непрекъсната инфузия. Единичната дозираща форма за инжектиране може да бъда в ампули или в контейнери съдържащи повече дози.
За ректално приложение, фармацевтичните формулировки могат да са под формата на супозитории, мазила, клизма, таблетка или крем за освобождаване на съединението във вътрешността, сигмоидната флексура и/или ректума. Ректални супозитории се получават чрез смесване на едно или повече съединения от изобретението или тяхни фармацевтично приемливи соли или тавтомери на съединенията с приемлив носител, например какаово масло или полиетиленгликол, които са при нормални температури твърди и се втечняват при температури, подходящи за освобождаване на лекарството в
105 телото, примерно ректума. Могат да се използват също масла при получаването на формулировки от мек желатинов тип и супозитории. При получаването на суспензионни формулировки могат да се използват вода, физиологичен разтвор, водна десктроза и подобни захарни разтвори и глицероли, като се включат също суспендиращи средства като пектини, карбомери, метилцелулоза, хидроксипропилцелулоза или карбоксиметил целулоза, както и буфери и консерванти.
Освен тези дозиращи форми, описани по-горе, фармацевтично приемливи пълнитли и носители са най-общо известни на специалистите от областта и се включват в изобретението. Такива пълнители и носители са описани например в “Remingtons Pharmaceutical Sciences” Mack Pub. Co., New Jersey (1991), даден тук за справка.
Формулировките от изобретението могат да бъдат предназначени за краткотрайно освобождаване, за бързо освобождаване, за продължително действие и за забавено освобождаване, както е описано по-долу. Така фармацевтичните състави могат също да се формулират за контролирано или за бавно освобождаване.
Съставите могат да включват също така например мицели или липозоми или някои други капсулирани форми или могат да са пригодени за удължено освобождаване за да се осигури удължен ефект на запазване и/или отдаване. Поради това, фармацевтичните състави могат да са компримирани в пелети или щифтчета за имплантиране мускулно или подкожно като депо инжекции или като стентови имплантати. Такива имплантати могат да използват известни инертни материали като силикони и биоразграждащи се полимери.
Специфични дозировки могат да се пригодят в зависимост от условията на заболяването, от възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола и хранителни режим на заболялия, интервалите на дозиране, пътя на приложение, скоростта на екскретиране и комбинацията
106 от лекерства. Подходящи са всяка от горните дозиращи форми, които съдържат ефективни количества и могат да се прилагат съобразно рутинната практика, поради което с в обхвата на изобретението.
Лечебноефективната доза може да варира в зависимост от начина на приложение и дозиращата форма. Предпочитаните съединения от изобретението са тези проявяващи висок лечебен индекс. Лечебният индекс е дозиращото съотношение между токсичния и лечебен ефект, което може да бъде изразено като съотношение между LD50 и ED50. LD50 е дозата, която е смъртоносна за 50 % от популацията, a ED50 е дозата, която е лечебноефективна при 50 % от популацията. LD50 и ED50 се определят чрез стандартни фармацевтични методики при животински клетъчни култури или експериментални животни.
“Лечение” в контекста на настоящето изобретение означава облекчаване на симптомите свързани с смущения или заболяване или задържане на по-нататъшното прогресиране или влошаване на тези симптоми или предпазване или профилактика на заболяването или смущението. Например, в контекста на лечение на пациенти, нуждаещи се от VEGF-RTK инхибитор, успешното лекуване може да включва намаляване на пролиферацията на захранващи тумора или болестната тъкан капиляри, облекчаване на свързани с растежа на тумора симптоми, на пролиферацията на капиляри или на болестна тъкан, задържане на капилярната пролиферация или задържане прогресирането на болест като рак или на растежа на ракови клетки. Лечението може също да включва прилагане на фармацевтични състави от изобретението в комбинация с други лечения. Например, съединенията и фармацевтичните състави от изобретението могат да се прилагат преди, през време на или след хирургическа намеса и/или лъчева терапия. Съединенията от изобретението могат също да се прилагат във връзка с други противоракови лекарства, включително такива използвани в антисензната и генна терапия.
107
Метод за лечение на пациент, нуждаещ се от инхибитор на васкуларната ендотелна растежнофакторна тирозин киназа включва прилагане на ефективно количество от фармацевтичен състав съгласно изобретението към нуждаещия се пациент.
Методът за инхибиране на туморния растеж в пациент включва прилагане на ефективно количество от съединението или негова фармацевтично приемлива сол към пациента с тумор.
Методът за инхибиране пролиферацията на капиляри в пациент включва прилагане на ефективно количество от съединението или негова фармацевтично приемлива сол към нуждаещия се пациент.
Методът за получаване на фармацевтични състави включва смесване на гореописаните съединения с фармацевтично приемлив носител и вода или воден разтвор.
Така изобретението, описно най-общо, по-лесно ще се подразбере с помощта на следващите примери, които имат за цел да го илюстрират, а не да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
В примерите са използвани следните съкращения:
АТР: аденозин трифосфат
BSA: говежди серумен албумин
DMA: Ν,Ν-диметилацетамид
DME: Ν,Ν-диметилформамид
dppf: 1,1 ’-(диметилфосфино)фероцен
DTT: DL-дитиотретол
EDTA: етилендиаминтетраоцетна киселина
EtO Ac: етилацетат
EtOH: етанол
108
HBTU : О-бензотриазол-1 -ил-Ν,Ν,Ν ’ ,Ν ’ -тетраметилуроний хексафлуорофосфат
IC50 стойност: концентрацията на инхибитора, която причинява 50 % намаление на измерената активност
LiHMDS : литиев бис(триметилсилил)амид
МеОН: метанол
ΝΜΡ: N-метилпиролидон
THF: тетрахидрофуран
Наименованията на съединенията е при използване на номенклатура (ν. 3.0 & ν. 5.0) Cmemlnovation Software, Inc. And ACD/Name v. 4.53.
Различните арилдиамини, използвани за синтезиране на бензимидазол ацетати могат да се получат от търговски източници, могат да се получат по добреизвестни методи или да се приготвят като се използват следните общи методи 1-15.
Метод 1
NH2
ГТ Нг _____R'R
2,4-дифлуоронитробензен (1.0 екв.) се поставя в суха облодънна колба, снабдена с сух леден хладник, зареден с ацетон и сух лед. В колбата се кондензира амоняк и полученият разтвор се бърка при кипене 7 часа. В първият час се образува жълта утайка. След 7 часа хладника се отстранява и течния амоняк се оставя да се изпари за няколко часа. Суровият продукт се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (85:15 хексани : етилацетат, продукта при Rf = 0.32, онечистването при Rf = 0.51); GC/MS m/z 156.1 (М+), Rt 11.16 минути.
109
Полученият 5-флуоро-2-нитрофениламин (1.0 екв.) и амин (1.1 екв.) например N-метил пиперазин, се разтварят в NMP и се прибавя триетиламин (2.0 екв.). Реакционната смес се нагрява при 100° С 3 часа. След това разтворът се охлажда до стайна температра и се разрежда с вода. Получената утайка се отфилтрува и се суши под вакуум за да даде 2-нитро-диамино продукта. Алтернативно, същият продукт може да се получи от търговски достъпен 5-хлоро-2-нитрофениламин при идентични условия с изключение нагряване при 130° С за 1 - 2 дни. При някои примери разместването при 5флуоро-2-нитрофениламин или 5-хлоро-2-нитрофениламин може да се проведе в чист амин (5 екв.) при 100° С или респективно 130° С. Продуктът се изолира по идентичен начин. LC/MS m/z 237.1 (МН+), Rt 1.304 минути.
Нитроаминът (1.0 екв.) и 10 % Pd/C (1.0 екв.) се суспендира в безводен етанол при стайна температура. Реакционната колба се обезвъздушава и след това се пълни с Н2. След това получената смес се бърка във водородна атмосфера една нощ. Полученият разтвор се филтрува през целит и се концентрира под вакуум за да даде суров продукт, който се използва без допълнително пречистване.
Метод 2
В облодънна колба се поставя 2,3-дифлуоро-6-нитрофениламин (1 екв.) и достатъчно NMP за да се образува вискозна суспензия. Прибавя се амин (5 екв.), например N-метилпиперазин и разтворът се нагрява при 100° С. След 2 часа разтворът се охлажда и се излива във вода. Образува се светложълта утайка, която се отфилтрува и се суши. Нитроаминът се
110 редуцира по метода 1 за да се получи суровият продукт, които се използва без допълнително пречистване. LC/MS m/z 225.1 (МН+), Rt 0.335 минути.
Метод 3
NH
RR'
Към 0.1 М разтвор на диметилформамид в 1,3-дифлуоро-2нитробензен се прибавя триетиламин (2 екв.) последвано от амин (1 екв.), например морфолин. Сместа се бърка 18 часа и след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. LC/MS m/z 227.2 (МН+), Rt 2.522 минути.
Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Амонякът се кондензира в бутилка под налягане, съдържаща суровия продукт. Бутилката се запечатва и се нагрява до 100 С (над 400 фунта/инч ). След 72 часа бутилката се оставя да се охлади и амоняка се изпарява за да се получи червеникаво твърдо вещество. Нитроаминът се редуцира по метод 1 за да се получи суровия продукт, който се използва без допълнително пречистване. LC/MS m/z 194.1 (МН+), Rt 1.199 минути.
Метод 4
-*
Към разтвор на NMP, съдържащ NaH (1.3 екв.), се прибавя при бъркане алкохол (1.0 екв.), например 2-метилоксиетанол. Получената смес след това се бърка 30 минути. След това се прибавя бавно суспензия от 5
Ill флуоро-2-нитрофениламин в NMP. Сместа се нагрява до 100° С. След 2 часа реакционната смес се охлажда и се прибавя вода. След това сместа се филтрува и получената утайка се промива с вода и се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (1:1 етилацетат : хексан). LC/MS m/z 213.2 (МН+), Rt 2.24 минути. Нитроаминътсе редуцира съгласно метод 1 за да даде суровия продукт, който се използва без допълнително пречистване. LC/MS m/z 183.1 (МН+), Rt 0.984 минути.
Метод 5 nh2 nh2
НСГ4^ __»
Диизопропилазодикарбоксилат (1.1 екв.) се прибавя на капки към разтвор на 4-амино-З-нитрофенол (1.0 екв.), трифенилфосфин (1.1 екв.) и алкохол, например 1Ч-(2-хидроксиетил)морфолин (1.0 екв.) в тетрахидрофуран при бъркане и 0° С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 18 часа. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез хроматография върху силикгел (98:2 метиленхлорид : метанол) за да се получи 4-(2-морфолин-4-илетокси)-2-нитрофениламин като тъмно червенокафяво масло. LC/MS m/z 268.0 (МН+), Rt 1.01 минути.
Нитроаминът се редуцира по метод 1 за да даде суровия продукт, който се използва без допълнително пречистване. LC/MS m/z 238.3 (МН+), Rt 0295 минути.
Метод 6
112
OH
4n^NRR.
^Jn^NRR'
Към колба заредена c 4-амино-3-ни1рофенол (1.0 екв.), К2СОз (2.0 екв.) и 2-бутанон се прибавя алкилдибромид, например 1,3 - дибромопропан (1.5 екв.). Получената смес след това се нагрява при 80° С 18 часа. След охлаждане сместа се филтрува, концентрира се и се разрежда с вода. Разтворът след това се екстрахира с метиленхлорид (3 х) и събраните органични слоеве се концентрират за да дадат твърдо вещество, което се промива след това с пентан. LCMS m/z 275.1 (МН+), Rt 2.74 минути.
Ацетонитрилен разтвор на по-горе получения бромид, амин, например пиролидин (5 екв.), СбСОз (2 екв.) и B^NI (0.1 екв.) се нагряват при 70° С 48 часа. Реакционната смес се охлажда, филтрува се и се концентрира.Остатъкът се разтваря в метиленхлорид, промива се с вода и се концентрира за да даде желания нитроамин, 2-нитро-4-(3-пиролидин- 1-илпропокси)фениламин. LCMS m/z 266.2 (МН+), Rt 1.51 минути. Нитроаминът се редуцира съгласно метод 1 за да даде суровия продукт, който се използва без допълнително пречистване.
Метод 7
113
Към суспензия на 6-хлоро-3-нитропиридин-2-амин (1 екв.) в ацетонитрил се прибавя амин, например морфолин (4 екв.). Полчената реакционна смес се бърка при 70° С 5 часа. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и остатъкът се стрива с етер за да даде желаното съединение като яркожълт прах. LCMS m/z 225.0 (МН+), Rt 1.79 минути. Нитроаминът се редуцира съгласно метод 1 за да даде суровия продукт, който се използва без допълнително пречистване.
Метод 9
Въвеждане на заместители в бензимидазоловия пръстен не трябва да се ограничава до ранните етапи на синтеза и може да се осъществи след образуването на хинолиноновия пръстен. Например, суровият метилов естер на формулата по-горе се разтваря в 1:1 смес от етанол и 30 % воден КОН и се
114 бърка една нощ при 70° С. Реакционната смес след това се охлажда и се подкислява с 1 N HCI за да се получи утайка. Утайката се отфилтрува, промива се с вода и се суши за да се получи 2-(4-амино-2-оксо-1,2дихидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилна киселина 2-(4-амино2-оксо-3-хидрохинолил)бензимидазол-6-карбоксилна киселина като кафяво твърдо вещество. LC/MS m/z 321.1 (МН+), Rt 2.26 минути.
Смес от 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-3-ил)-1Нбензимидазол-6-карбоксилна киселина (1 екв.) аминът (1 екв.), EDC 1-3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, 1.2 екв.), НО АТ (1хидрокси-7-азабензотриазол, 1.2 екв) и триетиламин (2.5 екв.) в диметилформамид се бърка при 23°С в продължение на 20 часа. Реакционната смес се разпределя между вода и етилацетат. Събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат и се концентрират. Прибавя се вода и така образуваната утайка се отфилтрува и суши за да даде желания продукт.
Различните изходни 2-аминобензоени киселини, използвани при синтезата на изатинови анхидриди, могат да се получат от търговски достъпни източници, да се получат съгласно известни методи или да се получат по следващите общи методи 10 - 11. Синтетичните методи за изатинови анхидриди са описани в J. Med. Chem., 1981, 24(6), 735 и J. Heterocycl. Chem., 1975, 12(3), 565.
Метод 10
1. NaNO2
2. CU2CN
115
СО2Н со2н
MeO
NO2
10%Pd/C
------►
Bn(Me)3NBr3
NH4OH, 50°C MeO
NH2
СаСО3, DCM, MeOH
Br
CO2H
MeO'
NH2
Съединенията 1 - 3 се получават като се използват подобни методи, описани в U.S. патент № 4 287 341. Съединението 3 се редцира при използване на стандартни условия за хидриране върху 10 % Pd/C в амоняк при 50° С в продължение на 48 часа. Продуктът се утаява чрез неутрализиране с ледена оцетна киселина, филтруване и промиване с вода и етер. Добивите са около 50 %. Съединение 5 се получава по подобен на описания в U.S. патент № 5 716 993.
Метод 11
Ме
2. NaOH 3N
3. aq. HCI
1.Aofl,Ag2SO4
EtOH r
1.йод,Ад2^О4
EtOH r
NH2
2. NaOH 3N
3. aq. HCI nh2
116
Me
1. йод,Ад28О4
EtOH м
2. NaOH 3N
3. aq. HCI
Йодиране на съдържащи анилин съединения: Йодирането се извършва по подобен на описания в J. Med. Chem. 2001, 44, 6, 917 - 922 начин.
Антраниловият естер в етанол се прибавя към смес от сребърен сулфат (1 екв.) и йод (1 екв.). Реакцията протича обикновено за 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира.
Остатъкът се поема в етилацетат и се промива с воден наситен разтвор на натриев бикарбонат (Зх), с вода (Зх) и със солев разтвор (1 х), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Суровият продукт (около 5 г) се разтваря в метанол (60 - ЮОмл), NaOH 6N (25мл) и вода (250 мл). Реакцията протича след нагряване при 70 - 80° С 4 часа. Сместа се екстрахира с етилацетат (2 х), неутрализира се с водна HCI, филтрува се за да се отдели твърдото вещество и утайката се промива с вода. Продуктите се сушат под вакуум.
В различни етапи могат да се въведат заместители в хинолиновия пръстен чрез купелуване, както е показано в общите методи 12-15.
Метод 12
Pd, Cui, CO
--------►
X = I, Br, TfO
117
Превръщане на С-6 или С-7 халогениди в киселинна група се осъществява като се използват методите от следните източници: Koga, Н. et al., Tet. Let., 1005, 36, 1, 87 - 90 и Fukuyama, T. et al., J. Am. Chem. Soc., 1994,
116,3125 -3126.
Метод 13
Превръщането на С-6 или С-7 халогениди в циано група се осъществява като се използват методите от следните източници: Anderson, В. A. et al., J. Org. Chem., 1998, 8224 - 828.
Метод 14
X = I, Br, TfO
Pd(dppf)CI2/CI2CH2
Z = B(OH)2 или Sn(nBu)3
118
Превръщането на С-6 или С-7 халогениди в арилна група се осъществява като се използват стандартни методи на Suzuki или Stille, описани по-долу.
Метод на Suzuki: към 1 г (4 мл) флакон се прибавят последователно хинолон (1 екв.), борна киселина (1.2 - 1.5 екв.), Pd(dppf)C12, метиленхлорид (0.2 екв), диметилформамид (0.5 - 1 мл) и TEA (4 екв.). В реакционната смес се пропуска аргон, запушва се и се нагрява при 83° С 12 часа.След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се филтрува през филтърен диск. Бистрият разтвор се неутрализира с TFA (няколко капки) и директно се инжектира в препаративна ВЕТХ. Продуктът се лиофилизира до сухо.
Метод на Stille: към 1 драхма (4 мл) флакон се прибавят последователно хинолон (1 екв.), калаен реактив (1.8 екв.), Pd(dppf)C12 метиленхлорид (0.2 екв) и диметилформамид (0.5 - 1 мл). В реакционната смес се пропуска аргон, запушва се и се нагрява при 60 - 85° С 4 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и се филтрува през филтърен диск. Бистрият разтвор се неутрализира с TFA (няколко капки) и директно се инжектира в препаративна ВЕТХ. Продуктът се лиофилизира до сухо.
Метод 15
119
X, X’ = F, Cl, I; Y = NH,O,S
RYH
NMP 90-95 °C* часа
Дихалогенхинолонът като дифлуорохинолон (12 - 15 мг) се поставя в 1 драхма (2 мл) флакон. NMP (сух и предварително продухан с аргон за 5 минути) се прибавя във флакона (0.5 мл). След това се прибавя аминният реактив (40 - 50 мг). Ако аминът е HCI сол, реакционната смес се неутрализира с TEA (около 1.2 - 1.5 екв.). Сместа се предухва наново с аргон за около 5 секунди и веднага се запушва. Сместа се нагрява в нагряващ блок при 90 - 95° С 18 часа. След това се ВЕТХ или LCMS. След взимане на проби за ВЕТХ, флаконът отново се продухва с аргон и се запушва. При някои реакции са необходими 24 или 48 часа за да приключат. По-малко нуклеофилни амини като пирол изискват прибавянето на силна база за да приключи реакцията. В тези случаи към реакцията се прибавя цезиев карбонат (2 екв. на база на използвания амин). След приключването й сместа се охлажда до стайна температура и се филтрува през филтърен диск. Бистрият разтвор след това се неутрализира с TFA (няколко капки)и се инжектира директно за препаративна ВЕТХ. Продуктите се лиофилизират до сухо.
Пример 1
Етил 2-бензимидазол-2-илацетат
120
Разтвор на 1,2-фенилендиамин (1 екв.) и етил З-етокси-Зиминопропанат хидрохлорид (1.3 екв) в етанол се бъркат при 90° С еда нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се прибавя метиленхлорид и вода. Органичният слой се отделя, суши се над натриев сулфат и разтворителя се отстранява. Полученото твърдо вещество се използва без пречистване. . LC/MS m/z 205.2 (МН+), Rt 1.44 минути.
5-(4-метилпиперазинил)-2-нитробензенкарбонитрил
5-флуоро-2-нитробензенкарбонитрил (1.02 екв.) и N-метилпиперазин (1.0 екв.) се разтварят в NMP. Прибавя се триетиламин (2.1 екв.) и полученият разтвор се нагрява при 100° С 1 час. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива във вода. Образува се утайка, отфилтрува се за да даде желаното вещество като зелено твърдо съединение. LC/MS m/z 247.3 (МН+), Rt 1.46 минути.
2-амино-5-(4-метилпипераинил)бензенкарбонитрил
5-(4-метилпиперазиннил)бензенкарбонитрил (1.0 екв.) се разтваря в етилацетат. Колбата се продухва с азот и се прибавя 10 % Pd/C (0.1 екв.). Колбата се обевъздушава и се пропуска Н2 три пъти. Получената смес се бърка три дни при стайна температура. Сместа се филтрува през целит и филтърният тампон се промива с етилацетат. Разтворителят се отстранява под вакуум за да се получи жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (5:1:95 метанол: триетиламин: етилацетат) за да се получи желания продукт като жълто твърдо вещество. LC/MS m/z 217.3 (МН+), Rt 0.95 минути.
Метод А
4-амино-3-бензимидазол-2-ил-6-(4-метилпиперазинил)хидрохинолин2-он
Етил 2-бензимидазол-2-илацетат (1.1 екв.) и 2-амино-5-(4метилпиперазинил)бензенкарбонитрил (1.0 екв се разтварят в 1,2
121 дихлороетан и се прибавя SnCU (11 екв.). Сместа се нагрява при кипене една нощ. След охлаждане сместа се концентрира под вакуум. Прибавя се натриев хидроксид (3 мола) към твърдото вещество и сместа се нагрява при 80° С 0.5 часа. Утайката се отфилтрува и се промива последователно с вода, метиленхлорид и ацетон. LC/MS показва, че продукта присъства в ацетоновия слой и в твърдото вещество. Тези фракции се обединяват и пречистват чрез хроматографиране върху силикагел (5 - 10% метанол в метиленхлорид с 1 % триетиламин) за да се получи желания продукт. LC/MS m/z 375.4 (МН+), Rt
1.65 минути.
Пример 2
6-амино-2-(2-морфолин-4-илетокси)бензенкарбонитрил
4-(хидроксиетил)морфолин (1.2 екв.) се прибавя към натриев хидрид (1.2 екв.) в NMP. След 10 инути се прибавя 6-амино-2флуоробензенкарбонитрил (1.0 екв.) в NMP. Получената смес се нагрява при 100° С 1 час. Сместа се охлажда и се излива във вода. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват със солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да дадат кафява смола. Суровият материал се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (5:1:95 метанол : триетиламин : етилацетат) за да се получи желаното вещество. LC/MS m/z 248.3 (МН+), Rt 1.26 минути.
4-амино-3-бензимидазол-2-ил-(2-морфолин-4-илетокси)хидрохинолин2-он
Съединението от заглавието се синтезира съгласно пример 1, при използване на метод А и 6-амино-2-(2-морфолин-4-илетокси)бензенкарбонитрил. LC/MS m/z 406.4 (МН+), Rt 1.67 минути.
Пример 3
4-(2-морфолин-4-илетокси)-2-нитрофениламин
122
Диизопропил азодикарбоксилат (1.1 екв.) се прибавя на капки при бъркане към разтвор на 4-амино-З-нитрофенол (1.0 екв.), трифенилфосфин (1.1 екв.) и М-(2-хидроксиетил)морфолин (1.0 екв.) в тетрахидрофуран при 0° С. Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 18 часа. Разтворителят се изпарява и продуктът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (98 : 2 метиленхлорид : метанол) за да се получи тъмночервенокафяво масло. LC/MS m/z 268.0 (МН+), Rt 1.01 минути.
4-(2-морфолин-4-илетокси)бензен-1,2-диамин
Съм разтвор на 4-(2-морфолин-4-илетокси)-2-нитрофениламин (1.0 екв.) в етанол се прибавя Pd/C (0.1 екв.). Реакционният сък се продухва няколкократно с азот и след това се бърка в атмосфера на водород (1 атм) 18 часа. Продуктът се филтрува през тампон от целит и тампонът се промива с етанол. Диаминът се използва без пречистване. LC/MS m/z 238.3 (МН+), Rt 0.295 минути.
Етил 2-[5-(2-морфолин-4-илетокси)бензимидазол-2-ил]ацетат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 1 като се използва 4-(2-морфолин-4-илетокси)бензен-1,2-диамин. Органичният слой се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (10:1:2 метиленхлорид : метанол : етилацетат) за да се получи тъмно-червенокафяво масло. LC/MS m/z 334.4 (МН+), Rt 1.08 минути.
4-амино-3-[5-(2-морфолин-4-илетокси)бензимидазол-2-ил]-6нитрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 1, метод А, като се използва етил 2-[5-(2-морфолин-4-илетокси)бензимидазол-2ил]ацетат и 5-нитроантранилонитрил. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (5-10 % метанол в метиленхлорид с 1 % териетиламин) за да се получи желаното съединение. LC/MS m/z 451.2 (МН+), Rt 1.89 минути.
Пример 4
123
4-амино-5-(2-морфолин-4-илетокси)-3 - [5-(2-морфолин-4илетокси)бензимидазол-2 -ил] -хидрохинолин-2 -он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 1, метод А като се използва етил 2-[5-(2-морфолин-4-илетокси)бензимидазол-2ил]ацетат и 6-амино-2-(2-морфолин-4-илетокси)бензенкарбонитрил. . LC/MS m/z 535.4 (МН+), Rt 1.44 минути.
Пример 5
2-[(етоксикарбонил)метил]бензимидазол-5-карбоксилна киселина
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 1 като се използва 3,4-диаминобензоена киселина. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (5:95 метанол : метиленхлорид) за да се получи желания продукт като бяло до белезникаво твърдо вещество. LC/MS m/z 249.1 (МН+), Rt 1.35 минути.
Етил 2-[5-(Ц1М-диметилкарбамоил)бензимидазол-2-ил]ацетат
2-[(етоксикарбонил)метил]бензимидазол-5-карбоксилна киселина (1.0 екв.) се разтваря в тетрахидрофуран. Прибавят се HBTU (1.1 екв.) и диизопропилетиламин (2.0 екв.) последвано от диметиламин (2.0 М в тетрахидрофуран, 1.1 екв.). Реакционната смес се бърка при стайна температура една нощ и след това се концентрира. Полученият остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (5:95 метанол : метиленхлорид) за да се получи желания продукт. LC/MS m/z 276.2 (МН+), Rt 1.18 минути.
[2-(4-амино-2-оксо-)3-хидрохинолил)бензимидазол-5-ил]-Л,1\[диметилкарбоксамид
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 1, метод А, като се използва етил 2-[5-(Л,П-диметилкарбамоил)-бензимидазол2-ил]ацетат и антранилонитрил. Полученото твърдо вещество се събира чрез филтруване и се промива с вода последвано от ацетон за да се получи
124 желания продукт като бяло твърдо вещество. LC/MS m/z 348.3 (МН+), Rt 1.87 минути.
Пример 6
4-амино-З - [ 5-(морфолин-4-илкарбонил)бензимидазол-2ил]хидрохинолин-2-он
2-[етоксикарбонил)метил]бензимидазол-5-карбоксилна киселина (1.0 екв.) се разтваря в тетрахидрофуран. Прибавят се HBTU (1.1 екв.) и диизопропилетиламин (2.0 екв.) последвано от морфолин (1.1 екв.) Реакционната смес се бърка при стайна температура 3 дни, след това се концентрира и се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (5-10 % метанол/дихлорометан). Съдържащите продукта фракции се концентрират и се разтварят в безводен 1,2-дихлороетан. Прибавя се антранилонитрил (1.0 екв.) последвано от SnCfi (5.0 екв.) и реакционната смес се нагрява при 90° С една нощ. Реакционната смес се концентрира и полученият остатък се разтваря в натриев хидроксид (2 М) и се нагрява при 90° С 4 часа. След охлаждане до стайна температура полученото твърдо вещество се събира и промива с вода последвано от ацетон за да се получи желания продукт. LC/MS m/z 390.2 (МН+), Rt 1.95 минути.
Пример 7
4-бромобензен-1,2-диамин
Разтвор на 4-бромо-2-нитроанилин (1.0 екв.) и SnCl2 (2.2 екв.) в етанол се нагряват при кипене 3 часа. След това, разтворът се излива върху лед, довежда се до pH 10 с 2М натриев хидроксид и се екстрахира с диетилов етер. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират. Полученото кафяво масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (0 - 50 % етилацетат: хексани) за да се получи светложълто твърдо вещество. LC/MS m/z 187.1 (МН+), Rt 1.33 минути.
2-нитро-4 -(2 -тиенил)фенил амин
125
4-бромо-2-нитроанилин (1.0 екв.) и натриев карбонат (2.0 екв.) се разтварят в диметилформамид/вода (5:1) при стайна температура. Пропуска се азот да барботира през реакционната смес 5 минути и се прибавя PdCl2(dppf)2 (0.1 екв.). След като се бърка при 23° С за приблизително 10 минути се прибавя 2-тиофенборна киселина (1.1 екв.) в диметилформамид и сместа се нагрява при 90° С 12 часа. След това разтворът се концентрира и се разпределя между етилацетат и вода. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Полученият черен остатък се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (0 - 20 % етилацетат : хексани) за да даде оранжево твърдо вещество. LC/MS m/z 221.1 (МН+), Rt 2.67 минути.
Етил 2-[5(2-тиенил)бензимидазол-2-ил]ацетат
2-нитро-4-(2-тиенил)фениламин (1.0 екв.) и 10 % Pd/C (0.1 екв.) се суспендират в безводен етанол при стайна температура. Реакционната колба се евакуира и след това се запълва с водород. Получената смес се оставя да се бърка под водородна атмосфера 3 часа. След това се прибавя етил З-етокси-Зиминопропанат хидрохлорид (2.0 екв.) и получената смес се нагрява при кипене 12 часа. След това разтворът се филтрува през тампон от целит, концентрира се, разтваря се в 50 мл 2 N НС1 и се промива с метиленхлорид. Водният слой се довежда до pH 12 с концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с метиленхлорид. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират за да дадат кафяво масло, което се пречиства чрез хлоратографиране върху силикагел (5:95 метанол : метиленхлорид) за да се получи жълто твърдо вещество. LC/MS m/z 287.1 (МН+), Rt 1.98 минути.
4-амино-3-[5(2-тиенил)бензимидазол-2-ил]хидрохинолин-2-он
126
Съединението от заглавието се получава както е описано в пример 1, метод А като се използва етил 2-[5(2-тиенил)бензимидазол-2-ил]ацетат и антранилонитрил. LC/MS m/z 359.2 (МН+), Rt 2.68 минути.
Пример 8
5-флуоро-2-нитрофениламин
2,4-дифлуоронитробензен (1.0 екв.) се поставя в суха облодънна колба, снабдена с хладник със сух лед, зареден с ацетон/сух лед. Кондензира се амоняк в колбата и полученият разтвор се бърка при кипене 7 часа. За 1 час се образува жълта утайка. След 7 часа хладникът се отстранява и течния амоняк се оставя да се изпари в продължение на няколко часа. Суровият продукт се пречиства чрез мигновенна хроматография върху силикагел (85 : 15 хексани : етилацетат, продукта при Rf = 0.32, онечистването при Rf = 0.51). GC/MS m/z
156.1 (М+), Rt 11.16 минути.
2-нитро-5-[1 -(1,2,4-триазолил)]фениламин
5-флуоро-2-нитрофениламин (1.0 екв.), 1Н-1,2,4-триазол (3.0 екв.) и натриев хидрид (3.0 екв.) в NMP се нагряватпри 100° 1 час. Разтворът се охлажда до стайна температура и бавно се излива в ледена вода. Получената утайка се филтрува и се суши под вакуум за да даде желания продукт. Полученият твърд продукт се прекристализира от етанол за да се получи чистото вещество като яркожълто твърдо съединение. LC/MS m/z 206.2 (МН+), Rt 1.88 минути.
Етил 2- {5-[ 1 -(1,2,4-триазолил)]бензимидазол-2-ил} ацетат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 7 при използване на 2-нитро-5-[1-(1,2,4-триазолил)]фениламин. LC/MS m/z
272.1 (МН+), Rt 1.19 минути.
4-амино-З - {5 - [ 1 -(1,2,4-триазолил)] бензимидазол-2-ил} хидрохинолинон
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 1, метод А, като се използва етил 2-{5-[1-(1,2,4-триазолил)]бензимидазол-2
127 ил} ацетат и антранилонитрил. Суровото твърдо вещество се събира и пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (92:7:1 метиленхлорид : метанол : триетиламин). LC/MS m/z 344.3 (МН+), Rt 2.01 минути.
Пример 9
Метод В
1М-(4-хлоро-2-цианофенил)-2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2ил)ацетамид
LiHMDS (2.5 екв.) се прибавя към 2-[5-(2-морфолин-4илетокси)бензимидазол-2-ил]ацетат (1.0 екв.) в тетрахидрофуран при -78° С. След 1 час се прибавя 2-амино-5-хлоробензенкарбонитрил (0.82 екв.) в тетрахидрофуран. Реакционнта смес се оставя да се затопли до 23° С и се бърка една нощ. Получената смес се изсолва с амониев хлорид (наситен воден разтвор) и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с вода и солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (5:1 етилацетат :хексан) за да се получи желаното съединение. LC/MS m/z 396.1 (МН+), Rt 1.79 минути.
4-амино-6-хл оро-3 -(5 -морфолин-4-илбензимидазол-2ил)хидрохинолин-2-он
М-(4-хлоро-2-цианофенил)-2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2ил)ацетамид (1.0 екв.) се нагрява в натриев метилат (0.5 М в метанол, 18 екв) при 70° С 2 часа. Получената смес се охлажда и полученото твърдо вещество се филтрува и промива с вода за да даде желания продукт. LC/MS m/z 396.4 (МН+), Rt 2.13 минути.
Пример 10
2-нитро-5-пиперидилфениламин
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 8, при използване на пиперидин (3.0 екв. Излишъкът действа като база вместо
128 натриев хидрид). Желаният продукт се получава като жълто кристално твърдо вещество. LC/MS m/z 222.2 (МН+), Rt 2.53 минути.
Етил 2-(5-пиперидилбензимидазол-2-ил)ацетат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 7 при използване на 2-нитро-5-пиперидилфениламин. Желаният продукт се получава като жълто масло. LC/MS m/z 288.3 (МН+), Rt 1.31 минути.
4-амино-3-(5-пиперидилбензимидазол-2-ил)хидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 9, метод В, при използване на етил 2-(5-пиперидилбензимидазол-2-ил)ацетат и антранилонитрил. Ацикличният амид се използва суров в етап на NaOMe циклизиране. Желаният продукт се получава след което се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (96.5:3.0:0.5 метиленхлорид : метанол : триетиламин, Rf = 0.2). LC/MS m/z 360.4 (МН+), Rt 1.83 минути.
Пример 11 [ 1 -(3-амино-4-нитрофенил)пиролидин-3-ил]диметиламин
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 8, като се използва 3-(диметиламино)пиролидин (3.0 екв. Излишният амин се използва като база вместо натриев хидрид). LC/MS m/z 251.3 (МН+), Rt 1.25 w минути.
Етил 2-{5-[3-(диметиламино)пиролидинил]бензимидазол-2-ил}ацетат Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 7, като се използва [1-(3-амино-4-нитрофенил)пиролидин-3-ил]диметиламин. Желаното съединение се получава като жълто масло. LC/MS m/z 317.4 (МН+), Rt 1.36 минути.
2-{5-[3-(диметиламино)пиролидинил]бензимидазол-2-ил}- Т4-(4-хлоро2-цианофенил)ацетамид
Съединението от зглавието се синтезира както е описано в пример 9, метод В, като се използва етил 2-{5-[3-(диметиламино)пиролидинил]бензимидазол-2-ил}ацетат. LC/MS m/z 423.4 (МН+), Rt 1.67 минути.
129
4-амино-З-{5-[3-(диметиламино)пиролидинил]бензимидазол-2-ил} - 6хлорохидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 9, метод В, като се използва 2-{5-[3-(диметиламино)пиролидинил]бензимидазол-2-ил}-М-(4-хлоро-2-цианофенил)ацетамид. LC/MS m/z 423.4 (МН+), Rt 1.71 минути.
Пример 12
Етил 2-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]ацетат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 7, ** като се използва (3-амино-4-нитрофенил)диметиламин. Полученият светлокафяв филм се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (5:1:94 метанол : триетиламин : метиленхлорид) за да се получи желаното вещество. LC/MS m/z 248.3 (МН+), Rt 1.24 минути.
2-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]-М-(2-цианофенил)ацетамид
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 9, метод В, като се използва етил 2-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]ацетат и антранилонитрил. LC/MS m/z 320.2 (МН+), Rt 1.68 минути.
4-амино-3-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]-хидрохинолин-2-он
О Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 9, метод В, като се използва 2-[5-(диметиламино)бензимидазол-2-ил]-М-(2цианофенил)ацетамид. LC/MS m/z 320.2 (МН+), Rt 1.72 минути.
Пример 13
Етил 2-(5 -цианобензимидазол-2-ил)ацетат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 7, като се използва 4-амино-Знитро-бнзонитрил. LC/MS m/z 230.2 (МН+), Rt 1.29 минути.
2-(4-амино-2-оксо-3-хидрохинолил)бензимидазол-5-карбонитрил
130
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 9, метод В, като се използва етил 2-(5-цианобензимидазол-2-ил)ацетат. LC/MS m/z 302.3 (МН+), Rt 2.62 минути.
Пример 14
2-(4-амино-2-оксо-3-хидрохинолил)бензимидазол-5-карбоксамид
2-(4-амино-2-оксо-3-хидрохинолил)бензимидазол-5-карбонитрил (1.0 екв.) в етанол се поставя в стъклена бомба, охлажда се до 0° С и HCI газ се барботира в продължение на 15 минути. След това бомбата се затваря, затопля се до стайна температура и се бърка една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол в стъклена бомба, охлажда се до 0° С и NH3 газ се барботира в продължение на 15 минути. След това бомбата се затваря и се нагрява при 80° С в продължение на 5 часа. Разтворителят се отстранява и суровия продукт се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ. LC/MS m/z 319.2 (МН+), Rt 1.70 минути.
Пример 15
4-амино-3-[5-(2-морфолин-4-илетокси)бензимидазол-2-ил]хидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 9, метод В, като се използва антранилонитрил. Суровият ацетилен амид се използва без пречистване в етапа на NaOMe циклизиране. Крайният продукт се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ. LC/MS m/z 406.4 (МН+), Rt 1.56 минути.
Пример 16
4-морфолин-4-ил-2-нитрофениламин
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 8, като се използва морфолин (3.0 екз., излишък от амин се използва като база вместо NaH). LC/MS m/z 224.1 (МН+), Rt 1.89 минути.
Етил 2-)5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетат
131
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 7, като се използва 5-морфолин-4-ил-2-нитрофениламин. Суровото жълто масло се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (89.5 : 10.0 : 0.5 метиленхлорид : метанол : триетиламин) за да се получи желаното съединение като жълто твърдо вещество. LC/MS m/z 290.3 (МН+), Rt 1.31 минути.
Метод С
4-хидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1 бензилхидрохинолин-2 -он w Към разтвор на етил 2-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)ацетат (1.0 екв.) в безводен тетрахидрофуран пр -78° С и в атмосфера на азот се прибавя LiHMDS (1М в тетрахидрофуран, 3.1 екв.) и разтворът се бърка 1 час. Разтвор на 1-бензилбензо[(1]1,3-оксазаперхидроин-2,4-дион (1.05 екв.) в безводен тетрахидрофуран след това се прибавя на капки и полченият разтвор се оставя да се затопли до 0° С в продължение на 1 час. Получената смес се изсолва с наситен воден разтвор на амониев хлорид и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с метиленхлорид (4 пъти). Събраните органични слоеве се сушат над натриев сулфат, концентрират се под вакуум и суровият продукт се разтваря в толуен и се нагрява при кипене 16 часа. Толуенът се отстранява под вакуум и суровият материал се използва без допълнително пречистване. Продуктът се получава като бяло твърдо вещество. LC/MS m/z 453.1 (МН+), Rt 2.91 минути.
4-хидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)хидрохинолин-2-он Суровият 4-хидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1 бензилхидрохинолин-2-он (1.0 екв.) се разтваря в трифлуорометансулфонова киселина и се нагрява при 40° С 16 часа. Полученият разтвор се разрежда с вода и се неутрализира с 6 N NaOH (водна), при което се получава жълта утайка. Суровият продукт се изолира чрез центрофугиране и се пречиства
132 чрез обратнофазова ВЕТХ за да се получи желаното съединение като яркожълто твърдо вещество. LC/MS m/z 363.3 (МН+), Rt 1.77 минути.
Пример 17
N- [ 1 -(3 -амино-4-нитрофенил)пиролидин-3 -ил ] (трет. бутокси)карбоксамид
Съединението от заглавието се получава съгласно пример 8 като се използва 3-(трет.-бутоксикарбониламино)пиролидин (1.01 екв.) с диизопропилетиламин (2.0 екв.) като база (вместо натриев хидрид). Продуктът се получава като оранжево твърдо вещество. LC/MS m/z 323.3 (МН+), Rt 2.53 минути.
Етил 2-(5-{3-[(трет.-бутокси)карбониламино]пиролидинил}бензимидазол-2-ил)ацетат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 7 като се използва К-[1-(3-амино-4-нитрофенил)пиролидин-3-ил](трет,бутокси)карбоксамид. Съединението се получава като жълто масло. LC/MS m/z 323.3 (МН+), Rt 2.53 минути.
3-(5-(3 -аминопиролидинил)бензимидазо л-2-ил ]-4хидроксихидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира като се следва метода описан в пример 16, метод С при използване на етил 2-(5-{3-[(трет.-бутокси)карбониламино]пиролидинил} бензимидазол-2-ил)ацетат. Съединението се получава като жълто твърдо вещество последвано от отцепване на бензиловата група (виж начина от пример 15). LC/MS m/z 362,3 (МН+), Rt 1.55 минути.
Пример 18 (3-амино-4-нитрофенил)[2-(диметиламино)етил]метиламин
Съединението от заглавието се синтезира съгласно пример 8 при използване на 1,14-триметилетилендиамин (1.01 екв.) с диизопропилетиламин
133 (22.0 екв.) като база (вместо натриев хидрид). Продуктът се получава като яркожълто, кристално вещество. LC/MS m/z 239.3 (МН+), Rt 1.29 минути.
Етил 2-(5-( [2-(диметиламино)етил]метиламино}бензимидазол-2-ил)ацетат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 7 като се използва (3-амино-4-нитрофенил)[2-(диметиламино)етил]метиламин. Съединението се получава като жълто масло. LC/MS m/z 305.2 (МН+), Rt 1.17 минути.
3-(5-{[2-(диметиламино)етил]метиламино}-бензимидазол-2-ил)-4хидрокси-1 -бензилхидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира като се следва метода описан в пример 16, метод С при използване на етил 2-(5-{[2(диметиламино)етил]метиламино}-бензимидазол-2-ил)ацетат. Съединението се получава като бледожълто твърдо вещество. LC/MS m/z 468.4 (МН+), Rt 2.26 минути.
3- (5-( [2-(диметиламино)етил]метиламино} -бензимидазол-2-ил)-4хидроксихинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира като се следва метода описан в пример 16, метод С при използване на 3-(5-( [2(диметиламино)етил]метиламино} -бензимидазол-2-ил)-4-хидрокси-1 бензилхидрохинолин-2-он. Суровият продукт се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ за да се получи продукта като жълто твърдо вещество. LC/MS m/z 378.4 (МН+), Rt 1.99 минути.
Пример 19
Метод D
4- хлоро-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1бензилхидрохинолин-2-он
Разтвор на 4-хидрокси-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1бензилхидрохинолин-2-он (1-0 екв.) и РОС13 в суха облодънна колба се
134 нагрява при 80° С 2 часа. Излишъкът от РОСЬ се отстранява под вакуум и сровият продукт се промива с вода. Суровият продукт се отделя чрез филтруване и се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (1:9 метанол метиленхлорид). Получава се 4-хлоро-3-(5-морфолин-4илбензимидазол-2-ил)-1-бензилхидрохинолин-2-он като червено твърдо вещество. LC/MS m/z 471.4 (МН+), Rt 2.35 минути.
4- [(2-метоксиетил)амино]-3 -(5 -морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1 бензилхидрохинолин-2-он
Разтвор на 4-хлоро-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1бензилхидрохинолин-2-он (1.0 екв.) и етанол се третира с 2-метоксиетиламин (10 екв.) при стайна температура. Полченият разтвор се нагрява при кипене 16 часа и след това разтворителят се отстранява под вакуум. Суровото твърдо вещество се сонифицира във вода, филтрува се, сонифицира се в хексани и отново се филтрува. Суровият продукт се използва без допълнително пречистване. LC/MS m/z 510.4 (МН+), Rt 2.20 минути.
4-[(2-метоксиетил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил) хидрохинолин-2 -он
4-[(2-метоксиетил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1бензилхидрохинолин-2-он се дебензилира като се използва метода описан в пример 16 за да се получи съединението от заглавието. LC/MS m/z 420.2 (МН+), Rt 1.57 минути. 4-[(2-хидроксиетил)амино]-3-(5-морфолин-4илбензимидазол-2-ил)-хидрохинолин-2-он се получава като страничен продукт (виж по-долу).
4-[(2-хидроксиетил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)хидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се получава като страничен продукт при дебензилирането на 4-[(2-метоксиетил)амино]-3-(5-морфолин-4илбензимидазол-2-ил)-1-бензилхидрохинолин-2-он при използване на метода
135 описан в пример 16 и се изолира чрез обратнофазова ВЕТХ като жълто твърдо вещество. LC/MS m/z 406.2 (МН+), Rt 1.39 минути.
Пример 20
4-(метоксиамино)-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1 бензилхидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва О-метилхидроксиламин. Продуктът се използва без пречистване.
4-(метоксиамино)-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)хидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество след дебензилиране на 4-(метоксиамино)-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2ил)-1-бензилхидрохинолин-2-он при използване на метода описан в пример 16. LC/MS m/z 392.2 (МН+), Rt 1.82 минути.
Пример 21
Трет.-бутил-3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1бензил-4-хидрохинолил]амино} пиперидинкарбоксилат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 1-трет.-бутоксикарбонил-3-аминопиперидин. Продуктът се използва без пречистване.
3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-(3-пиперидиниламино)хидрохинолин-2 -он
Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество след дебензилиране на трет.-бутил-3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2ил)-2-оксо-1-бензил-4-хидрохинолил]амино}пиперидинкарбоксилат при използване на метода описан в пример 16. Трет.-бутоксикарбонилна група се отстранява при реакционните условия. LC/MS m/z 445.4 (МН+), Rt 1.73 минути.
Пример 22
136
Трет.-бутил-3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1бензил-4-хидрохинолил]амино}метил)пиперидинкарбоксилат Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 1-трет.-бутоксикарбонил-3-аминометилпиперидин. Продуктът се използва без пречистване.
3- (5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-4-(3пиперидинилметиламино)-хидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество след дебензилиране на трет.-бутил-3-{[3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2оксо-1 -бензил-4-хидрохинолил]амино} метил)пиперидинкарбоксилат при използване на метода описан в пример 16. LC/MS m/z 459.6 (МН+), Rt 1.71 минути.
Пример 23
4- {[2-(диметиламино)етил]амино}-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-
2-ил)-1 -бензилхидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 1,1-диметилетилендиамин. Продуктът се използва без пречистване.
4- {[2-(диметиламино)етил]амино} -3-(5-морфолин-4-илбензимидазол2-ил)хидрохинолин-2-он
Съединението отзаглавието се получава като жълто твърдо вещество след дебензилиране на 4-{[2-(диметиламино)етил]амино}-3-(5-морфолин-4илбензимидазол-2-ил)-1-бензилхидрохинолин-2-он при използване на метода описан в пример 16. LC/MS m/z 433.4 (МН+), Rt 1.55 минути.
Пример 24
-(5 -морфолини-4 -илбензимидазол-2 -ил)-4- [(оксолан-2илметил)амино] -1 -бензилхидрохино лин-2-он
137
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 2-аминометилтетрахидрофуран. Продуктът се използва без пречистване.
3- (5-морфолини-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(оксолан-2- илметил)амино]хидрохинолин-2-он
Съединението се получава като жълто твърдо вещество след дебензилиране на 3-(5-морфолини-4-илбензимидазол-2-ил)-4-[(оксолан-2илметил)амино]-1-бензилхидрохинолин-2-он като се използва метода описан в пример 16. LC/MS m/z 446.5 (МН+), Rt 2.19 минути.
Пример 25
4- {[2-(метиламино)етил]амино} -3 -(5-морфолин-4-илбензимидазол-
2-ил)-1 -бензилхидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 1-терт.-бутоксикарбонил-1-метилетилендиамин. Продуктът се използва без пречистване.
4- {[2 -(метиламино)етил] амино} -3 -(5 -морфолин-4-илбензимидазол2-ил)хидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество след дебензилиране на 4-{[2-(метиламино)етил]амино}-3-(5-морфолин-4илбензимидазол-2-ил)-1-бензилхидрохинолин-2-он при използване на метода описан в пример 16. Трет.-бутоксикарбонилна група се отстранява при реакционните условия. LC/MS m/z 419.4 (МН+), Rt 1.50 минути.
Пример 26
Трет.-бутил-3-{ [3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1 бензил-4-хидрохинолил] амино} пиролидинкарбоксилат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 1-трет.-бутоксикарбонил-3-аминопиролидин. Продуктът се използва без пречистване.
-(5 -морфолин-4-илбензимидазол-2 -ил)-4-(3 138 пиролидин-3-иламино)-хидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество след дебензилиране на трет.-бутил-3-([3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2оксо-1 -бензил-4-хидрохинолил]амино}пиролидинкарбоксилат при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 431.4МН+), Rt 1.50 минути.
Пример 27
4- [((2 8)-2-амино-4-метилпентил)амино] -3 -(5 -морфолин-4илбензимидазол-2-ил)-1-бензилхидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва (28)-2-трет.-бутоксикарбониламино-4метилпентиламин. Продуктът се използва без пречистване.
4-[((28)-2-амино-4-метилпентил)амино]-3-(5-морфолин-4илбензимидазол-2-ил)-хидрохинолин-2-он
Съединението отзаглавието се получава като жълто твърдо вещество след дебензилиране на 4-[((28)-2-амино-4-метилпентил)амино]-3-(5морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1 -бензилхидрохинолин-2-он при използване на метода описан в пример 16. LC/MS m/z 461.4 (МН+), Rt 1.78 минути.
Пример 28
Трет.-бутоксикарбонил защитен 4-[((28)-2-амино-3метилбутил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1 бензилхидрохинолин-2 -он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва (28)-2-трет.-бутоксикарбониламино-3метилбутиламин. Продуктът се използва без пречистване.
Трет.-бутоксикарбонил защитен 4-[((28)-2-амино-3метилбутил)амино]-3-(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)хидрохинолин-2 -он
139
Съединението от заглавието се получава като жълто твърдо вещество след дебензилиране на 4-[((28)-2-амино-3-метилбутил)амино]-3-(5-морфолин4-илбензимидазол-2-ил)-1-бензилхидрохинолин-2-он при използване на метода описан в пример 16. Трет.-бутоксикарбонилна група се отстранява при реакционните условия. LC/MS m/z 447.5 (МН+), Rt 2.96 минути.
Пример 29
4-амино-3(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)-1бензилхидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва амоняк в затворен стъклен съд. Продуктът се използва без пречистване.
4-амино-3(5-морфолин-4-илбензимидазол-2-ил)хидрохинолин-2-он
Съединението отзаглавието се получава като яркожълто твърдо вещество след дебензилиране на 4-амино-3(5-морфолин-4-илбензимидазол-2ил)-1-бензилхидрохинолин-2-он при използване на метода описан в пример 16 и пречистване чпез обратнофазова ВЕТХ. LC/MS m/z 362.3 (МН+), Rt 1.61 минути.
Пример 30
3-бензимидазол-2-ил-4-хидрокси-1-бензилхидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира кактое описано в пример 16, метод С, като се използва етил 2-бензимидазол-2-илацетат. Продуктът се получава като бяло твърдо вещество и се използва без допълнително пречистване. LC/MS m/z 368.4 (МН+), Rt 2.99 минути.
3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлоро-1-бензилхидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира кактое описано в пример 19, метод D като се използва 3-бензимидазол-2-ил-4-хидрокси-1бензилхидрохинолин-2-он. Продуктът се използва без пречистване.
Пример 31
3-бензимидазол-2-ил-4-(метиламино)хидрохинолин-2-он
140
Бензилираното съединение се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва метиламин и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлоро-1бензилхидрохинолин-2-он. Продуктът се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 291.3 МН+), Rt 1.64 минути.
Пример 32
3-бензимидазол-2-ил-4-(етиламино)хидрохинолин-2-он
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва етиламин и 3-(бензимидазол-2-ил)-4хлоро-1-бензилхидрохинолин-2-он. Продуктът се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 305.3 МН+), Rt 2.01 минути.
Пример 33
3-бензимидазол-2-ил-4-(етиламино)хидрохинолин-2-он
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва етиламин и 2аминометилтетрахидрофуран и 3-(бензимидазол-2-ил)-4-хлоро-1бензилхидрохинолин-2-он. Продуктът се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 361.2 МН+), Rt 1.74 минути.
Пример 34
-бензимидазол-2-ил-4- [(4-пиперидилметил)амино] хидрохинолин-2 -он Защитеното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 1-трет.-бутоксикарбонил-4аминометилпиперидин и 3 -(бензимидазол-2-ил)-4-хлоро-1 бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 374.3 МН+), Rt 1.29 минути.
Пример 35
141
3-бензимидазол-2-ил-4-[(4-флуорофенил)амино]хидрохинолин-2-он
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 4-флуороанилин и 3-(бензимидазол-2ил)-4-хлоро-1-бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 371.2 МН+), Rt 1.92 минути.
Пример 36
3-бензимидазол-2-ил-4-(метоксиамино)хидрохинолин-2-он
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва О-метилхидроксиламин и 3(бензимидазол-2-ил)-4-хлоро-1 -бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 307.3 МН+), Rt 1.77 минути.
Пример 37
3-бензимидазол-2-ил-4-(бензимидазол-6-иламино)хидрохинолин-2-он
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 5-аминобензимидазол и 3(бензимидазол-2-ил)-4-хлоро-1 -бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 393.4 МН+), Rt 1.41 минути.
Пример 38
3-бензимидазол-2-ил-4-(фениламино)хидрохинолин-2-он
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва анилин и 3-(бензимидазол-2-ил)-4хлоро-1-бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 353.4 МН+), Rt 2.38 минути.
Пример 39
3-бензимидазол-2-ил-4-(хинуклидин-3-иламино)хидрохинолин-2-он
142
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 3-аминохинуклидин и 3(бензимидазол-2-ил)-4-хлоро-1 -бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 386.4 МН+), Rt 1.82 минути.
Пример 40
3-бензимидазол-2-ил-4-[(имидазол-5-илметил)амино]хидрохинолин-2он
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 4-аминометил-1Н-имидазол и 3(бензимидазол-2-ил)-4-хлоро-1 -бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 357.4 МН+), Rt 1.34 минути.
Пример 41
3-бензимидазол-2-ил-4-(морфолин-4-иламино)хидрохинолин-2-он
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 4-аминоморфолин и 3-(бензимидазол2-ил)-4-хлоро-1-бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 362.4 МН+), Rt 1.42 минути.
Пример 42
3-бензимидазол-2-ил-4-хидразинохидрохинолин-2-он
Бензилираното съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва хидразин и 3-(бензимидазол-2-ил)-4хлоро-1-бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава след дебензилиране като жълто твърдо вещество при използване на метода от пример 16. LC/MS m/z 292.3 МН+), Rt 1.19 минути.
Пример 43
3-бензимидазол-2-ил-2-оксохидрохинолин-4-карбонитрил
143
3-бензимидазол-2-ил-4-хлоро-1-бензилхидрохинолин-2-он (1 екв.) се разтваря в DMA и наведнаж се прибавя CuCN (10 екв.). Реакционната смес се бърка една нощ при 90° С. Получената смес се оставя да се охлади до стайна температура, прибавя се вода и оранжевата утайка се отстранява чрез филтруване. Към утайката се прибавя разтвор на хидратиран FeCl3 при 70° С за 1 час. Суспензията се центрофугира и разтворът се отстранява. Утайката се промива с 6N НС1 (2 пъти), с наситен разтвор на натриев карбонат (2 пъти), с вода (2 пъти) и се лиофилизира. Полученият прах се разтваря в 1 мл трифлис киселина се нагрява една нощ при 60° С. Получената смес се охлажда до 0° С ** и бавно се прибавя вода. На капки се прибавя наситен разтвор на LiOH към суспезията до pH 8, след това утайката се отфилтрува и промива с вода (3 пъти). Пречиства се чрез обратнофазова ВЕТХ за да се получи желания продукт. LC/MS m/z 287.1 МН+), Rt 1.89 минути.
Пример 44
Етил 2-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)ацетат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 1 като се използва 4,5-диметилбензен-1,2-диамин. Суровото жълто масло се пречиства първо чрез хроматографиране върху силикагел (96.5 : 3.0 : 0.5 £2 метиленхлорид : метанол : триетиламин) и след това чрез прекристализиране от толуен за да се получи съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество. LC/MS m/z 233.1 МН+), Rt 1.73 минути.
3-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)-4-хидрокси-1бензилхидрохинолин-2-он
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 16, метод С като се използва 2- етил 2-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)ацетат. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (98.5 : 1.5 метиленхлорид : метанол) за да се получи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество. LC/MS m/z 396.2 МН+), Rt 3.60 минути.
-(5,6-диметил бензимидазол-2 -ил)-4 -хлоро-1 144 бензилхидрохинолин-2-он
Съединение от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 3-(5,6-дибензимидазол-2-ил)-4-хидрокси-1бензилхидрохинолин-2-он. Съединението от заглавието се получава като оранжево-жълто твърдо вещество. LC/MS m/z 414.2 МН+), Rt 2.47 минути.
Трет.-бутил-3-{ [3-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1 бензил-4-хидрохинолил] амино} пиперидинкарбоксилат
Съединението от заглавието се синтезира както е описано в пример 19, метод D като се използва 1-трет.-бутоксикарбонил-3-аминопиперидин. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (99:1 метиленхлорид : метанол) за да се получи съединението от заглавието като жълто твърдо вещество. LC/MS m/z 578.5 МН+), Rt 3.05 минути.
3-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)-4-(3-пиперидиламино)хидрохинолин-2 -он
Трет.-бутил-3-{[3-(5,6-диметилбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1-бензил-4хидрохинолил] амино} пиперидинкарбоксилат се дебензилира както е описано в пример 16. Суровият продукт се пречиства чрез обратнофазова ВЕТХ за да даде съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество. LC/MS m/z 388.4 МН+), Rt 1.61 минути.
Пример 45
Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2-илацетонитрил
Етилцианоацетат (1.5 екв.) и 2,3-диаминопиридин (1 екв.) се нагряват при 185° С 30 минути. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и черното твърдо вещество се стрива с етер. Така се получава желаното съединение като тъмнокафяв прах. LC/MS m/z 159.1 МН+), Rt 0.44 минути.
Етил ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илацетат
ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илацетонитрил се суспендира в етанол и се барботира газообразен HCI в продължение на 3 часа. Първоначално изглежда че суспензията се разтваря, но почти веднага започва образуването
145 на утайка. Реакционната смес се охлажда до 0° С и внимателно се прибавя студен наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Прибавя се и твърд натриев хидрогенкарбонат за да се довде pH до 7.6. Водната фаза след това се екстрахира с етилацетат и органичните екстракти се сушат над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (10 % метанол в метиленхлорид с 1 % триетиламин) за да се получи желания продукт като светлокафява твърдо маса. LC/MS m/z 206.1 (МН+), Rt 0.97 минути.
4-амино-3-(ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1 Н)-он
LiHMDS (3.0 екв.) се прибавя към етил ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илацетат (1.0 екв.) в тетрахидрофуран при -78° С. След 20 минути се прибавя разтвор на 2-аминобензенкарбонитрил (1.1 екв.) в тетрахидрофуран. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура, бърка се 3 часа и след това се кипи една нощ. Сместа се охлажда до 0° С и се изсолва с наситен воден разтвор на амониев хлорид. Образува се утайка, отфилтрува се и се промива няколкократно с етер за да даде желаното съединение като светлокафяво твърдо вещество. LC/MS m/z 278.1 (МН+), Rt 1.82 минути.
Пример 46
6-морфолин-4-ил-3-нитропиридин-2-амин
Морфолин (4 екв.) се прибавя към суспензия от 6-хлоро-Змитропиридин-2-амин (1 екв.) в CH3CN и реакционната смес се бъркапри 70° С 5 часа. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се стрива с етер за да даде желаното съединение като светложълт прах. LC/MS m/z 225.0 (МН+), Rt 1.79 минути.
Етил (5-морфолин-4-ил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)ацетат
Към разтвор на 6-хлоро-3-нитропиридин-2-амин (1.0 екв.) в етанол се прибавя Pd/C 0.1 екв.). Реакционният съд няколкократно се продухва с водород и след това се бърка във водородна атмосфера (1 атм) 18 часа. Наведнаж се прибавя етил З-етокси-З-иминопропионат хидрохлорид (2.0 екв.)
146 и реакционната смес се кипи една нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, филтрува се през тампон от целит и тампонът се промива с етанол. След изпаряване на разтворителя под вакуум, остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (5 % метанол в метиленхлорид с 1 % триетиламин) при което се получава желаното съединение като кафяво твърдо вещество. LC/MS m/z 291.3 (МН+), Rt 1.71 минути.
4-амино-З -(5-морфолин-4-ил-3 Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2ил)хинолин-2(1 Н)-он
Съединението от заглавието се получава както е описано в пример 45, метод Е като се използва етил (5-морфолин-4-ил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)ацетат и 2-аминобензенкарбонитрил, при видоизменен начин на работа. След изсолване с наситен воден разтвор на амониев хлорид, двете фази се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат. При престояване от органичната фаза се отделя утайка. Утайката, тъмнокафяво вещество, се отфилтрува и суши. Пречиства се чрез обратнофазова хроматография при което желания продукт се получава като червеникаво твърдо вещество. LC/MS m/z 363.2 (МН+), Rt 2 20 минути.
Пример 47
4-амино-5-[(2Е,68)-2,-диметилморфолин-4-ил]-3-(ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1 Н)-он
LiHMDS (3.0 екв.) се прибавя към етил ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2илацетат (1.0 екв.) в тетрахидрофуран при -78° С. След 20 минути се прибавя разтвор на 2-амино-6-[(2Е,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]бензонитрил (1.1 екв.) в тетрахидрофуран. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура, бърка се 3 часа и след това се нагрява при 60° С една нощ. Сместа се охлажда до 0° С и се изсолва с наситен воден разтвор на амониев хлорид. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (5 пъти) и органичните
147 слоеве се събират, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез ВЕТХ. LC/MS m/z 391.2 (МН+), Rt 2.35 минути.
Пример 48
Етил {5 - [3 -(диметиламино)пиролидин-1 -ил] -3 Н-имидазо [4,5Ь]пиридин-2-ил)} ацетат
6-хлоро-3-нитро-2-аминопиридин (1.0 екв.) и З-(диметиламино)пиролидин (1.1 екв.) се разтварят в метиленхлорид и се прибавя диизопропилетиламин (2.0 екв.). Реакционната смес се нагрява при 70° С една нощ. Разтворът се охлажда до стайна температура и разтворителят се изпарява. Остатъкът се стрива с етер и вода и се суши под вакуум. LC/MS m/z 252.2 (МН+), Rt 1.09 минути.
Изолираният продукт (1.0 екв.) и 10 % Pd/C (0.1 екв.) се суспендират в безводен етанол при стайна температура. Реакционният съд се обезвъздушава и след това се пълни с водород. Получената смес се бърка във водородна атмосфера една нощ. След това се прибавя етил З-етокси-З-иминопропанат хидрохлорид (20 екв.) и получената смес се нагрява при кипене една нощ. Разтворът се филтрува през целит и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се суспендира в метиленхлорид и се прибавя концентриран амонячен разтвор до постигане на pH 11. Така полученият амониев хлорид се отфилтрува. Двете фази се разделят и органичната фаза се суши над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя и стриване на остатъка с етер дава светлозелен прах. LC/MS m/z 318.1 (МН+), Rt 1.11 минути.
4-амино-3-{5-[3-(диметиламино)пиролидин-1-ил]-ЗН-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)} хинолин-2( 1 Н)-он
LiHMDS (3.5 екв.) се прибавя към етил {5-[3(диметиламино)пиролидин-1 -ил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)} ацетат (1.0 екв.) в тетрахидрофуран при -40° С. След 10 минути се прибавя разтвор на 2-аминобензенкарбонитрил. (1.1 екв.) в тетрахидрофуран. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура, бърка се 1 час и след това се
148 нагрява при 60° С една нощ. Сместа се охлажда до 0° С и се изсолва с наситен воден разтвор на амониев хлорид. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (5 пъти). Продуктът изкристализира от органичния разтвор при екстрахирането. Изпаряване на разтворителя под вакуум дава кафяво твърдо вещество, което се стрива няколкократно с метанол и ацетон за да даде жълтозелен прах. LC/MS m/z 390.2 (МН+), Rt 1.48 минути.
Пример 49
2-(4-етилпиперазинил)-6-нитробензенкарбонитрил
2,6-динитробензенкарбонитрил (1.0 екв.) и етилпиперазин (3.6 екв.) се разтварят в диметилформамид. Полученият разтвор се нагрява при 90 С в продължение на 2 часа. Разтворът се охлажда до стайна температура и се излива във вода. Образува се утайка която се отфилтрува за да се получи желания продукт като кафяво твърдо вещество. LC/MS m/z 260.1 (МН+), Rt 1.69 минути.
6-амино-2-(4-етилпиперазинил)бензенкарбонитрил
2-(4-етилпиперазинил)-6-нитробензенкарбонитрил (1.0 екв.) се разтваря в етанол и етилацетат. В колбата се пропуска азот и се прибавя 10 % Pd/C (0.1 екв.) Колбата се обезвъздушава и се продухва с водород три пъти. Получената смес се бърка една нощ при стайна температура. Сместасе филтрува през целит и филтърният тампон сепромива с етилацетат. Разтворителят се отстранява под вакуум и се получава желания продукт като жълто твърдо вещество. LC/MS m/z 231.2 (МН+), Rt 1.42 минути.
4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(4-етилпиперазин-1-ил)хинолин2(1Н)-он
Към етил 2-бензимидазол-2-илацетат (1.0 екв.) и 6-амино-2-(4етилпиперазинил)бензенкарбонитрил (1.0 екв.) в тетрахидрофран се прибавя трет.-BuLi (3.1 екв.) при 0° С. Реакционната смес се бърка една нощ. Получената смес се изсолва с наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с вода и
149 солев разтвор, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум за да дадат кафяво твърдо вещество. Суровият продукт се стрива с метиленхлорид и метанол за да се получи светлокафяво твърдо вещество. LC/MS m/z 389.1(МН+), Rt 1.80 минути.
Примери 50 — 154
За синтезиране на примери 50-154 се използват 2-аминобензонитрили или изатов анхидрид като изходни съединения. Те са или търговски достъпни или могат да се синтезират съгласно горните примери (например примери 1, 2 и 49). Анхидридът 6-хлоро-1-(фенилметил)-2Н-3,1-бензоксазин-2,4(1Н)-дион се синтезира като се следва общия метод за изотоен анхидрид, описан в J. Med. Chem., 1981, 24 (6), 735 и J. Heterocycl. Chem., 1975,12(3), 565.
Бензимидазоловите ацетати се образуват чрез взаимодействие на арил диамиди с етил З-етокси-З-иминопропанат хидрохлорид както е показано в пример 1. Необходимите диамини също се синтезират като се следват методите 1-9. Изатовите анхидриди се свързват с бензимидазол ацетатите като се използват методите С и D. При свързването на 2аминобензонитрилите с бензимидазол ацетатите се използва метода В, купелуващия метод от пример 49 или показания по-долу общ метод.
Метод Е
LiHMDS (3-4 екв.) се прибавя към бензимидазол ацетат (1.0 екв.) в тетрахидрофуран (при постоянна температура от -78° С до 0° С). След 20 минути се прибавя разтвор на 2-аминобензенкарбонитрил. (1.1 екв.) в тетрахидрофуран. Получената смес се оставя да се затопли до стайна температура, бърка се 1-3 часа и след това се нагрява до приблизително 40 65° С (1 час до 12 часа). Сместа се охлажда до 0° С и се изсолва с наситен воден разтвор на амониев хлорид. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид или етилацетат и органичните екстракти се обединяват, сушат се над натриев сулфат и се филтруват. Изпаряване на разтворителя под
150 вакуум и пречистване на остатъка чрез хроматографиране върху силикагел или ВЕТХ дава 4-амино хинолиноновите съединения.
Пример наименование LC/MS m/z (МН+)
50 4-амино-З - {5-[(3S)-3 -(диметиламино)пиролидин-1 ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2-(1Н)-он 389.4
51 4-((3 S)-1 -азабицикло[2.2,2]окт-3 -иламино]-3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6 -хлорохинолин-2 (1 Н)-он 420
52 4-[(31<)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н- бензимидазол-2-ил)-6-хлорохинолин-2(1 Н)-он 420
53 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(ЗК)-3- (диметиламино)пиролин-1 -ил]хинолин-2(1 Н)-он 374.2
54 3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлоро-4- [(3 R)-3(диметиламино)пиролин-1 -ил]хинолин-2( 1 Н)-он 408.1
55 4-амино-3-(5-(4-етилпиперазин-1-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил] метилхинолин-2 (1 Н)-он 403.2
56 4-амино-З -(6-пиперазин-1 -ил-1 Н-бензимидазол-2-ил) хинолин-2( 1 Н)-он 361.2
57 4-амино-3-[6-(придин-4-илметил)-1Н-бензимидазол-2- ил]хинолин-2(1 Н)-он 368.2
58 4-амино-З - {5 -[(3 R, 5 S)-3,5 -диметилпиперазин-1 -ил] - 1 Н-бензимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он 389.4
59 4-амино-З -(5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 375.2
60 4-амино-3-(6-метил-5 -морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил) хинолин-2( 1 Н)-он 376
61 4-амино-З- {5-(( 1 -метилпиперидин-3 -ил)окси]-1Н- 390.1
151
Пример наименование LC/MS m/z (МН+)
бензимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он
62 4-амино-3-{5-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6флуоро-1 Н-бензимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он 408.2
63 4-амино-З- {5-[( 1 -метилпиролидин-3-ил-окси]-1Нбензимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он 376.2
64 4-амино-3-[5-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2( 1 Н)-он 389.2
65 4-амино-З- {5-[(ЗЯ)-3-(диметиламино)пиролидин-1 ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он 389.2
66 4-амино-6-хлоро-3 - {5- [(3 R)-3 -(диметиламино)пиролидин-1-ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил} хинолин-2(1Н)-он 423
67 етил {4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-З- ил)-1 Н-бензимидазол-6-ил]пиперазин-1 -ил} ацетат 447.2
68 4-амино-3-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]- 1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2-(1Н)-он 403.1
69 3-[6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]-4-аминохинолин-2( 1 Н)-он 403.3
70 4-амино-З-[6-(1,4’-бипиперидин-1 ’-ил)-1 Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2( 1 Н)-он 443.3
71 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-З-ил)-1Нбензимидазол-6-карбоксилна киселина 321.2
72 4-амино-5-(метокси-3 - [6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил ]хинолин-2( 1 Н)-он 405.3
73 4-амино-З- {6-[4-( 1 -метил етил)пиперазин-1 -ил]-1Нбензимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он 403.3
152
Пример наименование LC/MS m/z (МН+)
74 {4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-3-ил)1Н- бензимидазол-6-ил]пиперазин-1 -ил} оцетна киселина 419.2
75 4-((3 S)-1 -азабицикл о [2.2. 2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1 Н)-он 386.1
76 4-[(3R)-1 -азабицикло[2.2.2] окт-3-иламино]-3 -(1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1 Н)-он 386.1
77 4-амино-З -[ 5 -(4-етилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2( 1 Н)-он 389.1
78 4-амино-3-(5-{(28,58)-2-[(диметиламино)метил]-5метилморфолин-4-ил} -1 Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1 Н)-он 433.3
79 4-амино-6-хлоро-3 -[5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Н- бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 409.2
80 4-ам ино-6-хл оро-3 - {5 - [(3 S)диметиламино)пиролидин-1 -ил]-1 Н-бензимидазол-2ил} хинолин-2 -(1 Н)-он 423.1
81 4-амино-5,6-дихлоро-3- {5-[(3 S)-3 - (диметиламино)пиролидин-1 -ил] -1Н- бензимидазол-2ил} хинолин-2 (1 Н)-он 457.2
82 4-амино- 5,6-дихлоро-З - [5-(4-метилпиперазин-1 -ил)— 1Н- бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 443.2
83 4-амино-3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-[(пиридин-2илметил)окси]хинолин-2(1 Н)-он 384.2
84 4-aMHHO-3-(lH-6eH3HM^ia3OH-2-Hji)-6-[(2R,6S)-2,6- диметилморфолин-4-ил]хинолин-2(1Н)-он 390-1
85 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-морфолин-4- 362.2
153
Пример наименование LC/MS m/z (МН+)
илхинолин-2(1 Н)-он
86 4-амино-3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-5 -[ 1 метилпиперидин-3-ил)окси]хинолин-2(1Н)-он 390.2
87 4-амино-З -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-5 -пиридин-2илметил)окси]хинолин-2(1 Н)-он 384.1
88 4- амино-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)- 5- [(пиридин-4-илметил)окси]хинолин-2(1Н)-он 469.2
89 4-амино-З -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-5 - (метилокси)хинолин-2(1 Н)-он 307.1
90 4-амино-3-(5-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)-5- (метилокси)хинолин-2(1 Н)-он 321.1
91 4-амино-3-{5-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]- 1 Н-бензимидазол-2-ил} -5-(метилокси)хинолин-2( 1Н)он 420.2
92 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-морфолин-4илхинолин-2( 1 Н)-он 362.2
93 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(2И,68)-2,6- диметилморфолин-4-ил]хинолин-2( 1 Н)-он 390.2
94 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-(4метилпиперазин-1 -ил)хинолин-2( 1 Н)-он 375.1
95 4-амино- 5,6-дихлоро-3 -(5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 430
96 3- {5-[(2-морфолин-4-илетил)окси]-1 Н-бензимидазол- 2-ил} хинолин-2( 1 Н)-он 391.3
97 4-амино-З - {5 -[(3 -пиролидин-1 -илпропил)окси] -1Нбензимидазол-2-ил} хинолин-2(1 Н)-он 404
154
Пример наименование LC/MS m/z (МН+)
98 4-амино-З- {5-[(3-морфолин-4-илпропил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил} хинолин-2( 1 Н)-он 420.4
99 4-амино-6-флуоро-3 -(5 -морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил} хинолин-2(1 Н)-он 380
100 4-амино-З - {5 - [(3 -(диметиламино)пироли дин-1 -ил] -1Нбензимидазол-2-ил} -6-флуорохинолин-2(1 Н)-он 407
101 4-амино-3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил} -6-флуорохинолин- 2(1Н)-он 295
102 4-амино-З -(6-флуоро-5 -морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)-хинолин-2( 1 Н)-он 380
103 4-амино-З- {5-[(тетрахидрофуран-2-илметил)окси]-1 Нбензимидазол-2-ил} хинолин-2 (1 Н)-он 377
104 4-амино-6-флуоро-3-(6-флуоро-5-морфолин-4-ил-1Н- бензимидазол-2-ил)-хинолин-2( 1 Н)-он 398
105 4-амино-З -[6-флуоро-5-(4-метилпиперазин-1 -) 1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2-(1Н)-он 393
106 4-амино-З-(5 - {[2-(метокси)етил]окси} 1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2-(1Н)-он 351
107 4-амино-3-[4,6-дифлуоро-5-(4-метилпиперазин-1-ил)- 1 Н-бензимидазол-2 -ил] хинолин-2 -(1 Н)-он 411
108 4-амино-З - {5 -[3 -(диметиламино)-пиролидин-2-ил]-1Нбензимидазол-2-ил}-5-флуорохинолин-2-(1Н)-он 407.1
109 4-амино-5-флуоро-3 -[5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он 393.1
110 4-амино-5-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он 409.1
155
Пример наименование LC/MS m/z (МН+)
111 4-амино-З-{5-[3-(диметиламино)-пиролидин-2-ил]-6флуоро-1 Н-бензимидазол-2-ил} -5-флуорохинолин-2(1Н)-он 407.1
112 4-амино-5-хлоро-3- {5-[3-(диметиламино)-пиролидин- 1 -ил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он 423.1
113 4-амино-6-хлоро-3 - {5- [3 -(диметиламино)-пиролидин- 1-ил]-6-флуоро-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2- (1Н)-он 441
114 4-амино-5-[(2И,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3- (ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 391.2
115 4-амино-3-(6-тиомарфолин-4-ил-1 Н- бензимидазол-2ил)хинолин-2-( 1 Н)-он 378.4
116 4-амино-З - [5 -(4-циклохексилперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил} хинолин-2 -(1 Н)-он 443.1
117 4-амино-З- {6-[3-(диметиламино)-пиролидин-1 -ил]-1 Нбензимидазол-2-ил} хинолин-2 -(1 Н)-он 417.1
118 4-амино-3-[6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1 -ил)-1 Нбензимидазол-2-ил} хинолин-2-( 1 Н)-он 438.3
119 4-амино-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-ЗН- имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 376.3
120 4-амино-6-хлоро-3 -[5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он 410.2
121 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-3-ил)-Яметил- М-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол5-карбоксамид 431.3
122 4-амино-З-(5- {[4-( 1 -метилетил)пиперазин-1 - 431.3
156
Пример наименование LC/MS m/z (МН+)
ил]карбонил} - 1Н- бензимидазол-2-ил)хинолин-2- (1Н)-он
123 4-амино-З - [ 5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-6-ни1рохинолин-2-(1Н)-он 420.2
124 4-амино-З - [5-(1,4 ’-бипиперидин-Г-илкарбонил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 471.1
125 4-амино-3-{5-[4-метилпиперазин-1-ил]карбонил}- 1Н- бензимидазол-2-ил)хинолин-2-( 1 Н)-он 403.3
126 4-амино-З - [ 5 -(1 -оксидотиоморфолин-4-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-он 304.5
127 3-{5-[(4-ацетилпиперазин-1 -ил]карбонил }-1 Нбензимидазол-2-ил )аминохинолин-2-( 1 Н)-он 431.3
128 4-амино-3-(5- {[(ЗК)-3-(диметиламино)пиролидин-1 ил] карбонил} -1 Н-бензимидазол-2 -ил)хинолин-2 -(1Н)он 417.4
129 4-амино-З-(5 - {[(38)-3-(диметиламино)пиролидин-1 ил]карбонил} -1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2-(1 Н)он 417.4
130 4-амино-З-(5-{[4-(диметил амино)пиперидин-1ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2-(1Н)он 431.4
131 Метил 2-(4-амино-5-флуоро-2-оксо-1,2- дихидрохинолин-3 -ил)- 1 Н-бензимидазол-6- кароксилат 353.2
132 4-амино-3-[5-(1,3 ’-бипипиролидин-1 ’ -ил)-1Нбензимидазол-2-ил ] хинолин-2( 1 Н)-он 415.5
157
Пример наименование LC/MS m/z (МН+)
133 4-амино-3-[5-(пиридин-3-илокси)-1Н-бензимидазол-2- ил] хино лин-2( 1 Н)-он 370.2
134 4-амино-5,6-бис(метилокси)-3-[5-(4-метилпиперазин- 1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2( 1 Н)-он 435.2
135 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-3-ил)-1М-[2- (диметиламино)етил J-N-метил-1 Н-бензимидазол-5карбоксамид 405.3
136 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-З -ил)-П-метил И-(метилпирол идин-3 -ил)-1 Н-бензимидазол-5 карбоксамид 417.2
137 4-амино-З - {5 - [(5-метил-2, 5-диазабицикло [2,2,1] хепт2-ил)карбонил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} -1 Н-хино лин2(1Н)-он 415.2
138 4-амино-З- {5-[(4-циклохексилпиперазин-1 ил)карбонил]-1 Н-бензимидазол-2-ил} -1 Н-хинолин2(1Н)-он 471.6
139 4-амино-3-{ 5-[(2.пиперидин-1 -илетил)амино]-1Нбензимидазол-2-ил} -1 Н-хинолин-2(1 Н)-он 403.2
140 Етиил 4- {[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-З ил)-1 Н-бензимидазол-2 -ил] амино} пипер идин-1 карбоксилат 447.3
141 4-амино-3-[5-({(5К)-5-[(5- метилокси)метил] пиролидин-3 -ил} амино)-1Н- бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 405.2
142 4-амино-З- {5-[(2-пиридин-2-илметил)амино]-1Нбензимидазол-2-ил} -1 Н-хинолин-2( 1 Н)-он 383.3
158
Пример наименование LC/MS m/z (МН+)
143 4-амино-З -[5 -(пиперидин-3 -иламино)-1Нбензимидазол-2-ил] хинолин-2( 1 Н)-он 375.2
144 4-амино-5-флуоро-3-{5-[(пиридин-2-илметил)амино]- 1 Н-бензимидазол-2 -ил} -1 Н-хинолин-2( 1 Н)-он 401.3
145 етил 4-{[2-(4-амино-5-флуоро-2-оксо-1,2- дихидрохинолин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5- ил]амино} -пиперидин-1 -карбоксилат 465.5
146 4-амино-5-флуоро-3 -[5 -(пиперидин-3 -иламино)-1Нбензимидазол-2-ил] хинолин-2( 1 Н)-он 393.3
147 4-амино-3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромохинолин- 2(1Н)-он 357.1
148 4-амино-З -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-7-бромохинолин- 2(1Н)-он 357.1
149 4-амино-З -(5 -бромо-1 Н-бензимидазол-2-ил)хино лин- 2(1Н)-он 357.1
150 1\[,М-диметил-2-(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-3-ил)-1 Н- бензимидазол-5-карбоксамид 353.1
151 4-амино-3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромохинолин- 2(1Н)-он 359.2
152 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-З -wi)-N,Nдиметил-1 Н-бензимидазол-5 -сулфонамид 384.1
153 4-амино-6-йодо-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил ] хинолин-2( 1 Н)-он 501.1
154 4-амино-3-(5-{2-[(диметиламино)метил]морфолин-4ил} -1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1 Н)-он 419.2
159
Примери 155 - 270
Примери 155-270, показани на следващата таблицас] се синтезират като се използват методите описани по-горе като методи 1 - 15 и тези показани на схемите и в други примери или модифицирани, съгласно познанията на специалист от областта като се използват търговски достъпни вещества.
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
155 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н- бензимидазол-2-ил)-7-хлоро-6-йодохинолин-2(1Н)-он 547
156 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н- бензимидазол-2-ил)-6-нитрохинолин-2(1Н)-он 431
157 4 - [ (3 R)~ 1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-метилхинолин-2( 1 Н)-он 401
158 4-[(3R)-l-a3a6H4HKno[2.2.2]oKT-3-HjiaMHHo]-3-(lH- бензимидазол-2-ил)-6,7-дифлуорохинолин-2(1Н)-он 422
159 4-((3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино]-3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-7-хлорохинолин-2( 1 Н)-он 421
160 4- [(3 R)-1 -азабицикл о [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-бромохинолин-2( 1 Н)-он 465
161 4-f(3R)-l-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1 Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6карбонитрил 411
162 4-[(3R)-1 -азабицикло[2.2,2]окт-3-иламино]-3-( 1Н- бензимидазол-2-ил)-6-флуорохинолин-2(1Н)-он 404
163 4-[(3S)-l -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино]-3 -(1Н- 447
160
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
бензимидазол-2-ил)-6,7 -бис(метилокси)хинолин-2( 1Н)- он
164 4- [(3 R)-1 -азабицикл о [2.2.2 ] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6,7-дихлорохинолин-2(1Н)-он 455
165 1 - [4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флу оро-2-оксо-1,2дихидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксамид 531
166 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7 - [(3 хидроксипропил)амино]хинолин-2( 1 Н)-он 478
167 4-[(3S)-l -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино]-3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6флуорохинолин-2(1 Н)-он 448
168 4-[(3R)-l-a3a6HnHKno[2.2.2]oKT-3-iuiaMHHo]-3-(lHбензимидазол-2-ил)-5 -флуорохинолин-2 (1 Н)-он 404
169 4- [(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-(4-нитрофенил)хинолин-2(1Н)-он 508
170 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазо л-2-ил)-7 - {[2-(диметиламино)етил] амино} 6-флуорохинолин-2( 1 Н)-он 491
171 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2,2]окт-3 -иламино]-3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-(1Н-имидазол-1ил)хино лин-2( 1 Н)-он 471
172 4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[4-(метилокси)фенил]хинолин2(1Н)-он 493
161
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
173 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2,2]окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-морфолин-4илхинолин-2( 1 Н)-он 490
174 4-[(31<)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6,7дифлуоро-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин2(1Н)-он 423
175 4-[(ЗИ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1 Н- бензимидазол-2-ил)-6-(3 -нитрофенил)хинолин-2(1 Н)-он 508
176 1-[4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-2-оксо-1,2дихидрохинолин-7-ил]пиперидин-3-карбоксамид 531
177 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2(1 Н)-он 401
178 6-(3 -ацетилфенил)-4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 иламино]-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин2(1Н)-он 506
179 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино]-3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-5 -хлорохинолин-2( 1 Н)-он 421
180 4-[(3R)-l-a3a6HHHKno[2.2.2]oKT-3-HnaMHHo]-6^nyopo-3- (ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-7-морфолин-4илхинолин-2(1 Н)-он 491
181 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-7-(циклопропиламино)-6флуорохинолин-2(1 Н)-он 460
182 N- {3 - [4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 (ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2-оксо-1,2- 521
162
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
дихи дрохино лин-6 -ил] фенил} ацетами д
183 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино]-3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-(4-метилпиперазин-1ил)хинолин-2(1 Н)-он 503
184 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6-флуоро-7(1 Н-имидазол-1 -ил)-3 -(ЗН-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2ил)хино лин-2( 1 Н)-он 472
185 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-[(2-пиридин-2илетил)амино]хинолин-2(1 Н)-он 525
186 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-пиперидин-1илхинолин-2(1 Н)-он 488
187 6-хлоро-З -(3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-2 -ил)хино лин- 2(1Н)-он 298
188 Етил 1-[4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-флуоро-2-оксо-1,2дихидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксилат 560
189 4-[(3R)-1-азабицикло [2.2.2] окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-( 1 -бензотиен-2-ил)хинолин2(1Н)-он 519
190 4 - [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-пиролидин-1илхинолин-2(1 Н)-он 474
191 4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -6-флу оро-7 (1 Н-имидазол-1 -ил)-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2- 532
163
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
ил)-6-[2-(трифлуорометил)фенил]хинолин-2( 1 Н)-он
192 4-[(3R)-1 -азабицикл о [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2(метокси)фенил]хинолин-2( 1 Н)-он 494
193 Етил 1 - [4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 - (1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-флуоро-2-оксо-1,2дихидрохинолин-7-ил]пиперидин-3-карбоксилат 560
194 4- [(3R)-1 -азабицикл о [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-(4-етилфенил)хинолин-2(1Н)-он 491
195 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7 [(2метилпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он 476
196 4-[(3 R)-1 -азабицикл о [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2(1Н)-он 401
197 4- [(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -6 -(2,4дихлорофенил)-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)хинолин-2(1 Н)-он 532
198 4-[(3R)-l-a3a6mjHKiio[2.2.2]oKT-3-njiaMHHo]-3-(lHбензимидазол-2-ил )-6 -[3 - (трифлу орометил)фенил] хинолин-2 (1 Н)-он 531
199 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(диметиламино)хинолин- 2(1Н)-он 305
200 4-хирокси-3-(1Н-имидазо[4,5-1]хинолин-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 329
201 4-хирокси-3-(1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 279
164
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
202 4- [4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3-(1Нбензимидазол-2-ил)-5 -флуоро-2-оксо-1,2дихидрохинолин-6-ил]бензоена киселина 525
203 4- [4 - [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-5 -флу оро-2-оксо-1,2дихидрохино лин-6 -ил] бензами д 524
204 N-{3-[4-[(3R)-l -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 (1 Н-бензимидазол-2-ил)-5-флуоро-2-оксо-1,2дихидрохино лин-6 -ил] фенил} ацетамид 538
205 3 - [4- [(3 R) -1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-5-флуоро-2-оксо-1,2дихидрохинолин-6-ил] бензоена киселина 525
206 4- [4 - [(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-7-флуоро-2-оксо-1,2дихидрохинолин-6-ил] бензоена киселина 525
207 N- {3 - [4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 (1 Н-бензимидазол-2-ил)-7-флуоро-2-оксо-1,2дихидрохинолин-6-ил]фенил}ацетамид 538
208 4-[(3R)-l-a3a6HHHKno[2.2.2]oKT-3-HnaMHHo]-3-(lHбензимидазол-2-ил)-7-хлоро-6-(2-метилфенил)хинолин2(1Н)-он 511
209 4- [(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7карбонитрил 411
210 4- [(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-7 -(меетилокси)хино лин-2 (1 Н)-он 417
165
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
211 4-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7ил]бензамид 506
212 4-[(3R)-1 -азабицикло[2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-(метилокси)хинолин2(1Н)-он 434
213 4- [(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-хлоро-7 (диметиламино)хинолин-2( 1 Н)-он 464
214 4- [(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6-йодохинолин2(1Н)-он 555
215 3 - [4 - [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-7 -(1 Н-имидазол-1 -ил)-2 -оксо-1,2дихидрохинолин-6-ил] бензоена киселина 573
216 4-[4-[(3R)-l-a3a6Hmnoio[2.2.2]oKT-3-iuiaMHHo]-3-(lHбензимидазол-2-ил)-2-оксо-7-пиперидин-1-ил-1,2дихидрохинолин-6-ил] бензоена киселина 590
217 4-[(3R)-1-азабицикло[2.22]окт-3-иламино]-3-(1 Нбензимидазол-2-ил)-7-(метилокси)-6-[4(метилсулфонил)фенил] хинолин-2 (1 Н)-он 571
218 4-[(3R)-l-a3a6H4HKiio[2.2.2]oKT-3-iniaMHHo]-3-(lH- бензимидазол-2-ил)-8-метилхинолин-2(1Н)-он 401
219 4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6,7-дифлуорохинолин-2(1Н)-он 422
220 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-метил-4-(пиперидин-3- 374
166
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
иламино)хинолин-2( 1 Н)-он
221 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[2-(метилокси)фенил]хинолин2(1Н)-он 493
222 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-[3-(метилокси)фенил]хинолин2(1Н)-он 493
223 3- (1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифлуоро-4-(пиперидин- 4- иламино)хино лин-2( 1 Н)-он 396
224 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6,7-дифлуоро-4-(пиперидин- 3-иламино)хинолин-2(1 Н)-он 382
225 3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлоро-4- [(3 -морфолин-4илпропил)амино] хинолин-2( 1 Н)-он 439
226 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4- (пиперидин-4-иламино)хинолин-2 (1 Н)-он 480
227 6-хлоро-З-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4[(пиперидин-2 -илметил)амино] хинолин-2( 1 Н)-он 494
228 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6-хлоро-3- (5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 506
229 6-хлоро-З -(5 -морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4- (пиперидин-3 -иламино)хинолин-2(1 Н)-он 480
230 6-хлоро-4-{[2-(диметиламино)етил]амино}-3-(5морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил) хинолин-2( 1Н)он 468
231 4- [(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -6-хлоро-З - 506
167
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он
232 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4- [(пиперидин-3-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он 494
233 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4- [(пиперидин-4-илметил)амино] хинолин-2( 1 Н)-он 494
234 4- {[(1 R,2R)-2 -аминоциклохексил] амино} -6-хлоро-З -(5 морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1Н)он 494
235 4-[(4-аминоциклохексил)амино]-6-хлоро-3-(5морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)он 494
236 4- {[(2 S)-2-aMHHO-3 -метилбутил ] амино} -6-хлоро-З -(5морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1Н)он 482
237 4-( (4-(аминометил)фенил]метил} амино)-6-хлоро-3 -(5 морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)он 516
238 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4- [(пиролидин-2-илметил)амино]хинолин-2( 1 Н)-он 480
239 4-{[(1 R)-l-(аминометил)пропил] амино}-6-хлоро-З-(5морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1Н)он 468
240 4-{ [(18)-2-амино-1 -(фенилметил)етил]амино}-6-хлоро- 3-(5 -морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 530
168
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
241 6-хлоро-4-{[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]амино}- 3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин- 2(1Н)-он 537
242 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4{[ 1 (фенилметил)пиперидин-4-ил] амино} хинолин2(1Н)-он 570
243 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4- [(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин-2(1Н)-он 524
244 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4- [(2-пиперидин-1 -илетил)амино] хинолин-2( 1 Н)-он 508
245 6-хлоро-З -(5 -морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4- [(пиридин-3 -илметил)амино]хинолин-2( 1 Н)-он 488
246 6-хлоро-4- {[3 -(1 Н-имидазол-1 -ил)пропил] амино} -3 -(5 морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1Н)он 505
247 6-хлоро-З-(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4[(пиридин-4-илметил)амино] хинолин-2( 1 Н)-он 488
248 6-хлоро-4-{[2-(метиламино)етил]амино}-3-(5морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)он 454
249 6-хлоро-4- {[(2-метил-1 -пиперидин-4-ил-1Нбензимидазол-5-ил)метил]амино}-3-(5-морфолин-4-ил1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)-он 624
250 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4- [(2-пиролидин-1 -илетил)амино]хинолин-2( 1 Н)-он 494
251 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4- 466
169
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
(пиролидин-3 -иламино)хино лин-2( 1 Н)-он
252 4- {[(1 К,2К)-2-аминоциклохексил] амино} -6-хлоро-З - [5 - (4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он 507
253 4- [(4-аминоциклохексил)амино] -6-хлоро-З -(5-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин2(1Н)-он 507
254 4-({[4-(аминометил)фенил]метил}амино)-6-хлоро-3-[5- (4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2ил])хинолин-2( 1 Н)-он 529
255 6-хлоро-4-{ [(2-метиламино)етил]амино} -3-(5-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 467
256 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4- {[3 -(4-метилпиперазин-1 ил)пропил] амино} хинолин-2(1 Н)-он 550
257 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4- {[ 1 -(фенилметил)пиперидин-4ил] амино} хинолин-2( 1 Н)-он 583
258 6-хлоро-З - [5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-[(2-пиролидин-1илетил)амино]хинолин-2(1 Н)-он 507
259 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-(пиролидин-3-иламино)хинолин2(1Н)-он 479
260 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Н- 493
170
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
бензимидазол-2-ил]-4-(пиперидин-4-иламино)хинолин- 2(1Н)-он
261 6-хлоро-З - [5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-[(2-пиперидин-2илетил)амино]хинолин-2(1 Н)-он 508
262 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-7-хлоро-3(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2(1Н)-он 506
263 7-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4- [(пиперидин-3 -иламино)хинолин-2( 1 Н)-он 480
264 6-хлоро-З - [5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-[(пиперидин-2илметил)амино]хинолин-2( 1 Н)-он 507
265 6-хлоро-З - [5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-{[(28)-пиролидин-2илметил] амино} хино лин-2( 1 Н)-он 493
266 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4- {[(21<)-пиролидин-2илметил] амино} хино лин-2( 1 Н)-он 493
267 6-хлоро-4-({[(28)-1-етилпиролидин-2-ил]метил}амино)- 3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он 521
268 6-хлоро-4-({ [(2R)-1 -етилпиролидин-2- ил]метил} амино)-3 - [5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]- хинолин-2(1 Н)-он 521
269 4- [(2 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Н- 493
171
пример наименование LC/MS m/z (МН+)
бензимидазол-2-ил)-6-[4-метилокси)фенил]-хинолин- 2(1Н)-он
270 6-(3-аминофенил)-4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил) хинолин-2( 1 Н)-он 478
Методи на изпитания
In vitro киназни изпитания за рецепторни тирозин кинази
Киназната активност на различни протеин тирозин кинази може да се измери чрез осигуряване на АТР и на подходящ пептид или съдържащ протеин тирозин киназен субстрат и изпитване на трансфера на фосфатната част към тирозиновия остатък. Рекомбинантни протеини, отговарящи на цитоплазмените домени на flt-1 (VEGFR1), KDR (VEGFR2) и bFGF рецептори, се експресират в Sf9 инсектни клетки като се използва Baculovirus expression система (In Vitrogen) и се пречиства чрез взаимодействие с Glu антитела (за Glu-епитоп целеви конструкти) или чрез метална йонна хроматография) за H1S6 целеви конструкти). За всяко изпитание, опитните съединения се разреждат серийно с DMSO, след това се смесват със съответен киназен реакционен буфер плюс АТР. Прибавят се киназен протеин и подходящ биотинилиран пептиден субстрат за да се получи краен обем 100 мкл. Реакционните смеси се инкубират 1-2 часа при стайна температура и се прекъсват чрез прибавяне на 50 мкл 45 мМ EDTA, 50 мМ Hepes pH 7.5. Прекъснатите реакционни смеси (75 мкл) се пренасят в стрептавидин покрита микротитърна плака (Boehringer Mannheim) и се инкубират 1 час. Фосфорилираният пептиден продукт се измерва с DELFIA time-resolved флуоресцентна система (Wallac), като се използва Eu-белязано антифосфотирозиново антитело РТ66 с модификацията че DELFIA изпитателния буфер е допълнен с 1 мМ MgCl2 за разреждане на антителото. Разделителната
172 по време флуоресценция се отчита на Wallac 1232 DELFIA флуорометър. Концентрацията на всяко съединение за 50 %-но инхибиране (IC50) се изчислява чрез не-линейна регресия като се използва XL Fit data аналитично програмно устройство.
Flt-1, KDR и bFGF кинази се изпитват в 50 мМ Hepes pH 7.0, 2 мМ MgCl2, 10 мМ МпС12, 1 мМ NaF, 1 мМ DTT, 1 мг/мл BSA, 2 мкМ АТР и 0.42 мкМ биотин- GGGGQDGKDYIVLPI-NH2. Flt-1, KDR и bFGF кинази се прибавят при 0.1 мкг/мл, 0.05 мкг/мл или съответно 0.1 мкг/мл.
Всеко от следващите съединения са синтезирани и изпитани като се използва метода от по-горе:
- {5 - [2-(етиланилино)етокси] -1 Н-бензимидазол-2-ил} -4-хидрокси2(1 Н)-хинолинон; 3-[5-(4-аминофенокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил]4-хидрокси2(1 Н)-хинолинон; 3 - {6- [ [2-( диметиламино)етил] метиламино] -1Нбензимидазол-2-ил} -4-хидрокси-2(1 Н)-хинолинон; 4-хидрокси-3-[5-(4морфолинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил] 4-хидрокси-2 (1 Н)-хинолинон; 3-(5-(3амино-1 -пиролидинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]4-хидрокси-2( 1 Н)-хинолинон; 1Ч,Ь1-диметил-2-(2-оксо-1,2-дихидро-3-хинолинил)-1Н-бензимидазол-5карбоксаамид; 3- {5-[2-(4-морфолинил)етокси]-1 Н-бензимидазол-2-ил} 2( 1 Н)-хинолинон; 3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидро-4хинолинкарбонитрил; 4-амино-3-{5-[2-(4-морфолинил)етокси]-1Нбензимидазол-2-ил} -2( 1 Н)-хинолинон; 4-амино-З-(6-(4-морфолинил)-1Нбензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 4-амино-3-[6-(3-амино-1пиролидинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-2( 1 Н)-хинолинон; 2-(4-амино-оксо-1,2дихидро-3-хинолинил)- 1 Н-бензимидазол-5-карбонитрил; 2-(4-амино—оксо1,2-дихидро-З -хинолинил)-Ь1,Ь1-диметил-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид; 4амино-3- {5-[3-(диметиламино)-1 -пиролидинил] -1 Н-бензимидазол-2-ил} 2(1Н)-хинолинон; 2-(4-амино-оксо-1,2-дихидро-3-хинолинил)- 1Нбензимидазол-6-карбоксимидамид; 4-амино-3-[5-(4-морфолинилкарбонил)1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 4-амино-3-[5-(1Н-1,2,4-триазол-1173 ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-2 (1Н)-хинолинон; 4-амино-З-[5-(дим етиламино)1 Н-бензимидазол-2-ил]-2( 1 Н)-хинолинон; 4-амино-З -[5-(1 -пиперидинил)-1Нбензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 4-амино-3-[5-(2-тиенил)-1Нбензимидазол-2-ил ] -2 (1 Н)-хинолинон; 4-амино-З -(5-(3-(1пиролидинил)пропокси] -1 Н-бензимидазол-2-ил} -2 (1 Н)-хинолинон; 4-амино-
3- {5- [3-(4-морфолинил)пропокси] -1 Н-бензимидазол-2-ил} -2( 1 Н)-хинолинон;
4- амино-З - [ 5-(3,5 -диметил-1 -пиперазинил)-1 Н-бензимидазол-2 -ил] -2( 1Н)- хинолинон; 4-амино-3-[5-(2,6-диметил-4-морфолинил)-1 Н-бензимидазол-2 ил]-2( 1 Н)-хинолинон; 4-амино-З -[5 -(4-метил-1 -пиперазинил)-1Нбензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 4-амино-З-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6[хидрокси(оксидо)амино]-2(1 Н)-хинолинон; 4-амино-З-(1 Н-бензимидазол-2ил)-5 - [2 -(4-морфолинил)етокси] -2 (1 Н)-хинолинон; 4-амино-З -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-(4-метил-1-пиперазинил)-2(1Н)-хинолинон; 4-амино-З(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(1-метил-3-пиперидинил)окси]-2(1Н)-хинолинон; 4-амино-6-хлоро-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)хинолинон; 4-амино-6-хлоро-3-(5-[3-(диметиламино)-1-пиролидинил]-1Нбензимидазол-2-ил} -2( 1 Н)-хинолинон; 4-амино-6-(хидрокси(оксидо)амино]3 - {5 - [2-(4-морфолинил)етокси] -1 Н-бензимидазол-2-ил} -2 (1 Н)-хинолинон; 4амино-5- [2-(4-морфолинил)етокси] -3- {5 - [2-(4-морфолинил)етокси]-1Нбензимидазол-2-ил}-2(1Н)-хинолинон; 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил-6(2-пиридинилметокси)- 2(1Н)-хинолинон; 4-амино-6-флуоро-3-(5-(4морфолинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил] -2(1 Н)-хинолинон; 4-амино-З - {5 - [3 (диметиламино)-1-пиролидинил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-6-флуоро-2(1Н)хинолинон; 3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(метиламино)-2(1 Н)-хинолинон; 3(1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(етиламино)-2(1 Н)-хинолинон; 3-(1 Нбензимидазол-2-ил)-4 - {[2 -(1 -метил-2-пиролидинил)етил] амино} -2( 1Н)хинолинон; 3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(4-пиперидинил)амино]-2(1 Н)хинолинон; 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(4-флуороанилино)- 2(1 Н)хинолинон; 4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)-3-(1Н- бензимидазол-2-ил)174
2( 1 Н)-хинолинон; 3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-( 1 Н-бензимидазол-6-иламино)2(1 Н)-хинолинон; 4-анилино-3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-2( 1 Н)-хинолинон; 3(1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(метоксиамино)- 2(1 Н)-хинолинон; 3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-4-[(1Н-имидазол-5-илметил)амино]- 2(1Н)-хинолинон; 3(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-(4-морфолиниламино)-2(1Н)-хинолинон; 3-(1Нбензимидазол-2-ил)-4-хидразино-2(1Н)-хинолинон; 4-(1азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино)-3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-2 (1Н)хинолинон; 4-(1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)-3-(1Н- бензимидазол-2-ил)2(1Н)-хинолинон; 4-((2-метоксиетиламино)-3-(6-(4-морфолинил)-1Нбензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 4-[(2-хидроксиетиламино)-3-[5-(4морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 3-[5-(4-морфолинил)1Н-бензимидазол-2-ил]-4-(3-пиперидиниламино)-2(1Н)-хинолинон; 3-(5-(4морфолинил)-1 Н-бензимидазол-2-ил] -4-((3 -пиперидинилметил)амино] -2 (1Н)хинолинон; 4-{ [2-(диметиламино)етил]амино} 3-[5-(4-морфолинил)-1 Нбензимидазол-2-ил]-2(1 Н)-хинолинон; 3-(5-(4-морфолинил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-[(тетрахидро-2-фуранилметил)амино]-2( 1Н)хинолинон; 4-{[2-(метиламино)етил]амино}3-[5-(4-морфолинил)-1Нбензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 3-[5-(4-морфолинил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-(3-пиролидиниламино)-2(1Н)-хинолинон; 4-[(2-амино4-метилфенил)амино]-3-(5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)хинолинон; 4-[(2-амино-4-метилбутил)амино]-3-(5-(4-морфолинил)-1Нбензимидазол-2-ил]-2(1 Н)-хинолинон;3-(5,6-диметил-1 Н-бензимидазол-2-ил)4-(3-пиперидиниламино)-2(1Н)-хинолинон; 4-((2-аминоциклохексил)амино]3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-2(1Н)-хинолинон; 4-((2аминоциклохексил)амино]-3-[5-(4-морфолинил)-1Н-бензимидазол-2-ил]2(1Н)-хинолинон; 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-хидроксибензо^]хинолин2(1Н)-он; 4-амино-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4амино-3-(5-морфолин-4-ил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)он; 4-амино-5-[(2К,68)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-3-(ЗН-имидазо[4,5175
Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{5-[3-(диметиламино)пиролидин-1-ил]-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4амино-3- {5-((38)-3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлорохинолин-2(1 Н)-он; 4[(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6 хлорохинолин-2(1Н)-он; 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(ЗК)-3(диметиламино)-пиролидин-1 -ил]-хинолин- 2( 1 Н)-он; 3-(1 Н-бензимидазол-2ил)-6 -хлоро-4- [(3 R)-3 -(диметиламино)-пиролидин-1 -ил ] -хинолин- 2(1 Н)-он; 4-амино-З -[ 5 -(4-етилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил] -1 метилхинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(6-пиперазин-1-ил-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин- 2(1Н)-он; 4-амино-3-[6-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол-
2-ил] хинолин-2 (1 Н)-он; 4-амино-З - {5 - [(3R, 5 S)-3,5-диметилпиперазин-1 -ил ] 1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-З-[5-(4-метилпиперазив-1ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-он; 4-амино-З-(6-метил-5- морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)-он; 4-амино-3-{5-[(1метилпиперидин-3-ил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4амино-3 - {5 - [(2R,6 S)-2,6-диметилморфолин-4-ил] -6-флуоро-1 Н-бензимидазол2-ил} хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З - {5- [(1 -метилпиролидин-3 -ил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(5-(4-метил-1,4-диазепан-1ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-он; 4-амино-З - {5-[(3R)-3(диметиламино)-пиролидин-1 -ил]-3-(1 Н-бензимидазол-2-ил} -хинолин-2(1 Н)он; 4-амино-6-хлоро-3- {5-((ЗR)-3-(димeτилaминo)-πиpoлидин-l -ил]-1Нбензимидазол-2-ил} -хинолин-2(1 Н)-он; етил {4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2дихидрохинолин-3 -ил)-1 Н-бензимидазол-6-ил]пиперазин-1 -ил} ацетат; 4амино-3- {6-[метил( 1 -метилпиперидин-4-ил)амино]-1 Н-бензимидазол-2ил} хинолин-2( 1 Н)-он; 3 ’ -[6-(4-ацетилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]-4-аминохинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З - [6-( 1,4 ’ -бипиперидин-1 ’ -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 2-(4-амино-2-оксо-1,2дихидрохинолин-3-ил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоксилна киселина; 4-амино-5(метилокси)-3-[6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин176
2( 1 Н)-он; 4-амино-З- {6-[4-( 1 -метилетил)пиперазин-1 -ил]-1 Н-бензимидазол-2ил }хинолин-2(1 Н)-он; {4-[2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-З-ил) -1Нбензимидазол-2-ил]пиперазин-1-ил}оцетна киселина; 4-[(3S)-lазабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-хинолин-2( 1Н)он; 4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З -[5-(4-етилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-3-(5- {(2R,5 8)-2-[(диметиламино)метил]-5метилморфолин-4-ил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-6хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)он; 4-амино-6-хлоро-3 - {5-[(3 8)-3-(диметиламино)-пиролидин-1 -ил]-1Нбензимидазол-2-ил}-хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-5,6-дихлоро-3-{5-[(38)-3(диметиламино)-пиролидин-1 -ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил} -хинолин-2( 1 Н)-он;
4- амино-5,6-дихлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил] хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З -(1 Н-бензимидазол-2 -ил)-6- [(пиридин-2илметил)окси] хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6[(2R,6S)-2,6-димeτилмopφoлин-4-ил]xинoлин-2(lH)-oн; 4-амино-З-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-морфолин-4-илхинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-5-[(1 -метилпиперидин-3-ил)окси]хинолин-2(1 Н)-он; 4амино-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(пиридин-4илметил)окси]хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-5[(метилокси)хинолин-2(1 Н)-он; 4-амино-З-(5-метил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-
5- (метилокси)хинолин-2 (1 Н)-он; 4-амино-З - {5 - [(2R,6 S)-2,6- диметилморфолин-4-ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил} 5-(метилокси)хинолин2(1Н)-он; 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-морфолин-4илхинолин-2(1Н)он; 4-амино-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-[(2И,68)-2,6-диметилморфолин-4ил]-хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-5-(4метилпиперазин-1 -ил)хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-5,6-дихлоро-(5-морфолин4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1 Н)-он; 3 - {5 - [(2 -морфолин-4илетил)окси]-1Н-бензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{5-[(3177 пиролидин-1 -ил пропи л)окси]-1 Н-бензимидазол-2-ил} хинолин-2(1 Н)-он; 3- {5[(2-морфолин-4-илпропил)окси]-1 Н-бензимидазол-2-ил} хинолин-2( 1 Н)-он; 4амино-3-{5-[(3-пиролидин-1-илпропил)окси]-1Н-бензимидазол-2ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-{5-[(2-морфолин-4-илпропил)окси]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-6-флуоро-3-(5-морфолин-4ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З - {5-[3 (диметиламино)пиролидин-1 -ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил} -6-флуорохинолин2(1 Н)-он; 4-амино-З-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-флуорохинолин-2(1 Н)-он; 4амино-3 -(6-флу оро- 5 -морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1Н)он; 4-амино-З -{5-[(тетрахидрофуран-2-илметил)окси]-1 Н-бензимидазол-2ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-6-флуоро-3-(6-флуоро-5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-З-[6-флу оро-5-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил ] хинолин-2( 1 Н)-он; 4 -амино-3 (5- {[2-(метилокси)етил]окси} -1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2( 1 Н)-он; 4амино-3-[4,6-дифлуоро-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил] хино лин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З - {5 - [3 -(диметиламино)пиролидин-1 -ил] -1Нбензимидазол-2-ил}-5-флуорохинолин-2(1Н)-он; 4-амино-5-хлоро-3-[5-(4метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-он; 4-амино-З{5 - [3 -(диметиламино)пиролидин-1 -ил] -6-флу оро-1 Н-бензимидазол-2-ил } -5 флу орохинолин-2 (1 Н)-он; 4-амино-5 -хл оро-3 -{5-[3(диметиламино)пиролидин-1 -ил]-1 Н-бензимидазол-2-ил} хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-6-хлоро-3 - {5 - [3 -(диметиламино)пиролидин-1 -ил] -6-флу оро-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-aMHHO-5-[(2R,6S)-2,6диметилморфолин-4-ил]-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)он; 4-амино-3-(6-тиоморфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)он; 4-амино-3-[5-(4-циклохексилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]хинолин-2(1 Н)-он; 4-амино-З- {6-[3-(диметиламино)пиролидин-1 -ил]-1Нбензимидазол-2-ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[6-(4-пиридин-2илпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[5178 (4-метилпиперазин-1 -ил)-ЗН-имидазо [4,5 -b] пиридин-2-ил] хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил]хинолин-2( 1 Н)-он; 2-(4 -амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-3-ил)-N-метилМ-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; 4-амино-3-(5{[4-( 1 -метил етил)пиперазин-1 -ил)-карбонил} -1 Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-6-нитрохинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З -[5-(1,4’бипиперидин-Г-илкарбонил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-он; 4амино-3 - {5 - [(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил] -1 Н-бензимидазол-2ил}хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-3-[5-(1-оксидотиоморфолин-4-ил)-1Нбензимидазол-2-ил ] -6 -нитрохинолин-2( 1 Н)-он; 3 - {5 - [(4-ацетилпиперазин-1 ил)карбонил]-1Н-бензимидазол-2-ил}-4-аминохинолин-2(1Н)-он; 4-амино-З(5-{[(31<)-3-(диметиламино)-пиролидин-1-ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2(1 Н)-он; 4-амино-З-(5-{[4-(диметиламино)-пиперидин-1 ил]карбонил}-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; метил 2-(4-амино-5флуоро-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-З-ил)- 1 Н-бензимидазол-6-карбоксилат; 4-амино-3-[5-( 1,3 ’-бипиперидин-1 ’-ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин2(1Н)-он; 4-амино-3-[5-(пиридин-3-илокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин2(1 Н)-он; 4-амино-5,6-бис(метилокси)-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-он; 2-(4-амино-2-оксо-1,2дихидрохинолин-3-ил)-1М-[2-(диметиламино)етил]-?<-метил-1 Нбензимидазол.5.карбоксамид; 2-(4-амино-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-3-ил)N-метил- N-(1 -метилпиролидин-3-ил)-1Н-бензимидазол-5-карбоксамид; 4амино-3 - {5 - [(5 -метил-2,5 -диазабицикло [2.2.1 ]хепт-2 -ил)карбонил ] -1Нбензимидазол-2-ил} -4-аминохинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З - {5- [(4циклохексилпиперазин-1 -ил)карбонил ] -1 Н-бензимидазол-2 -ил} -4аминохинолин-2(1 Н)-он; 4-амино-З- {5-[(2-пиперидин-1 -илетил)амино]-1Нбензимидазол-2-ил}-4-аминохинолин-2(1Н)-он; етил 4-{ [2-(4-амино-2-оксо-
1,2-дихидрохинолин-З -ил)-1 Н-бензимидазол-5-ил] амино} пиперидин-1 179 карбоксилат; 4-амино-3-[5-({(1< )-5-{(метилокси)метил]пиролидин-3ил} амино-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2( 1 Н)-он; 4-амино-З- {5-[(пиридин-
2-илметил)амино]-1 Н-бензимидазол-2-ил} -4-аминохинолин-2(1 Н)-он; 4- амино-3-[5-(пиридин-3-иламино)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он;
4-амино-5-флуоро-3-{ 5-[(пиридин-2-илметил)амино]-1 Н-бензимидазол-2-ил} 4-аминохинолин-2(1 Н)-он; етил 4- {[2-(4-амино-5-флуоро-2-оксо-1,2дихидрохинолин-3 -ил)-1 Н-бензимидазол-5 -ил] амино} пиперидин-1 карбоксилат; 4-амино-5-флуоро-3-[5-(пиридин-3-иламино)-1 Н-бензимидазол-
2- ил]хинолин-2(1Н)-он; 4-амино-З-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромохинолин2(1 Н)-он; 4-амино-З -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-7-бромохинолин-2( 1 Н)-он; 4амино-3-(5-бромо-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)-он; М,1Ч-диметил-2(2-оксо-1,2-дихидрохинолин-3-ил)-1 Н-бензимидазол-5-карбоксамид; 4-амино-
3- (5-тиен-2-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)-он; 2-(4-амино-2-оксо-
1,2-дихидрохинолин-3-ил)-1М,М-диметил-1Н-бензимидазол-5-сулфонамид; 4амино-6-йодо-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин2(1Н)-он; 4-амино-3-(5-{2-[(диметиламино)метил]моролин-4-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-[(3R)-l-азабицикло [2.2.2]окт-3иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлоро-6-йодохинолин-2(1Н)-он; 4[(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил} -6нитрохинолин-2(1Н)-он; 4-[(ЗИ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино)-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-метилхинолин-2(1Н)-он; 4-[(3R)-l азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Н- бензимидазол-2-ил )-6,7 дифлу орохинолин-2 (1 Н)-он; 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 (1 Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлорохинолин-2( 1 Н)-он; 4- [(3 R)-1 азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-бромохинолин2(1Н)-он; 4-[(ЗИ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1 Н-бензимидазол-2ил)-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6-карбонитрил; 4-[(3R)-l азабицикло [2.2,2]окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6флу орохинолин-2 (1 Н)-он; 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Н180 бензимидазол-2-ил)-6,7-бис(метилокси)хинолин-2(1 Н)-он; 4-[(3R)-1 азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6,7 дихлорохинолин-2( 1 Н)-он; 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7-ил]пиперидин-4карбоксамид; 4-[(3 S)-1 -азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1 Н-бензимидазол-
2- ил)-6-флуоро-7-[(3-хидроксипропил)амино]хинолин-2(1Н)-он; 4-[(3 S)-l- азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-7 (диметиламино)-6-флуорохинолин-2(1 Н)-он; 4-[(3R)-l-азабицикло[2.2.2]окт-
3- иламино]-3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-5-флуорохинолин-2(1 Н)-он; 4-[(3R)-lазабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6 -(4нитрофенил)хинолин-2( 1 Н)-он; 4-[(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2]окт-3-иламино]-3(1 Н-бензимидазол-2-ил)-7 - {[2-(диметиламино)етил]амино} -6флуорохинолин-2 (1 Н)-он; 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-(1 Н-имидазол-1 -ил)хинолин-2(1 Н)-он; 4[(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6 - [4 (метилокси)фенил]хинолин-2(1 Н)-он; 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3ил амино]-3-(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-морфолин-4-илхинолин-
2( 1 Н)-он; 4 - [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -6,7 - дифлуоро-3 -(3 Нимидазо [4,5 -Ь] пиридин-2-ил] хинолин-2( 1 Н)-он; 4- [ (3 R) -1 азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил )-6 -(3 нитрофенил)хинолин-2(1 Н)-он; 1 -[4-[(3 S)-l -азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]3 -(1 Н-бензимидазол-2 -ил)-6-флу оро-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7 ил]пиперидин-3 -карбоксамид; 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино]-3(1 Н-бензимидазол-2-ил)-5-метилхинолин-2( 1 Н)-он; 6-(3-ацетилфенил)-4[(ЗИ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил]хинолин-2( 1 Н)-он; 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-5-хлорохинолин-2(1 Н)-он; 4-[(3R)-l азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -6-флу оро-3 -(3 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин-2ил ] -7-морфолин-4-илхинолин-2( 1 Н)-он; 4- [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3
181 иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(циклопропиламино)-6флуорохинолин-2(1Н)-он; Т4-{3-[4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-
3- (ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6- ил] фенил [ацетамид; 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]- 3-(1Нбензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-2(1Н)-он;
4- [(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-6-флуоро-7-(1Н-имидазол-1-ил)-3- (ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-илхинолин-2(1Н)-он; 4-[(3S)-l азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -6-флу оро-7 -пиперидин-1 -илхино лин-2( 1Н)он; 6-хлоро-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; етил 1-4[(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил )-6 -флуоро2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7-ил]пиперидин-4-карбоксилат; 4- [(3R)-1 азабицикло[2.2.2] окт-3-иламино]-3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-( 1 -бензотиен-2ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(ЗНимидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-6-[2-(трифлуорометил)фенил]хинолин-2(1Н)он; 4-[(3R)-l-a3a6HnHKJio[2.2.2]oKT-3-HnaMHHo]-3-(3H-HM^aa3o[4,5-b]nHpnflHH2-ил)-6-[2-(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он; етил l-4-[(3S)-lазабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6 -флу оро-2-оксо-
1,2-дихидрохинолин-7 -ил]пиперидин-3 -карбоксилат; 4-[(3R)-1 - азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-(4 етилфенил)хинолин-2(1 Н)-он; 4- [(3 S)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]- 3(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6-флуоро-7-[(2-менилпропил)амино]хинолин-2(1 Н)он; 4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-5 метилхинолин-2(1Н)-он; 4-[(3R)-l-a3a6HnHioio[2.2.2]oKT-3-HnaMHHo]- 6-(2,4дихлорофенил)-3-(ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)-хинолин-2(1 Н)-он; 4[^)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[3(трифлуорометил)фенил]хинолин-2(1Н)-он; 3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-4(диметиламионо)хинолин-2(1 Н)-он; 4-хидрокси-3-(1Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)-хино лин-2( 1 Н)-он; 4- [4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2. 2] окт-3 иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5-флуоро-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6182 ил]бензоена киселина; 4-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Нбензимидазол-2-ил)-5-флуоро-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6-ил]бензамид; N{3-[4-[(ЗК)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-5флуоро-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6-ил]фенил}ацетамид; 3-[4-[(3R)-l азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Н- бензимидазол-2 -ил)-5 -флуоро-2-оксо-
1,2-дихидрохинолин-6-ил]бензоена киселина; 4-[4-[(3R)-l- азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Н- бензимидазол-2-ил)-7 -флу оро-2-оксо-
1.2- дихидрохинолин-6-ил]бензоена киселина; N-{3-[4-[(3R)-l- азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Н- бензимидазол-2-ил)-7 -флу оро-2-оксо-
1.2- дихидрохинолин-6-ил]фенил}ацетамид; 4-[(3R)-l-a3a6HH,Hicrio[2.2.2]oKT-3- иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-хлоро-6-(2-метилфенил)хинолин2(1Н)-он; 4-[(3R)-l-a3a6HiiHiaio[2.2.2]oKT-3-iuiaMHHo]-3-(lH-6eH3HMHfla3OH-2ил)-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7-карбонитрил; 4-[(3R)-l азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Н- бензимидазол-2-ил)- 7 (метилокси)хинолин-2( 1 Н)-он; 4- [4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-7ил] бензамид; 4- [(3R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-
2- ил)-6-флуоро-7-(метилокси)хинолин-2(1Н)-он; 4-[(3R)-l- азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-хлоро-7(диметиламино)хинолин-2(1Н)-он; 4-[(3R)-l-a3a6mjHKJio[2.2.2]oKT-3иламино] -3-( 1 Н-бензимидазол-2-ил)-7-(диметиламино)-6-йодохинолин-2( 1Н)он; 3-[4-[(ЗЯ)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-
7-(1 Н-имидазол-1 -ил)-2-оксо-1,2-дихидрохинолин-6-ил]бензоена киселина; 4[4- [(3 R)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1Н- бензимидазол-2-ил)—оксо-
7-пиперидин-1 -ил-1,2-дихидрохинолин-6-ил]бензоена киселина; 4-[(3R)-l азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-7-(метилокси)-6[4-(метансулфонил)фенил] хинолин-2(1Н)-он; 4-[(3R)-l-a3a6HHHioio[2.2.2]oKT-
3- иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-8-метилхинолин-2(1Н)-он; 4-[(3S)-l- азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6,7 183 дифлуорохинолин-2 (1 Н)-он; 3-(1 Н-бензимидазол-2 -ил)-6-метил-4(пиперидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он; 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6-[2-(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)он; 4-[(38)-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-иламино]-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-6[3 -(метилокси)фенил ] хино лин-2( 1 Н)-он; 3 -(1 Н-бензимидазол-2-ил)-6,7 дифлуоро-4-(пиперидин-4-иламино)хинолин-2(1 Н)-он; 3-(1 Н-бензимидазол-2ил)- 6,7-дифлуоро-4-(пиролидин-3 -иламино)хинолин-2( 1 Н)-он; 3 -(1Нбензимидазол-2-ил)-6-хлоро-4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]хинолин2( 1 Н)-он; 6-хлоро-З -(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-
4-иламино)хинолин-2(1 Н)-он; 6-хлоро-З-(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол2-ил)-4-[(пиперидин-2-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он; 4-[(3S)-l- азабицикл о [2.2.2] окт-3 -иламино] -6-хлоро-З -(5 -морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)-он; 6-хлоро-З-(5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-4{[2-(диметиламино)етил]амино} -3-(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-
4-(пиперидин-3-иламино)хинолин-2( 1 Н)-он; 4-[(3R)-1 -азабицикло[2.2.2] окт-3иламино]-6-хлоро-З-(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)он; 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиперидин-3илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н- бензимидазол-2-ил)-4-[(пиперидин-4-илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он; 4{[(1К,2И)-2-аминоциклохексил]амино}-6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1 Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4-[(4-аминоциклохексил)амино]-6хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4{[(2 8)-2-амино-3-метилбутил]амино}-6-хлоро-З-(5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1 Н)-он; 4-( {[4-(аминометил)фенил] амино} -6хлоро-3 -(5-морфол ин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2( 1 Н)-он; 6хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиролидин-2илметил)амино]хинолин-2( 1 Н)-он; 4-{[(1R)-1 -(аминометил)пропил]амино}-6хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)хинолин-2(1Н)-он; 4184 {[(1S)-2-амино-1 -(фенилметил)етил]амино}-6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)хинолин-2(1 Н)-он; 6-хлоро-4- {[3-(4-метилпиперазин-1 ил)пропил] амино} -3 -(5 -морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2 -ил)хинолин2(1Н)-он; 6-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-{[1(фенилметил)пиперидин-4-ил]амино}хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-3-(5морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(3-морфолин-4илпропил)амино] хинолин-2( 1 Н)-он; 6-хлоро-З -(5 -морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)-4-[(2-пиперидин-1 -илетил)амино]хинолин-2( 1 Н)-он; 6хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(пиридин-3илметил)амино]хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-4-{[3-(1Н-имидазол-1ил)пропил] амино} -3 -(5 -морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)хинолин2( 1 Н)-он; 6-хлоро-З-(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4-[(2-пиридин-
4-илметил)амино]хинолин-2(1 Н)-он; 6-хлоро-4- {[2- (метил амино)етил] амино} -3 -(5 -морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2 ил)хинолин-2(1 Н)-он; 6-хлоро-4-{ [(2-метил-1-пиперидин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)метил] амино} -3 -(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2ил)хинолин-2( 1 Н)-он; 6-хлоро-З -(5-морфолин-4-ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4[(2-пиролидин-1-илетил)амино]хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-З-(5-морфолин-4ил-1 Н-бензимидазол-2-ил)-4пиролидин-3-иламино)хинолин-2( 1 Н)-он; 4{[(1 К,2И)-2-аминоциклохексил] амино} -6-хлоро-З - [5 -(4-метилпиперазин-1 ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2( 1 Н)-он; 4-[(4аминоциклохексил)амино] -6-хлоро-З - [ 5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2(1 Н)-он; 4-({[4-(аминометил)фенил]амино}-6хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)он; 6-хлоро-4-{[2-(метиламино)етил]амино}-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)1 Н-бензимидазол-2-ил]хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1ил)-1 Н-бензимидазол-2 -ил ] -4 - {[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пропил] амино} хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]-4-{[1-(фенилметил)пиперидин-4]амино}-хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-3-[5185 (4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-[(2-пиролидин-1 илетил)амино]хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-пиролидин-3-иламино)хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-3-[5(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4-(пиперидин-4иламино)хинолин-2( 1 Н)-он; 6-хлоро-З- [5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4-[(2-пиперидин-2-илетил)амино]хинолин-2(1Н)-он; 4[(3 S)-1 -азабицикл о [2.2.2] окт-3 -иламино] -7-хлоро-3 -(5 -морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил) хинолин-2(1Н)-он; 7-хлоро-3-(5-морфолин-4-ил-1Нбензимидазол-2-ил)-4-(пиперидин-3-иламино) хинолин-2(1 Н)-он; 6-хлоро-З[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-4-[(2-пиперидин-2илметил)амино]хинолин-2( 1 Н)-он; 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-4- {[(38)-пиролидин-2-илметил]амино} хинолин-2(1 Н)-он; 6-хлоро-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]-4- {[(3R)пиролидин-2-илметил]амино}хинолин-2(1Н)-он; 6-хлоро-({ [(3S)-1 етилпиролидин-2-ил]метил} амино)-3-[5-(4-метилпиперазин-1 -ил)-1Нбензимидазол-2-ил]хинолин-2( 1 Н)-он; 6-хлоро-( {[(3R)-1 -етилпиролидин-2ил]метил} амино)-3 - [5 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-1 Н-бензимидазол-2ил] хино лин-2( 1 Н)-он; 4 - [(3 S)-1 -азабицикло [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -1Нбензимидазол-2-ил)- 6-[4-(метилокси)фенил]хинолин-2(1Н)-он и 6-(3аминофенил)-4- [(3 S)-1 -азабицикл о [2.2.2] окт-3 -иламино] -3 -(1 Н-бензимидазол2-ил) хинолин-2(1Н)-он.
Всяко от горните съединения показва IC50 стойност по-малка от 10 мкМ по отношение на VEGFR1, VEGFR2 и bFGF.
Трябва да се подразбира, че органичните съединенията от изобретението съществуват в тавтомерни форми. Тъй като химическите структури в това описание могат да представляват само една от възможните тавтомерни форми, има се предвид, че изобретението обхваща всички тавтомерни форми на изобразените структури.
186
Трябва също да се подразбира, че изобретението не се ограничава от дадените тук за илюстрация изпълнения, а включва всички такива форми, попадащи в обхвата на следващите претенции.

Claims (37)

  1. Патентни претенции
    1 .Съединение е формула I, негови тавтомерни форми, фармацевтично приемливи соли на съединението или фармацевтично приемливи соли на тавтомерите
    R7
    I където:
    Y означава -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NRI2R13 групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени наситени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
    Z е подбран между О, S или NR14;
    188
    R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи или -С(=О)- R18 групи;
    R5, R6, R7 и R8 могат да са еднакви или различни и са независимо С. подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, ’•ВИР'
    7 7 74
    -S(=O)-R , -S(=O)2-R , -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, , -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
    189 диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, незаместени арилоксиалкилови групи заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R9 и R14 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=Ю)-арилови групи;
    R10 е подбран между заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)Оарилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)1\[Н(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)Ъ1(алкилови)2 групи, -С(=О)Н(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -NH2, ИН(алкилови) групи, Ь[Н(арилови) групи, >1(алкилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, М(арилови)2 групи, ИН(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи,
    Н(алкилови)(хетероциклилови) групи, Ь((арилови)(хетероциклилови) групи, С(=О)1МН(хетероциклилови) групи, С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)К(алкилови)(хетероциклилови) групи,
    190
    С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, или заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи.
    R11 е подбран между Η, -NH2, ЯН(алкилови) групи, МН(арилови) групи, Ь[(алкилови)2 групи, М(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, МН(хетероциклилови) групи, 1Ч(хетероциклилови)2 групи,
    Я(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, О-алкилови групи, -О-арилови групи, хетероциклилоксиалкилови групи или заместени или незаместени арилови групи;
    1 44
    R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    R13 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -ΝΗ2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=0)0-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=0)ЬШ(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)О-хетероциклилови групи, -С(=О)-МН(хетероциклилови) групи,
    191
    С(=О)Н(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)К(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи или - С(=О)М(алкилова)(хетероциклилови) групи;
    R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, С(=О)1ЧН(алкилови) групи, -С(=О)НН(арилови) групи, -С(=О)Н(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, МН(хетероциклилови) групи, -Н(хетероциклилови)2 групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероцикл ил аминоалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    192
    R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)К(Н(арилови) групи, -С(=О)К(алкилови)2 *** групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)МН(хетероциклилови) групи, -С(=О)Ъ1(хетероциклилови)2 групи,
    С(=О)Ь1(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи или
    С(=О)Н(алкилова)(хетероциклилова) групи;
    1R 23 24 25
    R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, Т4Н(алкилови) групи, КН(арилови) групи,
    193
    Т4(алкилови)2 групи, Т4(арилови)2 групи, Н(алкилови)(арилови) групи, МН(хетероциклилови) групи, Ь1(алкилови)(хетероциклилови) групи, Т4(арилови)(хетероциклилови) групи, ]М(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилокси групи, хетероциклилокси групи, -NHOH, -Ν(ηπκηπ)ΟΗ групи, -М(арил)ОН групи, М(алкил)О-алкилови групи, -М(арил)О-алкилови групи, , -М(алкил)О-арилови групи или -М(арил)О-арилови групи;
    и
    R22 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, при което
    Y означава -OR10 групи, -NR12R13 групи или заместени или незаместени алкинилови групи.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, при което Z означава NR14 група.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 е подбран от водород, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилокси групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1, при което R е подбран от Н, F, Cl, -NO2, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи и заместени или незаместени хетероциклилови групи.
    194
  6. 6 7
    6. Съединение съгласно претенция 1, при което R или R е алкилова група.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1, при което R6 или R7 е -OR19 група и R19 означава алкилова, арилова, хетероциклилова или хетероциклилалкилова група.
  8. 8. Съединение с формула I, негови тавтомерни форми, фармацевтично приемливи соли на съединението или фармацевтично приемливи соли на тавтомерите
    I в която:
    Y означава -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR12R13 групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени наситени
    195 хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
    Z е подбран между 0, S или NR14;
    R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -N02, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи,
    18 заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи или -С(=О)- R групи;
    5 6 7 8
    R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -N02, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R , -S(=O)2-R , -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=O)-R25, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови
    196 групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, незаместени арилоксиалкилови групи заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R9 е подбран от група състояща се от -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени rii! ~ или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -С(=О)Н, -С^О^алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
    R10 е подбран между заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)алкилови групи, -С(=Ю)-арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)Оарилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)МН(алкилови) групи, -С(МЗ)]МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)К(алкилова)(арилова) групи, -NH2, Ь1Н(алкилови) групи, 1МН(арилови) групи, М(алкилови)(алкилови) групи, М(алкилови)2 групи, 14(арилови)2 групи, С(=О)КН(хетероциклилови) групи, С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи,
    С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи или заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи;
    R11 е подбран между Η, -NH2, МН(алкилови) групи, 1ЧН(арилови) групи, 1Ч(алкилови)2 групи, М(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи,
    197
    ЬП-Цхетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, 1\[(алкилови)(хетероциклилови) групи, -О-алкилови групи, -О-арилови групи, заместени или незаместени алкилови групи или заместени или незаместени арилови групи;
    1 Л
    R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    R13 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламинови групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)Ь[Н(алкилови) групи, -С(=О)1ЧН(арилови) групи, С(=О)Н(алкилови)2 групи, -С(=О)1$[(арилови)2 групи, С(=О)Н(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -C(=O)-NH (хетероциклилови) групи, С(=О)К(хетероциклилови)2 групи,
    С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи,
    С(=О)К(алкилови)(хетероциклилови) групи, заместени или хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи,
    198 заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R14 е подбран между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
    R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2,
    С(=О)Ь1Н(алкилови) групи, -С(=О)ЬП-1(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    199
    R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    1 *7 01
    R иГ могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)14Н(алкилови) групи, -С(=О)ИН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)14(арилови)2 групи, -С(=О)14(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=0)14Н(хетероциклилови) групи, -С(=О)14(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи,
    С(=О)Т4(алкилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R18, R23, R24 и R25 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, 14Н(алкилови) групи, 14Н(арилови) групи, 1Ч(алкилови)2 групи, И(арилови)2 групи, ]Ч(алкилови)(арилови) групи, 1ЧН(хетероциклилови) групи, 14(алкилови)(хетероциклилови) групи, 1М(арилови)(хетероциклилови) групи, ЦхетероциклиловиЬ групи, заместени
    200 или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи,, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилокси групи, NHOH, -Ь[(алкил)ОН групи, -Ь1(арил)ОН групи, -Ь1(алкил)О-алкилови групи, ]\[(арил)О-алкилови групи, -М(алкил)О-арилови групи или -М(арил)О-арилови групи;
    и
    R22 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 8, в което Y означава NR10 група,, -NR12R13 група или заместена или незаместена алкинилова група.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 8, при което Z означава NR14 група.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 8, при което R1 е подбран от водород, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилокси групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 8, при което R е подбран от Н, F, Cl, -NO2, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи и заместени или незаместени хетероциклилови групи.
    6 7
  13. 13. Съединение съгласно претенция 8, при което R или R е алкилова група.
    201
  14. 14. Съединение съгласно претенция 8, при което R6 или R7 е -OR19 група и R19 означава алкилова, арилова, хетероциклилова или хетероциклилалкилова група.
  15. 15. Съединение с формула I, негови тавтомерни форми, фармацевтично приемливи соли на съединението или фармацевтично приемливи соли на тавтомерите
    I в която:
    Y означава -OH, SH, алкилтио, арилтио, -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR12R13 групи, -CN, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени аралкилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилови
    202 групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
    Z е подбран между О, S или NR14;
    R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи,
    1 я заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи или -С(=О)- R групи;
    5 6 7 8
    R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R , -S(=O)2-R , -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
    203 ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=0)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R9 и R14 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
    R10 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=0)-арилови групи, -С(=О)Оалкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, -C(^O)NH2, -0(^0)NH(anкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, C(=O)N(apwiOBH)2 групи, -С(=О)Я(алкилова)(арилова) групи, -NH2, МН(алкилови) групи, 1ЧН(арилови) групи, М(алкилови)(алкилови) групи, >1(арилови)2 групи, С(=О)МН(хетероциклилови) групи,
    С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)Т4(алкилови)(хетероциклилови) групи или - С(=0)1Ч(арилови)(хетероциклилови) групи;
    204
    R11 е подбран между Н, -ОН, алкокси, арилокси групи, NH2, ИН(алкилови) групи, МН(арилови) групи, И(алкилови)2 групи, М(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, ИН(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, 1М(алкилови)(хетероциклилови) групи или заместени или незаместени арилови групи;
    R e подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    R13 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламинови групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=Ю)1ЧН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, С(=О)Ь1(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-Охетероциклилови групи, -C(=O)-NH (хетероциклилови) групи, С(=0)М(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи, - С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или
    205 незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2,
    С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)1\1(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    R17 и R21 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или
    206 незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)ЬГН(алкилови) групи, -С(=О)1ЧН(арилови) групи, -С(-=О)1\|(алкилови)2 групи, -С(=О)Н(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=0)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=О)КН(хетероциклилови) групи, -С(=О)Ь1(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи,
    С(=О)К(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R18, R23, R24 и R25 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, ИН(алкилови) групи, Ъ1Н(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, Ь1(арилови)2 групи, Ь](алкилови)(арилови) групи, МН(хетероциклилови) групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, >1(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи,, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, NHOH, -Ь1(алкил)ОН групи, -И(арил)ОН групи, -М(алкил)О-алкилови групи, 1Ч(арил)О-алкилови групи, -М(алкил)О-арилови групи или -М(арил)О-арилови групи;
    207
    R22 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи и в която най-малко един от R5, R6, R7 и R8 е подбран от заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени наситени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; -OR19 групи, където R19 е подбран от заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, С(=О)ЦЦ(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)14(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)Цалкилова)(арилова) групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)-О-арилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени
    (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени
    208 (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; -NR R групи, където R е подбран между заместени или незаместени хетероциклилови групи; -NR R групи, където R21 е подбран между заместени или незаместени хетероциклилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)№1(арилови) групи, -С(=0)К(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; или -C(=O)-R , където R е подбран между Η, -NH2, МН(алкилови) групи, МН(арилови) групи, 14(алкилови)2 групи, И(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, КН(хетероциклилови) групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, N(хетероциклилови^ групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  16. 16. Съединение съгласно претенция 15, в което Y означава NR10 група, -NR12R13 група или заместена или незаместена алкинилова група.
    209
  17. 17. Съединение съгласно претенция 15, при което Z означава NR14 група.
  18. 18. Съединение съгласно претенция 15, при което R1 е подбран от водород, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилокси групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 15, при което R е подбран от Н, F, Cl, -NO2, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи и заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  20. 20. Съединение съгласно претенция 15, при което R или R е алкилова група.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 15, при което R6 или R7 е -OR19 група и R19 означава алкилова, арилова, хетероциклилова или хетероциклилалкилова група.
  22. 22. Съединение с формула I, негови тавтомерни форми, фармацевтично приемливи соли на съединението или фармацевтично приемливи соли на тавтомерите
    210
    I в която:
    Y означава -OH, SH, алкилтио, арилтио, -OR10 групи, -С(=О)- R11 групи, -NR R групи, -CN, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени аралкилови групи, заместени или незаместени хетероциклоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, или заместени или незаместени арилоксиалкилови групи;
    Z е подбран между 0, S или NR14;
    R1, R2, R3 и R4 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени
    211 гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи,
    18 заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи или -С(=О)- R групи;
    с /- <7 q
    R , R , R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -NO2, -OH, -OR19, -NR20R21 групи, -SH, -SR22, -S(=O)-R23 , -S(=O)2-R24, -CN, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -C(=O)-R , заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    212
    R9 и R14 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
    R10 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -0(=0)0алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)ЬГН(алкилови) групи, -С(=О)]ЧН(арилови) групи, -С(=О)К(алкилови)2 групи, С(=О)1М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -NH2, 1<Н(алкилови) групи, Ь1Н(арилови) групи, ?<(алкилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, И(арилови)2 групи, С(=О)НН(хетероциклилови) групи, С(=О)1Ч(хетероциклилови)2 групи,
    С С(=О)Ь1(алкилови)(хетероциклилови) групи или
    С(=О)Н(арилови)(хетероциклилови) групи;
    R11 е подбран между Н, -ОН, алкокси, арилокси групи, NH2, 1ЧН(алкилови) групи, 1ЧН(арилови) групи, Ь1(алкилови)2 групи, ]Ч(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, ^(хетероциклилови) групи, М(хетероциклилови)2 групи, Т4(алкилови)(хетероциклилови) групи или заместени или незаместени арилови групи;
    R12 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    213
    R13 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламинови групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(-O)NH2, -С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)Г<(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-Охетероциклилови групи, -С(=О)-Ь[Н(хетероциклилови) групи, С(=О)Ь1(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи, -С(=:0)К(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R15 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2,
    214
    С(=0)ЬГН(алкилови) групи, -С(=О)МН(арилови) групи, -С(=О)Х(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или с незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R16 и R20 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    R и R могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, С(=О)1ЧН(алкилови) групи, -С(=О)1ЧН(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови
    215 групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=0)ИН(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)М(алкилови)(хетероциклилови) групи,
    С(=О)М(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R18, R23, R24 и R25 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -NH2, -МН(алкилови) групи, МН(арилови) групи, М(алкилови)2 групи, М(арилови)2 групи, 1Ч(алкилови)(арилови) групи, ЬГН(хетероциклилови) групи, М(алкилови)(хетероциклилови) групи, М(арилови)(хетероциклилови) групи, Н(хетероциклилови)2 групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи,, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, NHOH, -К(алкил)ОН групи, -N(apmi)OH групи, -М(алкил)О-алкилови групи, N(apim)O-алкилови групи, -М(алкил)О-арилови групи или -М(арил)О-арилови групи;
    и
    R22 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
    в която най-малко един от R1, R2, R3 и R4 е -OR15 група и R15 е подбран между заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови
    216 групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 22, в което R1 е -OR15 група и R15 е подбран от заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или (хетероциклил)(алкил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкилови групи.
  24. 24. Съединение съгласно претенция 22, в което Z означава NR10 група.
  25. 25. Съединение съгласно претенция 22, в което R1 е подбран от водород, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или
    217 незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилокси групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  26. 26. Съединение съгласно претенция 22, при което R е подбран от Н, F, Cl, -NO2, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи и заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  27. 27. Съединение съгласно претенция 22, при което R или R е алкилова група.
  28. 28. Съединение съгласно претенция 22, при което R6 или R7 е -OR19 група и R19 означава алкилова, арилова, хетероциклилова или хетероциклилалкилови група.
  29. 29. Съединение с формула II, негови тавтомерни форми, фармацевтично приемливи соли на съединението или фармацевтично приемливи соли на тавтомерите
    II в която:
    Y е подбран между Н, -OH, -OR10 групи, -SH, -SR11 групи, -NR12R13 групи, -CN, -C(=O)-R14 групи, заместени или незаместени алкилови групи,
    218 заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени аралкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    X1, X2, X3 и X4 са подбрани между С или N като най-малко един от X1, X2, Х3иХ4еЬ1;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 и R8 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Н, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, -OH, -OR15, -NR16R17 групи, -C(=O)-R18 групи, -SH, -SR19 групи, -S(=O)-R20 групи, -S(=O)2R21 групи, заместени или незаместени амидинилови групи, заместени или незаместени гуанидинилови групи, заместени или незаместени първични, вторични или третични алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени
    219 хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи; R5 отсъства или означава Н ако X е N; R отсъства или означава Н ако X е N; R отсъства или означава Н 3 8 4 ако X е N и R отсъства или означава Н ако X е N;
    R9 е подбран от група състояща се от Н, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, -NH2, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)-арилови групи;
    R10 е подбран между заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -С(=О)Оалкилови групи, -С(=0)0-арилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)]4Н(алкилови) групи, -С(=О)14Н(арилови) групи, -С(МЗ)Цалкилови)2 групи, С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -NH2, ЦН(алкилови) групи, Ь1Н(арилови) групи, ЦалкиловиХалкилови) групи, Царилови)2 групи, C(=O)NH(хетероциклилови) групи,
    С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)Ъ1(алкиловиХхетероциклилови) групи или - С(=0)Царилови)(хетероциклилови) групи;
    R11 и R19 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между заместени или незаместени алкилови групи или заместени или незаместени арилови групи;
    220
    1 A
    R е подбран между H, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    1 2
    R е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -ΝΗ2, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или алкиламиноалкилови групи, заместени или диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени незаместени незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламинови групи, заместени или незаместени ариламино групи, заместени или незаместени диалкиламинови групи, заместени или незаместени диариламино групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)амино групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи или -С(=О)арилови групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)О-арилови групи, C(=O)NH2, -С(=О)1ЧН(алкилови) групи, -С(=О)14Н(арилови) групи, С(=О)1Ч(алкилови)2 групи, -С(=О)14(арилови)2 групи, С(=О)14(алкилова)(арилова) групи, С(=О)-хетероциклилови групи, -0(=0)-0хетероциклилови групи, -C(=O)-NH (хетероциклилови) групи, С(=О)Ь1(хетероциклилови)2 групи, -С(=О)14(алкилови)(хетероциклилови) групи, -С(=О)Ь[(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R14 е подбран между Н, -ОН, алкокси групи, арилокси групи, -NH2, ИН(алкилови) групи, 14Н(арилови) групи, Т4(алови)2 групи, Т4(арилови)2
    221 групи, М(алкилови)(алкилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -№Н(хетероциклилови) групи, -М(хетероциклилови)2 групи, -Н(алкилови)(хетероциклилови) групи или -М(арилови)(хетероциклилови) групи;
    R12 и R13 могат заедно да образват 5 до 7 членен наситен или ненаситен, заместен или незаместен N-съдържащ пръстен;
    R15 е подбран от заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи -C(=O)NH2, С(=О)Ь1Н(алкилови) групи, -С(=О)Ь1Н(арилови) групи, -С(=О)М(алкилови)2 групи, -С(=О)М(арилови)2 групи, -С(=О)Ь1(алкилова)(арилова) групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени дихетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени (хетероциклил)(алкил)аминоалкил, заместени или незаместени (хетероциклил)(арил)аминоалкил, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи;
    R16 е подбран от Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи;
    R17 е подбран между Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени
    222 хетероциклилови групи, С(=О)Н, -С(=О)-алкилови групи, -С(=О)-арилови групи, -C(=O)NH2, -С(=О)МН(алкилови) групи, -С(=О)ЬГН(арилови) групи, С(=О)Т4(алкилови)2 групи, -С(=О)Н(арилови)2 групи, С(=О)М(алкилова)(арилова) групи, -С(=О)О-алкилови групи, -С(=О)Оарилови групи, заместени или незаместени аминоалкилови групи, заместени или незаместени алкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени диалкиламиноалкилови групи, заместени или незаместени ариламиноалкилови групи, заместени или незаместени диариламиноалкилови групи, заместени или незаместени (алкил)(арил)аминоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, -С(=О)хетероциклилови групи, -С(=О)-О-хетероциклилови групи, -С(=С))МН(хетероциклилови) групи, -С(=О)М(хетероциклилови)2 групи, С(=О)1Ч(алкилови)(хетероциклилови) групи,
    С(=О)1Ч(арилови)(хетероциклилови) групи, заместени или незаместени хетероциклиламиноалкилови групи, заместени или незаместени хидроксиалкилови групи, заместени или незаместени алкоксиалкилови групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилоксиалкилови групи, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилоксиалкилови групи или ΝΉ2;
    R16 и R17 могат заедно да образват 5 до 7 членен наситен или ненаситен, заместен или незаместен N-съдържащ пръстен;
    R18, R20 и R21 могат да са еднакви или различни и са независимо подбрани между Η, -ΝΗ2, ИН(алкилови) групи, ИН(арилови) групи, И(алкилови)2 групи, М(арилови)2 групи, М(алкилови)(арилови) групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, -ОН, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени арилокси групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, -ΝΗΟΗ, -М(алкил)ОН групи, -N(apmi)OH групи, 223
    1Ч(алкил)О-алкилови групи, -1\[(арил)О-алкилови групи, -М(алкил)О-арилови групи или -М(арил)О-арилови групи.
  30. 30. Съединение съгласно претенция 29, в което Y е подбран между Н, OH,, -OR10 групи или -NR12R13 групи.
  31. 31. Съединение съгласно претенция 29, в което най-малко два от X1,
    9 3 4 5 6 7 8
    X , X и X са С и съответните заместители R , R , R и R са водород и наймалко един от X1, X2, X3 и X4 е азот.
    6 7
  32. 32. Съединение съгласно претенция 29, при което R или R е алкилова група.
  33. 33. Съединение съгласно претенция 29, при което R или R е -OR група и R15 означава алкилова, арилова, хетероциклилова или хетероциклилалкилова група.
  34. 34. Съединение съгласно претенция 29, при което R1 е подбран от водород, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи, заместени или незаместени хетероциклилокси групи или заместени или незаместени хетероциклилови групи.
  35. 35. Съединение съгласно претенция 29, при което R е подбран от Н, F, Cl, -ΝΟ2, заместени или незаместени хетероциклилови групи и заместени или незаместени хетероциклилалкокси групи.
    224
  36. 36. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно всяка от претенциите 1, 8, 15, 22 или 29 в комбинация с фармацевтично приемлив носител.
  37. 37. Използване на съединения съгласно претенции 1, 8, 15, 22 или 29 за получаване на фармацевтичен състав за профилактика и лечение на състояние, нуждаещо се от инхибитор на васкуларната ендотелна растежнофакторна тирозин киназа.
BG107709A 2000-09-11 2003-04-08 Хинолинонови производни като тирозин киназни инхибитори BG66087B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11
PCT/US2001/042131 WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG107709A true BG107709A (bg) 2004-01-30
BG66087B1 BG66087B1 (bg) 2011-03-31

Family

ID=22872101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107709A BG66087B1 (bg) 2000-09-11 2003-04-08 Хинолинонови производни като тирозин киназни инхибитори

Country Status (34)

Country Link
US (6) US6605617B2 (bg)
EP (3) EP1317442B1 (bg)
JP (4) JP4361727B2 (bg)
KR (3) KR100765841B1 (bg)
CN (1) CN100351249C (bg)
AP (1) AP1666A (bg)
AT (2) ATE309996T1 (bg)
AU (2) AU9327501A (bg)
BG (1) BG66087B1 (bg)
BR (2) BRPI0113757B1 (bg)
CA (1) CA2421120C (bg)
CY (2) CY1108070T1 (bg)
CZ (1) CZ304344B6 (bg)
DE (2) DE60132937T2 (bg)
DK (2) DK1650203T3 (bg)
DZ (1) DZ3425A1 (bg)
EA (1) EA006711B1 (bg)
EC (1) ECSP034548A (bg)
ES (2) ES2250480T3 (bg)
HK (2) HK1053644A1 (bg)
HU (1) HU230787B1 (bg)
IL (3) IL154618A0 (bg)
MA (1) MA27957A1 (bg)
MX (1) MXPA03002032A (bg)
NO (2) NO324155B1 (bg)
NZ (1) NZ524717A (bg)
OA (1) OA12428A (bg)
PL (1) PL211125B1 (bg)
PT (1) PT1650203E (bg)
SG (2) SG174632A1 (bg)
SK (1) SK287181B6 (bg)
UA (1) UA75086C2 (bg)
WO (1) WO2002022598A1 (bg)
ZA (1) ZA200301578B (bg)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4341949B2 (ja) 2000-09-01 2009-10-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
EP1317442B1 (en) * 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
EP1460067A4 (en) * 2001-11-26 2005-12-07 Takeda Pharmaceutical BICYCLIC DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCTION OF THE DERIVATIVE, AND USE THEREOF
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
JP2005532368A (ja) * 2002-06-12 2005-10-27 アボット・ラボラトリーズ メラニン濃縮ホルモン受容体の拮抗薬
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
JP4613130B2 (ja) * 2002-08-23 2011-01-12 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
JP2006511616A (ja) * 2002-11-13 2006-04-06 カイロン コーポレイション 癌の処置方法およびその関連方法
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
CA2533626A1 (en) 2003-07-22 2005-02-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
CN1878766B (zh) * 2003-11-07 2011-08-17 诺华疫苗和诊断公司 合成喹啉酮化合物的方法
KR20060111520A (ko) * 2003-11-07 2006-10-27 카이론 코포레이션 Ｆｇｆｒ3의 억제 및 다발성 골수종의 치료
JP2007512255A (ja) * 2003-11-13 2007-05-17 アンビット バイオサイエンシス コーポレーション キナーゼ調節因子としての尿素誘導体
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
CA2556872C (en) 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP1845990B1 (en) * 2005-01-27 2011-09-28 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Treatment of metastasized tumors
EP1858920B1 (en) 2005-02-18 2016-02-03 GlaxoSmithKline Biologicals SA Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
EP1858919B1 (en) 2005-02-18 2012-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Immunogens from uropathogenic escherichia coli
KR101319122B1 (ko) * 2005-05-13 2013-10-23 노파르티스 아게 약물 저항성 암을 치료하는 방법
ES2376347T3 (es) * 2005-05-17 2012-03-13 Novartis Ag Métodos para sintetizar compuestos heteroc�?clicos.
MX2007014782A (es) 2005-05-23 2008-02-19 Novartis Ag Formas cristalinas y otras formas de las sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2 -il]-1h quinolin-2-ona.
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
KR20110010813A (ko) * 2005-10-14 2011-02-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 5-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-3-메틸-피라졸로[3,4-ｂ][1,4] 벤조디아제핀의 투여 섭생
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
EP2368572B1 (en) 2005-11-04 2020-03-04 Seqirus UK Limited Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
NZ592713A (en) 2005-11-04 2012-12-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents other than an agonist of Toll-Like Receptor 9
JP2009514850A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
AU2006320591B2 (en) 2005-11-29 2010-06-03 Novartis Ag Formulations of quinolinones
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
KR20110110853A (ko) 2006-01-27 2011-10-07 노파르티스 파르마 아게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
US20100010217A1 (en) * 2006-03-23 2010-01-14 Valiante Nicholas M Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US20100068223A1 (en) 2006-03-24 2010-03-18 Hanno Scheffczik Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration
CA2647942A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
CN101472915A (zh) 2006-04-19 2009-07-01 诺瓦提斯公司 吲唑化合物和抑制cdc7的方法
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
US20090291950A1 (en) 2006-07-07 2009-11-26 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
CA3016948A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Seqirus UK Limited Making influenza virus vaccines without using eggs
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
PL2121011T3 (pl) 2006-12-06 2014-10-31 Novartis Ag Szczepionki zawierające antygeny czterech szczepów wirusa grypy
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0809998B8 (pt) * 2007-04-03 2021-05-25 Array Biopharma Inc composto de imidazo[1,2-a] piridina como inibidores do receptor tirosina quinase, seus usos, seus processos de preparação e composições farmacêuticas
CN101679357A (zh) * 2007-05-09 2010-03-24 辉瑞大药厂 取代的杂环衍生物及其组合物和作为抗菌剂的药物用途
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
AU2008340053A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Novartis Ag Thiazole derivatives used as PI 3 kinase inhibitors
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2012519482A (ja) 2009-03-06 2012-08-30 ノバルティス アーゲー クラミジア抗原
US8679505B2 (en) 2009-04-14 2014-03-25 Novartis Ag Compositions for immunising against Staphylococcus aureus
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
MX2012000395A (es) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Inmunogenos conservados de escherichia coli.
ES2918381T3 (es) 2009-07-15 2022-07-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas
JP2012532626A (ja) 2009-07-16 2012-12-20 ノバルティス アーゲー 無毒化されたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ免疫原
JPWO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2013-02-07 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
JP2013514986A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 ノバルティス アーゲー 血液癌の処置方法
ES2707778T3 (es) 2009-12-30 2019-04-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Inmunógenos polisacáridos conjugados con proteínas portadoras de E. coli
WO2011128403A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Organic compound for use in the treatment of liver cancer
CN102834094B (zh) 2010-04-16 2015-05-06 诺华有限公司 有机化合物的组合产品及其制药用途
WO2011149564A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Tetris Online, Inc. Interactive hybrid asynchronous computer game infrastructure
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
UY33472A (es) 2010-06-30 2012-01-31 Novartis Ag ?composiciones farmacéuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1hbencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona?.
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
CA2809892C (en) 2010-09-02 2019-05-28 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
PT2667892T (pt) 2011-01-26 2019-06-07 Glaxosmithkline Biologicals Sa Regime de imunização contra o vsr
AU2012213080B2 (en) 2011-01-31 2014-03-27 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
US20130345234A1 (en) 2011-03-17 2013-12-26 Humphrey Athelstan Roy Gardner Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
JP2014519819A (ja) 2011-05-13 2014-08-21 ノバルティス アーゲー 融合前ｒｓｖｆ抗原
SG194445A1 (en) 2011-05-19 2013-12-30 Novartis Ag Method for treating adenoid cystic carcinoma
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
JP2014526506A (ja) 2011-09-15 2014-10-06 ノバルティス アーゲー 中等度肝障害患者の癌治療における４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１ｈ−キノリン−２−オンの使用
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013061305A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
US9493517B2 (en) 2011-11-07 2016-11-15 Glaxosmithkline Biologicals Sa Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule
CA2861377A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Novartis Ag Combination of a rtk inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer
EP2849756A1 (en) 2012-05-16 2015-03-25 Novartis AG Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
IN2014DN10801A (bg) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
MX2015004171A (es) 2012-10-02 2015-10-22 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugados de sacaridos no lineales.
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
US9987344B2 (en) 2012-11-30 2018-06-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pseudomonas antigens and antigen combinations
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
WO2014191938A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Novartis Ag Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
RU2671496C2 (ru) 2013-10-14 2018-11-01 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина
CN106414432B (zh) 2013-10-14 2019-06-14 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
KR20160095035A (ko) 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
PL3157566T3 (pl) 2014-06-17 2019-10-31 Vertex Pharma Metoda leczenia nowotworu przy użyciu kombinacji inhibitorów chk1 i atr
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
AU2015287456A1 (en) 2014-07-09 2017-02-02 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
WO2016055916A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Novartis Ag Therapeutic combination for the treatment of cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
US10519133B2 (en) 2015-08-07 2019-12-31 Medshine Discovery Inc. Vinyl compounds as FGFR and VEGFR inhibitors
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
JP2018532750A (ja) 2015-11-02 2018-11-08 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の投薬レジメン
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
KR20190051010A (ko) 2016-09-08 2019-05-14 칼라 파마슈티컬스, 인크. 치료 화합물의 결정형 및 그의 용도
AU2017324713B2 (en) 2016-09-08 2020-08-13 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
CA3036340A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
BR112019027676A2 (pt) 2017-06-27 2020-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de quinolinona
JP7312171B2 (ja) 2017-11-24 2023-07-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ピラゾロピリジノン化合物
MA51221A (fr) 2017-11-24 2020-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Composés de pyrazolopyridinone
CN111448185A (zh) 2017-12-07 2020-07-24 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种作为fgfr和vegfr抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
AU2022379973A1 (en) 2021-11-08 2024-06-27 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
DE236459C (bg)
US3663606A (en) * 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
DE69332948T2 (de) 1992-03-05 2003-11-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Verwendung von Immunokonjugate zur Diagnose und/oder Therapie der vaskularisierten Tumoren
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US6514971B1 (en) 1996-03-15 2003-02-04 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
JP4373497B2 (ja) 1996-06-19 2009-11-25 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
PL330814A1 (en) 1996-06-20 1999-06-07 Regents Board Of Compounds for and methods of delivering pharmaceutical preparations and their application
US6809097B1 (en) * 1996-09-25 2004-10-26 Zeneca Limited Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
JP4209472B2 (ja) 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
HUP0101484A3 (en) * 1998-03-31 2003-02-28 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors and medicaments containing them
EP1086705A4 (en) 1998-05-20 2002-02-06 Kyowa Hakko Kogyo Kk INHIBITORS OF VASCULAR ENDOTHELIAL GROWTH FACTOR (VEGF) ACTIVITY
DE69919707T2 (de) 1998-06-19 2005-09-01 Chiron Corp., Emeryville Glycogen synthase kinase 3 inhibitoren
WO2000000481A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
WO2000020400A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) * 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
WO2000071129A1 (en) 1999-05-21 2000-11-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) * 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
ATE290865T1 (de) * 1999-10-19 2005-04-15 Merck & Co Inc Tyrosin kinase inhibitoren
MXPA02003887A (es) 1999-10-19 2002-09-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
EP1248642A4 (en) 2000-01-18 2005-05-18 Ludwig Inst Cancer Res PEPTIDOMIMETIC INHIBITOR OF VEGF AND VEGF-C AND -D
CN101053573A (zh) 2000-01-19 2007-10-17 帕卡什·S·吉尔 针对反义vegf寡核苷酸的方法和组合物
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2003523390A (ja) 2000-02-25 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チロシンキナーゼ阻害薬
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001074296A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Imclone Systems Incorporated Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
JP4341949B2 (ja) * 2000-09-01 2009-10-14 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド アザ複素環式誘導体およびその治療的使用
US7179912B2 (en) * 2000-09-01 2007-02-20 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
EP1317442B1 (en) * 2000-09-11 2005-11-16 Chiron Corporation Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
AU9279601A (en) 2000-09-26 2002-04-08 Procter & Gamble Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
AU2687702A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Merck & Co Inc Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
EP1401831A1 (en) 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
JP4613130B2 (ja) * 2002-08-23 2011-01-12 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
JP2006511616A (ja) * 2002-11-13 2006-04-06 カイロン コーポレイション 癌の処置方法およびその関連方法
EP1581539A4 (en) 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
AU2003263586A1 (en) 2003-01-09 2004-08-10 University Of Delhi A process for the synthesis of bisbenzimidazoles and its derivations
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
KR20060111520A (ko) * 2003-11-07 2006-10-27 카이론 코포레이션 Ｆｇｆｒ3의 억제 및 다발성 골수종의 치료
WO2005053692A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
AP1666A (en) 2006-09-29
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
IL154618A0 (en) 2003-09-17
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
US20040006101A1 (en) 2004-01-08
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
ZA200301578B (en) 2004-08-26
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
US6605617B2 (en) 2003-08-12
HU230787B1 (en) 2018-05-02
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
SG174632A1 (en) 2011-10-28
PL361698A1 (en) 2004-10-04
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
US6762194B2 (en) 2004-07-13
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
NO328723B1 (no) 2010-05-03
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
ECSP034548A (es) 2003-05-26
OA12428A (en) 2006-04-19
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
CN100351249C (zh) 2007-11-28
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
IL200606A (en) 2010-12-30
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
US7598268B2 (en) 2009-10-06
CA2421120C (en) 2008-07-15
US6774237B2 (en) 2004-08-10
PT1650203E (pt) 2008-05-13
US7335774B2 (en) 2008-02-26
NO324155B1 (no) 2007-09-03
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
SG129306A1 (en) 2007-02-26
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
IL154618A (en) 2010-04-29
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
CY1108931T1 (el) 2014-07-02
CN1483028A (zh) 2004-03-17
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
NO20031097L (no) 2003-03-25
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
NZ524717A (en) 2004-09-24
UA75086C2 (en) 2006-03-15
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
NO20071888L (no) 2003-03-25
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
US6800760B2 (en) 2004-10-05
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
AU9327501A (en) 2002-03-26
ES2302106T3 (es) 2008-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5649672B2 (ja) チロシンキナーゼインヒビターとしてのキノリノン誘導体
KR101035894B1 (ko) 퀴놀리논 유도체
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors