JP2014129378A - チロシンキナーゼインヒビターとしてのキノリノン誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】VEGF−RTKアンタゴニスト治療を提供する種々の化学物質を提供すること。
【解決手段】構造式(I)、(II)を有する有機化合物が提供され、ここで、この可変基は、本明細書中に記載される値を有する。薬学的処方物は、この有機化合物、これらの薬学的に受容可能な塩および薬学的に受容可能なキャリアを含む。この薬学的処方物は、有機化合物またはこの有機化合物の薬学的に受容可能な塩を、キャリアおよび水とで混合することによって調製し得る。患者を処置する方法は、本発明に従って、処置の必要のある患者に薬学的処方物を投与することを含む。
【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、一般に、新脈管形成によって特徴付けられる疾患(癌を含む)の処置に関する。より詳細には、本明細書中に記載される本発明は、血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの活性によって特徴付けられる疾患の処置に関する。本発明は、血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼの低分子インヒビター、このようなインヒビターを含む薬学的処方物、このような薬学的処方物を用いて患者を処置する方法、ならびにこのような薬学的処方物およびインヒビターを調製する方法を提供する。
(発明の背景)
毛細血管は、人体のほぼ全ての組織へ到達し、そしてこの組織に酸素および栄養素を補給し、そして老廃物を除去する。代表的な条件下では、毛細血管の内側を覆う内皮細胞は分裂せず、従って、毛細血管は、ヒトの成体においては、数も大きさも通常は増大しない。しかし、特定の正常条件下、例えば、組織が損傷された場合、または月経周期の特定の部分の間には、毛細血管は、急速に増殖し始める。元々存在する血管から新規毛細血管を形成するこのプロセスは、新脈管形成または新生血管形成として公知である。Folkman,J.Scientific American 275、150−154(1996)を参照のこと。創傷治癒の間の新脈管形成は、成人の生涯の間の病態生理学的な新生血管形成の一例である。損傷治癒の間、さらなる毛細血管は、酸素および栄養素の供給を提供し、組織の肉芽化を促進し、老廃物の除去を補助する。治癒プロセスの完了後、毛細血管は、通常は消退する。Lymboussaki,A.「Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos,Adults,and
in Tumors」Academic Dissertation、University of Helsinki、Molecular/Cancer
Biology Laboratory and Department of Pathology、Haartman Institute、(1999)。
新脈管形成はまた、癌細胞の増殖において重要な役割を果たす。一旦、癌細胞の巣が特定の大きさ(ほぼ直径1〜2mm)に達すると、癌細胞は、腫瘍がより大きく増殖するために血液供給を発達させなければならないことが公知である。なぜなら、拡散は、癌細胞に十分な酸素および栄養素を供給するためには不十分だからである。従って、新脈管形成の阻害は、癌細胞の増殖を停止させることが期待される。
レセプターチロシンキナーゼ(RTK)は、発生段階の細胞の増殖、ならびに成体組織の、分化、再構築および再生を調節する膜貫通ポリペプチドである。Mustonen,T.ら、J.Cell Biology 129、895−898(1995);van
der Geer,P.ら、Ann Rev.Cell Biol.10、251−337(1994)。増殖因子またはサイトカインとして公知のポリペプチドリガンドは、RTKを活性化することが知られている。RTKのシグナル伝達には、リガンド結合およびレセプターの二量体化を生じるレセプターの外部ドメインのコンホメーションの変化が関与する。Lymboussaki,A.「Vascular Endothelial
Growth Factors and their Receptors in Embryos,Adults,and in Tumors」Academic
Dissertation、University of Helsinki、Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology、Haartman Institute、(1999);Ullrich,A.ら、Cell 61、203−212(1990)。RTKに対するリガンドの結合は、特定のチロシン残基でのレセプターのリン酸基転移、および細胞質基質のリン酸化のための触媒ドメインの引き続く活性化を生じる。同書。
RTKの2つのサブファミリーは、血管内皮に特異的である。これらとしては、血管内皮増殖因子(VEGF)サブファミリーおよびTieレセプターサブファミリーが挙げられる。クラスIIIのRTKとしては、VEGFR−1、VEGFR−2およびVEGFR−3が挙げられる。Shibuya,M.ら、Oncogene 5、519−525(1990);Terman,B.ら、Oncogene 6、1677−1683(1991);Aprelikova,O.ら、Cancer Res.52、746−748(1992)。
VEGFサブファミリーのメンバーは、血管浸透性および内皮細胞増殖を誘導することができると記載され、そしてさらに、新脈管形成および新生血管形成の主要な誘導因子として同定されている。Ferrara,N.ら、Endocrinol.Rev.18、4−25(1997)。VEGFは、VEGFR−1およびVEGFR−2を含むRTKに特異的に結合することが知られている。DeVries,C.ら、Science 255、989−991(1992);Quinn,T.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.90、7533−7537(1993)。VEGFは、内皮細胞の移動および増殖を刺激し、そしてインビトロおよびインビボの両方で新脈管形成を誘導する。Connolly,D.ら、J.Biol.Chem.264、20017−20024(1989);Connolly,D.ら、J.Clin.Invest.84、1470−1478(1989);Ferrara,N.ら、Endocrino.Rew.18、4−25(1997);Leung,D.ら、Science
246、1306−1309(1989);Plouet,J.ら、EMBO
J 8、3801−3806(1989)。
新脈管形成は、癌の増殖に重要であり、かつVEGFおよびVEGF−RTKによって制御されることが公知であるので、VEGF−RTKのアンタゴニストである治療剤を開発し、それによって新脈管形成を阻害または遅延し、そして願わくば腫瘍増殖を妨害または停止させるために、かなりの試みが行われてきた。
広範な種々の化合物および組成物が、VEGF−RTKのうちの1以上に対して活性を有することが報告されている。例としては、WO 98/13350に記載されるようなキノリン誘導体、アミノニコチンアミド誘導体(例えば、WO
01/55114を参照のこと)、アンチセンス化合物(例えば、WO 01/52904を参照のこと)、ペプチド模倣物(例えば、WO 01/52875を参照のこと)、キナゾリン誘導体(例えば、米国特許第6,258,951号を参照のこと)、モノクローナル抗体(例えば、EP 1 086 705 A1を参照のこと)、種々の5,10,15,20−テトラアリール−ポルフィリンおよび5,10,15−トリアリール−コロール(5,10,15−triaryl−corrole)(例えば、WO 00/27379を参照のこと)、複素環式アルカンスルホン酸誘導体およびアルカンカルボン酸誘導体(例えば、DE19841985を参照のこと)、オキサインドリルキナゾリン(oxindolylquinazoline)誘導体(例えば、WO 99/10349を参照のこと)、1,4−ジアザアントラシン(1,4−diazaanthracine)誘導体(例えば、米国特許第5,763,441号を参照のこと)、およびシンノリン誘導体(例えば、WO 97/34876を参照のこと)および種々のインダゾール化合物(例えば、WO 01/02369およびWO 01/53268を参照のこと)が挙げられる。
種々のインドリル置換化合物が、近年、WO 01/29025、WO 01/62251およびWO 01/62252に開示され、そして種々のベンズイミダゾリル化合物が、近年、WO 01/28993に開示された。これらの化合物は、報告によれば、レセプター型チロシンキナーゼおよび非レセプターチロシンキナーゼの両方のシグナル伝達を阻害、調節(modulate)および/または調節(regulate)し得る。開示された化合物のいくつかは、インドリル基またはベンゾイミダゾリル基に結合したキノロンフラグメントを含む。
4−ヒドロキシキノロン誘導体および4−ヒドロキシキノリン誘導体の合成は、多くの参考文献中に開示されている。例えば、Ukrainetsらは、3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ヒドロキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリンの合成を開示している。Ukrainets,I.ら、Tet.Lett.42、7747−7748(1995);Ukrainets,I.ら、Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii、2、239−241(1992)。Ukrainetsはまた、他の4−ヒドロキシキノロンおよびチオアナログ(例えば、1H−2−オキソ−3−(2−ベンゾイミダゾリル)−4−ヒドロキシキノリン)の合成、抗痙攣性活性および抗甲状腺活性を開示している。Ukrainets,I.ら、Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii、1、105−108(1993);Ukrainets,I.ら、Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii、8、1105−1108(1993);Ukrainets,I.ら、Chem.Heterocyclic Comp.33、600−604(1997)。
種々のキノリン誘導体の合成は、WO 97/48694に開示される。これらの化合物は、核ホルモンレセプターに結合し得、そして骨芽細胞増殖および骨成長を刺激するために有用であると開示されている。これらの化合物はまた、核ホルモンレセプターファミリーに関連する疾患の処置または予防において有用であると開示されている。
キノロンのベンゼン環が硫黄基で置換されている種々のキノリン誘導体は、WO 92/18483に開示されている。これらの化合物は、薬学的処方物および医薬品として有用であると開示されている。
キノロン誘導体およびクマリン誘導体は、医薬品および薬学的処方物に無関係な種々の適用における用途を有すると開示されている。光重合性組成物に使用するためおよび発光特性のためのキノロン誘導体の調製を記載する参考文献としては、以下が挙げられる:Okamotoらに発行された米国特許第5,801,212号;JP 8−29973;JP 7−43896;JP 6−9952;JP 63−258903;EP 797376;およびDE 23 63 459。
VEGF−RTKアンタゴニスト治療を提供する種々の化学物質の調査にもかかわらず、毛細血管の増殖を阻害し、腫瘍の増殖を阻害し、そして/または血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼを阻害する化合物、ならびにこのような化合物を含む薬学的処方物の必要性が引き続いて存在する。それを必要とする患者にこのような化合物および薬学的処方物を投与するための方法についての必要性もまた存在する。
(発明の要旨)
本発明は、化合物、この化合物を含む薬学的処方物、この薬学的処方物を調製する方法、ならびにこの薬学的処方物および化合物を用いて患者を処置する方法を提供する。
本発明は、構造Iを有する第1群の化合物を提供する。本発明はまた、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供する。構造Iは、以下の式を有する:
Figure 2014129378
ここで、第1群の化合物において:
Yは、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、または置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基から選択され;
Zは、O基、S基またはNR14基から選択され;
、R、RおよびRは、同じであっても異なっていてもよく、そしてH、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の一級、二級もしくは三級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、または−C(=O)R18基から独立して選択され;
、R、RおよびRは、同じであっても異なっていてもよく、そしてH、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、−S(=O)24基、−CN、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の一級、二級もしくは三級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から独立して選択され;
およびR14は、同じであっても異なっていてもよく、そしてH、−OH、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、−NH、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアリールアミノ基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、または−C(=O)−アリール基から独立して選択され;
10は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され;
11は、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、−O−アルキル基、−O−アリール基、ヘテロシクリルオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアリールアミノ基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、または−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基から選択され;
15およびR19は、同じであっても異なっていてもよく、そして置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から独立して選択され;
16およびR20は、同じであっても異なっていてもよく、そしてH、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から独立して選択され;
17およびR21は、同じであっても異なっていてもよく、そしてH、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、または−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基から独立して選択され;
18、R23、R24およびR25は、同じであっても異なっていてもよく、そしてH、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−OH、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、または−N(アリール)O−アリール基から独立して選択され;そして
22は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。
本発明は、構造Iを有する化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩を含む第2の化合物群を提供する。
この第2の化合物群において、以下のようである:
Yは、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、または置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基から選択され;
Zは、O、S、およびNR14基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして、独立して、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の1級、2級、もしくは3級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、または−C(=O)R18基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであってもよいし異なっていてもよく、そして、独立して、H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、−S(=O)24基、−CN、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の1級、2級、もしくは3級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
は、−OH、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、−NH、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアリールアミノ基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、または−C(=O)−アリール基からなる群より選択され;
10は、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され;
11は、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−O−アルキル基、O−アリール基、置換もしくは非置換のアルキル基、または置換もしくは非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアリールアミノ基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
14は、H、−OH、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、−NH、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアリールアミノ基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、または−C(=O)−アリール基から選択され;
15およびR19は、同じであってもよいし異なっていてもよく、そして、独立して、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
16およびR20は、同じであってもよいし異なっていてもよく、そして独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
17およびR21は、同じであってもよいし異なっていてもよく、そして独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
18、R23、R24、およびR25は、同じであってもよいし異なっていてもよく、そして独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−OH、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、またはN(アリール)O−アリール基から選択され;そして
22は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択される。
本発明は、構造Iを有する化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩を含む、第3の化合物群を提供する。
この第3の化合物群において、以下のようである:
Yは、−OH、SH、アルキルチオ基、アリールチオ基、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、−CN、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、または置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基から選択され;
Zは、O、S、およびNR14基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の第一級アルキル基、第二級アルキル基、もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、または−C(=O)R18基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、−S(=O)24基、−CN、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の第一級アルキル基、第二級アルキル基、もしくは第三級アルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
およびR14は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、−OH、置換もしくは非置換のアルコキシ基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、−NH、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアリールアミノ基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、または−C(=O)−アリール基から選択され;
10は、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、または−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基から選択され;
11は、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換もしくは非置換のアルキル基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、または置換もしくは非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のアリールアミノ基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ基、置換もしくは非置換のジアリールアミノ基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
15およびR19は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され; R16もしくはR20は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基から選択され;
17およびR21は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
18、R23、R24、およびR25は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、あるいは−N(アリール)O−アリール基から選択される;ならびに
22は、置換または非置換のアルキル基、置換または未置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される。
化合物の第3の群において、R、R、R、またはRの少なくとも1つは、以下より選択される:置換アミジニル基または非置換のアミジニル基、置換グアニジニル基または非置換グアニジニル基、置換または非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基;R19が、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノ
アルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基より選択される−OR19基;R20が、置換または非置換のへテロシクリル基より選択される−NR2021基;R21が、置換または非置換のへテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基より選択される−NR2021基;あるいは、R25が、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアリールオキシ基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリル基より選択される−C(=O)R25基。
本発明は、構造Iを有する化合物、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩の第4の群を提供する。
化合物の第4の群において:
Yは、−OH基、SH基、アルキルチオ基、アリールチオ基、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、−CN基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、または置換もしくは非置換のアリールオキシアルキルアルキル基から選択される;
Zは、O、SまたはNR14基より選択される;
、R、RおよびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、以下からなる群から選択される:H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の、1級、2級または3級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、または−C(=O)R18基;
、R、RおよびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、以下からなる群から選択される:H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH基、−SR22基、−S(=O)R23基、S(=O)24基、−CN、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の、1級、2級または3級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基;
およびR14は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、以下から選択される:H、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、または−C(=O)−アリール基;
10は、以下から選択される:置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、または−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基;
11は、以下から選択される:H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアルキル基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、または置換もしくは非置換のアリール基;
12は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される;
13は、以下から選択される:H、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換アリールアミノアルキル基、置換または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換または非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノ基、置換または非置換アリールアミノ基、置換または非置換ジアルキルアミノ基、置換または非置換ジアリールアミノ基、置換または非置換(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;
15およびR19は、同じであっても異なっていてもよく、独立して以下より選択される:置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換アリールアミノアルキル基、置換または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換または非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;
16およびR20は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基より選択される;
17およびR21は、同じであっても異なっていてもよく、独立して以下より選択される:H、置換または非置換アルキル基、置換または非置換アリール基、置換または非置換ヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換アリールアミノアルキル基、置換または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換または非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基;
18、R23、R24、およびR25は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、あるいは−N(アリール)O−アリール基から選択される;ならびに
22は、置換または非置換のアルキル基、置換または未置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基より選択される。
化合物の第4の群において、R、R、R、またはRのうちの少なくとも1つは、−OR15基であり、そしてR15は、以下より選択される:置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換または非置換アリールアミノアルキル基、置換または非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、あるいは置換または非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基。
上記の第1、第2、または第3の群のいずれかにおける好ましい化合物が提供され、ここで、Zは、−NRl4である。第4の群の好ましい化合物もまた提供され、ここで、Zは、−NR10基である。
第1、第2、第3、および第4の群の化合物に従う好ましい化合物が提供され、ここで、Yは、−OR10基、−NR1213基、または置換もしくは非置換のアルキニル基である。
第1、第2、第3、および第4の群の他の好ましい化合物が提供され、ここで、Rは、H、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換へテロシクリルオキシ基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基より選択される。
第1、第2、第3、および第4の群の化合物が、なおさらに提供され、ここで、Rは、H、F、Cl、−NO、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択される。
第1、第2、第3、および第4の群がなおさらに提供され、ここで、RまたはRはアルキル基である。第4の基のなおさらに好ましい化合物は、RまたはRが、−OR19基であり、そしてR19が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である化合物である。
第4の群の化合物の好ましい化合物が提供され、ここで、Rは、−OR15基であり、そしてR15は、置換または非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換アルキルアミノアルキル基、置換または非置換アミノアルキル基、置換または非置換ジアリールアミノアルキル基、置換または非置換アリールアミノアルキル基、置換または非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換ヘテロシクリル基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、あるいは置換または非置換(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基より選択される。
本発明は、構造IIを有する化合物をさらに提供する。本発明は、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供する。構造IIは、以下の式:
Figure 2014129378
を有し、ここで、
Yは、H、−OH基、−OR10基、−SH基、−SR11基、−NR1213基、−CN、−C(=O)−R14基、置換もしくは非置換のアルキル基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のアラルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換のアルコキシアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアルキル基、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択される;
、X、X、およびXは、CまたはNより選択され、そしてX、X、X、およびXの少なくとも1つはNである;
、R、R、R、R、R、R、およびRは、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、Cl、Br、F、I、−NO、−CN、−OH、−OR15基、−NR1617基、−C(=O)R18基、−SH、−SR19基、−S(=O)R20基、S(=O)21基、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の一級、二級または三級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;Rは、XがNの場合には存在しないかまたはHであり;Rは、XがNの場合には存在しないかまたはHであり;Rは、XがNの場合には存在しないかまたはHであり;そしてRは、XがNの場合には存在しないかまたはHであり;
は、H、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、あるいは−C(=O)−アリール基から選択され;
10は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基から選択され;
11およびR19は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、置換または非置換のアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
14は、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは−N(アリール)(ヘテロシクリル)基から選択され;
12およびR13は、一緒になって、5〜7員の、飽和または不飽和の、置換または非置換のN含有環を形成し得;
15は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
16は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
17は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アリール)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、あるいは−NH基から選択され;
16およびR17は、一緒になって、5〜7員の、飽和または不飽和の、置換または非置換のN含有環を形成し得;そして
18、R20、およびR21は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、あるいは−N(アリール)O−アリール基から選択される。
Yが、H、−OH、−OR10基、または−NR1213基から選択される、構造IIを有する好ましい化合物もまた提供される。
、X、X、およびXのうちの少なくとも2つがCであり、そして対応する置換基R、R、R、およびRが水素であり、そしてX、X、X、およびXのうちの少なくとも1つがNであり、そして化合物の残りが上記化合物のいずれかからなる、構造IIのなお他の好ましい化合物が提供される。
またはRがアルキル基であり、そして化合物の残りが上記化合物のいずれかからなる、構造IIのなお他のより好ましい化合物が提供される。
またはRが、−OR15基であり、そしてR15が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基であり、そして分子の残りが上記化合物のいずれかからなる、構造IIのなお他の化合物が提供される。
が、H、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシ基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される、構造IIのなお他の化合物が提供される。
構造IIのなお他の化合物が提供される。構造IIを有する他の化合物において、Rは、H、F、Cl、−NO、置換または非置換のヘテロシクリル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基から選択される。
薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて上記の化合物のいずれかを含む、本発明による薬学的処方物が提供される。
脈管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターを必要とする患者を処置する方法が提供され、この方法は、有効量の本発明による薬学的処方物を、その必要がある患者に投与する工程を包含する。
本発明のさらなる課題、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかとなる。
上記目的を達成するために、本発明は、例えば、さらに以下を提供する。
(項目1) 以下の式I:
Figure 2014129378
を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Yは、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、ならびに置換および非置換のアリールオキシアルキル基からなる群から選択され; Zは、O、S、およびNR14基からなる群から選択され;
、R、RおよびRは、同一であっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の第1級アルキル基、第2級アルキル基、および第3級アルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、ならびに−C(=O)R18基からなる群から独立して選択され;
、R、RおよびRは、同一であっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、−S(=O)24基、−CN、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の第1級アルキル基、第2級アルキル基、および第3級アルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;
およびR14は、同一であっても異なっていてもよく、H、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、−NH、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、ならびに−C(=O)−アリール基からなる群から独立して選択され;
10は、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され;
11は、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、−O−アルキル基、O−アリール基、ヘテロシクリルオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のアリール基からなる群から選択され;
12は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され;
13は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、ならびに−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基からなる群から選択され;
15およびR19は、同一であっても異なっていてもよく、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;
16およびR20は、同一であっても異なっていてもよく、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から独立して選択され;
17およびR21は、同一であっても異なっていてもよく、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、ならびに−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基からなる群から独立して選択され;
18、R23、R24およびR25は、同一であっても異なっていてもよく、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群から独立して選択され;そして
22は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される、
化合物。
(項目2) Yが、−OR10基、−NR1213基、ならびに置換および非置換のアルキニル基からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3) Zが、−NR14基である、項目1に記載の化合物。
(項目4) Rは、−H、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目5) Rが、H、F、Cl、−NO、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目6) RまたはRが、アルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目7) RまたはRが、−OR19基であり、R19は、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である、項目1に記載の化合物。
(項目8) 以下:
Figure 2014129378
の構造Iを有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Yは、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、ならびに置換および非置換のアリールオキシアルキル基からなる群から選択され;
Zは、O、S、およびNR14基からなる群から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、独立して、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の1級、2級、および3級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R18基からなる群から選択され;
、R、R、およびRは、同じであってもよいし異なっていてもよく、独立して、H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、−S(=0)24基、−CN、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の1級、2級、および3級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択され;
は、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、−NH、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、および−C(=O)−アリール基からなる群から選択され;
10は、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基からなる群から選択され;
11は、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−O−アルキル基、O−アリール基、置換および非置換のアルキル基、ならびに置換および非置換のアリール基からなる群から選択され;
12は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され;
13は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択され;
14は、H、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、−NH、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、ならびに−C(=O)−アリール基からなる群より選択され;
15およびR19は、同じであってもよいし異なっていてもよく、独立して、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択され;
16およびR20は、同じであってもよいし異なっていてもよく、独立して、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され;
17およびR21は、同じであってもよいし異なっていてもよく、独立して、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキルからなる群から選択され;
18、R23、R24、およびR25は、同じであってもよいし異なっていてもよく、独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリールオキシ基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、および−N(アリール)O−アリール基からなる群から選択され;そして
22は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される、化合物。
(項目9) 項目8に記載の化合物であって、ここでYが、−OR10基、−NR12l3基、ならびに置換および非置換のアルキニル基からなる群より選択される、化合物。
(項目10) 項目8に記載の化合物であって、ここでZが、−NR14基である、化合物。
(項目11) 項目8に記載の化合物であって、ここでRが、−H、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択される、化合物。
(項目12) 項目8に記載の化合物であって、ここでRが、H、F、Cl、−NO、置換および非置換のヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基からなる群より選択される、化合物。
(項目13) 項目8に記載の化合物であって、ここでRまたはRがアルキル基である、化合物。
(項目14) 項目8に記載の化合物であって、ここでRまたはRが−OR19基であり、そしてR19が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である、化合物。
(項目15) 以下の構造Iを有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、
Figure 2014129378
ここで、
Yが、−OH、SH、アルキルチオ基、アリールチオ基、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、−CN、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、ならびに置換および非置換のアリールオキシアルキル基からなる群より選択され;
Zが、O、S、およびNR14基からなる群より選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なってもよく、そしてH、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、ならびに−C(=O)R18基からなる群より独立して選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なってもよく、そしてH、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、−S(=O)24基、−CN、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より独立して選択され;
およびR14は、同じであっても異なってもよく、そしてH、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、−NH、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、および−C(=O)−アリール基からなる群より独立して選択され;
10が、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、ならびに−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基からなる群より選択され;
11が、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のアルキル基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換のアリール基からなる群より選択され;
12が、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択され;
13が、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され;
15およびR19は、同じであっても異なってもよく、そして置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より独立して選択され;
16およびR20は、同じであっても異なってもよく、そしてH、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より独立して選択され;
17およびR21は、同じであっても異なってもよく、そしてH、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より独立して選択され;
18、R23、R24、およびR25は、同じであっても異なってもよく、そしてH、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群より独立して選択され;ならびに
22が、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択され;
そしてさらにここで、R、R、R、またはRのうちの少なくとも1つが、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基;−OR19基であって、ここでR19が、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択される、−OR19基;−NR2021基であって、ここでR20が、置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択される、−NR2021基;−NR2021基であって、ここでR21が、置換および非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択される、−NR2021基;ならびに−C(=O)R25基であって、ここでR25が、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアリールオキシ基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択される、−C(=O)R25基、からなる群より選択される、化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
(項目16) Yが、−OR10基、−NR1213基、ならびに置換および非置換のアルキニル基からなる群から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目17) Zが、−NR14基である、項目15に記載の化合物。
(項目18) Rが、−H、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される、項目40〜43のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19) Rが、H、F、Cl、−NO、置換および非置換のヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基からなる群から選択される、項目15に記載の化合物。
(項目20) RまたはRが、アルキル基である、項目15に記載の化合物。
(項目21) RまたはRが−OR19基であり、R19が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリルアルキル基である、項目15に記載の化合物。
(項目22) 以下:
Figure 2014129378
の構造Iを有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、
ここで、
Yは、−OH、SH、アルキルチオ基、アリールチオ基、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、−CN、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、ならびに置換および非置換のアリールオキシアルキル基からなる群から選択され;
Zは、O、S、およびNR14基からなる群から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、独立して、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の1級、2級、および3級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、および−C(=O)R18基からなる群から選択され;
、R、R、およびRは、同じであってもよいし異なっていてもよく、独立して、H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、−S(=O)24基、−CN、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の1級、2級、および3級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択され;
およびR14は、同じであってもよいし異なっていてもよく、独立して、H、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、−NH、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、および−C(=O)−アリール基からなる群から選択され;
10は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、および−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基からなる群から選択され;
11は、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のアルキル基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、ならびに置換および非置換のアリール基からなる群から選択され;
12は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され;
13は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択され;
15およびR19は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から選択され;
16およびR20は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され;
17およびR21は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキルからなる群から選択され;
18、R23、R24、およびR25は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、および−N(アリール)O−アリール基からなる群から選択され;そして
22は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択され、
さらに、ここで、R、R、R、またはRの少なくとも1つは、−OR15基であり、そしてR15は、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアルニノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、ならびに置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基からなる群から選択される、化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
(項目23) 項目22に記載の化合物であって、Rは、−OR15基であり、R15は、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、ならびに置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基からなる群から選択される、化合物。
(項目24) 項目22に記載の化合物であって、Zが−NR10基である、化合物。
(項目25) 項目22に記載の化合物であって、Rが、−H、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群から選択される、化合物。
(項目26) 項目22に記載の化合物であって、Rが、H、F、Cl、−NO、置換および非置換のヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基からなる群から選択される、化合物。
(項目27) 項目22に記載の化合物であって、RまたはRがアルキル基である、化合物。
(項目28) 項目22に記載の化合物であって、RまたはRが−OR19基であり、かつR19が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である、化合物。
(項目29) 以下の構造II:
Figure 2014129378
を有する化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩であって、ここで、
Yは、H、−OH、−OR10基、−SH、−SR11基、−NR1213基、−CN、−C(=O)−R14基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のアラルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され;
、X、X、およびXは、CならびにNから選択され、ここでX、X、X、またはXのうちの少なくとも1つはNであり;
、R、R、R、R、R、R、およびRは、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、Cl、Br、F、I、−NO、−CN、−OH、−OR15基、−NR1617基、−C(=O)R18基、−SH、−SR19基、−S(=O)R20基、S(=O)21基、置換および非置換のアミジニル基、置換および非置換のグアニジニル基、置換および非置換の一級、二級および三級のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のアルケニル基、置換および非置換のアルキニル基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され;Rは、存在しないかまたはXがNの場合にはHであり;Rは、存在しないかまたはXがNの場合にはHであり;Rは、存在しないかまたはXがNの場合にはHであり;Rは、存在しないかまたはXがNの場合にはHであり;
は、H、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、−NH、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、ならびに−C(=O)−アリール基からなる群より選択され;
10は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、ならびに−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基からなる群より選択され;
11およびR19は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、置換および非置換のアルキル基、ならびに置換および非置換のアリール基からなる群より選択され;
12は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択され;
13は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノ基、置換および非置換のアリールアミノ基、置換および非置換のジアルキルアミノ基、置換および非置換のジアリールアミノ基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され;
14は、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、ならびに−N(アリール)(ヘテロシクリル)基からなる群より選択され;
12およびR13は、一緒に結合して、5〜7員の飽和または不飽和の置換および非置換のN含有基を形成し得;
15は、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換および非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され;
16は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択され;
17は、H、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、置換および非置換のヘテロシクリル基、OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、−NH、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換および非置換のアミノアルキル基、置換および非置換のアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換のアリールアミノアルキル基、置換および非置換のジアリールアミノアルキル基、置換および非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換および非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換のヒドロキシアルキル基、置換および非置換のアルコキシアルキル基、置換および非置換のアリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群より選択され;
16およびR17は、一緒に結合して、5〜7員の飽和または不飽和の置換および非置換のN含有環を形成し得;そして
18、R20、およびR21は、同じであっても異なってもよく、そして独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のアリールオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基からなる群より選択される、
化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に受容可能な塩、または該互変異性体の薬学的に受容可能な塩。
(項目30) Yが、−H、−OH、−OR10基、および−NR1213基からなる群より選択される、項目29に記載の化合物。
(項目31) X、X、X、およびXのうちの少なくとも2つがCであり、そして対応する置換基R、R、R、およびRが水素であり、X、X、X、およびXのうちの少なくとも1つがNである、項目29に記載の化合物。
(項目32) R、またはRがアルキル基である、項目29に記載の化合物。
(項目33) RまたはRが、−OR15基であり、そしてR15が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である、項目29に記載の化合物。
(項目34) 項目29に記載の化合物であって、ここでRが、H、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリルアミノ基、置換および非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基からなる群より選択される、化合物。
(項目35) 項目29に記載の化合物であって、ここで、Rが、H、F、Cl、−NO、置換および非置換のヘテロシクリル基、ならびに置換および非置換のヘテロシクリルアルコキシ基からなる群より選択される、化合物。
(項目36) 薬学的処方物であって、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて項目1、8、15、22、または29に記載の化合物を含む、薬学的処方物。
(項目37) 血管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターを必要とする患者を処置する方法であって、該方法は、項目36に記載の薬学的処方物の有効量を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する、方法。
(発明の詳細な説明)
本発明は、レセプターチロシンキナーゼのアンタゴニストとして、そしてより具体的には、bFGFおよび/またはVEGF−RTK機能のインヒビターとして働く新規化合物を提供する。本明細書中に提供される化合物は、VEGF−RTKのインヒビターを必要とする患者を処置する際に有用である、薬学的処方物に処方され得る。特に、特定の実施形態において、毛細管増殖を減少させるため、および癌の処置における、組成物および方法を提供することである。
以下の略語および定義が、本願を通して使用される:
「VEGF」とは、脈管内皮増殖因子を表す略語である。
「RTK」とは、レセプターチロシンキナーゼを表す略語である。
「VEGF−RTK」とは、脈管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼを表す略語である。
「Flt−1」とは、fms様チロシンキナーゼ−1(脈管内皮増殖因子レセプター−1、すなわち「VEGFR1」としてもまた公知である)を表す略語である。
「KDR」とは、キナーゼ−インサートドメイン含有レセプター(脈管内皮増殖因子レセプター−2、すなわち「VEGFR2」としてもまた公知である)を表す略語である。
「bFGF」とは、塩基性線維芽細胞増殖因子を表す略語である。
「bFGFR」とは、塩基性線維芽細胞増殖因子レセプターを表す略語である。
一般に、水素またはHのような、特定の元素に対する言及は、その元素の全ての同位体を包含することを意味する。例えば、R基が水素またはHを含むと定義される場合は、Rはジュウテリウムおよびトリチウムもまた含む。
語句「非置換アルキル」とは、ヘテロ原子を含まないアルキル基をいう。従って、この語句は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの、直鎖アルキル基を含む。この語句はまた、例として提供される以下のもの:
Figure 2014129378
などを含むがこれらに限定されない、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体を含む。この語句はまた、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルのような環式アルキル基、ならびに上で定義されるような直鎖および分枝鎖のアルキル基で置換されたような環を含む。この語句はまた、アダマンチル、ノルボルニルおよびビシクロ[2.2.2]オクチルなどであるがこれらに限定されない多環式アルキル基、ならびに上で定義されるような直鎖または分枝鎖のアルキル基で置換されるような環を含む。従って、語句「置換されたアルキル基」は、一級アルキル基、二級アルキル基、および三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物における、1つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および/または硫黄原子に結合し得る。好ましい非置換アルキル基としては、1〜20個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基、ならびに環状アルキル基が挙げられる。より好ましくは、このような非置換のアルキル基は、1〜10個の炭素原子を有し、なおより好ましいこのような基は、1〜5個の炭素原子を有する。最も好ましい非置換アルキル基としては、1〜3個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖のアルキル基が挙げられ、そしてメチル、エチル、プロピル、および−CH(CHが挙げられる。
語句「置換アルキル」は、炭素または水素への1つ以上の結合が、以下のような、しかしこれらに限定されない、非水素原子および非炭素原子への結合によって置換される上に定義されたような非置換アルキル基をいう:F、Cl、Br、およびIのようなハロゲン化物におけるハロゲン原子;ならびにヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基のような基における酸素原子;チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基のような基における硫黄原子;アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、N−オキシド、イミド、およびエナミンのような基における窒素原子;トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基のような基におけるケイ素原子;ならびに種々の他の基における他のヘテロ原子。置換アルキル基はまた、炭素原子または水素原子への1つ以上の結合が、以下のようなヘテロ原子への結合によって置換される基を含む:カルボニル基、カルボキシル基、およびエステル基における酸素;イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基における窒素。好ましい置換アルキル基は、とりわけ、炭素原子または水素原子への1つ以上の結合が、フッ素原子への1つ以上の結合によって置換されるアルキル基を含む。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメチル基を含む他のアルキル基である。他のアルキル基は、炭素原子または水素原子への1つ以上の結合が、酸素原子への結合によって置換されるものを含み、その結果、この置換アルキル基は、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含む。なお他の置換アルキル基は、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、(アルキル)(アリール)アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、(アルキル)(ヘテロシクリル)アミン、(アリール)(ヘテロシクリル)アミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基を含む。
語句「非置換アリール」は、ヘテロ原子を含まないアリール基をいう。従って、この語句は、例として、フェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルのような基を含むがこれらに限定されない。語句「非置換アリール」は、ナフタレンのような縮合環を含む基を含むが、これは、環員の1つに結合されるアルキル基またはハロ基のような他の基を有するアリール基を含まない。なぜなら、トリルのようなアリール基は、以下に記載されるような置換アリール基であると本明細書中で考えられるからである。好ましい非置換アリール基は、フェニルである。しかし、非置換アリール基は、親化合物における1つ以上の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および/または硫黄原子に結合され得る。
語句「置換アリール基」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アリール基に関して有する。しかし、置換アリール基はまた、芳香族炭素の1つが上記の非炭素原子または非水素原子の1つに結合されるアリール基を含み、そしてまた、アリール基の1つ以上の芳香族炭素が、本明細書中で定義されるような、置換および/または非置換のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基に結合されるアリール基を含む。この語句は、アリール基の2つの炭素原子が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基の2つの原子に結合して、縮合環系(例えば、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル)を規定する結合配置を含む。従って、語句「置換アリール」としては、とりわけトリルおよびヒドロキシフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。
語句「非置換アルケニル」としては、少なくとも1つの二重結合が2つの炭素原子間に存在することを除き、上に定義されるような非置換アルキル基に関して記載されるもののような直鎖および分枝鎖ならびに環状の基をいう。例としては、とりわけビニル、−CH=C(H)(CH)、−CH=C(CH、−C(CH)=C(H)、−C(CH)=C(H)(CH)、−C(CHCH)=CH、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエチル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
語句「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アルケニル基に関して有する。置換アルケニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素に結合した炭素二重結合に結合したアルケニル基、および非炭素原子または非水素原子の1つが別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合しているアルケニル基を含む。
語句「非置換アルキニル」は、少なくとも1つの三重結合が2つの炭素原子の間に存在することを除き、上に定義されたような非置換アルキル基に関して記載されたような直鎖および分枝鎖の基をいう。例としては、とりわけ−C≡C(H)、−C≡C(CH)、−C≡C(CHCH)、−C(H)C≡C(H)、−C(H)C≡C(CH)、および−C(H)C≡C(CHCH)が挙げられるが、これらに限定されない。
語句「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アルキニル基に関して有する。置換アルキニル基は、非炭素原子または非水素原子が別の炭素原子への炭素三重結合に結合されたアルキニル基、および非炭素原子または非水素原子が別の炭素への三重結合に関与しない炭素に結合されるアルキニル基を含む。
語句「非置換アラルキル」は、非置換アルキル基の水素原子または炭素原子が、上に定義されたアリール基への結合と置換された、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル(−CH)は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、フェニル基への結合と置換される場合(例えば、メチルの炭素がベンゼンの炭素に結合される場合)、この化合物は、非置換アラルキル基(すなわち、ベンジル基)である。従って、この語句は、とりわけベンジル、ジフェニルメチル、および1−フェニルエチル(−CH(C)(CH))のような基を含むがこれらに限定されない。
語句「置換アラルキル」は、置換アリール基が非置換アリール基に関して有する意味と同じ意味を、非置換アラルキル基に関して有する。しかし、置換アラルキル基はまた、この基のアルキル部分の炭素結合または水素結合が非炭素原子または非水素原子への結合によって置換される基を含む。置換アラルキル基の例としては、とりわけ−CHC(=O)(C)、および−CH(2−メチルフェニル)が挙げられるが、これらに限定されない。
語句「非置換ヘテロシクリル」は、以下のような、しかしこれらに限定されない、単環式、二環式、および多環式の環状化合物を含む、芳香族環状化合物および非芳香族環状化合物の両方をいう:1つ以上がN、O、およびSのような、しかしこれらに限定されないヘテロ原子である、3以上の環員を含むキヌクリジル(quinuclidyl)。語句「非置換ヘテロシクリル」は、ベンゾイミダゾリルのような縮合ヘテロシクリル環を含むが、これは、環員の1つに結合されたアルキル基またはハロ基のような他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。なぜなら、2−メチルベンゾイミダゾリルのような化合物は、置換ヘテロシクリル基であるからである。ヘテロシクリル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど)のような、しかしこれらに限定されない、1〜4個の窒素原子を含む不飽和の3〜8員環;ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルのような、しかしこれらに限定されない1〜4個の窒素原子を含む飽和の3〜8員環;インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルのような、しかしこれらに限定されない、1〜4個の窒素原子を含む縮合不飽和複素環式基;オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど)のような、しかしこれらに限定されない、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の3〜8員環;モルホリニルのような、しかしこれに限定されない1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和の3〜8員環;1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式環(例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサジニル(例えば、2H−1,4−ベンズオキサジニルなど));チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル(例えば、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど)のような、しかしこれらに限定されない、1〜3個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の3〜8員環;チアゾロジニル(thiazolodinyl)のような、しかしこれに限定されない、1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和の3〜8員環;チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランのような、しかしこれらに限定されない、1〜2個の硫黄原子を含む飽和および不飽和の3〜8員環;ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル(例えば、2H−1,4−ベンゾチアジニルなど)、ジヒドロベンゾチアジニル(例えば、2H−3,4−ジヒドロベンゾチアジニルなど)のような、しかしこれらに限定されない、1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和の縮合複素環式環;フリルのような、しかしこれに限定されない、酸素原子を含む、不飽和の3〜8員環;ベンゾジオキソリル(例えば、1,3−ベンゾジオキソイルなど)のような1〜2個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環式環;ジヒドロオキサチイニルのような、しかしこれに限定されない、酸素原子および1〜2個の硫黄原子を含む不飽和の3〜8員環;1,4−オキサチアンのような1〜2個の酸素原子および1〜2個の硫黄原子を含む飽和の3〜8員環;ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルのような1〜2個の硫黄原子を含む不飽和の縮合環;およびベンゾキサチイニルのような酸素原子および1〜2個の酸素原子を含む不飽和の縮合複素環式環。ヘテロシクリル基はまた、環における1つ以上のS原子が1または2個の酸素原子に二重結合した、上記の基(スルホキシドおよびスルホン)を含む。例えば、ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシド、およびテトラヒドロチオフェン1,1−ジオキシドが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基は、5または6個の環員を含む。より好ましいヘテロシクリル環としては、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン−2−オン、そのS原子が1つ以上のO原子に結合されているチオモルホリン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが挙げられる。
語句「置換ヘテロシクリル」は、環員の1つが置換アルキル基および置換アリール基に関して上記されたような非水素原子に結合される、上に定義されるような非置換のヘテロシクリル基をいう。例えば、これらとしては、とりわけ2−メチルベンゾイミダゾリル、5−メチルベンゾイミダゾリル、5−クロロベンズチアゾリル、1−メチルピペラジニル、および2−クロロピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。
語句「非置換ヘテロシクリルアルキル」は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が、上に定義されるようなヘテロシクリル基への結合と置換される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル(−CH)は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、ヘテロシクリル基への結合によって置換される場合(例えば、メチルの炭素が、ピリジンの炭素2(ピリジンのNに結合された炭素の1つ)またはピリジンの炭素3または炭素4に結合される場合)、この化合物は、非置換のヘテロシクリルアルキル基である。
語句「置換ヘテロシクリルアルキル」は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に関して有するのと同じ意味を、非置換ヘテロシクリルアルキル基に関して有する。しかし、置換ヘテロシクリルアルキル基はまた、非水素原子が、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環における窒素原子のような、しかしこれに限定されない、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基におけるヘテロ原子に結合される基を含む。
語句「非置換アルキルアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、水素原子および上に定義されたような非置換アルキル基に結合された窒素原子への結合によって置換された、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。例えば、メチル(−CH)は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、水素原子およびエチル基に結合される窒素原子への結合によって置換される場合、得られる化合物は、非置換アルキルアミノアルキル基である−CH−N(H)(CHCH)である。
語句「置換アルキルアミノアルキル」は、1つまたは両方のアルキル基における炭素原子または水素原子への1つ以上の結合が、置換アルキル基に関して上記されたような非炭素原子または非水素原子への結合によって置換される、上に規定されるような非置換アルキルアミノアルキル基をいう。ただし、全てのアルキルアミノアルキル基における窒素原子への結合は、それ自体で全てのアルキルアミノアルキル基を置換されているとみなさない。しかし、置換アルキルアミノアルキル基は、この基の窒素原子へ結合した水素が非炭素原子および非水素原子と置換される基を含む。
語句「非置換ジアルキルアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、上に定義されたように、2つの他の同様または異なる非置換アルキル基に結合された窒素原子への結合によって置換される、上で定義されたような非置換アルキル基をいう。
語句「置換ジアルキルアミノアルキル」は、1つ以上のアルキル基における炭素原子または水素原子への1つ以上の結合が、置換アルキル基に関して記載されるように、非炭素かつ非水素原子への結合によって置換される、上に定義されるような非置換ジアルキルアミノアルキル基をいう。全てのジアルキルアミノアルキル基における窒素原子への結合は、それ自体で全てのジアルキルアミノアルキル基を置換されているとみなさない。
語句「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」は、炭素結合または水素結合が、上に定義されるような非置換ヘテロシクリル基に結合される酸素原子への結合によって置換される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。
語句「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」は、ヘテロシクリルアルキル基のアルキル基の炭素基または水素基への結合が、置換アルキル基に関して上記されるように、非炭素かつ非水素原子に結合されるか、またはヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が、上に定義されるような置換ヘテロシクリル基である、上で定義されるような非置換へテロシクリルオキシアルキル基をいう。
語句「非置換アリールアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、上に定義されるように、少なくとも1つの非置換アリール基に結合される窒素原子への結合によって置換される、上に定義されるような、非置換アルキル基をいう。
語句「置換アリールアミノアルキル」は、アリールアミノアルキル基のアルキル基のいずれかが、上に定義されるような置換アルキル基であるか、またはアリールアミノアルキル基のアリール基が置換アリール基である、上に定義されるような非置換アリールアミノアルキル基をいう。ただし、全てのアリールアミノアルキル基における窒素原子への結合は、それ自体で全てのアリールアミノアルキル基を置換されているとみなさない。しかし、置換アリールアミノアルキル基は、その基の窒素原子に結合された水素が非炭素かつ非水素原子で置換された基を含む。
語句「非置換ヘテロシクリルアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、上に定義されるような少なくとも1つの非置換ヘテロシクリル基に結合される窒素原子への結合によって置換される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。
語句「置換ヘテロシクリルアミノアルキル」は、ヘテロシクリル基が、上に規定されるような置換ヘテロシクリル基であり、そして/またはこのアルキル基が、上に定義されるように置換アルキル基である、上に定義されるような、非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基をいう。全てのヘテロシクリルアミノアルキル基における窒素原子への結合は、それ自体で、全てのヘテロシクリルアミノアルキル基を置換されているとみなさない。しかし、置換へテロシクリルアミノアルキル基は、その基の窒素原子に結合された水素が、非炭かつ非水素原子で置換される基を含む。
語句「非置換アルキルアミノアルコキシ」は、炭素結合または水素結合が、親化合物に結合される酸素原子への結合によって置換され、そして非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、水素原子および上に定義されるような非置換アルキル基に結合される窒素原子に結合される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。
語句「置換アルキルアミノアルコキシ」は、親化合物に結合される酸素原子に結合されるアルキル基の炭素原子または水素原子への結合が、置換アルキル基に関して上で議論されるような非炭素かつ非水素原子への1つ以上の結合によって置換され、そして/またはアミノ基に結合された水素が非炭素かつ非水素原子に結合され、そして/またはアミンの窒素に結合されたアルキル基が、置換アルキル基に関して上記のように、非炭素かつ非水素原子に結合される、上に定義されるような非置換アルキルアミノアルコキシ基をいう。全てのアルキルアミノアルコキシ基におけるアミン官能基およびアルコキシ官能基の存在は、それ自体で、全てのこのような基を置換アルキルアミノアルコキシ基とみなさない。
語句「非置換ジアルキルアミノアルコキシ」は、炭素結合または水素結合が、親化合物に結合される酸素原子への結合によって置換され、そして非置換アルキル基の別の炭素結合または水素結合が、上に定義されるように2つの他の同様または異なる非置換アルキル基に結合される窒素原子に結合される、上に定義されるような非置換アルキル基をいう。
語句「置換ジアルキルアミノアルコキシ」は、親化合物に結合される酸素原子に結合されるアルキル基の炭素原子または水素原子への結合が、置換アルキル基に関して上で議論されるような非炭素かつ非水素原子への1つ以上の結合によって置換され、そして/またはアミンの窒素に結合された1つ以上のアルキル基が、置換アルキル基に関して上記されたように、非炭素かつ非水素原子に結合される、上に定義されるような非置換アルキルアミノアルコキシ基をいう。全てのジアルキルアミノアルコキシ基におけるアミン官能基およびアルコキシ官能基の存在は、それ自体で、全てのこのような基を置換ジアルキルアミノアルコキシ基とみなさない。
語句「非置換へテロシクリルオキシ」は、水素原子への結合が、上に定義されるような他の非置換ヘテロシクリル基の環の原子への結合によって置換された、ヒドロキシル基(−OH)をいう。
語句「置換へテロシクリルオキシ」は、水素原子への結合が、上に定義されるような他の置換ヘテロシクリル基の環の原子への結合によって置換された、ヒドロキシル基(−OH)をいう。
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関して、用語「保護(された)」は、Protective Groups in Organic Synthesis,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.,John Wiley & Sons,New York、NY、(第3版、1999)において示されるような当業者に公知の保護基を用いて、好ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態をいい、この官能基は、本明細書中に示される手順を使用して付加され得るかまたは取り除かれ得る。保護されるヒドロキシル基の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:t−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランのような、しかしこれらに限定されない、試薬とヒドロキシル基との反応によって得られるようなシリルエステル;メトキシメチルエーテル、メチチオメチル(methythiomethyl)エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、t−ブトキシメチルエーテル、2−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、1−エトキシエチルエーテル、アリールエーテル、ベンジルエーテルのような、しかしこれらに限定されない、置換メチルエーテルおよび置換エチルエーテル;ギ酸ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、およびトリフルオロ酢酸エステルのような、しかしこれらに限定されないエステル。保護されたアミン基の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミドのようなアミド;フタルイミド、およびジチオスクシンイミドのようなイミド;ならびにその他が挙げられるが、これらに限定されない。保護されたスルフヒドリル基の例としては、S−ベンジルチオエーテルおよびS−4−ピコールイル(picolyl)チオエーテルのようなチオエーテル;へミチオアセタール、ジチオアセタール、およびアミノチオアセタールのような置換S−メチル誘導体;ならびにその他が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に受容可能な塩」は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性アミノ酸もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩として、本発明は、例えば、ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属;カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属、またはアルミニウム;およびアンモニアを含む。有機塩基の塩として、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩として、本発明は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。有機酸の塩として、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびp−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩として、本発明は、例えば、アルギニン、リジン、およびオルニチンを含む。酸性アミノ酸としては、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。
一般に、本発明は、構造Iを有する化合物を提供する。本発明はまた、この化合物の互変異性体、この化合物の薬学的に受容可能な塩、およびこの互変異性体の薬学的に受容可能な塩を提供する。構造Iは、以下の式を有する:
Figure 2014129378
構造Iを有する好ましい化合物は、以下の4つの群のうちの1つに含まれる化合物である。
第1の群の化合物において:
Yは、−OR10基、−C(=O)−NR11基、−R1213基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換もしくは非置換のヒドロキシアルキル基、または置換もしくは非置換のアリールアルキル基から選択され;
Zは、O、SまたはNR14基から選択され;
、R、RおよびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換もしくは非置換のアミジニル基、置換もしくは非置換のグアニジニル基、置換もしくは非置換の1級、2級もしくは3級のアルキル基、置換もしくは非置換のアリール基、置換もしくは非置換のアルケニル基、置換もしくは非置換のアルキニル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリル基、置換もしくは非置換のアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換のアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換のジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換もしくは非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、または−C(=O)R18基から選択され;
、R、RおよびRは、同一であっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、−S(=O)24基、−CN、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の第1級アルキル基、第2級アルキル基、または第3級アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から独立して選択され;
およびR14は、同一であっても異なっていてもよく、H、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、あるいは−C(=O)−アリール基から独立して選択され;
10は、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され;
11は、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、−O−アルキル基、O−アリール基、ヘテロシクリルオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、あるいは−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基から選択され;
15およびR19は、同一であっても異なっていてもよく、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基からなる群から独立して選択され;
16およびR20は、同一であっても異なっていてもよく、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から独立して選択され;
17およびR21は、同一であっても異なっていてもよく、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基,−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、あるいは−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基から独立して選択され;
18、R23、R24およびR25は、同一であっても異なっていてもよく、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、あるいは−N(アリール)O−アリール基から独立して選択され;そして
22は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される。
本発明の他の実施形態において、上記式Iの化合物は、以下に記載の置換基を有する化合物の第2の群を含む:
Yは、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、あるいは置換または非置換のアリールオキシアルキル基から選択され;
Zは、O、S、またはNR14基から選択され;
、R、RおよびRは、同一であっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の第1級アルキル基、第2級アルキル基、および第3級アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、あるいは−C(=O)R18基からから独立して選択され;
、R、RおよびRは、同一であっても異なっていてもよく、H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、−S(=O)24基、−CN、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の第1級アルキル基、第2級アルキル基、および第3級アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から独立して選択され;
は、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、あるいは−C(=O)−アリール基から独立して選択され;
10は、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基から選択され;
11は、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−O−アルキル基、O−アリール基、置換または非置換のアルキル基、あるいは置換または非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
14は、H、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、あるいは−C(=O)−アリール基から選択され;
15およびR19は、同一であっても異なっていてもよく、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から独立して選択され;
16およびR20は、同一であっても異なっていてもよく、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から独立して選択され;
17およびR21は、同一であっても異なっていてもよく、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基,−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から独立して選択され;
18、R23、R24およびR25は、同一であっても異なっていてもよく、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、あるいは−N(アリール)O−アリール基から独立して選択され;そして
22は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される。
別の実施形態において、本発明は、上記一般式Iを有する第3の群の化合物に以下から選択される置換基を提供する:
Yは、−OH、−SH、アルキルチオ基、アリールチオ基、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、−CN、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、あるいは置換または非置換のアリールオキシアルキル基から選択され;
Zは、O、S、またはNR14基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の第1級、第2級または第3級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、あるいは−C(=O)R18基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして、独立して、H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、S(=O)24基、−CN、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の、第1級、第2級もしくは第3級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
およびR14は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、あるいは−C(=O)−アリール基から選択され;
10は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基から選択され;
11は、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアルキル基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは置換または非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
15およびR19は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
16およびR20は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
17およびR21は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
18、R23、R24、およびR24は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、あるいは−N(アリール)O−アリール基から選択され;そして
22が、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される。
第3の群の化合物において、R、R、R、またはRのうちの少なくとも1つは、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、−OR19基(ここで、R19は、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される);−NR2021基(ここで、R20は、置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される);−NR2021基(ここで、R21は、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される);あるいは−C(=O)R25基(ここで、R25は、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアリールオキシ基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される)から選択される。
なお別の実施形態において、本発明は、以下に記載される置換基が、第4の群の化合物を規定する式Iの化合物を包含する:
Yは、−OH、−SH、アルキルチオ基、アリールチオ基、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、−CN、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、あるいは置換または非置換のアリールオキシアルキル基から選択され;
Zは、O、S、またはNR14基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の第1級、第2級または第3級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、あるいは−C(=O)R18基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして、独立してH、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、S(=O)24基、−CN、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の、第1級、第2級もしくは第3級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
およびR14は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、あるいは−C(=O)−アリール基から選択され;
10は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基から選択され;
11は、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアルキル基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは置換または非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
15およびR19は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
16およびR20は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
別の実施形態において、本発明は、上記一般式Iを有する第3の群の化合物に以下から選択される置換基を提供する:
Yは、−OH、−SH、アルキルチオ基、アリールチオ基、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、−CN、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、あるいは置換または非置換のアリールオキシアルキル基から選択され;
Zは、O、S、またはNR14基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の第1級、第2級または第3級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、あるいは−C(=O)R18基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして、独立して、H、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、S(=O)24基、−CN、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の、第1級、第2級もしくは第3級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
およびR14は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、あるいは−C(=O)−アリール基から選択され;
10は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基から選択され;
11は、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアルキル基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは置換または非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
15およびR19は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
16およびR20は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
17およびR21は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
18、R23、R24、およびR24は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、あるいは−N(アリール)O−アリール基から選択され;そして R22が、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される。
第3の群の化合物において、R、R、R、またはRのうちの少なくとも1つは、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の飽和ヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、−OR19基(ここで、R19は、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される);−NR2021基(ここで、R20は、置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される);−NR2021基(ここで、R21は、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換ヒドロキシアルキル基、置換または非置換アルコキシアルキル基、置換または非置換アリールオキシアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、あるいは置換または非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される);あるいは−C(=O)R25基(ここで、R25は、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアリールオキシ基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される)から選択される。
なお別の実施形態において、本発明は、以下に記載される置換基が、第4の群の化合物を規定する式Iの化合物を包含する:
Yは、−OH、−SH、アルキルチオ基、アリールチオ基、−OR10基、−C(=O)−R11基、−NR1213基、−CN、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、あるいは置換または非置換のアリールオキシアルキル基から選択され;
Zは、O、S、またはNR14基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、Cl、Br、F、I、−CN、−NO、−OH、−OR15基、−NR1617基、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の第1級、第2級または第3級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、あるいは−C(=O)R18基から選択され;
、R、R、およびRは、同じであっても異なっていてもよく、そして、独立してH、Cl、Br、F、I、−NO、−OH、−OR19基、−NR2021基、−SH、−SR22基、−S(=O)R23基、S(=O)24基、−CN、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の、第1級、第2級もしくは第3級のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)R25基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
およびR14は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、あるいは−C(=O)−アリール基から選択され;
10は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基から選択され;
11は、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアルキル基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、あるいは置換または非置換のアリール基から選択され;
12は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
13は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
15およびR19は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択され;
16およびR20は、同じであっても異なっていてもよく、そして独立して、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され;
17およびR21は、同じでも異なってもよく、そして、H、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換もしくは非置換アミノアルキル基、置換もしくは非置換アルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換アリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ヒドロキシアルキル基、置換もしくは非置換アルコキシアルキル基、置換もしくは非置換アリールオキシアルキル基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基から独立して選択され;
18、R23、R24およびR25は、同じでも異なってもよく、そして、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、置換および非置換のアルキル基、置換および非置換のアリール基、−OH、置換および非置換のアルコキシ基、置換および非置換のヘテロシクリル基、置換および非置換のアリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、ならびに−N(アリール)O−アリール基から独立して選択され;そして
22は、置換もしくは非置換アルキル基、置換もしくは非置換アリール基、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル基から選択される。
化合物の第四の群において、R、R、RまたはRの少なくとも1つは、−OR15基であり、そしてR15は、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、あるいは置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基から選択される。
化合物の第一、第二、または第三の群において、Zは、好ましくは、−NR14基であり、より好ましくは、ここで、R14はHである。第四の群の好ましい化合物としては、Zが−NR10基であり、より好ましくは、ここで、R10はHである。
Yは、好ましくは、−OR10基、−NR1213基、または置換もしくは非置換のアルキニル基であり、あるいは、より好ましくは、化合物の第一、第二、第三および第四の群においては、−NR1213である。第一の群のより好ましい化合物において、YはNR1213基であり、かつR12はHである。第二および第三の群のより好ましい化合物において、YはNR1213基であり、かつR12およびR13の一方または両方はHである。
第一、第二および第三の群の他の好ましい化合物としては、Yが、以下から選択される化合物が挙げられる:−N(CH、−NH(CH)、−NH(CHCH)、−N(CHCH、−NH(アリール)基、−N(アリール)基、−NHNH、−NHN(CH、−N(CH)NH(CH)、−NH(CHNH基、−NH(CHNH(アルキル)基、−NH(CHN(アルキル)基、−N(アルキル)(CHNH基、−N(アルキル)(CHNH(アルキル)基、−N(アルキル)(CHN(アルキル)基、−NH(CH(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)[(CH(ヘテロシクリル)]基、−NH(CHOH基、−NH(CHOCH基、−NHCHCH(NH)CH(CH、−NH(2−アミノシクロヘキシル)、−NH(シクロヘキシル)、−NHOCH、−NH(N−モルホリニル)、−NH(キヌクリジル)、(特に、−NH(キヌクリド−3−イル))、およびR12およびR13が、結合して、置換または非置換の飽和した5または6員環のN−含有環を形成し、ここで、mは、2〜4の範囲の整数(例えば、2、3、または4)であり、そしてnは、0〜3の範囲の整数(例えば、0、1、2、または3)。
第一、第二および第三のより好ましい化合物としてはまた、Yが以下から選択される化合物が挙げられる:−NH(5−ベンズイミダゾリル)、−NH(CHN(CH、−NH(CHOH、−NH(CH)(4−イミダゾリル)、−NH(CH)(3−イミダゾリル)、−NH(CH)(4−ピリジル)、−NH(CH)(2−ピリジル)、−NH(CH)(3−ピリジル)、−NH(CH)(2−テトラヒドロフラニル)、−NH(CH)(4−ピペリジニル)、−NH(CH)(3−ピペリジニル)、−NH(CH[2−(N−メチルピロリジニル)]、−NH(CH(2−ピロリジニル)、−NH(CH)[2−(N−メチルピロリジニル)]、−NH(CH)(2−ピロリジニル)、−NH(3−ピペリジニル)、または−NH(3−ピロリジニル)。
第一および第二の群の好ましい化合物としては、R、R、R、R、R、R、およびRが、全てHである化合物が挙げられる。第一、第二、第三および第四の群の他の好ましい化合物としては、Rが、H、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキル−アミノアルキル基、ヘテロシクリル−アミノアルキル基、またはアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキル−アミノアルコキシ基またはアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換のジアルキルアミノアルコキシ基あるいは置換または非置換のジアリールアミノアルコキシ基から選択される化合物が挙げられる。第一、第二、第三および第四のなお他の化合物としては、Rが、F、Cl、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキル−アミノアルキル基、ヘテロシクリル−アミノアルキル基、またはアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルコキシ基、置換または非置換のアリールアミノアルコキシ基、置換または非置換のジアルキルアミノアルコキシ基、置換または非置換のジアリールアミノアルコキシ基、あるいは置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルコキシ基から選択される化合物が挙げられる。特定の例としては、以下が挙げられる:−OCH、−OCHCH(N−モルホリニル)、N−モルホリニル、N−シス−ジアルキルモルホリニル、−N−(4−アルキル)ピペラジニル、−OCHCHN(アルキル)基、−OCHCHNH(アルキル)基、−OCHCHNH、−OCHCHNH(アリール)基、−OCHCHN(アリール)基、−OCHCHN(アルキル)(アリール)基、アルコキシ基、−O(4−ピペリジニル)、−O[4−(1−アルキル)ピペリジニル]基、−O[3−(1−アルキル)ピペリジニル]基、−O[3−キヌクリジニル]、−OCH(2−ピリジル)、−OCH(4−ピリジル)、−O(3−ピロリジニル)、または−O[3−(1−アルキル)ピロリジニル]基から選択される化合物が挙げられる。
第一、第二、第三および第四の群のなお他の好ましい化合物としては、Rが、F、Cl、−NO、−OCH、N−モルホリニル、−N−シス−ジアルキルモルホリニル、−N−(4−アルキル)ピペリジニル、または−OCH(2−ピリジル)から選択される化合物が挙げられる。第一、第二、第三および第四の群の他の好ましい化合物としては、Rが、H、F、Cl、−NO、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される化合物が挙げられる。第一、第二、第三および第四の群のなお他の好ましい化合物としては、Rが、F、Cl、−NO、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキル−アミノアルキル基、ヘテロシクリル−アミノアルキル基、またはアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のジアルキル−アミノアルキル基およびジアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換または非置換のアルキル−アミノアルコキシ基およびアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換のジアルキル−アミノアルコキシ基およびジアリール−アミノアルコキシ基、あるいは置換または非置換のアルキルアリールアミノアルコキシ基から選択される化合物が挙げられる。
第一、第二、第三および第四の群のなお他の好ましい化合物としては、Rが、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である化合物が挙げられる。第一、第二、第三および第四の群の他の好ましい化合物において、Rは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基である。第四の群のなおさらに好ましい化合物は、RおよびRが−OR19基であり、かつR19が、アルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、またはヘテロシクリルアルキル基である化合物である。
第一、第二、第三および第四の群のなお他の好ましい化合物において、RまたはRは、−OCH(CH(ヘテロシクリル)基であり、qは0、1、2、3、または4であり、より好ましくは、−OCH(CH(ヘテロシクリル)基のヘテロシクリル基は、以下から選択される複素環である:置換または非置換モルホリン、置換または非置換ピペラジン、置換または非置換ピペリジン、置換または非置換ピロリジン、置換または非置換ピロール、置換または非置換イミダゾール、置換または非置換ピラゾール、置換または非置換1,2,3−トリアゾール、置換または非置換1,2,4−トリアゾール、置換または非置換テトラゾール、置換または非置換チオモルホリン、置換または非置換ホモピペラジン、置換または非置換オキサゾリジン−2−オン、置換または非置換ピロリジン−2−オン、置換または非置換ピリジン、置換または非置換オキサゾール、置換または非置換イソオキサゾール、置換または非置換チアゾール、置換または非置換イソチアゾール、置換または非置換フラン、置換または非置換チオフェン、置換または非置換テトラヒドロフラン、置換または非置換テトラヒドロチオフェン、置換または非置換ベンズイミダゾール、置換または非置換ベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換ベンゾチアゾール。
ヘテロシクリル基を含む群において、このヘテロシクリルは、種々の方法で結合され得る。例えば、−OCH(CH(ヘテロシクリル)基において、このヘテロシクリル基は、−OCH(CH(ヘテロシクリル)基の−OCH(CHのメチレン炭素に、種々の環メンバーを介して結合され得る。非限定的な例として、qが1であり、かつこのヘテロシクリル基がテトラヒドロフランである場合、この基は、式−OCHCH(テトラヒドロフラニル)と表され得、これは以下の2つの構造に対応する:
Figure 2014129378
ここで、構造IIIは、−OCHCH(2−テトラヒドロフラニル)基と称され得る基を表し、そして構造IVは、−OCHCH(3−テトラヒドロフラニル)基と称され得る基を表す。ヘテロシクリル基がN含有複素環(例えば、限定されないが、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン)である場合、この複素環は、環炭素原子を介してかまたはこのN含有複素環の環内の窒素原子を介して、メチレン炭素に結合され得る。これらの両方が、好ましい。−OCH(CH(ヘテロシクリル)基について、ヘテロシクリル基がピペリジンであり、qが2である場合、以下の構造が、可能であり、そして好ましい:
Figure 2014129378
構造Vは、−O(CH(N−ピペリジニル)基または−O(CH(1−ピペリジニル)基の例である。構造VIは、−O(CH(2−ピペリジニル)基の例である。構造VIIは、−O(CH(3−ピペリジニル)基の例である。構造VIIIは、−O(CH(4−ピペリジニル)基の例である。−OCH(CH(ヘテロシクリル)基について、ヘテロシクリル基がピペラジンであり、そしてqが1である場合、以下の構造が、可能でありそして好ましい:
Figure 2014129378
構造IXは、−O(CH(2−ピペラジニル)基の例であり、構造Xは、−O(CH(1−ピペラジニル)基または−O(CH(N−ピペラジニル)基の例である。−OCH(CH(ヘテロシクリル)基について、ヘテロシクリル基がモルホリンであり、そしてqが1である場合、以下の構造が可能であり、そして好ましい:
Figure 2014129378
構造XIは、−O(CH(3−モルホリニル)基の例であり、構造XIIは、−O(CH(4−モルホリニル)基または−O(CH(N−モルホリニル)基の例であり、そして構造XIIIは、−O(CH(2−モルホリニル)基の例である。この基がピロリジンであり、そしてqが1である場合、利用可能な構造としては、−O(CH(1−ピロリジニル)または−O(CH(N−ピロリジニル)、−O(CH(2−ピロリジニル)および−O(CH(3−ピロリジニル)が挙げられる。
第一、第二、第三および第四の群のなお他の好ましい化合物としては、R、R、RまたはRの少なくとも1つが、置換または非置換のヘテロシクリル基であり、より具体的には、少なくとも1つのO原子またはN原子を含む置換または非置換のヘテロシクリル基であり、なおより具体的には、以下から選択される置換または非置換のヘテロシクリル基である:モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、チオモルホリン、チオモルホリン基のS原子が1以上のO原子に結合したチオモルホリン、ホモピペラジン、ベンズイミダゾール、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン−2−オン、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン,およびピリジン。
第一、第二、第三および第四の群の他の好ましい化合物としては、R19またはR21の少なくとも1つが、置換もしくは非置換アミノアルキル基、置換もしくは非置換アルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換もしくは非置換アリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換ジアリールアミノアルキル基、置換もしくは非置換(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル基(これらとして、以下が挙げられる:−CH(CHNH基、−CH(CHNH(アルキル)基、−CH(CHNH(アリール)基、−CH(CHN(アルキル)基、−CH(CHN(アリール)基、−CH(CHN(アルキル)(アリール)基、または−CH(CH(ヘテロシクリル)基以下から選択される化合物であり(ここで、pは、0〜4の範囲の整数である)、そして−CH(CH(ヘテロシクリル)基のヘテロシクリル基は、以下から選択されるN含有複素環である:置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のピロリジン、置換または非置換のピペラジン、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換の1,2,3−トリアゾール、置換または非置換の1,2,4−トリアゾール、置換または非置換のテトラゾール、置換または非置換のチオモルホリン、置換または非置換のホモピペラジン、置換または非置換のオキサゾリジン−2−オン、置換または非置換のピロリジン−2−オン、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソオキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイソチアゾール、置換または非置換のベンズイミダゾール、置換または非置換のベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換のベンゾチアゾール。
第一、第二、第三および第四の群に従う、なおさらに好ましい化合物としては、R25が、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルキル基、−NH、−NH(アルキル)基、−N(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、あるいはN含有複素環から選択される化合物が挙げられる。このような化合物において、N含有複素環は、−C(=O)−R25基のカルボニル炭素に、N含有複素環の環の窒素原子または酸素原子のいずれかを介して結合される。より好ましいこのような提供される化合物において、R25基のN含有複素環は、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のピロリジン、置換または非置換のピペラジン、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換の1,2,3−トリアゾール、置換または非置換の1,2,4−トリアゾール、置換または非置換のテトラゾール、置換または非置換のチオモルホリン、置換または非置換のホモピペラジン、置換または非置換のオキサゾリジン−2−オン、置換または非置換のピロリジン−2−オン、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソオキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイソチアゾール、置換または非置換のベンズイミダゾール、置換または非置換のベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換のベンゾチアゾールから選択される。
化合物の第一、第二、第三および第四の群に従う好ましい化合物はまた、RがHである化合物である。
化合物の第四の群の好ましい化合物としては、Rが−OR15基であり、かつR15が、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、あるいは置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基から選択される化合物が挙げられる。
VEGF−RTKの他の特に好ましいインヒビターは、構造IIを有する化合物、その化合物の互変体、その化合物の薬学的に受容可能な塩、およびその互変体の薬学的に受容可能な塩である。構造IIは、下式を有する:
Figure 2014129378
構造IIを有する化合物において、Yは、H、−OH、−OR10基、−SH、−SR11基、−NR1213基、−CN、−C(=O)−R14基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のアラルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される。
構造IIの好ましい化合物において、Yは、H、−OH、−OR基、または−NR1112基から選択される。より好ましくは、Yは、−NR1112基である。なおより好ましくは、Yは、−NR1112基であり、R11およびR12の両方とも水素である。構造IIを有する他の好ましい化合物において、Yは、−N(CH、−NH(CH)、−NH(CHCH)、−N(CHCH、−NH(アリール)基、−N(アリール)基、−NHNH、−NHN(CH、−N(CH)NH(CH)、−NH(CHNH基、−NH(CHNH(アルキル)基、−NH(CHN(アルキル)基、−N(アルキル)(CHNH基、−N(アルキル)(CHNH(アルキル)基、−N(アルキル)(CHN(アルキル)基、−NH(CH(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)[(CH(ヘテロシクリル)]基、−NH(CHOH基、−NH(CHOCH基、−NHCHCH(NH)CH(CH、−NH(2−アミノシクロシクロヘキシル)、−NH(シクロヘキシル)、−NHOCH、−NH(N−モルホリニル)、−NH(キヌクリジル)、特に−NH(キヌクリド−3−イル)、およびR11およびR12が結合して置換または非置換の飽和した5または6員のN−含有環(ここで、mは2、3、または4であり、かつnは0、1、2、または3である)を形成する基から選択される。この型のなおより好ましい化合物は、Yが、−NH(5−ベンゾイミダゾリル)、−NH(CHN(CH、−NH(CHOH、−NH(CH)(4−イミダゾリル)、−NH(CH)(3−イミダゾリル)、−NH(CH)(4−ピリジル)、−NH(CH)(2−ピリジル)、−NH(CH)(3−ピリジル)、−NH(CH)(2−テトラヒドロフラニル)、−NH(CH)(4−ピペリジニル)、−NH(CH)(3−ピペリジニル)、−NH(CH[2−(N−メチル−ピロリジニル)]、−NH(CH(2−ピロリジニル)、−NH(CH)[2−(N−メチルピロリジニル)]、−NH(CH)(2−ピロリジニル)、−NH(3−ピペリジニル)、または−NH(3−ピロリジニル)から選択される化合物である。
構造IIの化合物において、X、X、X、およびXは、CまたはNから選択され、X、X、X、およびXの少なくとも1つは、Nである。構造IIの幾つかの好ましい化合物において、XはNであり、Rは存在しないかまたはHであり、およびX、XおよびXは、全てCである。構造IIの他の好ましい化合物において、XはNであり、Rは存在しないかまたはHであり、X、X、およびXはCである。構造IIの他の好ましい化合物において、XはNであり、Rは存在しないかまたはHであり、X、X、およびXは、全てCである。構造IIのなお他の好ましい化合物において、XはNであり、Rは存在しないかまたはHであり、およびX、XおよびXは全てCである。
構造IIの化合物において、R、R、R、R、R、R、R、およびRは、同じであってもよいし、異なっていてもよく、独立して、H、Cl、Br、F、I、−NO、−CN、−OH、−OR15基、−NR1617基、−C(=O)R18基、−SH、−SR19基、−S(=O)R20基、S(=O)21基、置換または非置換のアミジニル基、置換または非置換のグアニジニル基、置換または非置換の1級、2級、または3級アルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のアルケニル基、置換または非置換のアルキニル基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される。構造IIの化合物において、XがNである場合、Rは、存在しないかまたはHであり、XがNである場合、Rは、存在しないかまたはHであり、XがNである場合、Rは、存在しないかまたはHであり、そしてXがNである場合、Rは、存在しないかまたはHである。
構造IIを有する幾つかの好ましい化合物において、R、R、R、R、R、R、R、またはRのうちの少なくとも1つは、置換または非置換のヘテロシクリル基であり、より具体的な実施形態において、置換または非置換のヘテロシクリル基は、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、チオモルホリン、ホモピペラジン、ベンゾイミダゾール、オキサゾリジン−2−オン、ピロリジン−2−オン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、チオフェン、フラン、ピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、およびピリジンから選択される。
構造IIを有するさらに他の好ましい化合物は、R、R、R、およびRがHである化合物である。幾つかの好ましい実施形態において、Rは、H、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキル−、ヘテロシクリル−、またはアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキル−もしくはアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換のジアルキルアミノアルコキシ基、あるいは置換または非置換のジアリールアミノアルコキシ基から選択される。他の好ましい化合物において、Rは、F、Cl、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキル−、ヘテロシクリル−、またはアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルコキシ基、置換または非置換のアリールアミノアルコキシ基、置換または非置換のジアルキルアミノアルコキシ基、置換または非置換のジアリールアミノアルコキシ基、あるいは置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルコキシ基から選択される。具体的な例として、−OCH、−OCHCH(N−モルホリニル)、−N−モルホリニル、−N−cis−ジメチルモルホリニル、−N−(4−アルキル)ピペラジニル、−OCHCHN(アルキル)基、−OCHCHNH(アルキル)基、−OCHCHNH、−OCHCHNH(アリール)基、−OCHCHN(アリール)基、アルコキシ基、−OCHCHN(アルキル)(アリール)基、−O(4−ピペリジニル)、−O[4−(1−アルキル)ピペリジニル]基、−O[3−(1−アルキル)ピペリジニル]基、−O[3−キヌクリジニル]、−OCH(2−ピリジル)、−OCH(4−ピリジル)、−O(3−ピロリジニル)、−O[3−(1−アルキル)ピロリジニル]が挙げられるが、他の−O(ヘテロシクリル)基は、この段落に列挙されていない。
構造IIを有する他の化合物において、Rは、F、C1、−NO、−OCH、−N−モルホリニル、−N−cis−ジアルキルモルホリニル、−N−(4−アルキル)ピペラジニル、または−OCH(2−ピリジル)から選択される。構造IIを有するなお他の化合物において、Rは、H、F、Cl、−NO、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される。構造IIを有するなお他の好ましい化合物として、RがF、Cl、−NO、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリルアルコキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のアルキル−、ヘテロシクリル−、およびアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のジアルキル−およびジアリール−アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアリールアミノアルキル基、置換または非置換のアルキル−およびアリール−アミノアルコキシ基、置換または非置換のジアルキル−およびジアリールアミノアルコキシ基、あるいは置換または非置換のアルキルアリールアミノアルコキシ基から選択される化合物である。
構造IIを有する幾つかの好ましい化合物において、X、X、X、およびXの少なくとも2つはCであり、対応する置換基R、R、R、およびRは、水素であり、X、X、X、およびXの少なくとも1つはNである。構造IIを有するなお他の他の好ましい化合物において、R、R、R、およびRのうちの3つは、水素であり、X、X、X、およびXのうちの1つは、Nである。構造IIを有するなお他のより好ましい化合物において、R、R、またはRおよびRの両方は、アルキル基(例えば、1から4個の炭素原子を有する)である。構造IIのさらに他の好ましい化合物において、RまたはRは、OR14基であり、R14は、アルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキル基である。構造IIのなおさらなる化合物において、RまたはRは、−OCH(CH(ヘテロシクリル)基であり、qは0、1、2、3、または4である。RまたはRが−OCH(CH−(ヘテロシクリル)基であるより好ましい化合物において、−OCH(CH(ヘテロシクリル)基のヘテロシクリル基は、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のピペラジン、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピロリジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換の1,2,3−トリアゾール、置換または非置換の1,2,4−トリアゾール、置換または非置換のテトラゾール、置換または非置換のチオモルホリン、チオモルホリン基のS原子が1個以上のO原子に結合した置換または非置換のチオモルホリン、置換または非置換のホモピペラジン、置換または非置換のオキサゾリジン−2−オン、置換または非置換のピロリジン−2−オン、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイソチアゾール、置換または非置換のフラン、置換または非置換のチオフェン、置換または非置換のテトラヒドロフラン、置換または非置換のテトラヒドロチオフェン、置換または非置換のベンゾイミダゾール、置換または非置換のベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換のベンゾチアゾールから選択される複素環である。
構造IIの化合物において、Rは、H、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、−NH、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、または−C(=O)−アリール基から選択される。構造IIの特に好ましい化合物の1群は、Rが水素である化合物である。
構造IIの化合物において、R10は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アルキル)(アリール)基、−N(アリール)基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、または−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基から選択される。
構造IIの化合物において、R11およびR19は、同じであってもよいし異なっていてもよく、独立して、置換または非置換のアルキル基、あるいは置換または非置換のアリールから選択され得、ここでR12は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される。
構造IIの化合物において、R13は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノ基、置換または非置換のアリールアミノ基、置換または非置換のジアルキルアミノ基、置換または非置換のジアリールアミノ基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノ基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−O−ヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アルキル)(ヘロシクリル)基、−C(=O)−N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される。R12およびR13は、一緒に結合して、5〜7員の飽和または不飽和の、置換または非置換のN−含有環を形成し得る。
構造IIの化合物において、R14は、H、−OH、アルコキシ基、アリールオキシ基、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)基、−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、または−N(アリール)(ヘテロシクリル)基から選択される。
構造IIの化合物において、R15は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のジヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換の(ヘテロシクリル)(アリール)アミノアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基から選択される。
構造IIの化合物において、R16は、H、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリル基から選択され、ここで、R17はH、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−C(=O)H、−C(=O)−アルキル基、−C(=O)−アリール基、−C(=O)NH、−C(=O)NH(アルキル)基、−C(=O)NH(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)基、−C(=O)N(アリール)基、−C(=O)N(アルキル)(アリール)基、−C(=O)O−アルキル基、−C(=O)O−アリール基、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アリール)(アルキル)アミノアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル基、−C(=O)−ヘテロシクリル基、−C(=O)−Oヘテロシクリル基、−C(=O)NH(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(ヘテロシクリル)基、−C(=O)−N(アルキル)(ヘテロシクリル)基、−C(=O)N(アリール)(ヘテロシクリル)基、置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基、置換または非置換のヒドロキシアルキル基、置換または非置換のアルコキシアルキル基、置換または非置換のアリールオキシアルキル基、置換または非置換のヘテロシクリルオキシアルキル基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、あるいは−NH基から選択される。R16およびR17は、一緒に結合して、5〜7員の飽和または不飽和の、置換または非置換のN−含有環を形成し得る。
最終的に、構造IIの化合物において、R18、R20、およびR21は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、独立して、H、−NH、−NH(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アルキル)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−OH、置換または非置換のアルコキシ基、置換または非置換のアリールオキシ基、置換または非置換のヘテロシクリル基、−NHOH、−N(アルキル)OH基、−N(アリール)OH基、−N(アルキル)O−アルキル基、−N(アリール)O−アルキル基、−N(アルキル)O−アリール基、または−N(アリール)O−アリール基から選択される。
構造IIを有する化合物は、R18が、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、−NH、−NH(アルキル)基、−N(アルキル)基、−NH(アリール)基、−N(アリール)基、−N(アルキル)(アリール)基、−NH(ヘテロシクリル)基、−N(ヘテロシクリル)(アルキル)基、−N(ヘテロシクリル)(アリール)基、−N(ヘテロシクリル)基、またはN−含有ヘテロシクリルから選択される化合物を含み得、上記N−含有ヘテロシクリルは、N−含有複素環の環内の窒素原子または炭素原子のいずれかを介して−C(=O)−R18基のカルボニル炭素に結合される。R18がN含有複素環であるなおより好ましい化合物において、R18基のN−含有複素環は、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のピロリジン、置換または非置換のピペラジン、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換の1,2,3−トリアゾール、置換または非置換の1,2,4−トリアゾール、置換または非置換のテトラゾール、置換または非置換のチオモルホリン、置換または非置換のホモピペラジン、置換または非置換のオキサゾリジン−2−オン、置換または非置換のピロリジン−2−オン、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイソチアゾール、置換または非置換のベンゾイミダゾール、置換または非置換のベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換のベンゾチアゾールから選択される。
構造IIを有する他の好ましい化合物において、R15またはR17が、置換または非置換のアミノアルキル基、置換または非置換のアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のアリールアミノアルキル基、置換または非置換のジアルキルアミノアルキル基、置換または非置換のジアリールアミノアルキル基、置換または非置換の(アルキル)(アリール)アミノアルキル基、あるいは置換または非置換のヘテロシクリルアミノアルキル基から選択され、以下:−CH(CHNH基、−CH(CHNH(アルキル)基、−CH(CHNH(アリール)基、−CH(CHN(アルキル)基、−CH(CHN(アリール)基、−CH(CHN(アルキル)(アリール)基、または−CH(CH(ヘテロシクリル)基が挙げられ、ここで、pは0〜4の整数であり、上記−CH(CH(ヘテロシクリル)基のヘテロシクリル基は、置換または非置換のモルホリン、置換または非置換のピロリジン、置換または非置換のピペラジン、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換の1,2,3−トリアゾール、置換または非置換の1,2,4−トリアゾール、置換または非置換のテトラゾール、置換または非置換のチオモルホリン、置換または非置換のホモピペラジン、置換または非置換のオキサゾリジン−2−オン、置換または非置換のピロリジン−2−オン、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイソチアゾール、置換または非置換のベンゾイミダゾール、置換または非置換のベンゾオキサゾール、あるいは置換または非置換のベンゾチアゾールから選択されるN含有複素環である。
構造Iの化合物は、以下の実施例において示されるように、単純な出発分子から容易に合成される。構造Iの化合物は、一般に、他の任意の基に加えて、ニトリル基またはカルボン酸基で置換されたベンゼンを使用して調製され得る。
構造Iの化合物は、スキーム1〜4に示され、そして実施例において例示されるような単純な出発分子から合成され得る。スキーム1において示されるように、構造Iの化合物は、一般に、アミン基およびカルボン酸基で置換された芳香族化合物を使用して調製され得る。
(スキーム1.)
Figure 2014129378
スキーム1に示されるように、置換された芳香族化合物(例えば、置換または非置換の2−アミノ安息香酸)は、アシルハライド(例えば、2−(クロロカルボニル)酢酸メチル)と反応されて、置換または非置換の1,2−ジアミノベンゼンと反応するアミドを生成し得る。この得られた生成物は、構造Iの4−ヒドロキシ置換した化合物である。当業者は、スキーム1に示される手順が、種々の化合物を生成するために改変され得ることを認識する。
構造Iの4−アミノ置換した化合物を調製するための方法が、スキーム2に示される。スキーム2に示されるように、アミン基およびニトリル基で置換した芳香族化合物は、構造Iの4−アミノ置換した化合物を合成するために使用され得る。2−シアノ酢酸エチルのような化合物は、エタノールと反応されて、3−エトキシ−3−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を生成し得る。置換または非置換の1,2−フェニレンジアミンとの引き続く反応によって、置換または非置換の2−ベンゾイミダゾール−2−イル酢酸エチルが得られる。アミン基およびニトリル基を有する芳香族化合物(例えば、置換または非置換の2−アミノベンゾニトリル)と塩基(例えば、ビス(トリメチルシリル)アミドリチウム)またはルイス酸(例えば、四塩化スズ)との、置換または非置換の2−ベンゾイミダゾール−2−イル酢酸エチルの反応によって、構造Iの置換または非置換の4−アミノ置換した化合物が得られる。
(スキーム2.)
Figure 2014129378
スキーム3は、構造Iの4−ジアルキルアミノ化合物および4−アルキルアミノ化合物の合成を可能にする一般的な合成経路を例示する。スキーム3を詳しく調べると、構造Iの4−ヒドロキシ置換された化合物は、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルとの反応によって、4−クロロ誘導体へと変換され得ることが示される。次いで、この4−クロロ誘導体は、アルキルアミンまたはジアルキルアミンと反応されて、対応する4−アルキルアミノ誘導体または4−ジアルキルアミノ誘導体を生成し得る。脱保護により、最終的な構造Iの4−アルキルアミノ化合物または4−ジアルキルアミノ化合物が得られる。この様式において4−クロロ誘導体と反応し得る他の基としては、ROH、RSH、およびCuCNが挙げられるが、これらに限定されない。
(スキーム3.)
Figure 2014129378
スキーム4に示されるように、4位にH、アルキル基、アリール基、またはヘテロシクリル基を有する構造Iの化合物の合成は、スキーム2および3において示されるように調製される置換または非置換の2−ベンゾイミダゾール−2−イルアセテートを使用して達成され得る。
(スキーム4.)
Figure 2014129378
複素環式芳香族ジアミンは、構造IIの化合物の前駆体として使用され得る。構造IIの化合物(ここで、Y=NHである)の合成は、スキーム5に示される。
(スキーム5.)
Figure 2014129378
シアノ酢酸エチルのような化合物は、2つのオルトアミノ基を含む置換または非置換の複素環(例えば、置換または非置換の1,2−ジアミノピリジン)と縮合されて、置換または非置換の2−イミダゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イルエタンニトリルが得られ得、これは、引き続いて酸性媒体中で加水分解されて、置換または非置換の2−イミダゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル酢酸エチルを提供し得る。代替的な経路として、置換または非置換の2−イミダゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル酢酸エチルは、3−エトキシ−3−イミノプロパン酸塩酸塩のような化合物および置換または非置換の1,2−ジアミノピリジンから得られ得る。アミン基およびニトリル基を有する芳香族化合物(例えば、置換または非置換の2−アミノベンゾニトリル)と塩基(例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)との置換または非置換の2−イミダゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル酢酸エチルの反応は、置換または非置換の構造IIの化合物を提供する。
本発明はまた、本発明の1つ以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは互変異性体を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などと混合することによって調製され得る、VEGF−RTKの活性に関連する種々の障害(より具体的には、癌と関連する新脈管形成)を処置または改善するための組成物を提供する。治療有効用量は、さらに、1つ以上の本発明の化合物の、この障害の症状を改善を生じるのに十分な量に関係する。本発明の薬学的組成物は、当該分野で周知の方法(例えば、とりわけ、従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、乳化または湿式粉砕プロセス)によって製造され得る。この組成物は、例えば、顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射物、エマルジョン、エリキシル、懸濁液または溶液の形態であり得る。本発明の組成物は、例えば、経口投与、経粘膜投与、直腸投与、または皮下投与、ならびに髄腔内注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、鼻内注射、眼内注射、または脳室内注射による、種々の投与経路のために処方され得る。本発明の化合物はまた、全身的様式ではなく、局所的に投与(例えば、徐放性処方物として注射)され得る。以下の投薬形態は、例として与えられ、そして本発明を限定するように解釈されるべきではない。
経口投与、頬投与、および舌下投与について、散剤、懸濁液、顆粒、錠剤、丸剤、カプセル、ゲルカップ(gelcap)、およびカプレットが、固体投薬形態として受容可能である。これらは、例えば、本発明の1つ以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは互変異性体を、少なくとも1つの添加剤または賦形剤(例えば、デンプンまたは他の添加剤)と混合することによって調製され得る。適切な添加剤または賦形剤は、スクロース、ラクトース、セルロース糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギネート、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成または半合成のポリマーまたははグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、および/あるいはポリビニルピロリドンである。必要に応じて、経口投薬形態は、投与を助けるための他の成分(例えば、不活性希釈剤)、または滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)、または保存剤(例えば、パラベンまたはソルビン酸)、または酸化防止剤(例えば、アスコルビン酸、トコフェロールまたはシステイン)、崩壊剤、結合剤、濃厚剤、緩衝剤、甘味料、矯味矯臭剤または芳香剤を含み得る。さらに、識別のために、染料または顔料が添加され得る。錠剤および丸剤は、当該分野で公知の適切なコーティング材料でさらに処理され得る。
経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に受容可能なエマルジョン、シロップ、エリキシル、懸濁液、スラリーおよび溶液の形態であり得、これらは、不活性な希釈剤(例えば、水)を含み得る。薬学的処方物は、滅菌液体(例えば、オイル、水、アルコール、およびこれらの組み合わせであるが、これらに限定されない)を使用して、液体懸濁液または溶液として調製され得る。薬学的に適切な界面活性剤、懸濁剤、乳化剤は、経口投与または非経口投与のために添加され得る。
上記のように、懸濁液は、オイルを含み得る。このようなオイルとしては、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油およびオリーブ油が挙げられるが、これらに限定されない。懸濁液調製物はまた、脂肪酸のエステル(例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリド)を含み得る。懸濁液処方物は、アルコール(例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロールおよびプロピレングリコールであるがこれらに限定されない)を含み得る。エーテル(例えば、ポリ(エチレングリコール)であるがこれに限定されない)、石油炭化水素(例えば、鉱油および石油);および水もまた、懸濁液処方物において使用され得る。
経鼻投与について、薬学的処方物は、適切な溶媒を含み、そして必要に応じて、他の化合物(例えば、安定化剤、抗菌剤、酸化防止剤、pH改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー改変剤およびこれらの組み合わせであるが、これらに限定されない)を含む、スプレーまたはエアロゾルであり得る。エアロゾル処方物のための噴霧体としては、圧縮空気、窒素、二酸化炭素、または炭化水素ベースの低沸点溶媒が挙げられ得る。本発明の化合物は、ネブライザなどからのエアロゾルスプレー提示の形態で都合よく送達される。
注射可能投薬形態は、一般に、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して調製され得る、水性懸濁液または油性懸濁液を含む。注射可能形態は、溶液相であり得るかまたは懸濁液の形態であり得、これらは、溶媒または希釈剤とともに調製される。受容可能な溶媒またはビヒクルとしては、滅菌水、リンガー溶液、または等張性生理食塩水溶液が挙げられる。あるいは、滅菌オイルは、溶媒または懸濁剤として使用され得る。好ましくは、オイルまたは脂肪酸は、非揮発性であり、これらとしては、天然または合成のオイル、脂肪酸、モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリドが挙げられる。
注射のために、薬学的処方物は、上記の適切な溶液を用いる再構成に適した粉末であり得る。これらの例としては、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥された粉末、無定形粉末、顆粒、沈殿物、または粒子が挙げられるがこれらに限定されない。注射のために、処方物は、必要に応じて、安定化剤、pH改変剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティー改変剤およびこれらの組み合わせを含み得る。化合物は、ボーラス注射または連続注入のような注入による非経口投与のために処方され得る。注入のための単位投薬形態は、アンプル中または多用量容器中にあり得る。
直腸投与について、薬学的処方物は、腸、S状結腸および/または直腸内に化合物を放出するための、坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形態であり得る。直腸坐剤は、本発明の1つ以上の化合物、またはその化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは互変異性体を、受容可能なビヒクル(例えば、カカオ脂またはポリエチレングリコール)と混合することによって調製され、このビヒクルは、通常の保存温度では固相で存在し、そして体の内側(例えば、直腸内)で薬物を放出するのに適切な温度で液体相で存在する。オイルはまた、軟質ゼラチン型の処方物および坐剤の調製において使用され得る。水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにグリセロールは、懸濁剤(例えば、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース)、ならびに緩衝剤および保存剤もまた含み得る懸濁液処方物の調製において使用され得る。
上記の代表的な投薬形態に加えて、薬学的に受容可能な賦形剤およびキャリアは、当業者に一般に公知であり、従って、本発明に含まれる。このような賦形剤およびキャリアは、例えば、「Remingtons Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)(これは、本明細書中で参考として援用される)に記載される。
本発明の処方物は、以下に記載のように、短時間作用性、迅速放出、長時間作用性および持続放出のために設計され得る。従って、薬学的処方物はまた、制御放出または遅延放出のために処方され得る。
本発明の組成物はまた、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの他のカプセル化形態を含み得るか、あるいは、長期の貯蔵および/または送達効果を提供するための延長放出形態で投与され得る。従って、薬学的処方物は、ペレットまたは円柱へと圧縮され得、そして蓄積注射物としてかまたは移植物(例えば、ステント)として、筋肉内または皮下に移植され得る。このような移植物は、シリコーンおよび生分解性ポリマーのような公知の不活性材料を使用し得る。
特定の投薬量は、疾患の状態、被験体の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事、投薬間隔、投与経路、排泄速度、ならびに薬物の組み合わせに依存して、調整され得る。有効量を含む上記投薬量形態のいずれもが、十分に慣用的な実験の範囲内であり、従って、十分に本発明の範囲内である。
治療的有効用量は、投与経路および投薬形態に依存して変化し得る。本発明の好ましい化合物は、高い治療指数を示す処方物である。治療指数は、LD50とED50との間の比として表わされ得る、毒性の影響と治療効果との間の用量比である。LD50は、集団の50%に致死性である用量であり、そしてED50は、集団の50%において治療的に有効な用量である。LD50およびED50は、動物細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順によって決定される。
本発明の状況において、「処置」とは、障害または疾患に関連する症状の軽減、あるいはこれらの症状のさらなる進行または悪化の停止、あるいはこの疾患または障害の予防(prevention)または予防(prophylaxis)を意味する。例えば、VEGF−RTKのインヒビターを必要とする患者を処置する状況において、首尾良い処置としては、腫瘍または疾患組織に栄養を供給する(feeding)毛細管の増殖における減少、癌性増殖もしくは腫瘍、毛細管の増殖、または疾患組織に関連する症状の軽減、毛細管増殖の停止、あるいは疾患(例えば、癌)の進行または癌性細胞の増殖の停止が挙げられ得る。処置はまた、他の治療と組み合わせて、本発明の薬学的処方物の投与を含み得る。例えば、本発明の化合物および薬学的処方物は、外科的手順および/または放射線療法の前に、その間に、またはその後に投与され得る。本発明の化合物はまた、アンチセンスおよび遺伝子治療に使用される薬物を含む、他の抗癌剤と共に投与され得る。
脈管内皮増殖因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターを必要とする患者を処置する方法は、本発明に従う有効量の薬学的処方物を、それを必要とする患者に投与する工程を包含する。
患者における腫瘍増殖を阻害するための方法は、有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、腫瘍を有する患者に投与する工程を包含する。
患者における毛細管の増殖を阻害するための方法は、有効量の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、必要とする患者に投与する工程を包含する。
薬学的処方物を調製するための方法は、上記化合物のいずれかを、薬学的に受容可能なキャリアおよび水または水溶液と混合する工程を包含する。
本発明は、従って、一般的に記載すると、以下の実施例を参照することによって、より容易に理解される。この実施例は、例示により提供され、そして本発明を限定するように意図されない。
(実施例)
以下の略語が、実施例において使用される:
ATP: アデノシン三リン酸
BSA: ウシ血清アルブミン
DMA: N,N−ジメチルアセトアミド
DMF: N,N−ジメチルホルムアミド
dppf: 1,1’(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DTT: DL−ジチオトレイトール
EDTA: エチレンジアミン四酢酸
EtOAc: 酢酸エチル
EtOH: エタノール
HBTU: O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
IC50値: 測定した活性における50%の減少を引き起こすインヒビターの濃度
LiHMDS: リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH: メタノール
NMP: N−メチルピロリドン
THF: テトラヒドロフラン。
これら化合物は、CmemInovation Software,Inc.からのNomenclator(v.3.0&v.5.0)およびACD/Name v.4.53を使用して名付けた。
ベンゾイミダゾールアセテートを合成するために使用する種々のアリールジアミン出発物質を、市販の供給源から入手し得るか、当業者に公知の方法によって調製し得るか、または以下の一般的方法1〜15によって調製し得る。
(方法I)
Figure 2014129378
2,4−ジフルオロニトロベンゼン(1.0当量)を、アセトンおよびドライアイスを充填したドライアイス冷却機を取り付けた乾燥丸底フラスコ中に入れ、得られた溶液を還流下で7時間攪拌した。黄色の沈殿物が1時間以内に形成された。7時間後、この冷却機を取り外し、液体アンモニアを数時間にわたって蒸発させた。粗製生成物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(85:15 ヘキサン:酢酸エチル、R=0.32にて生成物、R=0.51にて夾雑物)により精製した;GC/MS m/z 156.1(M+),R 11.16分。
得られた5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン(1.0当量)およびアミン(1.1当量)(例えば、N−メチルピペラジン)を、NMP中に溶解し、トリエチルアミン(2.0当量)を添加した。この反応混合物を100℃で3時間加熱した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、2−ニトロ−ジアミノ生成物を得た。あるいは、この同じ生成物を、130℃で1〜2日間加熱することを除いて、同じ条件下で市販の5−クロロ−2−ニトロフェニルアミンから獲得し得る。いくつかの実施例において、5−フルオロ−2ニトロフェニルアミンまたは5−クロロ−2−ニトロフェニルアミンいずれかでの置換は、それぞれ、100℃または130℃で希釈していないアミン(5当量)中で行われ得る。この生成物を同一の様式で単離する。LC/MS m/z 237.1(MH+),R 1.304分。
このニトロアミン(1.0当量)および10% Pd/C(0.1当量)を、室温で無水エタノール中で懸濁した。この反応フラスコを真空にし、続いてHを充填した。次いで、得られた混合物を水素雰囲気下で一晩攪拌した。得られた溶液を、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、粗製生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した.。
(方法2)
Figure 2014129378
丸底フラスコに、2,3−ジフルオロ−6ニトロフェニルアミン(1当量)および十分なNMPを充填して、粘性スラリーを得た。アミン(5当量)(例えば、N−メチルピペラジン)を添加し、この溶液を100℃に加熱した。2時間後、この溶液を冷却し、水に注いだ。これから形成された淡黄色の固体を濾過し、乾燥した。このニトロアミンを方法1において還元して、粗製生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。LC/MS m/z 225.1(MH+),R 0.335分。
(方法3)
Figure 2014129378
1,3−ジフルオロ−2−ニトロベンゼンの0.1M DMF溶液に、EtN(2当量)を添加し、続いて、アミン(1当量)(例えば、モルホリン)を添加した。この混合物を、18時間攪拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。LC/MS m/z
227.2(MH+),R 2.522分。あわせた有機層をMgSOで乾燥し、濾過し、濃縮した。アンモニアを、粗製生成物を含む鉛容器に濃縮した。この鉛容器を密閉し、100℃に加熱した(400psiで)。72時間後、この鉛容器を冷却し、アンモニアを蒸発させ、赤色固体を得た。このニトロアミンを方法1に記載のように還元して、粗製生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。LC/MS m/z 194.1(MH+),R 1.199分。
(方法4)
Figure 2014129378
NaH(1.3当量)を含有する攪拌したNMP溶液に、アルコール(1.0当量)(例えば、2−メチルオキシエタノール)を添加した。次いで、得られた混合物を、30分間攪拌した。次いで、NMP中の5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミンのスラリーを、ゆっくりと添加した。次いで、この混合物を100℃に加熱した。2時間後、この反応混合物を冷却し、水を添加した。次いで、この混合物を濾過し、得られた固体を水で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)により精製した。LC/MS m/z 213.2(MH+),R 2.24分。このニトロアミンを、方法1に記載のように還元して、粗製生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。LC/MS m/z 183.1(MH+),R 0.984分。
(方法5)
Figure 2014129378
ジイソプロピルアザジカルボキシレート(1.1当量)を、0℃にて、4−アミノ−3−ニトロフェノール(1.0当量)、トリフェニルホスフィン(1.1当量)、およびアルコール(例えば、N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(1.0当量))の攪拌テトラヒドロフラン溶液に滴下した。この混合物を室温まで加温し、18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(98:2 CHCl:メタノール)により精製して、4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−ニトロフェニルアミンを暗赤褐色油状物として得た。LC/MS m/z 268.0(MH+),R 1.01分。このニトロアミンを方法1に記載のように還元して、粗製生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。LC/MS m/z 238.3(MH+),R 0.295分。
(方法6)
Figure 2014129378
4−アミノ−3−ニトロフェノール(1当量)、KCO(2当量)、および2−ブタノンを充填したフラスコに、アルキルジブロミド(例えば、1,3−ジブロモプロパン(1.5当量))を添加した。次いで、得られた混合物を80℃で18時間加熱した。冷却後、この混合物を濾過し、濃縮し、水で希釈した。次いで、この溶液をCHClで抽出し(3×)、あわせた有機層を濃縮して、固体を得、次いで、これをペンタンで洗浄した。LCMS m/z 275.1(MH+),R 2.74分。
上記で調製したブロミド、アミン(例えば、ピロリジン(5当量))、CsCO(2当量)およびBuNI(0.1当量)のアセトニトリル溶液を、70℃で48時間加熱した。この反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をCHCl中に溶解し、水で洗浄し、濃縮して、所望のニトロアミン(2−ニトロ−4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニルアミン)を得た。LCMS m/z 266.2(MH+),R 1.51分。このニトロアミンを方法1に記載のように還元して、粗製生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
(方法7)
Figure 2014129378
6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(1当量)のアセトニトリル懸濁液に、アミン(例えば、モルホリン(4当量))を添加した。得られた反応混合物を70℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕して、所望の化合物を、淡黄色粉末として得た。LC/MS m/z 225.0(MH+),R 1.79分。
このニトロアミンを、方法1に記載のように還元して、粗製生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
(方法8)
Figure 2014129378
フェノール(1当量)および5−クロロ−2−ニトロアニリン(1当量)をDMF中に溶解し、固体KCO(2当量)を1部添加した。この反応混合物を120℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、大部分のDMFを廃棄し、水を残渣に添加して、沈殿物を得た。この固体を乾燥させ、シリカゲル上クロマトグラフィー(2〜10%
MeOH/CHCl)により精製して、所望の生成物を得た。このニトロアミンを、方法1に記載のように還元して、粗製生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
(方法9)
Figure 2014129378
さらに、ベンゾイミダゾール環上の置換基の導入は、合成の初期段階に限定される必要はなく、キノリノン環の形成後に生じ得る。例えば、上記の図に示される粗製メチルエステルを、EtOHおよび30%KOH水溶液の1:1混合物中に溶解し、70℃で一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を冷却し、1N HClで酸性化して、沈殿物を得た。この固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール6−カルボン酸2−(4−アミノ−2−オキソ−3−ヒドロキノリル)ベンゾイミダゾール6−カルボン酸を褐色固体として得た。LC/MS m/z:321.1(MH+),R 2.26分。
2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンゾイミダゾール6−カルボン酸(1当量)、アミン(1当量)、EDC(1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド,1.2当量),HOAT(1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール,1.2当量)およびトリエチルアミン(2.5当量)のDMF中の混合物を、23℃で20時間攪拌した。この反応混合物を、水および酢酸エチルの間で分配した、あわせた有機層を乾燥し(NaSO)、濃縮した。水を添加し、このように形成された沈殿物を濾過し、乾燥して、所望の生成物を得た。
イサト酸無水物を合成するために用いた種々の2−アミノ安息香酸出発物質は、市販の供給源から入手され得るか、当業者に公知の方法により調製され得るか、または以下の一般的方法10〜11により調製され得る。一般的イサト酸無水物の合成法は、J.Med.Chem.1981,24(6),735およびJ.Heterocycl.Chem.1975,12(3),565に記載される。
(方法10)
Figure 2014129378
化合物1〜3を、米国特許第4,287,341号に見出される類似の手順を用いて作製した。化合物3を、NHOH中の10% Pd/C標準的水素化条件を用いて、50℃で48時間にわたり還元した。生成物を、氷酢酸により中和することにより沈殿させ、濾過し、水およびエーテルで洗浄した。収率は、約50%であった。化合物5を、米国特許第5,716,993号に開示される手順と同様な様式で調製した。
(方法11)
Figure 2014129378
アニリン含有化合物のヨウ素化:ヨウ素化を、J.Med.Chem.2001,44,6,917−922と同様の手順により行った。EtOH中のアントラニル酸エステルを、硫酸銀(1当量)およびI(1当量)の混合物中に添加した。この反応物は、代表的には、室温で3時間行った。この反応物を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc中にとり、飽和NaHCO水溶液(3×)、水(3×)、ブライン(1×)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濾過し、濃縮した。粗製生成物(約5g)を、MeOH(60〜100ml)、NaOH 6N(25ml)、および水(250ml)中に溶解した。この反応を、代表的には、70〜80℃で4時間加熱した後に行った。この反応混合物をEtOAc(2×)で抽出し、塩酸で中和し、濾過して、固体を回収し、この固体生成物を水で洗浄した。この生成物を、真空下で乾燥した。
種々の場合において、キノリン環上の置換はまた、一般的方法12〜15に示されるカップリングの後に導入され得る。
(方法12)
Figure 2014129378
C−6またはC−7ハライドの酸基への変換を、以下の参考文献−Koga,H.;et al.,Tet.Let.,1995,36,1,87−90およびFukuyama,T.;et al.,J.Am.Chem.Soc.,1994,116,3125−3126に記載の手順を用いて達成した。
(方法13)
Figure 2014129378
C−6またはC−7ハライドのシアノ基への変換を、以下の参考文献−Anderson,B.A.;et al.,J.Org.Chem.,1998,63,8224−828に記載の手順を用いて達成した。
(方法14)
Figure 2014129378
C−6またはC−7ハライドのアリール基への変換を、以下に記載のような標準的なSuzuki手順またはStille手順を用いて達成した。
Suzuki法:1ドラム(4ml)バイアルに、キノロン(1当量)、ホウ酸(1.2〜1.5当量)、Pd(dppf)Cl、ClCH(0.2当量)、DMF(0.5〜1ml)およびTEA(4当量)を連続して添加した。反応をアルゴンでフラッシュし、キャップを閉め、85℃で12時間加熱した。一旦行ってから、この反応系を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクで濾過した。次いで、透明な溶液を、TFA(2〜3滴)で中和し、分取用クロマトグラフィーに直接注入した。生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。
Stille法:1ドラム(4ml)バイアルに、キノロン(1当量)、スズ試薬(1.8当量)、Pd(dppf)Cl、ClCH(0.2当量)、およびDMF(0.5〜1ml)を連続して添加した。反応をアルゴンでフラッシュし、キャップを閉め、60〜85℃に4時間加熱した、一旦行ってから、反応系を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクで濾過した。この透明な溶液を、TFA(2〜3滴)で中和し、分取用クロマトグラフィーに直接注入した。生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。
(方法15)
Figure 2014129378
ジハロキノロン(例えば、ジフルオロキノロン(12〜15mg))を、1ドラム(2ml)のバイアル中に置いた。NMP(アルゴンで5分間乾燥および予めパージした)をバイアル(0.5ml)に添加した。アミン試薬(40〜50mg)を続いて添加した。このアミンがHCl塩であれば、反応物をTEA(約1.2〜1.5当量)で中和した。反応物をアルゴンで約5秒間再びパージし、直ぐにキャップを閉めた。反応物を、代表的には、ヒーティングブロック中で90〜95℃に18時間加熱した。反応物を続いて、HPLCまたはLCMSに供した。HPLC用にサンプルを採取した後、バイアルをアルゴンで再びパージし、キャップを閉めた。いくつかのカップリングパートナーを、24〜48時間採取して、反応を完了した。ピロールのようなあまり求核性でないアミンは、強塩基を添加して、反応を完了させることが必要であった。これらの場合、炭酸セシウム(使用したアミンに基づいて2当量)を反応系に添加した。一旦行われると、反応系を室温まで冷却し、シリンジフィルターディスクで濾過した。この透明な溶液を、TFA(2〜3滴)で中和し、分取用クロマトグラフィーに直接注入した。生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。生成物を乾燥するまで凍結乾燥した。
(実施例1)
(エチル 2−ベンゾイミダゾール2−イルアセテート)
1,2−フェニレンジアミン(1.0当量)およびエチル 3−エトキシ−3イミノプロパノエートヒドロクロリド(1.3当量)のエタノール溶液を、90℃で一晩攪拌した。反応系を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。水およびCHClを残渣に添加した。有機層を分離し、乾燥し(NaSOで)、溶媒を除去した。この回収した固体を精製することなく用いた。LC/MS m/z 205.2 (MH+),R 1.44分。
(5−(4−メチルピペラジニル)−2−ニトロベンゼンカルボニトリル)
5−フルオロ−2−ニトロベンゼンカルボニトリル(1.02当量)およびN−メチルピペラジン(1.0当量)をNMP中に溶解した。トリエチルアミン(2.1当量)を添加し、得られた溶液を、100℃で1時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、HOに注いだ。沈殿を形成させ、これを濾過して、緑色固体として所望の生成物を得た。LC/MS m/z 247.3(MH+),R 1.46分。
(2−アミノ−5−(4−メチルピペラジニル)ベンゼンカルボニトリル)
5−(4−メチルピペラジニル)−2−ニトロベンゼンカルボニトリル(1.0当量)を、EtOAcに溶解した。フラスコを窒素でパージし、そして10%
Pd/C(0.1当量)を添加した。このフラスコを脱気してHで3回パージした。得られた混合物を3日間室温で攪拌した。この混合物をCelite を通して濾過し、そしてこのフィルターパッドをEtOAcで洗浄した。溶媒を減圧留去して黄色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5:1:95 MeOH:EtN:EtOAc)で精製して、所望の生成物を黄色固体として得た。LC/MS m/z 217.3(MH+)、R 0.95分。
(方法A)
(4−アミノ−3−ベンズイミダゾール−2−イル−6−(4−メチルピペラジニル)ヒドロキノリン−2−オン)
2−ベンズイミダゾール−2−イル酢酸エチル(1.1当量)および2−アミノ−5−(4−メチルピペラジニル)ベンゼンカルボニトリル(1.0当量)を、1,2−ジクロロエタンに溶解し、ついでSnCl(11当量)を加えた。この混合物を一晩加熱還流した。冷却してからこの混合物を減圧濃縮した。NaOH(3M)をこの固体に加え、そいてこの混合物を、80℃で0.5時間加熱した。この固体を、濾過し、HO、CHCl、そしてアセトンで順番に洗浄した。LC/MSは、生成物がアセトン層および固体中に存在することを示していた。これらのフラクションを合わせてシリカゲルクロマトグラフィー(1%EtNを含むCHCl中の5〜10%MeOH)により精製して、所望の生成物を得た。LC/MS m/z 375.4(MH+)、R 1.65分.
(実施例2)
(6−アミノ−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンゼンカルボニトリル)
4−(ヒドロキシエチル)モルホリン(1.02当量)を、NMP中のNaH(1.2当量)に添加した。10分後、6−アミノ−2−フルオロベンゼンカルボニトリル(1.0当量)を、NMP中に添加した。得られた混合物を100℃で1時間加熱した。次いでこの混合物を冷却し、そしてHO中に注いだ。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して褐色ガムを得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(5:1:95 MeOH:EtN:EtOAc)で精製して所望の生成物を得た。LC/MS m/z 248.3(MH+)、R 1.26分。
(4−アミノ−3−ベンズイミダゾール−2−イル−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ヒドロキノリン−2−オン) 表題化合物を、6−アミノ−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンゼンカルボニトリルを使用して、実施例1、方法Aに記載されるように合成した。LC/MS m/z 406.4(MH+)、R 1.67分。
(実施例3)
(4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−ニトロフェニルアミン)
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1当量)を、4−アミノ−3−ニトロフェノール(1.0当量)、トリフェニルホスフィン(1.1当量)、およびN−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(1.0当量)のTHF攪拌溶液に0℃で滴下した。この混合物を室温まで昇温させ、そして18時間攪拌して放置した。溶媒をエバポレートし、そして生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(98:2 CHCl:MeOH)で精製して、暗赤褐色の油状物を得た。LC/MS m/z 268.0(MH+)、R 1.01分.
(4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミン)
4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−2−ニトロフェニルアミン(1.0当量)のEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を添加した。反応容器を窒素で繰り返しパージし、次いで水素雰囲気下(1atm)で18時間攪拌した。生成物をCeliteプラグを通して濾過し、そしてこのプラグをEtOHで洗浄した。このジアミンを精製することなく使用した。LC/MS m/z 238.3(MH+)、R 0.295分。
(2−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチル)
表題化合物を、実施例1に記載されるように、4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンゼン−1,2−ジアミンを使用して合成した。有機層を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1:2 CHCl:MeOH:EtOAc)により精製して暗赤褐色油状物を得た。LC/MS m/z 334.4(MH+)R 1.08分。
(4−アミノ−3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンズイミダゾール−2−イル]−6−ニトロヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例1方法Aに記載されるように、2−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチルおよび5−ニトロアントラニロニトリルを使用して合成した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%EtNを含むCHCl中の5〜10%MeOH)により精製し、所望の生成物を得た。LC/MS m/z 451.2(MH+)、R 1.89分。
(実施例4)
4−アミノ−5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンズイミダゾール−2−イル]ヒドロキノリン−2−オン
表題化合物を実施例1方法Aに記載されるように、2−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチルおよび6−アミノ−2−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンゼンカルボニトリルを使用して合成した。LC/MS m/z 535.4(MH+)、R 1.44分。
(実施例5)
(2−[(エトキシカルボニル)メチル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸)
表題化合物を、実施例1に記載されるように、3,4−ジアミノ安息香酸を使用して合成した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(5:95 MeOH:CHCl)により精製し、所望の生成物を白色からオフホワイトの固体として得た。LC/MS m/z 249.1(MH+)、R 1.35分。
(2−[5−(N,N−ジメチルカルバモイル)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチル)
2−[(エトキシカルボニル)メチル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(1.0当量)をTHFに溶解した。HBTU(1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)を添加し、次いでジメチルアミン(THF中2.0M、1.1当量)を加えた。この反応系を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮し、そして得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5:95 MeOH:CHCl)で精製して所望の化合物を得た。LC/MS m/z 276.2(MH+)、R 1.18分。
([2−(4−アミノ−2−オキソ(3−ヒドロキノリル))ベンズイミダゾール−5−イル]−N,N−ジメチルカルボキサミド)
表題化合物を、実施例1方法Aに記載されるように、2−[5−(N,N−ジメチルカルバモイル)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して合成した。得られた固体を濾過により回収し、そして水、次いでアセトンで洗浄し、所望の生成物を白色固体として得た。LC/MS
m/z 348.3(MH+)、R 1.87分。
(実施例6)
(4−アミノ−3−[5−(モルホリン−4−イルカルボニル)ベンズイミダゾール−2−イル]ヒドロキノリン−2−オン)
2−[(エトキシカルボニル)メチル]ベンズイミダゾール−5−カルボン酸(1.0当量)をTHFに溶解した。HBTU(1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)を添加し、次いでモルホリン(1.1当量)を添加した。この反応系を室温で3日間攪拌し、次いで濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(5〜10%メタノール/ジクロロメタン)で精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、そして無水1,2−ジクロロエタンに溶解した。アンスラニロニトリル(1.0当量)、次いでS
nCl(5.0当量)を添加し、そしてこの反応系を90℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、そして得られた残渣をNaOH(2M)に再度溶解し、そして90℃で4時間加熱した。室温まで冷却した後、得られた固体を回収し、そして水、次いでアセトンで洗浄して所望の生成物を得た。LC/MS m/z 390.2(MH+)、R 1.95分。
(実施例7)
(4−ブロモベンゼン−1,2−ジアミン)
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(1.0当量)およびSnCl(2.2当量)のEtOH溶液を3時間加熱還流した。この時間の後、この溶液を氷に注ぎ、2M NaOHでpHを10にし、EtOで抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、そして濃縮した。得られた褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜50% EtOAc:ヘキサン)で精製し、淡黄色固体を得た。LC/MS m/z 187.1(MH+)、R 1.33分。
(2−ニトロ−4−(2−チエニル)フェニルアミン)
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(1.0当量)およびNaCO(2.0当量)をDMF/HO(5:1)に室温で溶解した。窒素をこの反応混合物を通して5分間バブリングし、そしてPdCl(dppf)(0.1当量)を添加した。23℃で約10分攪拌した後、DMF中の2−チオフェンボロン酸(thiopeneboronic acid)(1.1当量)を添加し、そしてこの反応系を90℃で12時間加熱した。この時間の後、この溶液を濃縮し、そしてEtOAcとHOとの間で分配した。これらの層を分離し、そして水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、そして減圧濃縮した。得られた黒色残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜20%
EtOAc:ヘキサン)により精製して橙色固体を得た。LC/MS m/z 221.1(MH+)、R 2.67分。
(2−[5−(2−チエニル)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチル)
2−ニトロ−4−(2−チエニル)フェニルアミン(1.0当量)および10% Pd/C(0.1当量)を無水EtOHに室温で懸濁した。反応フラスコを脱気し、続けてHで満たした。得られた混合物を水素雰囲気下で3時間攪拌させた。次いで、3−エトキシ−3−イミノプロパン酸エチル 塩酸塩(2.0当量)を加え、そして得られた混合物を12時間加熱還流した。この時間の後、この溶液をCeliteのプラグを通して濾過し、濃縮し、50mlの2N HClに溶解してCHClで洗浄した。水層を濃NHOH水溶液でpH12とし、CHClで抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥し、そして濃縮して褐色油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5:95 MeOH:CHCl)で精製して黄色固体を得た。LC/MS m/z 287.1(MH+)、R 1.98分。
(4−アミノ−3−[5−(2−チエニル)ベンズイミダゾール−2−イル]ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を実施例1方法Aに記載されるように、2−[5−(2−チエニル)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して合成した。LC/MS m/z 359.2(MH+)、R 2.68分。
(実施例8)
(5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン)
2,4−ジフルオロニトロベンゼン(1.0当量)を、アセトン/ドライアイスを入れたドライアイス冷却器を備えた、乾燥した丸底フラスコに入れた。アンモニアをフラスコ中に凝縮し、得られた溶液を還流しながら7時間攪拌した。黄色沈殿が1時間以内に形成された。7時間後、冷却器を取り外し、そして液体アンモニアを数時間かけて蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー(85:15 ヘキサン:EtOAc、R=0.32の生成物、R=0.51の混入物)で精製した。GC/MS m/z 156.1(M+)、R 11.16分。
(2−ニトロ−5−[1−(1,2,4−トリアゾリル)]フェニルアミン)
5−フルオロ−2−ニトロフェニルアミン(1.0当量)、1H−1,2,4−トリアゾール(3.0当量)およびNaH(3.0当量)をNMP中で100℃にて1時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてゆっくりと氷水に注いだ。得られた沈殿を濾過し、そして減圧乾燥して所望の生成物を得た。得られた固体をEtOHから再結晶して純粋な生成物を鮮黄色固体として得た。LC/MS m/z 206.2(MH+)、R
1.88分。
(2−{5−[1−(1,2,4−トリアゾリル)]ベンズイミダゾール−2−イル}酢酸エチル)
表題化合物を実施例7に記載されるように2−ニトロ−5−[1−(1,2,4−トリアゾリル)フェニルアミンを使用して合成した。LC/MS m/z 272.1(MH+)、R 1.19分。
(4−アミノ−3−{5−[1−(1,2,4−トリアゾリル)]ベンズイミダゾール−2−イル}ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を実施例1方法Aに記載されるように2−{5−[1−(1,2,4−トリアゾリル)]ベンズイミダゾール−2−イル}酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して合成した。粗製固体を回収し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(92:7:1 CHCl:MeOH:EtN)により精製した。LC/MS m/z 344.3(MH+)、R 2.01分。
(実施例9)
(方法B)
N−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−2−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)アセトアミド) LiHMDS(2.5当量)をTHF中の2−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチル(1.0当量)に−78℃で添加した。1時間後、THF中の2−アミノ−5−クロロベンゼンカルボニトリル(0.82当量)を添加した。この反応系を23℃まで昇温させて一晩攪拌した。得られた混合物をNHCl(飽和水溶液)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をHOおよびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して褐色固体を得た。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー(5:1 EtOAc:ヘキサン)で精製し、所望の生成物を得た。LC/MS m/z 396.1(MH+)、R 1.79分。
(4−アミノ−6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
N−(4−クロロ−2−シアノフェニル)−2−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)アセトアミド(1.0当量)を、NaOMe(MeOH中0.5M、18当量)中70℃で2時間加熱した。得られた混合物を冷却し、そして得られた固体を濾過し、そして水で洗浄して所望の生成物を得た。LC/MS m/z 396.4(MH+)、R 2.13分。
(実施例10)
(2−ニトロ−5−ピペリジルフェニルアミン)
表題化合物を実施例8に記載されるようにピペリジン(3.0当量、過剰 NaHの代わりに塩基として作用する)を使用して合成した。所望の生成物を黄色結晶性の固体として得た。LC/MS m/z 222.2(MH+)、R 2.53分。
(2−(5−ピペリジルベンズイミダゾール−2−イル)酢酸エチル)
表題化合物を、実施例7に記載されるように2−ニトロ−5−ピペリジルフェニルアミンを使用して合成した。所望の生成物を黄色油状物として得た。LC/MS m/z 288.3(MH+)、R 1.31分。
(4−アミノ−3−(5−ピペリジルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例9方法Bに記載されるように、2−(5−ピペリジルベンズイミダゾール−2−イル)酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して合成した。非環式アミドをNaOMe環化工程において精製せずに使用した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(96.5:3.0:0.5 CHCl:MeOH:EtN、R 0.2)による精製後に得た。LC/MS m/z 360.4(MH+)、R
1.83分。
(実施例11)
([1−(3−アミノ−4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イル]ジメチルアミン)
表題化合物を、実施例8に記載されるように、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン(3.0当量、過剰のアミンをNaHの代わりに塩基として使用した)を使用して合成した。LC/MS m/z 251.3(MH+)、R 1.25分。
(2−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]ベンズイミダゾール−2−イル}酢酸エチル)
表題化合物を実施例7に記載されるように[1−(3−アミノ−4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イル]ジメチルアミンを使用して合成した。所望の生成物を黄色油状物として得た。LC/MS m/z 317.4(MH+)、R 1.36分。
(2−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]ベンズイミダゾール−2−イル}−N−(4−クロロ−2−シアノフェニル)アセトアミド)
表題化合物を実施例9方法Bに記載されるように、2−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]ベンズイミダゾール−2−イル}酢酸エチルを使用して合成した。LC/MS m/z 423.4(MH+)、R 1.67分。
(4−アミノ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]ベンズイミダゾール−2−イル}−6−クロロヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例9方法Bに記載されるように、2−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジニル]ベンズイミダゾール−2−イル}−N−(4−クロロ−2−シアノフェニル)アセトアミドを使用して合成した。LC/MS m/z 423.4(MH+)、R 1.71分。
(実施例12)
(2−[5−(ジメチルアミノ)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチル)
表題化合物を、実施例7に記載されるように(3−アミノ−4−ニトロフェニル)ジメチルアミンを使用して合成した。得られた黄褐色フィルムをシリカゲルクロマトグラフィー(5:1:94 MeOH:EtN:CHCl)で精製して所望の生成物を得た。LC/MS 248.3 m/z(MH+)、R 1.24分。
(2−[5−(ジメチルアミノ)ベンズイミダゾール−2−イル]−N−(2−シアノフェニル)アセトアミド)
表題化合物を実施例9方法Bに記載されるように、2−[5−(ジメチルアミノ)ベンズイミダゾール−2−イル]酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して合成した。LC/MS m/z 320.2(MH+)、R 1.68分。
(4−アミノ−3−[5−(ジメチルアミノ)ベンズイミダゾール−2−イル]ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を実施例9方法Bに記載されるように、2−[5−(ジメチルアミノ)ベンズイミダゾール−2−イル]−N−(2−シアノフェニル)アセトアミドを使用して合成した。LC/MS m/z 320.2(MH+)、R 1.72分。
(実施例13)
(2−(5−シアノベンズイミダゾール−2−イル)酢酸エチル)
表題化合物を、実施例7に記載されるように、4−アミノ−3−ニトロ−ベンゾニトリルを使用して合成した。LC/MS m/z 230.2(MH+)、R 1.29分。
(2−(4−アミノ−2−オキソ−3−ヒドロキノリル)ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル)
表題化合物を、実施例9方法Bに記載されるように2−(5−シアノベンズイミダゾール−2−イル)酢酸エチルおよびアントラニロニトリルを使用して合成した(非環式アミドは観察されなかったのでNaOMe工程は必要なかった)。LC/MS m/z 302.3(MH+)、R 2.62分。
(実施例14)
(2−(4−アミノ−2−オキソ−3−ヒドロキノリル)ベンズイミダゾール−5−カルボキサミジン)
EtOH中の2−(4−アミノ−2−オキソ−3−ヒドロキノリル)ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル(1.0当量)をガラスボンベ中に入れ、0℃に冷却し、そしてHCl(g)を15分間通気した。次いでこのボンベをシールし、室温にして一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した。この残渣をガラスボンベ中でEtOHに溶解しそして0℃に冷却した。NH(g)を15分間通気し、そしてこのボンベをシールし、そして80℃で5時間加熱した。
溶媒を減圧で除去して、粗生成物を逆相HPLCによって精製した。LC/MS m/z 319.2(MH+)、R1.70分。
(実施例15)
(4−アミノ−3−[5−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)−ベンズイミダゾール−2−イル]ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例9、方法Bに記載されるように、アントラニロニトリルを用いて、合成した。粗アクリルアミドを、NaOMe環化工程において精製せずに使用した。この粗最終生成物を、逆相HPLC(DMSO/5%TFA)によって精製した。LC/MS m/z 406.4(MH+)、R1.56分。
(実施例16)
(5−モルホリン−4−イル−2−ニトロフェニルアミン)
表題化合物を、実施例8に記載されるように、モルホリン(3.0当量、過剰アミンを、NaHの代わりに塩基として用いた)を用いて合成した。LC/MS
m/z 224.1(MH+)、R1.89分。
(エチル 2−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)アセテート)
表題化合物を、5−モルホリン−4−イル−2−ニトロフェニルアミンを用いて実施例7において記載されるように合成した。粗黄色油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー(89.5:10:0.5のCHCl:MeOH:EtN)によって精製して、黄色固体として所望の生成物を得た。LC/MS m/z 290.3(MH+)、R1.31分。
(方法C)
(4−ヒドロキシ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
−78℃で、エチル 2−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)アセテート(1.0当量)の無水THF溶液に、窒素雰囲気下、LiHMDS(THF中1M、3.1当量)を添加して、この溶液を1時間攪拌した。次いで、1−ベンジルベンゾ[d]1,3−オキサザペルヒドロイン(oxazaperhydroine)−2,4−ジオン(1.05当量)の無水THF溶液を、滴下して加え、そして得られた溶液を、0℃まで1時間加温した。得られた混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、有機層を分離した。水層を、CHClで抽出した(4回)。合わせた有機層を、NaSOで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗物質をトルエンに溶解して、還流で16時間加熱した。トルエンを減圧で除去し、そして粗物質をさらに精製せずに使用した。生成物を、白色固体として得た。LC/MS m/z 453.1(MH+)、R2.91分。
(4−ヒドロキシ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
粗4−ヒドロキシ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン(1.0当量)を、トリフルオロメタンスルホン酸に溶解して、40℃で16時間加熱した。得られた溶液を水で希釈して、そして6NのNaOH(水溶液)で中和すると、黄色の沈殿が形成した。この粗固体を遠心分離によって単離し、そして逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を明黄色固体として得た。LC/MS m/z 363.3(MH+)、R1.77分。
(実施例17)
(N−[1−(3−アミノ−4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イル](tert−ブトキシ)カルボキサミド)
表題化合物を、実施例8に記載されるように、3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ピロリジン(1.01当量)を用いて、塩基として(NaHの代わりに)ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)を用いて合成した。生成物を、橙色の結晶性固体として得た。LC/MS m/z 323.3(MH+)、R2.53分。
(エチル 2−(5−{3−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]ピロリジニル}ベンズイミダゾール−2−イル)アセテート)
表題化合物を、実施例7に記載されるように、N−[1−(3−アミノ−4−ニトロフェニル)ピロリジン−3−イル](tert−ブトキシ)カルボキサミドを用いて合成した。この生成物を、黄色油状物として得た。LC/MS m/z 323.3(MH+)、R2.53分。
(3−[5−(3−アミノピロリジニル)ベンズイミダゾール−2−イル]−4−ヒドロキシヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16、方法Cに記載される手順に従って、エチル 2−(5−{3−[(tert−ブトキシ)カルボニルアミノ]ピロリジニル}ベンズイミダゾール−2−イル)アセテートを用いて合成した。この生成物を、黄色固体として得、その後ベンジル基を開裂させた(実施例15中の手順を参照のこと)。LC/MS m/z 362.3(MH+)、R1.55分。
(実施例18)
((3−アミノ−4−ニトロフェニル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミン)
表題化合物を、実施例8に記載されるように、1,1,4−トリメチルエチレンジアミン(1.01当量)を用いて、塩基としてジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)を(NaHの代わりに)用いて合成した。この生成物を、明黄色の結晶性固体として得た。LC/MS m/z 239.3(MH+)、R1.29分。
(エチル 2−(5−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}ベンズイミダゾール−2−イル)アセテート)
表題化合物を、実施例7に記載されるように、(3−アミノ−4−ニトロフェニル)[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミンを用いて合成した。所望の生成物を、黄色油状物として得た。LC/MS m/z 305.2(MH+)、R1.17分。
(3−(5−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ヒドロキシ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16、方法Cに記載されるように、エチル 2−(5−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}ベンズイミダゾール−2−イル)アセテートを用いて合成した。この生成物を、淡黄色固体として得た。LC/MS m/z 468.4(MH+)、R2.26分。
(3−(5−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ヒドロキシヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16、方法Cに記載されるように、3−(5−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]メチルアミノ}ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ヒドロキシ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを用いて合成した。この粗物質を、逆相HPLCによって精製して、生成物を黄色固体として得た。LC/MS m/z 378.4(MH+)R1.99分。
(実施例19)
(方法D)
(4−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
乾燥した丸底フラスコ中で、4−ヒドロキシ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン(1.0当量)およびPOClの溶液を80℃で2時間加熱した。過剰のPOClを減圧下除去して、そして粗物質を水でクエンチした。この粗生成物を濾過によって集め、シリカゲルクロマトグラフィー(1:9のMeOH:CHCl)によって精製した。4−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを、赤色固体として単離した。LC/MS m/z 471.4(MH+)、R2.35分。
(4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
4−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン(1.0当量)およびEtOHの溶液を、2−メトキシエチルアミン(10当量)を用いて室温で処理した。得られた溶液を、還流で16時間加熱し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。この粗固体を、水中で超音波処理して、濾過し、ヘキサン中で超音波処理して、そして再び濾過した。粗生成物を、さらに精製することなく使用した。LC/MS m/z 510.4(MH+)、R2.20分。
(4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを、実施例16に記載される手順を用いて脱ベンジル化し、表題化合物を得た。LC/MS m/z 420.2(MH+)、R1.57分。4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オンを、副生成物として生成した(以下を参照のこと)。
(4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンの脱ベンジル化の副生成物として得て、これを、逆相HPLCによって黄色固体として単離した。LC/MS m/z 406.2(MH+)、R1.39分。
(実施例20)
(4−(メトキシアミノ)−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、O−メチルヒドロキシルアミンを用いて合成した。この生成物を精製せずに使用した。
(4−(メトキシアミノ)−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、4−(メトキシアミノ)−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。LC/MS m/z 392.2(MH+)、R1.82分。
(実施例21)
(tert−ブチル−3−{[3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−ベンジル−4−ヒドロキノリル]アミノ}ピペリジンカルボキシレート)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピペリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
(3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−ピペリジルアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
生成物を、実施例16に記載される手順を用いて、tert−ブチル−3−{[3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−ベンジル−4−ヒドロキノリル]アミノ}ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。このt−ブトキシカルボニル基を、反応条件下で除去する。LC/MS m/z 445.4(MH+)、R1.73分。
(実施例22)
(tert−ブチル−3−({[3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−ベンジル−4−ヒドロキノリル]アミノ}メチル)ピペリジンカルボキシレート)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノメチルピペリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
(3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(3−ピペリジルメチル)アミノ]−ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、tert−ブチル−3−({[3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−ベンジル−4−ヒドロキノリル]アミノ}メチル)ピペリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。LC/MS m/z 459.6(MH+)、R1.71分。
(実施例23)
(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、1,1−ジメチルエチレンジアミンを用いて、合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
(4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンの脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。LC/MS m/z 433.4(MH+)、R1.55分。
(実施例24)
(3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(オキソラン−2−イルメチル)アミノ]−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、2−アミノメチルテトラヒドロフランを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
(3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(オキソラン−2−イルメチル)アミノ]ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(オキソラン−2−イルメチル)アミノ]−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。LC/MS m/z 446.5(MH+)、R2.19分。
(実施例25)
(4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、1−tert−ブトキシカルボニル−1−メチルエチレンジアミンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。t−ブトキシカルボニル基を、反応条件下、除去する。LC/MS m/z 419.4(MH+),R1.50分。
(実施例26)
(tert−ブチル−3−{[3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−ベンジル−4−ヒドロキノリル]アミノ}ピロリジンカルボキシレート)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピロリジンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
(3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、tert−ブチル−3−{[3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−ベンジル−4−ヒドロキノリル]アミノ}ピロリジンカルボキシレートの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。LC/MS m/z 431.4(MH+)、R1.50分。
(実施例27)
(4−[((2S)−2−アミノ−4−メチルペンチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチルペンチルアミンを用いて合成した。この生成物を、精製せずに使用した。
(4−[((2S)−2−アミノ−4−メチルペンチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を使用して、4−[((2S)−2−アミノ−4−メチルペンチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。LC/MS m/z 461.4(MH+)、R1.78分。
(実施例28)
(t−ブトキシカルボニル保護された4−[((2S)−2−アミノ−3−メチルブチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、(2S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチルブチルアミンを用いて合成した。生成物を、精製せずに使用した。
(4−[((2S)−2−アミノ−3−メチルブチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、4−[((2S)−2−アミノ−3−メチルブチル)アミノ]−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンの脱ベンジル化の後、黄色固体として得た。t−ブトキシカルボニル基を、反応条件下、除去する。LC/MS m/z 447.5(MH+)、R2.96分。
(実施例29)
(4−アミノ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、密閉されたガラス管中のアンモニアを用いて合成した。生成物を、精製せずに使用した。
(4−アミノ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)ヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、4−アミノ−3−(5−モルホリン−4−イルベンズイミダゾール−2−イル)−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンの脱ベンジル化の後に明黄色固体として得て、逆相HPLCによって精製した。LC/MS m/z 362.3(MH+)、R1.61分。
(実施例30)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−ヒドロキシ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例16、方法Cに記載されるように、エチル 2−ベンズイミダゾール−2−イルアセテートを用いて合成した。生成物を、白色固体として得て、さらに精製せずに使用した。LC/MS m/z 368.4(MH+)、R2.99分。
(3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−ヒドロキシ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを用いて合成した。粗生成物を、精製せずに使用した。
(実施例31)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−(メチルアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化された表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、メチルアミンおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを用いて合成した。この生成物を、実施例16に記載される手順を用いて、脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。LC/MS m/z 291.3(MH+)、R1.64分。
(実施例32)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−(エチルアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化された表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、エチルアミンおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを用いて合成した。表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。LC/MS m/z 305.3(MH+)、R2.01分。
(実施例33)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−[(オキソラン−2−イルメチル)アミノ]ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化された表題化合物を、実施例19、方法Dに記載されるように、2−アミノメチルテトラヒドロフランおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを用いて合成した。表題化合物を、実施例16に記載される手順を用いて、脱ベンジル化の後に、黄色固体として得た。LC/MS m/z 361.2(MH+)、R1.74分。
(実施例34)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−[(4−ピペリジルメチル)アミノ]ヒドロキノリン−2−オン)
保護した表題化合物を、1−tert−ブトキシカルボニル−4−アミノメチルピペリジンおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。実施例16に記載の手順を使用して、脱保護および脱ベンジル化した後、黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 374.3(MH+)、R 1.29分。
(実施例35)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−[(4−フルオロフェニル)アミノ]ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化した表題化合物を、4−フルオロアニリンおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。実施例16に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後、黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 371.2(MH+)、R 1.92分。
(実施例36)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−(メトキシアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化した表題化合物を、O−メチルヒドロキシルアミンおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。実施例16に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 307.3(MH+)、R 1.77分。
(実施例37)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−(ベンズイミダゾール−6−イルアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化した表題化合物を、5−アミノベンズイミダゾールおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−l−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。実施例16に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 393.4(MH+)、R 1.41分。
(実施例38)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−(フェニルアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化した表題化合物を、アニリンおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。実施例16に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 353.4(MH+)、R 2.38分。
(実施例39)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−(キヌクリジン−3−イルアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化した表題化合物を、3−アミノキヌクリジンおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。実施例16に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 386.4(MH+)、R 1.82分。
(実施例40)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−[(イミダゾール−5−イルメチル)アミノ]ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化した表題化合物を、4−アミノメチル−1H−イミダゾールおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。実施例16に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を参照のこと得た。LC/MS m/z 357.4(MH+)、R
1.34分。
(実施例41)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−(モルホリン−4−イルアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化した表題化合物を、4−アミノモルホリンおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。実施例16に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 362.4(MH+)、R 1.42分。
(実施例42)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−ヒドラジノヒドロキノリン−2−オン)
ベンジル化した表題化合物を、ヒドラジンおよび3−(ベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。実施例16に記載の手順を使用して、脱ベンジル化した後に、黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS
m/z 292.3(MH+)、R 1.19分。

(実施例43)
(3−ベンズイミダゾール−2−イル−2−オキソヒドロキノリン−4−カルボニトリル)
3−ベンズイミダゾール−2−イル−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン(1当量)を、DMA中に溶解し、CuCN(10当量)を一部加えた。この反応混合物を、90℃にて一晩攪拌した。得られた混合物を、室温まで冷却し、水を加え、そして橙色の沈殿物を、濾過によって除去した。この固形物を、水和FeCl溶液で70℃にて1時間処理した。この懸濁液を遠心分離し、溶液を除去した。残存する固形物を6N
HCl(2回)、飽和NaCO(2回)、水(2回)で洗浄し、そして凍結乾燥した。得られた粉末を、1mLのトルフルオロメタンスルホン酸(triflic acid)中に溶解し、そして60℃にて一晩加熱した。得られた混合物を、0℃まで冷却し、水をゆっくりと加えた。飽和LiOHを、pHが8になるまでこの懸濁液に滴下し、次いで、この固形物を濾過し、そして水で洗浄した(3回)。逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。LC/MS m/z 287.1(MH+)、R 1.89分。
(実施例44)
(エチル2−(5,6−ジメチルベンズイミダゾール−2−イル)アセテート)
表題化合物を、4,5−ジメチルベンゼン−1,2−ジアミンを使用して、実施例1に記載されるように合成した。この粗黄色油状物を、最初にシリカゲルクロマトグラフィー(96.5:3.0:0.5、CHCl:MeOH:EtN)、次いでトルエンから再結晶することによって精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 233.1(MH+)、R 1.73分。
(3−(5,6−ジメチルベンズイミダゾール−2−イル)−4−ヒドロキシ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、エチル2−(5,6−ジメチルベンズイミダゾール−2−イル)アセテートを使用して、実施例16の方法Cに記載されるように合成した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(98.5:1.5、CHCl:MeOH)によって精製して、黄色固体として表題化合物得た。LC/MS
m/z 396.2(MH+)、R 3.60分。
(3−(5,6−ジメチルベンズイミダゾール−2−イル)−4−クロロ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オン)
表題化合物を、3−(5,6−ジメチルベンズイミダゾール−2−イル)−4−ヒドロキシ−1−ベンジルヒドロキノリン−2−オンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。この表題化合物を、橙色−黄色固体として得た。LC/MS m/z 414.2(MH+)、R 2.47分。
(tert−ブチル3−{[3−(5,6−ジメチルベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−ベンジル−4−ヒドロキノリル]アミノ}ピペリジンカルボキシレート)
表題化合物を、1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピペリジンを使用して、実施例19の方法Dに記載されるように合成した。この粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィー(99:1 CHCl:MeOH)によって精製して、黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 578.5(MH+)、R 3.05分。
(3−(5,6−ジメチルベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−ピペリジルアミノ)ヒドロキノリン−2−オン)
tert−ブチル3−{[3−(5,6−ジメチルベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1−ベンジル−4−ヒドロキノリル]アミノ}ピペリジン−カルボキシレートを、実施例16に記載されるように脱ベンジル化した。この粗製物質を、逆相HPLCによって精製して、薄黄色固体として表題化合物を得た。LC/MS m/z 388.4(MH+)、R 1.61分。
(実施例45)
(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアセトニトリル)
シアノ酢酸エチル(1.5当量)および2,3−ジアミノピリジン(1当量)を、185℃にて30分加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして黒色固体をエーテルで粉砕した。それによって、黒褐色粉末として所望の生成物を得た。LC/MS m/z
159.1(MH+)、R 0.44分。
(エチル3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアセテート)
3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアセトニトリルを、EtOH中に懸濁し、そしてガス状HClを、3時間にわたってバブリングした。この懸濁液は、初めは溶解したように見えたが、ほとんどすぐに沈殿物が形成し始めた。この反応混合物を0℃まで冷却し、NaHCO冷却飽和溶液を慎重に加えた。固形NaHCOもまた加えて、pHを7.6の値にした。次いで、水相を、EtOAcで抽出し、そして有機抽出物を乾燥した(NaSO)。この溶媒を減圧下でエバポレートした後、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(1% EtNを含むCHCl中10% MeOH)によって精製して、薄褐色固体として所望の生成物を得た。LC/MS m/z 206.1(MH+)、R 0.97分。
(4−アミノ−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン)
LiHMDS(3.0当量)を、THF中−78℃にて、エチル3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアセテート(1.0当量)に加えた。20分後、2−アミノベンゼンカルボニトリル(1.1当量)のTHF溶液を加えた。得られた混合物を室温まで温め、3時間攪拌し、次いで、一晩還流した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてNHCl飽和水溶液でクエンチした。形成された沈殿物を濾過し、それをエーテルで繰返し洗浄して、薄褐色固体と捨て所望の生成物を得た。LC/MS m/z 278.2(MH+)、R 1.82分。 (実施例46)
(6−モルホリン−4−イル−3−ニトロピリジン−2−アミン)
モルホリン(4当量)を、6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(1当量)のCHCN懸濁液に加え、そしてこの反応混合物を、70℃にて5時間攪拌した。この溶媒を、減圧下でエバポレートし、そして残渣をエーテルで粉砕して、山吹色粉末として所望の化合物を得た。LC/MS m/z 225.0(MH+)、R 1.79分。
(エチル(5−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)アセテート)
6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(1.0当量)のEtOH溶液に、Pd/C(0.1当量)を加えた。この反応容器を、水素で繰返しパージし、次いで、水素雰囲気下(1atm)で18時間攪拌した。エチル3−エトキシ−3−イミノプロパノエートヒドロクロリド(2.0当量)を一部加え、そしてこの反応混合物を一晩還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライトプラグを通して濾過し、そしてこのプラグをEtOHで洗浄した。減圧下で、この溶媒をエバポレートした後、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1% EtNを含むCHCl中5% MeOH)によって精製して、褐色固体として所望の生成物を得た。LC/MS m/z 291.3(MH+)、R 1.71分。
(4−アミノ−3−(5−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン)
表題化合物を、改変したワークアップ手順を用いて、エチル2−(5−モルホリン−4−イルイミダゾロ[5,4−b]ピリジン−2−イル)アセテートおよび2−アミノベンゼンカルボニトリルを使用して、実施例45の方法Eに記載されるように合成した。塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチした後、2相を分離し、この水相をEtOAcで抽出した。静置している際に、固形物が形成され、有機抽出物から沈殿した。暗褐色固体の、この沈殿物を、濾過し、そして乾燥した。逆粗クロマトグラフィーによって精製して、赤みを帯びた固体として所望の生成物を得た。LC/MS m/z 363.2(MH+)、R 2.20分。
(実施例47)
(4−アミノ−5−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン)
LiHMDS(3.0当量)を、THF中−78℃にて、エチル3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イルアセテート(1.0当量)に加えた。20分後、2−アミノ−6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]ベンゾニトリル(1.1当量)のTHF溶液を加えた。得られた混合物を、室温まで温め、2時間攪拌し、次いで60℃まで一晩加熱した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてNHCl飽和水溶液でクエンチした。水相をCHClで抽出し(5回)、そして有機抽出物を収集し、乾燥し(NaSO)そして濃縮した。この粗生成物を、HPLCによって精製した。LC/MS m/z 391.2(MH+)、R 2.35分。
(実施例48)
(エチル{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アセテート)
6−クロロ−3−ニトロ−2−アミノピリジン(1.0当量)および3−(ジメチルアミノ)ピロリジン(1.1当量)を、CHCN中に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)を加えた。この反応混合物を、70℃にて一晩加熱した。この溶液を、室温まで冷却し、そしてこの溶媒をエバポレートした。この残渣を、エーテルおよび水で粉砕し、そして減圧下で乾燥した(LC/MS m/z 252.2(MH+)、R 1.09分)。単離した生成物(1.0当量)および10% Pd/C(0.1当量)を、室温にて、無水EtOHに懸濁した。この反応フラスコを空にして、その後Hで満たした。得られた混合物を、水素雰囲気下で一晩攪拌した。次いで、エチル3−エトキシ−3−イミノプロパノエートヒドロクロリド(2.0当量)を加え、そして得られた混合物を、還流で一晩加熱した。次いで、この溶液を、セライトを通して濾過し、そして減圧下でエバポレートした。この残渣を、CHClに懸濁し、そしてpHが11に達するまで、濃NHOHを加えた。それによって、形成されたNHClを濾過した。2相を分離し、この有機相を乾燥した(NaSO)。この溶媒をエバポレートし、残渣をエーテルで粉砕することによって、薄緑色粉末を得た。LC/MS m/z 318.1(MH+)、R 1.11分。
(4−アミノ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}キノリン−2(1H)−オン)
LiHMDS(3.5当量)を、THF中−40℃にて、エチル{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}アセテート(1.0当量)に加えた。10分後、2−アミノベンゼンカルボニトリル(1.1当量)のTHF溶液を加えた。得られた混合物を、室温まで温め、1時間攪拌し、次いで60°まで一晩加熱した。この混合物を、室温まで冷却し、そしてNHCl(飽和溶液)でクエンチした。水相を、CHClで抽出した(5回)。この生成物を、抽出の間に、有機溶液で粉砕した。減圧下でこの溶媒をエバポレートすることによって、褐色固体を得、これを、MeOHおよびアセトンで繰返し粉砕して、黄緑色粉末を得た。LC/MS
m/z 390.2(MH+)、R 1.48分。
(実施例49)
(2−(4−エチルピペラジニル)−6−ニトロベンゼンカルボニトリル)
2,6−ジニトロベンゼンカルボニトリル(1.0当量)およびエチルピペラジン(3.6当量)を、DMF中に溶解した。得られた溶液を、90℃にて2時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、そしてHO中に注いだ。形成された沈殿物を濾過して、褐色固体として所望の生成物を得た。LC/MS m/z 260.1(MH+)、R 1.69分。
(6−アミノ−2−(4−エチルピペラジニル)ベンゼンカルボニトリル)
2−(4−エチルピペラジニル)−6−ニトロベンゼンカルボニトリル(1.0当量)を、EtOHおよびEtOAc中に溶解した。このフラスコを、Nでパージし、そして10% Pd/C(0.1当量)を加えた。このフラスコをエバポレートし、そしてHで3回パージした。得られた混合物を、室温にて一晩攪拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてその濾過パッドを、EtOAcで洗浄した。この溶媒を減圧下で除去して、黄色固体として所望の生成物を得た。LC/MS m/z 231.2(MH+)、R 1.42分。
(4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(4−エチルピペラジン−1−イル)キノリン−2(1H)−オン)
t−BuLi(3.1当量)を、THF中0℃にて、エチル2−ベンズイミダゾール−2−イルアセテート(1.0当量)および6−アミノ−2−(4−エチルピペラジニル)ベンゼンカルボニトリル(1.0当量)に加えた。この反応物を、一晩攪拌した。得られた混合物を、NHCl(飽和溶液)でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を、HOおよびブラインで洗浄し、NaSOで乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して褐色固体を得た。この粗製物質を、CHClおよびMeOHで粉砕して、黄褐色固体を得た。LC/MS m/z 389.1(MH+)、R 1.80分。
(実施例50〜154)
実施例50〜154を合成するために使用された2−アミノベンゾニトリルまたはイサト酸無水物の出発物質は、当業者によって容易に認識される。これらは、市販されるか、または上に示される実施例(例えば、実施例1、2および49)に従って合成される。無水物の6−クロロ−1−(フェニルメチル)−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4(1H)−ジオンを、J.Med.Chem.1981,24(6),735およびJ.Heterocycl.Chem.1975,12(3),565に記載される一般的なイサト酸無水物合成方法に従って合成した。
実施例1に示されるようにエチル3−エトキシ−3−イミノプロパノエート塩酸塩とアリールジアミンとを反応させることにより、ベンゾイミダゾールアセテートを形成した。この合成において用いられる必須のジアミンはまた、当業者により容易に認識され、方法1〜9に従って合成されうる。このイサト酸無水物を、方法CおよびDを用いてベンゾイミダゾールアセテートとカップリングした。2−アミノベンゾニトリルを、方法B、実施例49のカップリング方法、または以下に示した一般的手順を用いてベンゾイミダゾールアセテートとカップリングした。
(方法E)
LiHMDS(3〜4当量)を、THF中のベンゾイミダゾールアセテート(1.0当量)に添加した(−78℃〜0℃の範囲の一定温度で)。次いで、20分後、2−アミノベンゾニトリル(1.1当量)のTHF溶液を添加した。得られた混合物を、室温まで温め、1〜3時間攪拌し、次いで、約40℃〜65℃まで温めた(1時間〜12時間)。この混合物を0℃まで冷却し、NHCl(飽和水溶液)でクエンチした。この水相を、CHClまたはEtOAcで抽出し、有機抽出物を回収し、乾燥し(NaSO)、濾過した。減圧下での溶媒の蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィーまたはHPLCによる残渣の精製により、4−アミノキノリノン生成物が得られた。

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(実施例155〜270)
以下の表に示される実施例155〜270を、上記の方法(例えば、方法1〜15)ならびにスキームおよび他の実施例に示される方法を用いて合成したか、または市販の物質を用いて当該分野で妥当な技術の1つに明らかなように改変した。
Figure 2014129378
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(アッセイ手順)
(レセプターチロシンキナーゼに対するインビトロキナーゼアッセイ)
種々のプロテインチロシンキナーゼのキナーゼ活性は、ATPおよび適切なペプチドまたはタンパク質チロシン含有基質を提供し、そしてそのチロシン残基に対するリン酸部分の転移をアッセイすることによって測定され得る。flt−1(VEGFR1)、KDR(VEGFR2)、およびbFGFレセプターの細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質を、バキュロウイルス発現系(InVitrogen)を使用してSf9昆虫細胞中で発現させ、そしてGlu抗体相互作用(Gluエピトープタグ化構築物について)を介してか、または金属イオンクロマトグラフィー(Hisタグ化構築物について)によって精製した。各アッセイのために、試験化合物を、DMSO中に段階希釈し、次いで、適切なキナーゼ反応緩衝液+ATPと混合した。キナーゼタンパク質および適切なビオチン化ペプチド基質を添加して100μLの最終容量にし、反応物を1〜2時間室温でインキュベートし、そして50μLの45mM EDTA、50mM Hepes(pH 7.5)の添加によって停止させた。停止させた反応混合物(75μL)をストレプトアビジンコート化マイクロタイタープレート(Boehringer Mannheim)に移し、そして1時間インキュベートした。リン酸化されたペプチド生成物を、Eu標識抗ホスホチロシン抗体PT66を使用して(ここで、この抗体希釈物について、そのDELFIAアッセイ緩衝液に1mM MgClを補充するという変更を加えた)、DELFIA時間分解蛍光システム(Wallac)で測定した。時間分解蛍光を、Wallac 1232 DELFIAフルオロメーターで読み取った。50%阻害のための各化合物の濃度(IC50)を、XL Fitデータ分析ソフトウェアを使用して、非線形回帰によって計算した。
Flt−1、KDR、およびbFGFRキナーゼを、50mM Hepes(pH 7.0)、2mM MgCl、10mM MnCl、1mM NaF、1mM DTT、1mg/ml BSA、2μM ATP、および0.42μM ビオチン−GGGGQDGKDYIVLPI−NH中でアッセイした。Flt−1、KDR、およびbFGFRキナーゼを、それぞれ、0.1μg/mL、0.05μg/mL、または0.1μg/mLで加えた。
以下の化合物の各々を、上記の手順を使用して合成し、そしてアッセイした:
3−{5−[2−(エチルアニリノ)エトキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン;3−[5−(4−アミノフェノキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン;3−{6−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン;4−ヒドロキシ−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;3−[5−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−ヒドロキシ−2(1H)−キノリノン;N,N−ジメチル−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;3−{5−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2(1H)−キノリノン;3−{5−[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}2(1H)−キノリノン;
3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−4−キノリンカルボニトリル;4−アミノ−3−{5−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−[6(4−モルホニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−(2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−[6−(3−アミノ−1−ピロリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボニトリル;2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−N,N−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;4−アミノ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2(1H)−キノリノン;2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリニル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボキシイミダミド;4−アミノ−3−[5−(4−モルホリニルカルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−[5−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−[5−(ジメチルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−[5−(1−ピペリジニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−[5−(2−チエンイル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−{5−[3−(l−ピロリジニル)プロポキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−{5−[3−(4−モルホリニル)プロポキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−[5−(3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−[5−(2,6−ジメチル−4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−[5−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−[ヒドロキシ(オキシド)アミノ]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−[(1−メチル−3−ピペリニル)オキシ]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−6−クロロ−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−6−クロロ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2(1H)キノリノン;4−アミノ−6−[ヒドロキシ(オキシド)アミノ]−3−{5−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−5−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−3−{5−[2−(4−モルホリニル)エトキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(2−ピリジニルメトキシ)−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−6−フルオロ−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−アミノ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)−1−ピロリジニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−6−フルオロ−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(テトラヒドロ−2−フラニルエチル)アミノ]−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(メチルアミノ)−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(エチルアミノ)−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−{[2−(1−メチル−2−ピロリジニル)エチル]アミノ}−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(4−ピペリジニルメチル)アミノ]−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(4−フルオロアニリノ)−2(1H)−キノリノン;4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(1H−ベンズイミダゾール−6−イルアミノ)−2(1H)−キノリノン;4−アニリノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(メトキシアミノ)−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(1H−イミダゾル−5−イルメチル)アミノ]−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(4−モルホリニルアミノ)−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ヒドラジノ−2(1H)−キノリノン;4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2(1H)−キノリノン;4−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ)−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2(1H)−キノリノン;4−[(2−メトキシエチル)アミノ]−3−[6−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−(メトキシアミノ)−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−(3−ピペリジニルアミノ)−2(1H)−キノリノン;3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−[(3−ピペリニルエチル)アミノ]−2(1H)−キノリノン;4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−[(テトラヒドロ−2−フラニルメチル)アミノ]−2(1H)−キノリノン;4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−(3−ピロリジニルアミノ)−2(1H)−キノリノン;4−[(2−アミノ−4−メチルペンチル)アミノ]−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−[(2−アミノ−3−メチルブチル)アミノ]−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;3−(5,6−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(3−ピペリジニルアミノ)−2(1H)−キノリノン;4−[(2−アミノシクロヘキシル)アミノ]−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;4−[(2−アミノシクロヘキシル)アミノ]−3−[5−(4−モルホリニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−2(1H)−キノリノン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−ヒドロキシベンゾ[g]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−モルホリン−4−イル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−5−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−クロロキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−クロロキノリン−2(1H)−オン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(3R)−3(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン−2(1H)−オン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−クロロ−4−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−1−メチルキノリン−2(1H)−オン;4アミノ−3−(6−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[6−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4アミノ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(6−メチル−5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−
イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−6−クロロ−3−{5−[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;エチル{4−[2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]ピペラジン−1−イル}アセテート;4−アミノ−3−{6−[メチル(l−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;3−[6−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−アミノキノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[6−(1,4’ビピペリジン−1’−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボン酸;4−アミノ−5−(メチルオキシ)−3−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{6−[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;{4−[2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−6−イル]ピペラジン−1−イル}酢酸;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−{(2S,5S)−2−[(ジメチルアミノ)メチル]−5−メチルモルホリン−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−6−クロロ−3−{5−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−5,6−ジクロロ−3−{5−[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4アミノ−5,6−ジクロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−[(ピリジン−2−イルメチル)オキシ]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−モルホリン−4−イルキノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−[(1−メチルピペリジン−3−イル)オキシ]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−[(ピリジン−2−イルメチル)オキシ]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−[(ピリジン−4−イルメチル)オキシ]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2イル)−5−(メチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(メチルオキシ)キノリ
ン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−5−(メチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−モルホリン−4−イルキノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H ベンズイミダゾール−2−イル)−5−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−5,6−ジクロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;3−{5−[(2−モルホリン−4−イルエチル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(3−ピロリジン−1−イルプロピル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−6−フルオロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−6−フルオロキノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロキノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(6−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)オキシ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2−(1H)−オン;4−アミノ−6−フルオロ−3−(6−フルオロ−5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[6−フルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−{[2−(メチルオキシ)エチル]オキシ}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[4,6−ジフルオロ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−5−フルオロキノリン−2(1H)−オン;
4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−5−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−5−クロロ−3−{5−[3−ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−6−クロロ−3−{5−[3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−6−フルオロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−5−[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;
4−アミノ−3−(6−チオモルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{6−[3−(ジエチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[6−(4−ピリジン−2−イルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−N−メチル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;4−アミノ−3−(5−{[4−(1−メチルエチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(1−オキシドチオモルホリン−4−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;3−{5−[(4−アセチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}−4−アミノキノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−{[(3S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−{[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]カルボニル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;メチル2−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−6−カルボキシレート;4−アミノ−3−[5−(1,3’−ビピロリジン−1’−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]
キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(ピリジン−3−イルオキシ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−5,6−ビス(メチルオキシ)−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−N−メチル−N−(1−メチルピロリジン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;4−アミノ−3−{5−[(5−メチル−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)カルボニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;エチル4−{[2−(4−アミノ−2−オキソ−1,
2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート;4−アミノ−3−[5−({(5R)−5−[(メチルオキシ)メチル]ピロリジン−3−イル}アミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−{5−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−[5−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−5−フルオロ−3−{5−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−2−イル}キノリン−2(1H)−オン;エチル4−{[2−(4−アミノ−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−イル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート;4−アミノ−5−フルオロ−3−[5−(ピペリジン−3−イルアミノ)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−ブロモキノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−ブロモキノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−ブロモ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;N,N−ジメチル−2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキサミド;4−アミノ−3−(5−チエン−2−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;2−(4−アミノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)−N,N−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−スルホンアミド;4−アミノ−6−ヨード−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−アミノ−3−(5−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−クロロ−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−ニトロキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−メチルキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6,7−ジフルオロキノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−クロロキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−ブロモキノリン−2−(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−カルボニトリル;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロキノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6,7−ジクロロキノリン−2(1H)−オン;1−[4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−7−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−7−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−(ジメチルアミノ)−6−フルオロキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−フルオロキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(4−ニトロフェニル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−6−フルオロキノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−7−(1H−イミダゾル−1−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−[4−(メチルオキシ)フェニル]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−7−モルホリン−4−イルキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−6,7−ジフルオロ−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(3−ニトロフェニル)キノリン−2(1H)−オン;1−[4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−7−イル]ピペリジン−3−カルボキサミド;
4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−メチルキノリン−2(1H)−オン;6−(3−アセチルフェニル)−4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−クロロキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−6−フルオロ−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−7−モルホリン−4−イルキノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−(シクロプロピルアミノ)−6−フルオロキノリン−2(1H)−オン;N−{3−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル]フェニル}アセトアミド;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−7−(4−メチルピペラジン−1−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−6−フルオロ−7−(1H−イミダゾル−1−イル)−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−7−[(2−ピリジン−2−イルエチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−7−ピペリジン−1−イルキノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;エチル1−[4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−7−イル]ピペリジン−4−カルボキシレート;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(l−ベンゾチエン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−7−ピロリジン−1−イルキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−6−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−6−[2−(メチルオキシ)フェニル]キノリン−2(1H)−オン;エチル1−[4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−7−イル]ピペリジン−3−カルボキシレート;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−(4−エチルフェニル)キノリン−2(1H)−オン;
4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−7−[(2−メチルプロピル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−メチルキノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−6−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]キノリン−2(1H)−オン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(ジメチルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−ヒドロキシ−3−(1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル]安息香酸;4−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル]ベンズアミド;N−{3−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル]フェニル}アセトアミド;3−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−5−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル]安息香酸;4−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル]安息香酸;N−{3−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−フルオロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル]フェニル}アセトアミド;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−クロロ−6−(2−メチルフェニル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−7−カルボニトリル;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2−2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−(メチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン;4−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−7−イル]ベンズアミド;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−フルオロ−7−(メチルオキシ)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−クロロ−7−(ジメチルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−(ジメチルアミノ)−6−ヨードキノリン−2(1H)−オン;3−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−(1H−イミダゾル−1−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル]安息香酸;4−[4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−2−オキソ−7−ピペリジン−1−イル−1,2−ジヒドロキノリン−6−イル]安息香酸;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−7−(メチルオキシ)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−8−メチルキノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6,7−ジフルオロキノリン−2(1H)−オン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−メチル−4−(ピペリジン−3−イルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−[2−(メチルオキシ)フェニル]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−[3−(メチルオキシ)フェニル]キノリン−2(1H)−オン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6,7−ジフルオロ−4−(ピペリジン−4−イルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6,7−ジフルオロ−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−クロロ−4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(ピペリジン−4−イルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(ピペリジン−2−イルメチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(ピペリジン−3−イルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−4−{[2−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(ピペリジン−3−イルメチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(ピペリジン−4−イルメチル)アミノ]キノリン2(1H)−オン;4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}−6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−{[(2S)−2−アミノ−3−メチルブチル]アミノ}−6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−({[4−(アミノメチル)フェニル]メチル}アミノ)−6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(ピロリジン−2−イルメチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;4−{[(1R)−1−(アミノメチル)プロピル]アミノ}−6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;4−{[(1S)−2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]アミノ}−6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−4−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−{[1(フェニルメチル)ピペリジン−4−イル]アミノ}キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(3−モルホリン−4−イルプロピル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(2−ピペリジン−1−イルエチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(ピリジン−3−イルエチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−4−{[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(ピリジン−4−イルエチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−4−{[(2メチル−1−ピペリジン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)メチル]アミノ}−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;4−{[(1R,2R)−2−アミノシクロヘキシル]アミノ}−6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4({[4−(アミノメチル)フェニル]メチル}アミノ)−6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−4−{[2−(メチルアミノ)エチル]アミノ}−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミ
ダゾール−2−イル]−4−{[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロピル]アミノ}キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−{[1−(フェニルメチル)ピペリジン−4イル]アミノ}キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4[(2−ピロリジン−1−イルエチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−(ピロリジン−3−イルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−(ピペリジン−4−イルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−[(2−ピペリジン−2−イルエチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−7−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン;7−クロロ−3−(5−モルホリン−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−(ピペリジン−3−イルアミノ)キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−[(ピペリジン−2−イルエチル)アミノ]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−{[(2S)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}キノリン−2(1H)−オン;6 クロロ−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]−4−{[(2R)−ピロリジン−2−イルメチル]アミノ}キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−4−({[(2S)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;6−クロロ−4−({[(2R)−1−エチルピロリジン−2−イル]メチル}アミノ)−3−[5−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1H−ベンズイミダゾール−2−イル]キノリン−2(1H)−オン;4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−6−[4−(メチルオキシ)フェニル]キノリン−2(1H)−オン;および6−(3−アミノフェニル)−4−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イルアミノ]−3−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)キノリン−2(1H)−オン。
上記化合物の各々が、VEGFR1、VEGFR2、およびbFGFに関して、10μM未満のIC50値を示した。
本発明に従う有機化合物は互変異性の現象を示し得ることが、理解されるべきである。本明細書中の化学構造は、可能な互変異性形態の1つを単に例示するのみであり得るので、本発明は、示された構造の任意の互変異性形態を包含することが、理解されるべきである。
本発明は、例示のために本明細書中に示される実施形態に限定されず、上記特許請求の範囲の範囲内にあるような本発明の形態すべてを包含することが、理解されるべきである。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載された発明。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE448226T1 (de) 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
PT1650203E (pt) * 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003045929A1 (fr) 2001-11-26 2003-06-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derive bicyclique, procede de production de ce derive et utilisation correspondante
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
JP2005532368A (ja) * 2002-06-12 2005-10-27 アボット・ラボラトリーズ メラニン濃縮ホルモン受容体の拮抗薬
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
BR0313743A (pt) * 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
AU2003290699B2 (en) * 2002-11-13 2009-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods of treating cancer and related methods
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
US7326788B2 (en) 2003-07-22 2008-02-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinolinone derivatives as inhibitors of c-fms kinase
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
KR101167573B1 (ko) * 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
CN1976706B (zh) * 2003-11-07 2012-01-18 诺华疫苗和诊断公司 抑制fgfr3及治疗多发性骨髓瘤
CA2545711A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as kinase modulators
WO2005054183A2 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors
RU2377988C2 (ru) * 2004-02-20 2010-01-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. Модуляция воспалительных и метастатических процессов
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
ATE526025T1 (de) * 2005-01-27 2011-10-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Behandlung metastasierter tumore
ES2385045T3 (es) 2005-02-18 2012-07-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inmunógenos de Escherichia coli uropatogénica
HUE027400T2 (en) 2005-02-18 2016-10-28 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteins and nucleic acids from meningitis / sepsis with Escherichia coli
ES2440799T3 (es) * 2005-05-13 2014-01-30 Novartis Ag Métodos para tratar cáncer resistente a los fármacos
JP5545925B2 (ja) 2005-05-17 2014-07-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環化合物の合成方法
CA2609353C (en) * 2005-05-23 2015-04-28 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
WO2007011777A2 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CA2624025A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo [3, 4.-b] [1, 4] benzodiazepine
NZ567978A (en) 2005-11-04 2011-09-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
EP1951299B1 (en) 2005-11-04 2012-01-04 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
AU2006310337B9 (en) 2005-11-04 2013-11-28 Novartis Ag Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
PT1957074E (pt) 2005-11-29 2014-06-25 Novartis Ag Formulações de quinolinonas
KR20080080525A (ko) 2005-12-08 2008-09-04 노파르티스 아게 유전자 전사에 대한 fgfr3의 억제제의 효과
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PL1976559T6 (pl) 2006-01-27 2020-08-10 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Szczepionki przeciw grypie zawierające hemaglutyninę i białka macierzy
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646891A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2357184B1 (en) 2006-03-23 2015-02-25 Novartis AG Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
JP2009534303A (ja) 2006-03-24 2009-09-24 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 冷蔵しないインフルエンザワクチンの保存
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
TW200808739A (en) * 2006-04-06 2008-02-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolines for PDK1 inhibition
US20070293491A1 (en) 2006-04-19 2007-12-20 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
US20110206692A1 (en) 2006-06-09 2011-08-25 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
US7745646B2 (en) 2006-07-07 2010-06-29 Kalypsys, Inc. Bicyclic heteroaryl inhibitors of PDE4
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2586790A3 (en) 2006-08-16 2013-08-14 Novartis AG Immunogens from uropathogenic Escherichia coli
CA2663196A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
JP2011506264A (ja) 2006-12-06 2011-03-03 ノバルティス アーゲー インフルエンザウイルスの4つの株に由来する抗原を含むワクチン
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
UA101611C2 (ru) * 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
MX2009012117A (es) * 2007-05-09 2009-11-23 Pfizer Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos.
SI2185191T1 (sl) 2007-06-27 2012-12-31 Novartis Ag Cepiva proti influenci z majhnimi dodatki
GB0713880D0 (en) * 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
PA8809001A1 (es) 2007-12-20 2009-07-23 Novartis Ag Compuestos organicos
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
PE20091628A1 (es) * 2008-03-19 2009-11-19 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales de acido lactico de 4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimidazol-2-il]quinolin-2(1h)-ona
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
SG175092A1 (en) 2009-04-14 2011-11-28 Novartis Ag Compositions for immunising against staphylococcus aerus
EP2424565A1 (en) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvanted vaccines for protecting against influenza
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
HRP20220756T1 (hr) 2009-07-15 2022-09-02 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Proteinski pripravci rsv f i postupci za izradu istih
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
US8554514B2 (en) * 2009-09-18 2013-10-08 Advantest Corporation Test apparatus and test method
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
EP2512476A1 (en) 2009-12-18 2012-10-24 Novartis AG Method for treating haematological cancers
EP2519265B1 (en) 2009-12-30 2018-11-14 GlaxoSmithKline Biologicals SA Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
EP2558082A1 (en) 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Combination of organic compounds
PL2558095T3 (pl) 2010-04-16 2019-06-28 Novartis Ag Związek organiczny, przeznaczony do stosowania w leczeniu raka wątroby
JP2013532008A (ja) 2010-05-28 2013-08-15 テトリス オンライン インコーポレイテッド 対話式ハイブリッド非同期コンピュータ・ゲーム・インフラストラクチャ
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
UY33472A (es) 2010-06-30 2012-01-31 Novartis Ag ?composiciones farmacéuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1hbencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona?.
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
WO2012028243A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as lpa receptor antagonists
JO3062B1 (ar) * 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
TR201908715T4 (tr) 2011-01-26 2019-07-22 Glaxosmithkline Biologicals Sa Rsv immünizasyon rejimi.
KR101928116B1 (ko) 2011-01-31 2018-12-11 노파르티스 아게 신규 헤테로시클릭 유도체
KR20140012137A (ko) 2011-03-17 2014-01-29 노파르티스 아게 Hr 양성 대상체에서의 유방암용 바이오마커로서의 fgfr 및 이의 리간드
PL2707385T3 (pl) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Prefuzyjne antygeny RSV F
WO2012158994A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4 -methylpiperazin- 1 - yl) - 1h - benzimidazol - 2 - yl] - 1h - quinoli n-2-one for use in the treatment of adenoid cystic carcinoma
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
CA2848210A1 (en) 2011-09-15 2013-03-21 Novartis Ag Use of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one in the treatment of cancer in moderate hepatic impaired patients
CA2853256C (en) 2011-10-28 2019-05-14 Novartis Ag Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
EP2809312A1 (en) 2012-01-31 2014-12-10 Novartis AG Combination of a rtk inhibitor with an anti - estrogen and use thereof for the treatment of cancer
SG11201406550QA (en) 2012-05-16 2014-11-27 Novartis Ag Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor
JP2015522070A (ja) 2012-07-11 2015-08-03 ノバルティス アーゲー 消化管間質腫瘍を治療する方法
EA201590427A1 (ru) 2012-10-02 2015-09-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Нелинейные сахаридные конъюгаты
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
US9987344B2 (en) 2012-11-30 2018-06-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pseudomonas antigens and antigen combinations
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
EP2956138B1 (en) 2013-02-15 2022-06-22 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
ES2831625T3 (es) 2013-02-20 2021-06-09 Kala Pharmaceuticals Inc Compuestos terapéuticos y sus usos
WO2014191938A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Novartis Ag Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR102103256B1 (ko) 2013-10-14 2020-04-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
KR102365952B1 (ko) 2013-10-14 2022-02-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 선택적으로 치환된 퀴놀린 화합물
MX355330B (es) 2013-11-01 2018-04-16 Kala Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos.
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
KR20160095035A (ko) 2013-12-06 2016-08-10 노파르티스 아게 알파-이소형 선택성 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제를 위한 투여 요법
WO2015110435A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
CA2950780C (en) 2014-06-17 2023-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
KR20170045205A (ko) 2014-07-09 2017-04-26 티씨 바이오팜 리미티드 감마 델타 t 세포 및 이의 용도
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
WO2016055916A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Novartis Ag Therapeutic combination for the treatment of cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN107922349B (zh) 2015-08-07 2021-05-07 哈尔滨珍宝制药有限公司 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物
WO2017040963A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Forma Therapeutics, Inc. [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
JP2019533641A (ja) 2016-09-08 2019-11-21 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 治療用化合物の結晶形態およびその使用
EP3509423A4 (en) 2016-09-08 2020-05-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2018048747A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
BR112019027676A2 (pt) 2017-06-27 2020-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de quinolinona
BR112020010004A2 (pt) 2017-11-24 2020-10-13 Janssen Pharmaceutica Nv compostos de pirazolopiridinona
JP7312171B2 (ja) 2017-11-24 2023-07-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. ピラゾロピリジノン化合物
US11078194B2 (en) 2017-12-07 2021-08-03 Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co., Ltd. Salt form and crystal form serving as FGFR and VEGFR inhibitor compounds, and preparation method therefor
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
DE236459C (ja)
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US3663606A (en) * 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) * 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) * 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
WO1992020642A1 (en) 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
CA2452130A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Francis J. Burrows Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機el素子
US5330992A (en) * 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0888310B1 (en) 1996-03-15 2005-09-07 AstraZeneca AB Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
CA2258822A1 (en) 1996-06-20 1997-12-24 Sean Kerwin Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
ATE300521T1 (de) * 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
US6111110A (en) * 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
DE69807222T2 (de) 1997-06-02 2003-04-17 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivativen als inhibitoren von proliferation der glatten muskelzellen
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
JP2002509928A (ja) * 1998-03-31 2002-04-02 ワーナー−ランバート・カンパニー セリンプロテアーゼ阻害剤としてのキノロン
CA2328893A1 (en) 1998-05-20 1999-11-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Vegf activity inhibitors
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ3のインヒビター
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) * 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
WO2000020400A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) * 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
MXPA01011832A (es) 1999-05-21 2002-06-21 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de cinasas, de pirrolotriazina.
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) * 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
AU778588B2 (en) 1999-10-19 2004-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
ES2235970T3 (es) * 1999-10-19 2005-07-16 MERCK & CO. INC. Inhibidores de tirosina quinasa.
US7045133B2 (en) 2000-01-18 2006-05-16 Ludwig Institute For Cancer Research VEGF-D/VEGF-C/VEGF peptidomimetic inhibitor
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
CN101053573A (zh) 2000-01-19 2007-10-17 帕卡什·S·吉尔 针对反义vegf寡核苷酸的方法和组合物
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1259236A4 (en) 2000-02-25 2004-11-03 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CZ20023518A3 (cs) 2000-03-31 2004-04-14 Imclone Systems Incorporated Léčivo pro inhibici růstu buněk non-solidních nádorů
ATE448226T1 (de) * 2000-09-01 2009-11-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Aza heterocyclische derivate und ihre therapeutische verwendung
WO2002020500A2 (en) * 2000-09-01 2002-03-14 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
AU9279601A (en) 2000-09-26 2002-04-08 Procter & Gamble Compounds and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
EP1328519B1 (en) 2000-10-17 2005-09-07 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
AU2003290699B2 (en) * 2002-11-13 2009-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods of treating cancer and related methods
US7189716B2 (en) 2003-01-03 2007-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tyrosine kinase inhibitors
EP1590332B1 (en) 2003-01-09 2011-04-27 University of Delhi A process for the synthesis of bisbenzimidazoles and their derivatives.
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
US6774327B1 (en) * 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
KR101167573B1 (ko) 2003-11-07 2012-07-30 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 개선된 약학적 성질을 갖는 퀴놀리논 화합물의 약학적으로허용가능한 염
WO2005054183A2 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Quinolinone based protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2302106T3 (es) 2008-07-01
IL154618A0 (en) 2003-09-17
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
HU230787B1 (en) 2018-05-02
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
IL154618A (en) 2010-04-29
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
ZA200301578B (en) 2004-08-26
US6762194B2 (en) 2004-07-13
NO20071888L (no) 2003-03-25
SG174632A1 (en) 2011-10-28
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
PT1650203E (pt) 2008-05-13
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
CN1483028A (zh) 2004-03-17
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
CA2421120C (en) 2008-07-15
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
NO328723B1 (no) 2010-05-03
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
AP1666A (en) 2006-09-29
BG107709A (bg) 2004-01-30
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
ECSP034548A (es) 2003-05-26
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
US7598268B2 (en) 2009-10-06
US20040006101A1 (en) 2004-01-08
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
PL361698A1 (en) 2004-10-04
UA75086C2 (en) 2006-03-15
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
US6800760B2 (en) 2004-10-05
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
SG129306A1 (en) 2007-02-26
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
US6774237B2 (en) 2004-08-10
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
NZ524717A (en) 2004-09-24
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
US7335774B2 (en) 2008-02-26
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
US6605617B2 (en) 2003-08-12
IL200606A (en) 2010-12-30
OA12428A (en) 2006-04-19
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