HU230787B1 - Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors - Google Patents

Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HU230787B1
HU230787B1 HU0301045A HUP0301045A HU230787B1 HU 230787 B1 HU230787 B1 HU 230787B1 HU 0301045 A HU0301045 A HU 0301045A HU P0301045 A HUP0301045 A HU P0301045A HU 230787 B1 HU230787 B1 HU 230787B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
HU0301045A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Renhowe
Sabina Pecchi
Tim Machajewski
Cynthia Shafer
Clarke Taylor
Bill Mccrea
Chris Mcbride
Elisa Jazan
Mary-Ellen Wernette-Hammond
Alex Harris
Original Assignee
Novartis Vaccines & Diagnostics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Vaccines & Diagnostics Inc filed Critical Novartis Vaccines & Diagnostics Inc
Publication of HUP0301045A2 publication Critical patent/HUP0301045A2/hu
Publication of HU230787B1 publication Critical patent/HU230787B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

ΚίηοΗηοη származékok, mint tírozm kinéz inhibitorok
A jelen találmány tárgyát általánosságban angiogenezissel jellemzett betegségek, azaz például a rák. kezelése képezi. Pontosabban, az itt ismertetett találmány tárgyát a vaszkulárís endoteliális növekedési faktor receptor iirozin kínázok aktivitásával jel lemzett betegségek kezelése képezi, A jelen találmány tárgyát a vaszkulárís endoteliális növekedési faktor receptor iirozin. kinázok kismolekulájú inhibitorai, az ilyen inhibitorokat tartalmazó gyógyászati készítmények, betegek ilyen gyógyászati készítményekkel való kezelésének eljárásai, valamint az ilyen gyógyászati készítmények és inhibitorok előállítási eljárásai képezik.
A kapillárisok az emberi testnek, majdnem az összes szövetét elérik, és a szöveteket oxigénnel, valamint tápanyagokkal látják el, és elszállítják az anyagcseretermékeket. Tipikus körülmények között a kapillárisok bevonatát alkotó endoteliális sejtek nem osztódnak, és ezért normális körülmények között a kapillárisok száma vagy mérete nem nő felnőtt emberben. Azonban bizonyos körülmények között, például amikor a szövet károsodott, vagy a menstruációs ciklus bizonyos periódusaiban, a fc pölárisok elkezdenek gyorsan szaporodni. Ez a folyamat, aminek során üj kapillárisok képződnék a már létező véredényekből, &ngiogenezís vagy neovaszkularizácíó néven ismeri [Folkman, JA J. Scientifie American 275, 150-154 (1996)]. A sebgyógyulás során lejátszódó angiogenezis az egyik példája, a patofíziolögíás neovaszkularizációnak a felnőtt elet során, A sebgyógyulás során a további kapillárisok biztosítják az oxigént és a tápanyagokat, elő<· * ΦΦ * - - ΦΦ « * .βΛ^ν a granuiactos szoveteaet, es segítik az anyagcseretermékek eltávolítását. A gyógyulási folyamat befejeződése után a kapillárisok normális kőruhnények között visszafejlődnek [Lymboussaki, A.: „Yascular Endothelial Growth Factors and Their Receptors in Embrvos, Adults, and in Tumors”, Academic Dissertation, University of Helsinki, Moiecular/Cancer Biology Laboratory and Deoartmeot of Pathoíogy, Haartman Insíitute (1999)].
Az angiogenezis fontos szerepet játszik a rákos sejtek növekedésében is, Az közismert, hogy ha egyszer a ráksejtek egy hálózata elér egy bizonyos méretet, durván ,1-2 mm átmérőt, a ráksejteknek vérellátást kell kifejleszteniük a tumoi- számára, hogy nagyobbra nőjön, mivel a diffúzió már nem elég a ráksejtek elegendő oxigénnel és tápanyagokkal való ellátásához. Tehát az angiogenezis gátlásától az várható, hogy leállítja a ráksejtek növekedését.
A receptor tirozin kinázok (RTK-k) transzmembrán pohpeptídek, amik szabályozzák a sejt növekedését és differenciálódását, a felnőtt ember szöveteinek remodellezését és regenerálását (.Mustonen, T. és mtsaí: Journal of Cell Biology 129, 895898 (1995); van dér Geer, P. és mtsai: Ann. Rév, Cell Bioi. 10, 251-337 (1994)]. A növekedési faktorokként vagy cítokinekként ismert polipeptid lígandumokről ismert, hogy aktiválják a receptor tirozin kinázokal. A receptor tirozin kinázok szignálozása magában foglalja a ligandum kötődését és a konformáció eltolódását a receptor külső doménjében, ami a dimerizációját eredményezi [Lymboussaki, Az ,-Vascular Endothelial Growth Factors and. Their Receptors in Embryos, Adults, and in Titmors”, Academic Dissertation, University of Helsinki, Moiecular/Cancer Biology
Laboratory and Deoartment of Pathology, Raa.rtm.an Iristituté (19991; Ulrich, A, és mtsai: Cell 61, 203-212 (1990;] A ligandumnaJc a receptor tirozin kinázfaoz való kötődése a receptor transzfoszforilezését eredményezi specifikus tirozin csoportokon, maid ezt követően a katalitikus dómén aktiválását eredményezi a
.......W ...... ................
citoplazmatikus szubsztrátot. foszforiiezésére [Lymboussaki, A.: „Vascular Endothelial Growth Factors and Their Receptor» in Bmbryos, Adults, and in Turaors”, Academic Dissertuvon, Universify of Helsinki, Molecular/Cancer Siology Laboratoty and Deoartment of Pathology, Ha.a.rtma.n Institute (1999); Ulrich, A. és mtsai: Cell 61, 203-212 (1990)).
A receptor tirozin kinázok két alcsaládja spécid kuláris endotéliumra. Ezek közé tartozik a vaszktuárís ális növekedési faktor (VEGE) alesalád és a Tíe receptor
A III-as osztályba tartozó receptor tirozin kinázok közé tartozik a VEGPR-1, a VEGFR-2 és VEGFR-3 (Shibuya, M. és mtsai: Oncogene 5, 519-525 (1990); Termán, B, és mtsai: Öncogene 6, 1677-1683 (1991); Aprelikova, O, és mtsai: Gancer Research 52, 746-748 (1992)),
Á VBGF alesalád tagjait úgy írták le, hogy képesek vaszkuermeabilítást és endoteliális sejtszaporodást indukálni, vaa továbbiakban úgy is azonosították, mint az angiogenezis és a vaszkulogenezis fö inducereit [Ferrar, R, és mtsai: Endocrinol. Rév. 18, 4-25 (1997)]. A VEGF-rol ismert, hogy specifikusan kötődik a receptor tirozin kinázokhoz, beleértve a VEGFR-l-et és a VEGFR-2-t [DeVries, C, és mtsai: Science 255, 989-991 (1992); Quínn, T. és mtsai: Proceedíngs of the Rational Academy of Sciences, USA 90, 7533-7537 (1993)], A VEGE stis a vasz-
sei es szeles mind in vitro mind ín vivő indukálja az angiogenezist (Cormlly, D. és mtsai: Journal of Biologícal Chemístry 264. 20017-20024 (1989); Connolly, EL és mtsai: ÖL Cliníc. Invest. 84, 1470-1478 (1.989); Ee.rra.ra, N. és mtsai: Endoerino. Rév, 18, 4-25 (1997); Leung és mtsai: Science 246, 1306-1309 (1989); Flouet és mtsai: EMBO Journal 8, 3801-3806 (1989)).
Mivel az angiogenezísről Edzismert, hogy kritikus szerepet játszik a rák növekedésében, és a VEGE valamint a VEGF-RTK. szabályozza, jelentős erőfeszítéseket tettek, hogy olyan gyógyszereket fejlesszenek ki gátolják vagy' késleltetik , amik a VEGF-RTK aritagonístái, és Így az angiogenezist, ami a remények szerint zavarja, vagy leállítja a tumor szaporodását.
Számos különböző kémiai vegyületröi és készítményről írták le, hogy egy vagy több VEGF-RTK ellen rendelkezik aktivitással. A példák közé tartoznak a kinolin származékok, azaz például amiket a WO 98/13350 számú szabadalmi leírásban Írtak le, az amínonifeotinamld származékok (lásd például WO 01/551114), az antiszensz vegyüietek (lásd például WO 01/52904), a peptidomímetikumok (lásd például WO 01/52875), a kinazolín származékok (lásd például a 6,258,951 számú
Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás), a monoidon álls ellenanyagok (lásd például EP 1 086 705 Al), a különböző 5,10,15,20-tetraarílporíírínek és 5,10,15-triaríl-corrol-ok (lásd
3.
teroeiklusos alkéüszülionsav és alkánkarbonsav származékok (lásd például DE 19841985), az oxindolílkinazolm származékok (lásd például WO 99/10349), az
1,4-diazaantracín származékok (lásd például 5,763,441 számú
Amerikai a cmnonne származékok (lásd például WO 97/34876), valamint a különböző « χ.’ψ»:* * * * ♦ * ♦ ♦ *
X** «* vet például WO 01/02369 és WO >32oe
Üjabban különböző indolíl-helyettesített vegyületeket írtak le a WO 01/29025, WO 01/62251 és WO 01/62252 számú szabadalmi leírásokban, és újabban, különböző benzímidazolil vegy öleteket írtak le a WO 01/28993 számú szabadalmi leírásban. Ezek a vegyületek a leírás szerint képesek gátolni, modulálni és/vagy szabályozni a szígái transzdukeíót, mind a receptor-tipusü, mind a nem-receptor típusú tírozin kinézek esetében. Az ismertetett vegyületek közül néhány kínaion fragmenst tartalmaz, az índolil·- vagy benzlmidazolíl csoporthoz kötve,
A 4-hidroxi kínoion és a. 4-hídroxi kinoiín származékok szintézisét számos különböző referenciában ismertetik. Például Ukrainets és munkatársai leírták a 3“{benzimidazol-2 il)-4·· hídroxí-2-oxo·· 1,2-dibídrokinolin szintézisét [Ukrainets. 1, és mtsai; Tetrahetroo ketters 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, 1 és mtsai: Khimíya Geterotsiklieheskikh Soediníí 2, 239-241 (1992))1 Ukrainets leírta még más 4-hidroxi kinolonok és tio-analógok, azaz például az ÍH-3-oxo~3“(2-benzimidazolíl)-4-hidroxÍkinolin szintézisét, görcsoldó és antitíroid aktivitását [Ukrainets, i. és mtsai: Kliimiya Geterotsiklieheskikh Soedinii JL, 105-108 (1993); [Ukrainets, 1. és mtsai: Khimíya Geterotsiklieheskikh Soedinii 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, 1. és mtsai: Chem«. Heteroeyclic Comp. 33, 600-604 (1997)).
Á különböző kinolin származékok szintézisét a WO 97/48694 számú szabadalmi leírásban ismertetik. Ezeket a vegyületeket olyannak írják le, hogy képesek a. nukleáris hormon receptorokhoz kötődni, és jól használhatók az oszteoblaszt. szaporodásának és a csont-növekedésének a stimulálására. A vegyüX*
-X
-X ·**»:
letekről azt is leírták, hogy·' jól használhatók olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére, amik a nukleáris hormon receptor családokhoz kötődnek,
Á WO 92/17483 számú, szabadalmi leírásban különböző kinolin-származékokat írtak le, amikben a kínölön benzolgyúrúje egy kénatomrnal van helyettesítve. Ezeket a vegyületeket úgy írták le, hogy jól használhatók a gyógyászati készítményekben és gyógyszerként.
A kinolin és knmarín származékokról leírták, hogy jól használhatók számos különböző alkalmazásban, amik nem kapcsolódnak a gyógyászathoz és a gyógyászati készítményekhez. A fotopolímerizálhatö készítményekként használható kinolon szárszármazékok előállítását a következő publikációkban ismertetik;
és mtsai: 5,801,212 számú Amerikai Egyesült Államokleírás; JP 8-29973; JP-7-43896: JP 6-9952; JP
63-258903; EP 797376; és DE 23 63 459 számú szabadalmi leírás.
Annak, ellenére, hogy számos különböző kémiai módszert lányozíak VEGF-RTK-antagonista terápiák biztosítására, továbbra is igény van olyan vegyületekre, amik gátolják a kapillárisok szaporodását, gátolják a tumorok növekedését, és/vagy gátolják a vaszkulárís endotéliális növekedési faktor receptor tírozin kínázt, valamint az ilyen vegyületeket. tartalmazó gyógyászati készítményekre. Igény van olyan módszerekre is, amikkel az nven ve i~>.
es yászatí készítményeket, be lehet adni az ilyen kezelésre szoruló betegeknek,
A jelen találmány tárgyát vegyüietek, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, a gyógyászati készítmé* * ·♦ ♦
nyék előállítási módszerei, és a betegeknek a gyógyászati készítményekkel és vegyületekkel való kezelési eljárásai képezik.
A jelen találmány tárgyát képezi a vegyületek egy első csoportja, amiknek a szerkezetét a I általános képlettel lehet leírni, A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a vegyületek tarkómerjep a vegy sói, es a t rek gyógy ászatílag elfogadható sói, A I általános képletü vegyüJetben a jelölések a következők:
Y jelentése -ÖR10 csoport, C(-O)-R^ csoport, ~NRi2R13 cso.. port, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinilcsoport, helyettesített
vagy helyettesítetlen alkilamin.oalk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (al.k.ill(anlla.minoa.lkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikloaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen telített heterooíklíl csoport, helyettesített vagv helyettesítetlen heterocikliloxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. hídroxialkíl csoport:, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxialkil csoport;
Z jelentése O, S vagy NR14 csoport;
Rh R-, R3 és R4 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a következők közül: H, Cl, Br, F, 1, -CN, -NOa, -OH, -OR-;S csoport, -NR16R?? csoport, helyettesitett vágj·' helyettesítetlen amidinil csoport, helyettesített vagy helyettesít etlen guanidü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport, helyettesített vagv helyettesítetlen árucsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen.
* <s χ ♦
ί «. » * * ο * *
X ♦** ». V* *
« »*:
áikenilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinilcsoport, helyettesített vagy hefyeítesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyette sítetíen dlalkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyetlesitetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen áiarilaminoalkll csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkíl)(aríl)aminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, helyettesített vágj7 helyettesítetlen díheterociklílaminoaíkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklíl)(alkíl)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklil) (aril)aminoalkíl csoport, vagy Ra R6, R7 és Rs jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a következők közül: H, Cl, Br, F, I, -NCb, -OH, csoport, RR-’R7 csoport, -SH, -SR33 csoport, ~S(~O)R23 csoport, -S(~O)2R24 csoport, -CN, helyettesített vagy helyettesítetlen anndlnil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanidil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier aíkiiesoport, helyettesített vágj7 helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vágj7 helyettesítetlen. alkenilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinilcsoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy h eljött esítetlen heterociklílalkil csoport, -C(=O)R3S csoport, helyettesített vágj' helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen día.lkilarninoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített. vagy helyettesítetlen díarílaminoalkil csoport:, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aríl)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyette sí tetten heteroeíkhl&mínoalkil csoport, helyettesített vágj'· helyettesítetlen díheterociklilaminoalkil csoport, helyette sített vágj- helyettesi tetlen (heteroeikííl) (alkil jaminoalkil csoport;, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklil)(aríl)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxlalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíloxialkil csoport;
R9 és RM jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a. következők közül; H, -OH, helyettesített vagt5· helyettesítetlen alkoxiesoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen ariloxicsoport, -NHa, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílamino csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen arilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen di alki lám iport, helyettesített vagy- helyettesítetlen (arii)(alkillamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, -C(~O)H, -C(:=:O)-alkitcsaporfc, vagy C(MÜ)~arilespport;
RKí jelentése lehet helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikííl csoport, -C(~O)H, -C(~0)-alkücsoport, vagy ~C(~ö|artlcsoport, Cf^OjO-alkílcsoport, vagy7 ~C(-O)O~arilcsoport, -€p::ö INíb, C(~O) NH(alkil)csoport, ~C(==O)NH(aríl)csoport, ~C(~OjN{alkü)2 csoport, -C(:::O)H(arílh csoport, -Cf^O)(alkü)(aril) csoport, -NHa, NH(alkíl) csoporti, -NH(aril) csoport, -Rí&ikilh csoport, -N(aril)(al·· kil) csoport, -N(aril|2 csoport, -NH(heterociklil) csoport, -K(heteö~ eikülb csoport, -N(alkil}(heterocíklíl} csoport, -N (aríl) (heteroeikííl csoport), ~N(aril)(heterociklil), -C(~O)NH(heterociklil csoport, 1.9 ♦4 * * ♦
* * «ο
......♦ X * « «44 >·
4C<*4 *
*
C(~O)N(heterocíklil)2 csoport, ~C(=O)N(alkil)(heterociklil) csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport;
Rn jelentése H, -NH2, -NH(alkíl) csoport, -NH{(aril) csoport, -N(alkilh csoport, -N(aril)2 csoport, N(alkíl)íaril) csoport, -NH(heteroeikl.il) csoport, -Nfheteroeikliljs csoport, -N(alkü)(heteroeiklil) csoport, -R(aril) (heterociklil) csoport, -O-alkilcsoport, -0-a.riIcsöpört, heterocíkliloxíalkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport;
Ri2 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyettesített. vagy helyettesítetlen heterociklil csoport;
Rn jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, -OH, alkoxicsoport, aríloxi-csoport, -NHs, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arni.noalk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílanúnoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díalkilanvlnoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)aminoal.kil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamíno csoport:, helyettesített vagy helyettesítetlen arilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. díalkílamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diar.ilaro.ino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkilj(aril)amino csoport, -C(«0)H, alkilcsoport, -C(-:Ö)~ arílesoport, ~C(=O)Q~aTkiicsoport, -C(=O)O-arilcsoport, --ChOJNhb, -C(=O)“Nliialkilcsoport), -C(=O)NH(arilcsoport, -0(=0)N(a'lkil)2 csoport, ~C(=O)N(aríl)2 csoport, -C(=O)(alkil)(aríl) csoport. -C(=O)heteη roc&lü cíklíl) rociklil) , -€|~:O|-y-heteroc}khl csoport, -C(^0)RH(heteroC^OI-N-Cbeterocikliliz csoport, -Cf^OJN(aríl)fhetehelyettesített vagy helyettesítetíen heterociklílamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen hidroxí.a.1kil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen alkoxíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen ariloxialkil csoport, vagy C (~ O j - N (alkil) (h cteroeiklil) csoport;
R15 és jelentése lehet azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül lehetnek helyettesített vagy helyettesítetíen alkílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetíen árucsoport, helyettesített vagy helyettesítetíen heteroeiklü csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen heterocíklílalkil csoport, -0(-0)¾ Cköpalkilcsoport, -C(=O)-arilcsopori, -CpttDlNH?, -C(-Ö)NH(alkíl)csoport, ~C{^O)NH(aríl)esopon, -€(s:O)N(aÍkil)2 csoport, Ü(-O)N(aríl}2 csoport, ~C(~O)NfalkíI)íaril) csoport, -NH(heterociklil) csoport, -N (heterociklíí)2 csoport, -N(alkíl)(heterociklil) csoport, N(aril) (heterociklíí) csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen alkil· aminoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetíen díalkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen arílamínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen diarüammoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen (alkil) (aril) aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen heteroeiklilanihtoalkií, helyettesített vagy helyettesítetíen díbeteroeiklílaminoalkíl, helyettesített vagy helyettesítetíen (heterociklíí) (alkil)amínoalkil, helyettesített vagy helyettesítetíen (heterociklíí)(aril)aminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetíen alkoxiaikil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen. hídroxialkil csoport, helyettesített vagy
Φ Φ:·
Φ κ * Φ κ Φ ♦ * Φ Φ [ Φ κ. φ κ ν *
Φ φ φ χ
Φ. Φ ♦ ♦ ♦ Φ Φ
ΚΦχ χχ Φ φφ κ« helyettesítetlen. arüoxíalkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialkil csoport;
W6 és R20 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyettesi télién alkílesoport, helyettesített vagy' helyettesítstlen árucsoport, vagy helyettesített vagy helye ttesítetien heterociklil csoport;
R17 és R21 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílesoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen árucsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, C(~O}H, -C(“ö)-alkílesoport, -Cf^Qj-arilesoport, ~C(^O)NH2, C(^O) xttH (alkílesoport i, -C(:::OiNH(atilcsoport, -CdOfNfalküla csoport, ~C(:::O)N(aríl)2 csoport, -C(“O)N{alkil}farll) csoport, C(:::O}O~ alkílesoport, ~€(~O)Ö-arilcsoporí, helyettesített vagy helyettesitetten heterociklilalkn csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díaikilamínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díarílaminoaJkil csoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen (alkil) {arilaminoalkil csoport, -ü^öj-heterociklíl csoport, -C(“Ö}-O-heteroeíklil csoport, C(=Q)NH{heleroeiklil} csoport, --€{=O)N{heterocíklilb csoport, C(~ö)N(arill(heterocíklil) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroclklilammoaikil csoport, helyettesített vagy helyettesitetten diheteroeiklilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesíteílen (heterociklü)(alk.íl}aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen {heterociklil)(aril)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesi tetten alkoxialkil csoport, helyettesített vagy helyetteχ· «««:χ * * x 4 * «: 9 >
.« * * *:·?·. ♦· * ·χ· χ· * 9 « > Λ 9 9 9 Á -Κ 9 ψ sítetlen ariloxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialk.il. csoport, vagy “C(™OÍ-R(alkil)(heteroclklil) csőRk8, R23, R24 és R25 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól ínggetlenni lehet H, -NHa, -HH(alkíÍ) csoport, -NH{arö| csoport, ~N(a!k.ilb csoport, -N(arílb csoport, -N(aril}(alki.l} csoport, ~NH(heterodklil) csoport, -N(heterociklíl)(alkil) csoport, -N(heterociklil)(aril) csoport, -N(heterocíklil)2 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkiícsoport, helyettesített vagv1· helyettesítetlen í, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxícsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeíklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríloxi csoport., heterocikWoxi csoport, -RHOH, -N(aíkh|ÖK csoport, -N(aril)OH csoport, -ől(al-NíaJkihO-
vagy ~NtariÍ)O-aril csoport; és
R22 jelentése helyettesített vagy' helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyetlesheti vagy helyettesítetlen heteroeíklíl csoport.
A jelen találmány tárgyát képezi a vegyületek egy második csoportja, amiknek a szerkezetét a I általános képlettel lehet leírni. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a vegyületek fantomerjei, a vegyületek. gyógyászatilag elfogadható sói, és a tantora erek gyógyászatilag elfogadható sói,
A vegyületek második csoportjában:
¥ jelentése ~-OR=° csoport, -·€(~:Ο)·Κη csoport, -NR12R13 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinilesoport., helyettesített vagy helyettesítetlen heíeroeikloatkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aikiiaroinoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy he» X
XX ί ·» » ♦ χι ·» *
X ♦
Κ X ♦ « .«♦?» 4τ& » lyettesítetlen arilaminoaOdl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen úiarilaroinoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesi tétlen (alki.l)íaríl)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy hely értesítetten heterocíkloaminoaikií csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen telített heteroeiklíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterocíkliloxíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen. hidroxialkü csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkíl csoport;
Z jelentése O, S vagy NR14 csoport;
R1. R't R3 és R4 jelentése lehet azonos vág)’ eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a következők kozák H, Cl, Br, F,: I, -CN, -NO;;, -OH, -OR1S csoport, -NR 16Rr7 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amidinil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanidil csoport, helyettesített vagy helyettesítetien primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport, helyettesített vagy helyette sítetten arilesöport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkeoilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinílesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aril&minoalki! csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen (alkil)(arillaininoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diheterociklilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heteroeiklíl)(alkil)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocxklii)(arii)arninoa.lkíl csoport, vagy csoport.
X *
>'* ' * ♦ * ♦ · * »χ
ER R6, .R7 és R8 jelentései lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a kővetkezők közül: H, Cl, Br, F, I, -NOs, -OH, -OR® csoport, -NR70E;n csoport, -8H, -SR22 csoport, -S(=:O)R23 csoport, -SfeOjR24 csoport, -CN', helyettesített vagy helyettesi te tlen anhdínit csoport, helyettesített vagy helyettesíteílen. guanídíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier alkilesoport, helyettesített vagy helyettesítetleh aríicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen helyettesített Vagy helyettesítetlen heterociklí! csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkü csoport, -C(=O)R25 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkílaniinoaikil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (&lkil)(aril)aminoalkll csoport, helyettesített, vagy helyettesítetlen heterocíklílamlhoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diheterociklilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklil)(alkil)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklíi)(aril)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoníalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen anloxmlkd csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociknioxialkil csoport;
R9 jelentése lehet -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxícsoport, helyettesített vagy helyettesíteöeh aríloxlc söpört, NH2, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamíno csoport, helyettesített •6 « *«ο * * χ * * , * ♦ * * ♦ * « X « »*χ * * « χ χ χ ·> * « > ♦ » X ** * * vagy helyettesítetlen. díarilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (aril) (alkil )a.míno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, ~€(~Q)H, -Cj-Öj-alkilcsoport, vagy -C(”ö)-arílcsoport;
R10 jelentése lehet helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklil csoport, ~C(:::O)H, -C(“0)-aikilcsoports vagy -C(=Ö)-arilcsoport, C^ölO-alkilcsoport, vagy -C(^0)Ö-arílesoport, ~C(=O)NH2, ~ C(~O)-NH(alkil)esoport, -C(~O)NH(aríl)csoport, -C(-O)N(alkilh csoport, C(^0ÍN(aril)2 csoport, -C(^O) (alkil) (aril) csoport, -NHs, HH(alkil) csoportt, -NH(aril) csoport, -R(alkil)c csoport, N(aril)(alkil) csoport, ~N(aríl)a csoport, -NH(heterociklíl) csoport, N(heterocik.líl)2 csoport, -N(alkil){heterocíklil) csoport, -N(aril)(heleroeiklil csoport), -N(aril)(heterocíkül), ~Cf«O)NH(heterocíklil csoport, -C(~O)N (heteroeiklil^ csoport, -C(ö)R(alkil)(hetcrociklil) csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil
Rn jelentése Η, -NH2, -NH(alkil) csoport, -NH((aril) csoport, ~N{alkil)-2 csoport, -Nfarilja csoport, -N(alk.ü)(aril) csoport., -NHfheíerociklil) csoport, -Nfheteroeiklilb csoport, ~N (alkil) (heteroeiklil) csoport, ~Nfari!)(heteroeiklil) csoport, -O-alkilcsoport, -0-arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilesoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen anicsoport;
R12 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkiicsöpört. helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklil csoport;
w·'* jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkhcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklil csoport, -OH, aJfcoxíesoport, ν ♦ .....4» < X ♦ Μ
ariloxi-csoport, -Nhb, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalltíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilanhnoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílaminöalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dí~ arilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alksl)(ari!)amino csoport, -0(=0)11, -C(=O)-aikilesoport, -C(=O)-arileso~ port, -C(=O)O-alkilcsoport, -C(=Oj0~arilesoport, -C(=O)NH2, 0(=O)-NH(alkilcsoport), -C(=0)NH(a.rilesoport, -C(«0)N(alkií>2 csoport, -C(=O}N(aríl)a csoport, -Cf=0}(alki!)(aril) csoport, -C(=O)heterocíklíl csoport, -C(::O)-0-heterocíklíl csoport, -C(=0)NH(hete.rocíklíi) csoport, -C(=O)-N-(heterociklil)2 csoport, -C(=O)N{aril)(heterociklíl) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíkHl amin oalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxialk.il. csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialkil csoport;
R14 jelentése lehet H, -OH, helyettesített vagy·' helyettesítetlen alkoxicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxi csoport, ·-NH:2, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílamino csoport, helyettesített vágj7 helyettesítetlen arilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamino csoport, helyettesített vagy is xx· x « ♦ ♦ ♦x ♦ x ♦ « * Φ x ♦ X Φ » '» X « ♦: ♦ x » x ♦ φ
Φ »» helyettesítetlen amino csoport, helyettesített vagy hevagy arilcsoport, -C(^O)fí, -C(”0)-a.lkilcsoport, vagy -CriQi-arilcsoport;
Ri5 és R59 jelentése lehet azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül lehetnek helyettesített, vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített, vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikiiialkil csoport, -C(~Ö)H, Cj^Oj-alkíIcsoport, arilcsoport, ~C(~Ö)N%, -C(-0)NH(alkil)esoport, ~C^0pB(aril)osoporí, -C(^0P(alkil)2 csoport., C(=O)N(aril)2 csoport, -C(-O)N(alkíl)fatál) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy lyellesitetlen aikílaminoalkíi csoport, helyettesített vagy helys sítetíen dialkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy sítetlen arilarn.inoa.lkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (a&il)(arii)antínoalkil csoport, helyettesített vagy helyette sítetlen heterociklílaminoalkíl, helyettesített vagy helyette sítetlen diheteroeiklilamínoalkll, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocíklil}(alkil)aminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocíklil)(aril)amínoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen aíkorialkál csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxíaikil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríloxialkíl csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikliloxialkíl csoport;
R16 és R20 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet B, helyettesíti; tt vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklíl csoport;
χ«44 ♦ ♦ 4**Λ
Λ « » X 4 * ♦ « ♦ XX ♦ 4 ♦ > 4 4 4 χ '
Χ«4 44 Χ· 4# .♦«
Ri? és R21 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyettesítetlen aikilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklil csoport, C(~O)H, -C(~ö}·· aikilcsoport, -C(-ö)-arilcsoport, -C(~Ö)NH2, C(=O)NH(alkil)csoports ~C(-Q)RH(aríÍ)esöporh ~Cí~O)N(alkílh csoport, -C(~O)N(aril)2 csoport, C(::::O)N(alkíl)(aríl) csoport, -0(=0)0alkilcsoport, -C(=O) O-ar.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilaxnnioalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díalkilami·· ooalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. arilaminoaJkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarUannnoalk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (aikil)(arü)axninoalkil csoport, -€(=O)~heterocikÍiÍ csoport, -C(=Ö)-O-heteroclklil csoport, C(=O)NH(heterociklil) csoport, ~C(=O)N(heterocíklílh csoport, -
sítetlen hídroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxialk.il csoport, helyettesített vágj- helyettesítetlen ariloxialk.il csoport, helyettesített vagy helyette sí tetten heterocikliloxialk.il
R1S, K~3, R24 és R2S jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül lehet Η, -NH2, -NH(alkíl) csoport, -NH(aril) csoport, -N(alkíl)a csoport, -Nfarüja csoport, -N(aril)(alk.U) csoport, -NH (heterocíklil) csoport, -N(heterociklil) (alkil) csoport, -Nfheteroeikli.1)(aril) csoport, -Njheteroeiklílis csoport, helyettesített vagy·' helyettesítetlen aikilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariicseport, -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxi2Ö
4- φφφφ X* ΧΧ«»
Φ *- # φ Φ: Φ Φ φ χ Φ ΦΦ* χ φ Φ X φ * Φ Λ φ φ Φ ΦΦ Φ ** Φφ csoport, helyettesített vagy hetyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen anloxi csoport, heteroclkliloxi csoport, -NHOH, -N(alkíl)OH csoport, -N(aril)OH csoport, ~R(ak kil|ö~alkiicsoport, ~N(ari.ljO-alkilcsoport:, ~N(alkíl)O~arilcsoport, vagy -N(aríl)O aríl csoport; és
R22 jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen alkilcsoport, helyettesített vág? helyettesitetlen arilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklil csoport.
A jelen találmány tárgyát képezi a vegyűietek egy harmadik csoportja, amiknek a szerkezetét a. 1 általános képlettel lehet leírni. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a vegyűietek tautomerjei, a vegyűietek gyógyászatiiag elfogadható sói, és a
SOI.
A vegyűietek harmadik cső;
Y jelentése -OH, SH, alkiltio csoport, ariltio csoport, --GR10 csoport, -C(:::Ol-Rn csoport, -NRraR';3 csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkinilcsoport, helyettesített vágj' helyettesitetlen heterocikloalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen díalkilaminoaikil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arílamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen dia.rilamlnoa.l~ kíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen (alkíl}(aril)ami·· noalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterocík·· lilammoalkil csoport, helyettesített, vagy helyettesitetlen heterocíklil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heteroeikliloxi&lkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen hidroxialkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesitetlen ariloxialkil csoport;
csoport;
x 4f X X ♦ χ « « Φ- ♦ ♦ X χ «· ί χ ♦ χ x ¢:
X $ X ·χ
X * * χ * χ χ *ΚΦ «« X MÍ XX
R\, R2, R3 és R4 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a következők közük H, Cl, Br, F, í, -CN, -NOa, -OH, -ORIS csoport, ~NE16.Rn' csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amidinil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen gnanidíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen primer, vagy eier helyettesített vagy hevagy alkenücsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. alkinilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport, helyettesitett vagy csoport, helyettesített helyettesítetlen dialkílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil){aril)amínoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen heteroeiktilalkil csoport, vagy -Cf=Ö)Ríé' csoport;
R5, R6, R7 és R8 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a következők közük H, Cl, Br, F, I, ~N€b, -OH, -OR® csoport, ~NR2ÖR2Í csoport, -SH, -SR22 csoport, -SfoOlR23 csoport, -S(~ObR24 csoport, -CN, helyettesített vagy helyettesítetlen amidinil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen gnanídil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen prilyettesítetlen árucsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeíklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikiilalkil csoport, -C(-G)R25 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkd csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen helerociklilamínoalkil csoport, helyettesített vág}·' helyettesítetlen hídroxialkil csoport, helyettesített φ ♦ ’φ·*' κ« .....κ .....Φ κ » ' ) ♦ φ Φ * ¢, Φ φ Φ <. «
ΦΦ* κ·κ· » κ-’» vagy helyettesitetlen alkoxtalkil csoport, helyettesített vagy he· lyettesítetlen aríloxiaikíl csoport, Vágy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklíloxialkíl csoport;
es
-í ;t azonos vagy ítél függetlenül választhatók a kővetkezők közűi; H, -OH, sített vagy helyettesitetlen alkoxicsoport, helyettesített vagy helyettesíteílen ariloxícsoport, -HFb, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilamino csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diaikíí· amino csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diarilamino csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen (aril) (alkil) amino csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arílcsoport, -C(~O)H., ~€{::O)~aIkil~ ^snnnrf vpíítv — csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arílcsoport, helyetteαπ csopo:
helyettesitetlen heterociklilalkü csoport, -C(~Q)H, -C(~0)-alkilcsoport, vágy ~C(~ö)-arÜesoport, -C(~Ö)ö-alkálcsopnrt, vagy C(~O)O~aríIesoport, ~C(~O)NH2, -•C(“ö)-NH(alkil)csoport, 0(==0)NH(aríl)csoport, ~C(“O)R(alkíl)a csoport, -C(“O)rí(aríl)2 csoport, ~C(=«O)N(alkil)(aril) csoport, -NHa, -NH(alkil) csoport, MH(aril) csoport, ~N(alkíl)2 csoport, -N(aril)(alkil) csoport, ~N(aril}2 csoport, -C(~O)NH(heterociklíl csoport, -C^OlMtheterocíklil)? csoport, ~O(~€))N(alkilÍ(heteroeiklil) csoport., vágy helyettesített. Vágy helyettesitetlen , ~C(~ö)N(arü)(hete.rocíklil) csoport;
Rn jelentése H, -OH, alkoxí csoport, ariloxí csoport, -NHs, NH(alkü) csoport, -NH(aril) csoport., -Nfalkiljz csoport, -Ν(οτίϊ)2 csoport, -N(alkii)(aril) csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen
Φ*Φ* *»*♦ ΦΧ ΦΦΦΦ * φ Φ X Φ
Φ φ **φ Φ ♦ φ Φ φ X * χ« φ Φ»ρ φ* alkilesoport, -NH{heterocíklil) csoport, -N(heterocíklíl)2 csoport, N(alkil) (heterocíklil) csoport, -N(aríí){heterocxklíl) csoport, vagy helyettesített vagy helyettesitetien arilesoport;
R12 jelentése H, helyettesített vagy helyettesitetien alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetien árucsoport, vagy helyettesített vagy helyettesitetien heteroeildíl csoport;
R13 jelentése H, helyettesített vagy helyettesitetien alkilesoport , helyettesített vagy helyettesitetien arilesoport, helyettesített vagy helyettesitetien heterocíklil csoport, -OH, alkoxicsoport, aríloxá-csoport, -NHL·, helyettesített vagy helyettesitetien. heterociklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien alkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien díalkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetien arilamínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetien diarilarnirioa.lk.il csoport, helyettesített. vagy helyettesitetien (alkil)(aririaminoalkíl csoport, helyettesített vagy' helyettesitetien alkilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesitetien arilamrno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díatkilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesitetien diarilamino csoport, helyettesített vagy helyettesitetien (alkill(aril)amino csoport, -C(~Ö)H, -C(™Ol~a.lkílcsoport, -C(~ö)~ arilcsoporf., --C(:-':Ö)0--aÍkilcsoport, -C(:0)0-a.rílcsoport, ~C(M3)Nl-b, -C(=0)-NH(alkilcsopoi*t), -C(^Ö)NH(arilcsoport, C(=:O)N(alkil)2 csoport, -C^OjNfarílja csoport, -C(-Ö)(alkíl)(aril) csoport, -C(=O)hete rodkiü csoport, -CdO)~0~heteroeikíí.l csoport, -C(-O)NH(heterociklil) csoport, -C(~O)-N-(heterociklíl)2 csoport, -C(~O)N(alkl)(hete roeiklíl) csoport, -C(O)N(aril)(heteroeíklil) csoport, helyettesített vagy helyettesitetien heteroeiklílamínoalkíl csoport, helyettesített vagy- helyettesitetien hídroxíalkil csoport, helyettesített vagy' he-
* *
* « * :*
.....«· ♦
•X ♦ * ♦ *' *
< *·♦ ν χ lyettesireüen. .aikoxiaika csoport, Helyettesített vagy helyettesi tetten ariloxialkil csoport, vagy helyettesített vagy helyetteheterecildiloxialkil csoport:
és Ri9 jelentése lehet azonos vagy különböző, és egylggetlenű.1 lehetnek helyettesített vagy helyetteshetlen he lyettesített vagy helyetteshetlen heterociklíl csoport, helyettesített vagy helyett.esítetlen heteroeíklilalkíl csoport, -C(~OjH, -C{-O)~ alkilcsoport, -€f = öl - arílcsoport, ~C(=0)NH2> -C(~O>NH(altó 1}cső-
ülesoport, -C(::::ö|R(alkil)2 csoport, ~C(-O}N(arilb> rettesített csoport, helyettesített vagy küaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen dialkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítőÜen arilaminoalkil csoport, helyettesített, vagy helyetteshetlen diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyetteshetlen íalkil)(arü)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyetteshetlen heterociklilaminoalk.il, helyettesített vagy helyetteshetlen díheterociklilaniínoalkil, helyettesített vagy helyetteshetlen (heterociklil)(alkil)ammoalkil, helyettesített vagy helyetteshetlen (heterociklil}(aril)aminoalkil, helyettesített vagy helyetteshetlen alkoxialkíl csoport, helyettesített vagy’ helyetteshetlen hldroxialkii csoport, helyettesített vagy’' helyetteshetlen aríloxialkíl csoport, vagy helyettesített vagy helyetteshetlen heteroeíkliloxialkü csoport;
Rse és R20' jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílesoport, helyettesített vagy helyetteshetlen árucsoport, vagy helyettesített vagy helyetteshetlen heterociklíl csoport:
Λ «’.*♦ Φ*Φ χ
Φ X Φ *
Φ X » ♦ X X «•X φ φφ *
Ri? és R21 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyettesítetlen aikilcsopört, helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoport, helyettesített vágj·' helyettesítetlen heterociklil csoport, -Cj~O}-aíkiiesoport, -C(“O)-arilesoport> ~C(~Ö)NH?;> C(“O)NH(al'kílesoporti, -C(=O)NHíarilcsoport, -€(:::O)N(alkíl,b csoport, -C(«O)N(arii)2 csoport, ~C(^O)N(alkilí(ariI) csoport, -C(~O)0aikílesoport, -C(:::O)O-arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aikilammoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díalkilarninoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy- helyettesítetlen díarilaminoalkil csoport, helyettesített vágj- helyettesítetlen (alkíl)(aril)aminoalkíl csoport, ~C{~O)-heteroeíklil csoport, -C(~Ö)~O -heterociklil csoport, ~ C(~O)NH(.heterociklíl) csoport, ~C(~O)N(heterocíklil)2 csoport, C(~O)N(aril)(heterociklil) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxialkíl csoport, helyettesített vágj/ helj7ettesítetlen ariloxíalkil csoport, helyettesített vágj7 helyettesítetlen heterocíkcsoport;
rí8? R24 £S RVkjeleotése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül lehet Η, -NH?, -NHÍalkil) csoport, -NH(aril) csoport, -Nfalkifk csoport, ~N(ariik csoport, -Nfaríl)
-N.H.(heterociklil) csoport, -N(heterociklil)(alkíl) csoport, -N(heterociklil)(aril) csoport, -N (heterociklil) 2 csoport, helyettesített vágj·7 helyettesítetlen aíkiiesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxícsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, he· « * $ ** * ** * *
Φ* « * * V *
Φ Φ **Φ * ·\ X * X Φ Φ » * * .όί> ♦« * ** * «* *·* lyettesített vagy helyettesítetlen aríloxi csoport, heterocikliloxi csoport, -NHOH, ~N(alkil)OH csoport, ~N{aril)öS csoport, N(aJkil)O~alkilcsoport? -N(aril)O-alkílcsoport, -N(alkü)O-arilcsoport, vagy ~N(aril)O-aril csoport; és
R23 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport.
A vegyületek harmadik csoportjában RA Ry R7 és Rs köaz e csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen gnanidíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen telített heterocíklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alktíaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díalkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)aminöalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen beterociklitalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeíklilamin.oalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxlalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxialkü csoport vagy' helyettesített vagy heh-ettesítetlen heterocíkllloxíalkll csoport, -OR19 csoport, amiben R*9 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen arílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. heterociklílalkil csoport, -0(=0)11, -C(=ö)-arílcsoport, CKWHu -C(=O)NHÍaikí.llcsoport, -0(=0)NH(arincsoport, C(=O)N(alki.l)2 csoport, -C(~O)N(aríl)s csoport, -Cí'=O)N(alkil)(arili csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy·' helyettesítetlen ahalammoaikh csoport, helyet*
X * * * * * <ί·*
V# ·>:*<·:♦ « $ * « « X** «>
* « « * < «V 5·χ· tesített vagy helyettesítetlen dialkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarílamm.aalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(arí.l.)amin.oalkil csoport, helyettesített vagy .helyettesítetlen heterociklílaminoálkii, helyettesített vagy helyettesítetlen. diheterociklhaminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen íheterociklil)(aikil}am.inoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocifclíl)(aríl)aminoalkíl, helyettesített vagy helyettesítetlen alkossalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxícsoport, s •€>o:
C(~O)NH(alkil)esoport, -C(“O}NH(aril)csoport, -C(~O)N(alkil}2 csoport, -C(~O)N(aril)2 csoport, -C(~ö)N(alkil)(aril) csoport, C(~O)Oalkilesoport, CteOlO-arilcsoport., helyettesített vagy .helyettesítetlen aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílamínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkiiKaril)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílaminoálkii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkíl csoport, vagy helyettesített es helyettesítetlen heterociklílalkíl csoport; ~NR2ÖR21 csoport, amiben R2G jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, -NR2OR2i csoport, amiben R21 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, ~C(~Q}H, (=ö)-anlcsoport, -Cf-ölNHs, $ »♦ ***♦ > * - - « ί >···· *· 5 « * * *<** * tárgyát
?.zi a végyuiétek egy negyedik csoportja, amiknek a szerkezetét a í általános képlettel lehet leírni, A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a vegyületek
Énen a v<
gyógyász
sói, es a tantomerek gyógyászatilag elfogadható sói,
A vegyületek negyedik csoportjában Y jelentése -OH. SH, alkiltio csoport, ariltio csoport, -C(~O)-RH csoport, ~ME52R13 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. alkinilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikloalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilaminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. díalküaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílamínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarüaminoalkü. csoport, helyettesített, vagy helyettesítetlen (alkü)(aríl)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterooikloaminoalkií csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen telített heterociklís csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxialkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport;
Z jelentése Ö, S vagy NR14 csoport;
Ry R2, R3 és R4 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymásról függetlenül választhatók a következők közül; H, Cl, Br, F, 1, -CN, -N02, -OH, ~ÖR15 csoport, -NRi6R17 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amidinií csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanidii csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen primer.
• vas rt, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikííl csoport, helyette4 * *· .....:» ' ' S > ' ν '*' r * ♦ * * ·>' <· < ·κ λ * 4 «** <#,. * Μ.ΧΚ sített vagy helyettesítetlen arrnnoalkk csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen i'alkil)(ari.l)a.minoatkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, vagy ~C(=O)RiS csoport;
R5, Rh R7 és Rs jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatok a következők közül: H, Cl, Br, F, I, -NQo, -OH, -OR19 csoport, ~NR2ÍÍR25 csoport, -SB, -SR22 csoport, ~S(=«O)R23: csoport, ~S{~O)R24 csoport, -CN, helyettesített.
tesitetlen guanidíl mer,
X 'vagy
Iteíi vagy lyettesíh lyettesített vagy helye alkenilcsoport, helyettesített vagy .helyettesítetlen alkinilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, ~C(::::G)R25
helyettesítetlen heterocíklílamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. aíkaxlalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríloxialkíl csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíkliloxíalkil csoport;
R9 és R54 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a következők közül: H, -OH, helyettesített vagv? helyettesítetlen alkoxicsoport, helyettesített vagy helyei tesitetlen ariloxicsoport, -ΝΗ->, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diálkílX « amino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dlarilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (aríl)(aikil)amino csoport, helyettesített, vagy helyettesítetlen alkilesoport, helyette sített vagy helyettesítetlen aríicsoport, -C{=öj.H, ~C(=O)-alkil~ csoport, vagy -C(=O)-arilcsoport;
csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeíklilalkil csoport, -C(=O)H, -€(:::Ohalkileso~ port, vagy -0(^0) -aríicsoport, ~C|^G)O-alkilcsopört, vagy C(O)O--a.ri.lcsoport, -C(“Ö)NH2, -C(~Ö)~NH(alkíl)csoport, C(=O)NH(aril)csoport, --C(~O)N(alkil)2 csoport, -C(=O)N(aril)2 csoport, -C(~O)N (aikil) (aríl) csoport, -NH2, -NH(alkü) csoport, NH(aríl) csoport, -N(alkiib csoport, -N(aril) (aikil) csoport, -Mfaríl}2 csoport, -C(“O)NH(heterociklil csoport, -C(~O)N(heterociklil)2 csoport, -CrtO)N(alkíl)(heterociklil) csoport, vagy ~C(=O)N(aril)(heterociklíl) csoport;
RJ1 jelentése H, -OH, alkoxí csoport, ariloxi csoport, -NH2, WH(alkll) csoport, -NH((a.ríl) csoport, -N(alkil)2 csoport, ~N(aríl}2 csoport, N(aíkíi)faríl) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilesoport, -RH(heterociklil.) csoport, -R(heierociklil)2 csoport, N(alkíl)(heterociklil) csoport, -N(aríl)(heterociklil) csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen aríicsoport;
R12 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríicsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport;
R® jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, -OH, alkoxícsoport, « ♦: χ χχ «» «* ♦ * « * « * Φ χ *ί« X
7? ♦ * » * ♦ * ·
... ί <»:*:'♦ χ «« χ« aríloxí-csoporf, -ΝΗ2, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamfetoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen disüknamxnoalkn csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vágj·’ helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített. vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetien alkilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diaikilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díarílamlno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)amíno csoport, -Cí-O)H, -Cí-O)-alkilcsoport, ~C(=O) árucsoport, -C(=O)O-alkílcsoport, -C(=O)O-arilcsoport, ~C(=O)NH2, -C(=O)-NH(alkilcsoport), -C(=O)NH(arilcsopo.rt, -C(=O)N(alkil)3 csoport, ~C(=O)NfariI'k csoport, ~C(=O)(alkil)(aril) csoport, -C(=O)heterociklíl csoport, -C(=O)-ö-heterocíklíl csoport, -C(=O)NH(heterocíklíl) csoport, -C(=O)-N-(heteroc.íklíl)2 csoport, -C(=O)N(alkíl)(heterociklü) csoport -C(=O)N(arií)(heterocikül) csoport, helyettesített vagy' helyettesire tlen heterocikülaminoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen hídroxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxíalki! csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíkliloxíalkil csoport;
RTS és jelentése lehet azonos vagy különbözői, és egymástól függetlenül lehet helyettesített vagy helyettesítetien alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ari.lcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklilalkil csoport, ~€(=0)H, -Cí~O)-alkilcsoport, ~C(=O)-arilcsoport, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alkíl)csoport, •-Ϊ ·Ύ * 9999 9* «Ο « 9 «: 9 9 * 9 *«« 9
X ♦· 9X9
Χ9 X9
C(~O|NM(aril)csoports -C(-O)N(alkii}2 csoport, -C(::::O)N(aril)a csoport, ~C{=Q}N(alkíi}{aril) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amínoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen alkilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díalkílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díarilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril}aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklííaraínoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen diheterocíklílaminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocíklil}(alkil)aminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklil)(aril)aminoaikíl, helyettesített vagy- helyettesítetlen alkoxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxí alkíl csoport,
RSÓ és R70 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet ff, helyettesített vagy helyettesítetlen alkiícsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeíklíl csoport;
R17 és R2* jelentése lehet azonos vágj· különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet ff, helyettesített vagy helyettesítetlen alkiícsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcso·· port, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeíklíl csoport, C(~Ojff, C(;:::O)-rdkilcsoport, -C(-O}·-arilcsoport, -C(=O1NH.>, G(=O}ffff (alkiícsoport}, -C(=ö}.Nff (arilcsoport, -C(=O)N (alkilff csoport, -C(=O)N(aril}2 csoport, -C(=O|N(alkil)(aril) csoport, -C(~O}Oalkilcsoport, -C(=O)O-arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklüalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amínoalkil csoport, helyettesített vágj·’· helyettesítetlen alkíl* ΦΦ ♦ φ φ « * *: ♦ φ φ χ Φ
Φ # χ Φ « φ Φ' φ Φ φ φ Φ * * * φ Φ χφ φ φ aminoalkh csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. díaikilamínoalkíl csoport, helyettesített, vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dian.lammoalkil csoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen (alkil)fariljaminoalki! csoport, ~C(~O)-heterocíklil csoport, ~C(~0)~0~helerociklíl csoport, C(~0)NH(heterocikIíi} csoport, ~C(~0)Níheterocíklil}2 csoport, C(:K0}N(aril)(heterocikin) csoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen heteroeíklílaminoalki! csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkil csoport, helyettesített vagy helvettesitetlen alkoxialk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíslkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialkil
R18, Rsa, R74 és R2S jelentése egymástól függetlenül lehet H, -NH; csoport. -Níalkilb csoport, -Níanlh c azonos vagy e es ciklil}(arilj csoport, -N{heteroeíklíl)2 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen alfcoxicsoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy heíyettesítetien ariloxí csoport, heterocíklifed csoport, -ΗΗΟΉ, -N(alkíljOH csoport, -HíaríljÖB csoport, N (alkil) 0-alkiIesoport, N(arí 1J0 -alkílesoport, -N (alkil)O-arilcsoport, vágj·' ~N(aríl)0-aril csoport; és dentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsozettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport,
A vegyületek harmadik, csoportjában R5, RA R7 és R8 az egyik helyettesített vagy helyettesítetlen hetero♦χ * * * » « ** * * cíklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen dialkilaminoaíkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen alkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen diarilsminoalkií csoport, helyettesített. vagy helyettesítetíen axilaminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítette (alkill(aril)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítette heterocíklílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy' helyettesítetíen diheterociklilammoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetíen (heteroeiklü){alkil)aminoalkií csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetíen. (.heterociklil)(asőkhen ismertetett első, második
azok az el óiK14. A négy Z jelentése ~NRlö.
agy harmadik csorészesített vegyüli. csoportból előnyben
Az előzőkben ismertetett első, második vagy harmadik csoportok közül bármelyikben azok az előnyben részesített vegyületek, amikben ¥ jelentése egy -ORi0 csoport, egy ~-RR*2R13 csoport, vagy egy helyettesített vagy helyettesítetíen alkinücsoport.
Az első, második vagy harmadik, csoportok közül bármelyikben azok az előnyben részesített vegyületek, amikben R1 jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetíen alkóxicsoport, helyettesített vagy?· helyettesítetíen heterocikhlaikoxí csoport, helyettesített vagy helyettesítette. beterocíkliloxi csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetíen heterociklíí csoport.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá azok az első, második, harmadik és negyedik csoportba tartozó vegyületek, amikben R2 jelentése H, F, Cl, -HÖe, helyettesített vagy helyette> ίχ ♦ * ·*:
* * *
X
ΟΧ ♦ X ♦ * -κ χ sítetlen heterociklílalkoxi csoport és helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport.
Á jelen találmány tárgyát képezik továbbá azok az első, második, harmadik és negyedik csoportba tartozó vegyületek, amikben R6 és R? jelentése aikilesoport. A négy csoportból azokat részesítjük előnyben továbbá, amikben R6 vagy R7 jelentése ~ OR19 csoport és Ri9 jelentése aikilesoport, arílesoport, heterociklil csoport vagy eO heteroeikiilalkí! csoport,
A vegyületek négyedík csoportjába tartozó vegyületek közül azokat részesítjük előnyben, amikben ÍA jelentése egy ORiS cső· noalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aikilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítétlen díarílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílaminöalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkíl)(aril)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesi tetten heterooíklilamínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dibeterociklilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heferociklilj(alldl}aminoalkil csoport, vagy helyettesített vagy' helyettesítetlen (heterociklil)(aril)amínoA jelen találmány tárgyát képezi a vegyületek egy továbbiakban csoportja, amiknek a szerkezetét, a 11 általános képlettel lehet leírni, A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a vegyületek íautomerieh a vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói, és a tautomerek gyógyászatilag elfogadható sói, A II általános ké le tű vegyülethen a jelölések a következők:
iá * *X«Y X« XXX K v« x * * * ·χ
X Y x x*x x « * X X X > -X
XX» » X X XX:
Y jelentése H, ~OH,-0RW csoport, SH, port, -C(~O)-Ri4 csoport, helyettesített v alkilcsoport, helyettesített wgy helyettesített vagy v ~NRI2R13 cső· ette vagy helyettesítetlen aralkilcsoport, helyettesített vagy helyette· sítetlen heterocikloa.lk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díariíaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkill(arxl)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikhlaxninoalldl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen telített heteroeiklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen vagy helyettesített vagy helyettesítetlen helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikliloxialkíl csoport;
X1, X2, X3 és X4 jelentése szénatom vagy nítrogénatom, és
X1, X2, X3 és X4 közül legalább az egyék nítrogénatom;
R2, RX RR R5, R®, R2 és R8 jelentése lehet azonos vagy es sen
H, Cl, Br, F, 1, -CR, -HCb, -OH, -ORi® csoport, -NRi3Rí7 csoport, Cí-OiR58 csoport, SH, -SR59 csoport, -SpOiR20 csoport, S(-Ö);:R2? csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amidinü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanídil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkínilc söpört, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklíl csoport, helyettesített vágj’ helyettesiretlen * 44Χ 4 Χ4 4 4 «Χ * ' X * X 4 « * 4 44.x 4 » * * * »·Χ .« ♦*· 4:4 alkilaminoáikii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkíl· aminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilammoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alk.il)(aril)aminoalk.il. csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklüaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxíalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríloxialkíl csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikliloxialkil csoport; R5 vagy hiányzik, vagy ha jelen van, akkor jelentése hidrogénatom, ha XJ jelentése nit.·· rogénatom, R6 vagy hiány,zik, vagy ha jelen van, akkor jelentése hidrogénatom., ha X2 jelentése nitrogénatom, R7 vagy hiányaik, vagy ha jelen, van, akkor jelentése hidrogénatom, ha X3 jelentése nitrogénatom, Rs vagy hiányaik, vagy ha jelen van, akkor jelentése hidrogénatom, ha X4 jelentése nitrogénatom;
R3 jelentése H, -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxiesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxicsoport, MHg,. helyettesített vagy helyettesítetlen alküamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arüanxino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díarílamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. (aríl) (alkil) amíno csoport, helyettesített vagy helyet.·· tesítetlen aikilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoport, -C(=G)H, -0(=0)-aikilcsoport, vagy -C{=0) ·arilcsoport;
50 jelentése lehet helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariicseport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklil csoport, helyettesített vagy
Φ «Κ* φ «*Φ Φ ·φΦ ΦΦ* Φ ♦ φ Φ...... * * «· X » Φ Φ *»* Φ » χ φ * » Φ Φ φ φ φ *·Φ φ φυφ ·Χ·» en η «un ηκηηηττ. -t.i-ί Η -tópart, vagy · 0(:“Ο) - arilcsoport, -C(~ö)Ö-alkilcsoport, vagy C(~OjO~arílcsoport, --Cí-OI-NHialkilcsoport),
C(=0)NH(a.rilosoport, ~C(~0)N(alkii)2 csoport, --C(:::O)N(aril}2 csoport, -Cí=O)(alkil)(aril) csoport, -N.H.2, -NH(alkil) csoport, -NH(aril) csoport, ~N(alkil)2 csoport, -N(aril)íalkil) csoport, -N(aril}2 csoport, -C(=ö)NH(heterociklíl) csoport, -C(-O)N(heterociklíl)2 csoport, ettesítert vagy helyetC(O)N(alkiI)(hcterocí.klil) csoport, vagy hely tesítetlen -C(:::O)N(ai'íl)(heteroeiklíl} csoport:
Rn és R;9 jelentése lehet azonos vagy mástól függetlenül lehet helyettesített vagy' csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen Ri2 jelentése H, helyettesített vagy hét port, helyettesített vagy helyettesitetlen arílc tesitett vagy helyettesitetlen heterociklil c R53 jelentése helyettesitett vagy port, helyettesített vagy helyettesitetlen arile külónböző, és et
csőhelyettesített vagy ete:
atiloxi-csoport, -NH2, helyettesített vagy' helyettesitetlen heteroctklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen díalkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diarilaminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen (alkílMaríl) aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkílamino csoport, helyettesített vagy helyettesi tetten arüamíno csoport, helyettesített vagy helye ttesítetlen dialkilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diarílaniino csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen χ χχχΧ «χχχ χχ χχχ X * * X X $ X 4
X * X XXX X
X: X X X *> χ· χ «»« χ» ft χ» xxt (alkil) (aril) amino csoport, ~C(~öjH, -Gf^Oj-alkilcsoport, ~G(~öj~ arilcsoport, -C(~O)O-alkilcsoport, -C(:=:O)O-arilcsoport, -C(=O)NHa, -C(“O)-NH(alkU)csoport, -C(~0|NH(aril)ospport.} “C(H!O}N(alkíl)2 csoport, -0(=0) >) (alkil) (aril)
C(~O)heterodkkl csoport, -0(-0)-O-heterocÍklü csoport,
C(-O)NH(heterocíklil) csoport, ~C(-O)~N~(heterociklíl}2 csoport, ~ C(=O)N(alkil)(heteroeíklil) csoport, -G(=0)N(ariÍ)(heterociklll) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklilanhnoalkil csoport, helyettesített vágj' helyettesítetlen hídroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxialkíi csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxialkil csoport, vagy -C{=:0)~ N(alkíl)(heterocíklil) csoport:
η i#u*»«íése H, -OH, alkoxiesoport, ariloxí csoport. -NH-a, NH(alkíl)csoport, -NH(aril)csoport, ~N(alkíl)2 csoport, -N(aril)2 csoport, -N(alkil)(aril) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, NHfheterociklil) csoport, -N(heterociklil)2 csoport, -N(alkil)fheterociklíl) csoport, vágj' -H(aríl)(heteroeíklil) csoport;
R-;2 és Ri;· összekapcsolódhat, 5-7 tagú, telített vagy telítetlen, helyettesített vagy helyettesítetlen, nitrogéntartalmú gyűrűt t
R5S jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkUcsoporf, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikiilalkil csoport, -C(=O)H, -G(~O)-alkilcsoport, O(=O)-arUcsoport, ~C(==G)MH2, 0(=0)NH(alkíl)csoport, C(=0)NH(a.ril)csoport, -C(=O)N(aIkil)2 csoport, -C(=:0)N(aríl)2 csoport, ~C(=O)N (alkil)(aril) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen al4 ? * ♦ * * « * * ♦ **:*: :·:
.</\ * ♦ » * ♦ : «ϊ # rjSy .·:*♦. ♦* * ** kilamínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vágj' helyettesítetlen arilaminoalldl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. diariiaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil) (aril) amínoalkö csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklíkiminoalkíl, helyettesített vagy helyettesítetlen diheterocíklilamínoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen jheterocikiíl)(alkil)aminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen (heteroeiklil)(aril)aminoalkíl, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxialkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen hetcrocíkliloxíalkíl csoport;
R56 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy' helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklil csoport;
Ri7 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklil csoport, -C(=O)H, -C(=O)-alkilesoport, -C(=Ö)-arilcsoport, -C(:::O)NH2, -Cf=Ö)Nfí(alkilcsoport), C(=O)NH(arilcsopört, -C(=O)N(alkil)2 csoport, ~C(.=Q)N(arálb csoport, -C(=O)N(alkil)(aril) csoport, ~C(:::O)Ö--alkilcsoport, -C(=O)O~ arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen arilaminoalk.il csoport, helyettesített vagy- helyettesítetlen diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aríl)aminoalkíl csoport, -C(=O)heterocíklil csoport, -C(=O)-O-heterocikiil csoport, -C(=O)NH(he41 <· χ
X» * : . u »#* XX terociklíl) csoport, -C(:::O)Nfheterociklil)2 csoport, kiij(heterocikjil) csoport, -C(=O)N(aríl}(heterociklü) csoport, helyettesített vagy helyetteshetlen heterociklilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyetteshetlen hldroxialkii csoport, helyettesített vagy- helye ttesitetlen alkoxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen ariloxialkil csoport, helyettesített, vagy· helyettesítetlen heterociklilotóalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkotócsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilotó csoport vagy -HHa csoport;
Rv5 ős R17 összekapcsolódhat, 5-7 tagú, telitett vagy telítetlen, helyettesített vagy helyettesitetlen, nitrogéntartalmú gyűrűt képezve;
RiS, R20 és jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül lehet Η, -NHz, -NH(alkíl) csoport, -NH(aril) csoport, -N(alkil)2 csoport, -N(aril}2 csoport, -N(aríl) (alkil) csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkílesoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arílcsoport, -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxlcsoport, helyettesített vagy .helyettesitetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilotó csoport, heterociklílotó csoport, -NHOH, ~N(alkil)OH csoport, -Nf'ariljOH csoport, -N(alkÍl)O-alkílesoport, ~N(arii)ö-alkíIeseport, -N(alkíl)0arilesoport, vagy ~N(aril)O-aril csoport.
A II általános képletű vegyületek közül előnyben részesítjük azokat, amikben ¥
-OH, -ŐR·0 csoport., vagy csoport.
továbbá azokat, amikben X1, X2, X3 és X4 közül legalább kettő szénatom, és a megfelelő Rs, R6, R7 és R® helyettesítők hidrogénatomok, és X1, Χ-', X3 és X4 közül legalább egy nitrogénatom, és a ** ί $ * * * * * * ♦ * « <f V 6 * χ ** »* ♦ «4» «Λ vegyület többi része összhangban van bármelyik előzőkben ismertetett vegyölettel
A. II általános képlett! vegyületek közöl előnyben részesítjük továbbá azokat, amikben Rö vagy R7 jelentése alkilesoport, és a vegyület többi része összhangban van bármelyik előzőkben i sm ertetett vegy ü lettel.
All ü vegyületek közűi előnyben részesítjük
R6 vágj' R7 jelentése -GR15 csoport, és jelentése alkilesoport, arilcsoport, heteroeikííl, vagy heterociklilalk.il csoport, és a molekula többi része összhangban van bármelyik előzőkben ismertetett vegyülettel
A találmány tárgyát képezik továbbá azok a Π általános képletű vegyületek, amikben R1 jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen alkom csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkoxi csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklilom csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítette tárgyát íz.o< lovaooa azok a II általános képletű vegyületek, amikben R2 jelentése hidrogénatom, F, Cl, NO-2, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikííl csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocüdilaikoxi csoport.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények, amik az előzőkben ismertetett bármelyik vegyüleíet tartalmazzák, egy győgyászatüag elfogadható hordozóval kombinálva.
Eljárás egy vaszkulárís endoteliáiis növekedési faktor receptor tirozin ami gy a jelen találmány szerinti gyógyászati készítményt / mennyiséget adunk be az ilyen kezelésre szoruló
X* έΦΦ* <* <*> ♦#··** φ φ' χ A χ » φ
Φ Φ Φ ** Φ *
Λ Ο # * ' Φ * « Φ
4,3 λ *··· ** Λ ** *:
Á jelen találmány további tárgyai, tulajdonságai és előnyei nyílván valóak az alábbi részletes leírásból.
A jelen, találmány tárgyát olyan új vegyüietek képezik, amik a. receptor tirozin ktnázok antagonístáíként hatnak, pontosabban a bFGF és/vagy a VEGF-RTK funkció inhibitoraiként. A jelen találmány tárgyát képező vegyúleteket olyan gyógyászati készítmé nyek formájában szerelhetjük ki, amik jól használhatók VEGFRTK inhibitorra szoruló betegek kezelésében, és bizonyos megvalósítási módokban a jelen találmány tárgyát képezi olyan vegynletek és eljárások biztosítása, amik csökkentik a kapilláris szaporodást, és a rák kezelésében használhatok.
A leírásban az rov;
és
A „VEGF?> rövidítés jelentése vaszkuláris endoteliális növeAz „RTR* rövidítés jelentése receptor tirozin kináz.
A „VEGF-RTK” rövidítés jelentése vaszkuláris endoteliális növekedési faktor-receptor tirozin kináz.
Az „Flt-T” rövidítés jelentése fms-szerű tirozin kináz-1, ami vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor-1, vagy „VEGFRl * néven is ismert.
A ,,KDR” rövidítés jelentése kínáz-inszert dómén-tartalmú receptor, ami vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor2L vagy „VEGFR2” néven is ismert.
A ,,bFGF” rövidítés jelentése alap fibroblaszt növekedési faktor.
A „hPGFR” rövidítés jelentése alap fibroblaszt növekedési
Ha egy bizonyos elemre, azaz hl
is.
, akkor ez vonatkozik az elem összes izotópjára. Ha egy R csoportot úgy definiálunk, hogy az tartalmaz h.idrovagy H~t, akkor ez vonatkozik a deutériumra és a triciumra
Á „helyettesítetlen alkil” szakkifejezés olyan alkilcsoportokra vonatkozik, amik nem. tartalmaznak hetero-atomokat, Tehát a szakkifejezés vonatkozik egyenes láncú alkilesoportokra, azaz például a metil--, etil-, propil-, butik, pent.il-, hexil-, heptil-·, oktik, nonik, decik, nndecik, dodeeik és hasonló csoportokra, A szakkifejezés vonatkozik az egyenes szénlánoú allálesöpörtök elágaszo izomerjeire is, r ez la· toznánk magunkat, az alábbiakat, amiket példaként adunk meg; i, -CHfCHsKCHaCHa), -€H(CH2CH3b, ~C(CH3)3>
-C(CH2CH3)3, ~CH2C.H.(CH3)s, -CH2CH(CH3KCH2CH3),
-CH2CH(CH2CH3)2, -CH2C(CH3)3, -CHaCCHsCHais,
-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)? -CH2CH2CH(CHs)2,
-CHaClkCHÍCfkiiCHsCHsb CH^CHíCHfCIkCHsla,
-CHzCHaCfCHsb, ~CH2CH2C{CH2CH3}3., -CH(CH3)CH2CH(CH3)2> -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2,
-CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)íCH2CH3) és hasonlók. A szaktó.fejezés vonatkozik ciklikus alkilesoportokra is, azaz például a cikiopFopik, ciklobutik, ciklopentenh-, cíkiohexíl·, cikloheptik és ciklöoklikesoporíokra, és ezek a gyűrűk az előzőkben definiált egyenes- vagy elágazó szénlánoú alkilcsoportokkal lehetnek helyettesítve, A szakkifejezés vonatkozik polieiklíkus alkilesoportokra is, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, az adamantik, norbornil- és biciklo[2.2,2joktíl csoportokra, és ezek a gyűrűk az előzőkben definiált egyenes- vagy elágazó szénláncú alkílosoportokfcal lehetnek helyettesítve. Tehát a. helyettesítetlen alkilcsoportok szakkifejezés vonatkozik a primer alkilcsoportokra, a szekunder alkilcsoportokra és a tercier aikilcsoportokra. A helyettesítetlen alkilcsoportok egy vagy több szénatomhoz, omgénatomhoz, nitrogénatomhoz és/vagy kénatomhoz lehetnek kötve a kiindulási vegyületbem Az előnyben részesített helyettesítetlen alkilcsoportok közé tartoznak az 1-20 szén· egyenes es elága es sítetlen alkilcsoportok 1-10 szénatomból állnak, míg az még előnyösebb, ha az ilyen szénatomok 1-5 szénatomból állnak, A legelőnyösebb, ha a helyettesítetlen alkilcsoportok 1-3 szénatomból állő egyenes és elágazó szénlánc alkilcsoportok, ide tartozik a meíil~, az etil-, a propil- és a -CHfCHsjs csoport.
ált helyettesítetlen alkilcsoport, amiben egy vagy' több, szénhez vagy hidrogénhez kapcsolódó kémiai kötést egy nem -hidrogénhez· és nem-szénatomhoz kapcsolódó kémiai kötéssel helyettesítünk, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a halogenídekhen halogénatomhoz, azaz például F, Cl, Br és I atomhoz; oxigénatomhoz például a hidroxi-csoportokban, az alkoxi csoportokban, az aríloxi csoportokban és az észtercsoportokban; kénatomhoz például a hol csoportokban:, az alkií- és aril · szulfíd csoportokban, a. szulfon csoportokban, a szuiíóníl csoportokban és a szulfoxíd csoportokban; nitrogénatomhoz például aminokban, amídokban, alkilaminokban, díalkilaminokban, arilaniinokban, alkfíarilammokhan, díarllaminokban, N-oxídokban, imidekben és enaminokban; szilíeiumatomhoz például trialkilszílil csoportokban, dialktlarilszilil csoportokban, aikíldiarílszilíl
XX*# χ.
•X # Λ « *♦# « # »·. *♦ csoportokban és triarílszslíl csoportokban; és különböző más csoportokban más heteroatomokhoz. A helyettesített alkücsoportokhoz tartoznak azok is, amikben egy vagy' több szénatomhoz; vagy' hidrogénatomhoz kapcsolódó kötést egy hcteroatomhoz kapcsolódó kötéssel, azaz például oxigénhez a karbonul-, karboxi- és észter-csoportokban, nitrogénatomhoz az iminekben, oxímokban, hídrazonokban és nitrilekben. Az előnyben részesített helyettesített alkilcsoportok közé tartoznak, főbbek között azok az alkilesoportok, amikben egy vagy több, szénatomhoz vagy hidrogénatomhoz kapcsolódó kötést egy vágj'' több, fíuoratomhoz kapcsolódó kötéssel helyettesítjük. A helyettesített alkilcsoportok
kötéssel helyettesítünk, azaz például a helyettesített alkilcsoport égy hidroxi-, alkoxb, ariloxi-esoportot, vagy heterocikloxi-esoportot tartalmaz. További alkilcsoportok lehetnek még azok az alkilcsoportok. amik egy' amin-, alkílamin-, díalkilamin-, arilamin-, (alkil)(ari.l)am.ín··, díarilamin-, heteroeiklilamín-, (alkil)(heterocik!íl)amin-, (arili(heterocildil)amm- vagy díhefcerieikHIarnmcsoport.
A „helyettesítetlen arík szakkifejezés jelentése arílcsoport. ami nem tartalmaz heteroatomot. Tehát a szakkifejezés olyan csoportokra vonatkozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk: magunkat, mint például a térni-, bílénil-, antracenih, nafteníl-csoport Bar a ^helyettesítetlen aril* szakkifejezés kondenzált gyűrűket tartalmazó csoportokra, azaz például naftalinra vonatkozik, nem vonatkozik olyan arilesoportokra, amik tartalmaznak niás csoportokat, azaz például alkil · vagy halogén csoportokat, a gyűril egyik tagjához kapcsolva, az olyan árucsoportot, mint például a tolil-esoportot a továbbiakban úgy tekintjük, mint egy alábbiakban ismertetett arilcsoportot. Egy előnyben részesített, helyettesítetlen arilcsoport a. íeniiesoport. A helyettesítetlen árucsoportok azonban egy vagy több szénatomhoz, oxigénatomhoz, nitrogénatomhoz és/vágj7 kénatomhoz kötődhetnek a kiindulási
A ^helyettesített arilcsoport” szakkifejezés jelentése ugyan·,· ügy viszonyul a helyettesítetlen arilcsoport szakkifejezés jelentéséhez, mint ahogy a helyettesített aikílcsoport szakkifejezés jelentése viszonyul a helyettesítetlen aikílcsoport szakkifejezés jenatkozik olyan a.rílcsoportokra is, amikben egy vagy több szénatom egy vagy több szénatomhoz vagy az előzőkben ismertetett nem-hidrogénatomhoz kötődik, és vonatkozik olyan árucsoportokra ts, amikben az arilcsoport egy vagy több aromás szénatomja egy helyettesített és/vagy helyette sitetlen alkilcsoporthoz, alkenil csoporthoz vagy alkiníl. csoporthoz kapcsolódik, az alábbiakban definiált módon, Ez magában foglal olyan kötes-elrendezéseket, amikben egy arilcsoport két szénatomja egy alki. alkenil- vagy alkinil-csoport két atomjához kapcsolódik, ezzel a. fúzionált gyűrűrendszert definiálva (ilyen például a díhidronaftil vagy tetrahidronaftil csoport). Tehát a „helyettesített ariF szakkifejezés vonatkozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, többek között a tolíl- és hidroxifenil-csoportokra..
/anugy viszo· nyúl az egyenes vagy elágazó szénláneű és ciklikus csoportokra, mint a helyettesítetlen aikílcsoport esetében, azzal a kivétellel,
4S **»Φ Λ φ * * ·*' Μ ♦ φ φ φ * * ♦ * .« hogy legalább egy kettős kötés létezik két szénatom között. A példák közé tartozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a vinil-, -CH=C(H)(CHS), ~€H«C{C%H -C(CH3)-C(H)2, CfCHsj-fHjfCHs), -C^CHsCHsj^CHz, eiklohexenil-, eikiopeníenil-, cíklohexadieníl-, butadienii-, pentadíeníb, és hexadieníl-csoportok, többek között,
A „helyettesített alkeniF szakkifejezés jelentése ugyanúgy viszonyul a helyettesitetlen alkeníl szakkifejezés jelentéséhez, mint ahogy a. helyettesített alkenil csoport szakkifejezés jelentése viszonyul a helyettesitetlen alkenil csoport szakkifejezés jelentéséhez, A helyettesített alkeníl csoport lehet, olyan alkenil csoport, amiben egy nem-szénatom vagy nem-hidrogénatom egy olyan szénatomhoz kötődik, ami kettős kötéssel kötődik egy másik szénatomhoz, és lehet olyan, amiben az egyik nem-szénatom vág}7 nem-hidrogénatom egy7 olyan szénatomhoz kötődik, ami nem játszik szerepet egy7 másik szénatomhoz való kettős
Á „helyettesitetlen alkinil* szakkifejezés egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, olyan például, amit az előzőkben definiált helyettesitetlen alkilesoportok, azzal az eltéréssel, hogy-
van szénatom ten ul, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a --OC(H), •OCfCHh, -CCiCHaCHh, -C(Hs)GuCÍH), -CiH^C^CiCHs) és «4 í r-$ '< 5 C J t .. Μ ·ί £ , H ·:? ϊ ΓΙ&ΓΥΓ’&ΓϊΤ'Γ
A „helyettesített alkíníF szakkifejezés jelentése ugyanúgy viszonyul a helyettesitetlen alkinil szakkifejezés jelentéséhez, mint ahogy a helyettesített alkil csoport szakkifejezés jelentése viszonyul a helyettesitetlen alkil csoport szakkifejezés jelentéséhez. A helyettesített alkinil csoport lehet olyan alkinil cső49
XX ♦ port, amiben egy nem-szénatom vagy nem-hidrogénatom egy olyan szénatomhoz kötődik, ami hármas kötéssel kötődik egy másik szénatomhoz., és lehet olyan, amiben az egyik nem-szénatom vagy nem-hidrogénatom egy olyan szénatomhoz kötődik, ami nem játszik szerepet egy másik szénatomhoz való hármas kötésben.
máit helyettesítetíen alkil csoportokra vonatkozik, amikben a helyettesítetlen alkHcsoport egy hidrogén- vagy szén-kötését egy arílesoporthöz való kötés helyettesíti, az előzőkben definiált módon. Például a metil (-CHa) egy helyettesítetíen alkílcsoport.. Ha a metilcsoport egy hidrogénatomját egy íenilcsoporthoz. való kötéssel helyettesítjük, úgy, mintha a metilcsoport szénatomja kötődne a benzol egy szénatomjához, akkor a vegyület egy helyettesítetlen araiki! csoport (azaz egy benzücsoport), Tehát a szakkifejezés olyan csoportokra vonatkozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, mint például a benzlh, difeniímeiil- és 1feníleti! (-CHjCöHsliCHnl, többek között,
A „helyettesített aralkiF szakkifejezés jelentése ugyanúgy viszonyul a helyettesítetíen aralkil szakkifejezés jelentéséhez, mint ahogy a helyettesített aril csoport szakkifejezés jelentése •viszonyul a helyettesítetíen aril csoport szakkifejezés jelentéséhez. Azonban helyettesítetíen aralkil csoport olyan csoportokat tartalmaz, amikben az alkil rész egy szén- vagy hidrogén-kötését egy nem- szénatom, vagy nem-hídrogenatom kötéssel helyettesítjük, A helyettesített aralkil csoportok közé tartozik, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a -CHsC^O^CeHö), valamint a-CHap-metílíenilj, többek között.
♦ *:
A „helyettesítetlen heterociklil* szakkifejezés mind aromás, mind nem-aromás gyűrűt tartalmazó vegyűietekre vonatkozik, beleértve a mooocikiikus, hieikükus és poBciklikus gyűrűs vegyieteket, azaz például, anélkül, hogy’ ezekre korlátoznánk magunkat, a quixruclidil molekulára, ami 3 vagy több tagú .gyűrű, amik zni egy v;
azaz r a „h elvette sítetlen
ezekre korlátoznánk magunkat N, O és S heterociklil* szakkifejezés jelentése kondenzált heterociklusos gyűrű, azaz például benzimidazolíl, nem vonatkozik olyan heterociklusos csoportokra, amik más, azaz például, alk.il- vagy halogén-csoportokat tartalmaznak, a gyűrű egyik tagjához kapcsolva, például a 2-metilbenzimídazolíl helyettesítetlen heterociklusos csoportok. A heteroeiklusos csoportok kézé tartoznak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat; telítetlen 3-8-tagú gyűrűk, amik 1-4 nitrogén atomot tartalmaznak, mint példa hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a pírról!!-, imidazoiíi·, pirazolil·, piriáil·, dihidropiridíl·, pl piridazinil-, triazolil- (azaz például 4H-l,2,4-triazöliI~, IH-1,2,3triazolil-, 2 H-1,2,3-triazolil stb,), tetrazolíl, (azaz például 1Htetrazolil, 2H tetrazolíl, stb.); telített 3-8-tagú gyűrűk, amik 1-4 nílrogénatomot tartalmaznak, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, pirrolidínik, .im.idazolin.il·-·, piperldiníl-, píperazinil-csoportok; kondenzált telítetlen heterociklusos csoportok, amik 1-4 szénatomot tartalmaznak, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, kidőli!--, izoindolil-, indolinii-, índolizinii-, benzimidazolíl-, kinolil··, ízokinolíl-, indazolib, henzötriazolii-csoport; telítetlen 3-8-tagú gyűrűk, amik. 1-2 es l-ö mot tartalmaz. azaz ezekre
t. oxazoHl·, ízoxa*** Φ zolil-, oxadiazolii- csoportok {azaz például 1 ^jd-oxadíazolíl-,
1,3,4-oxadiazolíl-, 1,2,5-oxadíazolÍl-osoportok, stb,); telített 3-8tagú gyűrűk, amik 1-2 oxigénatomot és í~3 mtrogén&tomot tartalmaznak, azaz például, anélkül, hogy’ ezekre korlátoznánk magunkat, morfoüníl-csoport; telítetlen kondenzált heterociklusos csoportok, amik 1-2 oxigénatomot és 1-3 nítrogénatomot tartalmaznak, azaz például benzoxazotil-, benzodioxazolil-, benzoxaziníl-csoport (azaz például 2H 1,4-benzoxazinil-csoport, stb,); telítetlen 3-8-tagu gyűrűk, amik 1-3 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmaz, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, tíazohi-, izotíazolil-, tiariíazolil-csoporf (azaz például
1,2,3-tiadazohl-, 1,2,4-tiadiazol.il-, 1,3,4-díadiazolíl-, 1,2,5-tíadiazolil-esoport, stb,); telített 3-8~tagú gyűrűk, amik 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatom tartalmaznak, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, tlazolödiníl-csoport; telített és telítetlen 3-8-t.agú gyűrűk, amik 1-2 kénatomot tartalmaznak, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, tien.il-, dihídrotíinil-, díhidroditionih, tetrahidrotíoíen-, tetrahidrotíopírán-csoportok; telítetlen kondenzált heterociklusos csoportok, amik 1-2 kénatomot és 1-3 nítrogénatomot tartalmaznak, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, benzotíazolíl·-, benzodítiazolil-, benzotiazínü-csoport (azaz például 2H- 1,4-benzotiazínil-esoporL stb.), dihidrohenzotiazinü-csoport (azaz például 211-3,4-dihídrobenzötíazínil-osoport, stb,); telítetlen
3-8-tagű gyűrűk, amik oxigénatomot tartalmaznak, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, farílcsoport; telítetlen kondenzált heterociklusos gyűrűk, amik 1-2 oxigénatomot tartalmaznak, azaz például benzodioxolil-csoport (azaz például 1,3-benzodioxoÍíl-csoport, stb,); telítetlen 3-8-tagű gyűrök, amik egy oxigénatomot és 1-2 kénatomot tartalmaznak, azaz például, anélkül, bőgj·1' ezekre korlátoznánk magunkat a díhidrooxatünil-csoport: telített 3-8-tagú gyűrűk, amik 1-2 oxigénatomot és 1-2 kénatomot tartalmaznak, azaz például az 1,4oxatián; telítetlen kondenzált gyűrűk, amik 1-2 kénatomot tartalmaznak, azaz. például a benzoüeml-, henzoditiinil-csoport; és telítetlen kondenzált heterociklusos gyűrűk, amik oxigénatomot és 1-2 kénatomot tartalmaznak, amilyen például a benzoxatiínilcsöpört. A heterociklusos vegyületek közé tartoznak azok az előzőkben ismertetett vegyületek is, amikben a gyűrűben egy vagy több kénatom kettős kötéssel kapcsolódik egy vagy két oxigénatomhoz (szulfoxídok és szulfonok). A heterociklusos csoportok közé tartozik például a tetrahídrotiofén, a tetrahidrotiofén oxid, és a tetrahidrotiofén 1,1-dioxíd. Az előnyben részesített heterociklusos csoportok 5-6 tagú gyűrűt tartalmaznak. A. még előnyösebb heterociklusos csoportok közé tartozik a morfolm, a piperazin, a piperidin, a pirrokdin, az imidazol, a pirazok az
1,2,3-tríazo.l, az 1,2,4-triazol, a tetrazol, a tíomorfolin, az olyan tiomorfolín, amiben a kénatom egy vagy több oxigénatomhoz kapcsolódik, a pírról, a homopiperazln, az oxazolidin-2-ou, a pírrolidin-2-on, az oxazol, a quínueüdine, a tiazol, az ízoxazol, a furán. és a tetr&hídrofurán,
A „helyettesített heterociklir’ szakkifejezés egy előzőkben definiált helyettesítetlen heteroeiklíl csoportra vonatkozik, amiben a gyűrű tagjai közül az egyik egy nem-hidrogénatomhoz kapcsolódik, például az előzőkben ismertetett módon, ugyanúgy, mint a helyettesített alkilcsoportok és a helyettesített árucsoportok esetében. A példák közé tartoznak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a 2-mehlhenzimidazol, az 5-m.etílhenz53 *♦* ímidazol, az 5-klór-benztíazol, az 1-metil piperaziníl- és a 2klörpíridd-esoport, többek között,
A „helyettesítetlen heterocikiiialkil” szakkifejezés az előzőkben definiált helyettesítetlen alkilcsoportokra vonatkozik, amikben a helyettesítetlen alkilcsoport egv hidrogén- vagy szénkötését egy, az előzőkben definiált heteroeiklíl csoporthoz való kötés helyettesit. Például a metil f-CHs) egy helyspeeifikus helyettesítetlen alkilcsoport. Ha a metilesoport egy hidrogénjét egy- heterociklii csoporthoz való kötés helyettesíti, azaz araikor a metilcsoport egy szénatomja a pírídin 2-es szénatomjához kötődik (ez az egyik, a piridin nítrogénatornjahoz kötődő szénatom), vagy a piridin 3-as vagy 4-es szénatomjához, akkor a vegyület egy helyettesítetlen heterocikiiialkil csoport.
A „helyettesített heterocikiiíalkir szakkifejezés jelentése ugyanúgy viszonyul a helyettesítetlen heterocikiiialkil szakkifejezés jelentéséhez, mint ahogy a helyettesített aralkil csoport szak-
lílalkii csoport olyan csoportokat is tartalmaz, amikben égy nemszénatom, vagy nem-hidrogénatom a heterocikiiialkil csoport heterociklil csoportjában levő egyik heteroatomhoz kötődik, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, egy píperidinilalkii csoport piperidin gyűrűjében levő nitrogénatomhoz.
A „helyettesítetlen alkílaminoalkik szakkifejezés az előzőkben definiált helyettesi tetlen alkilcsoportra vonatkozik, amiben egy hidrogén- vagy szén-kötést egy nitrogén atomhoz való kötés helyettesít, ami viszont egy hidrogénatomhoz kötődik, valamint egy előzőkben definiált, helyettesítetlen alkilesoporthoz, Pél·
4 »4 4
X ' * 4 *4 dául a metil (-CHs) egy helyettesítetlen aikilcsoport. Ha a metilcsoport egy hidrogénjét egy nitrogénatomhoz való kötés helyettesíti, ami egy hidrogénatomhoz és egv- etil csoporthoz kötődik, akkor a kapott vegyület a -CH2-N(H)(CH.2CH3), ami egv·' helyettesítetlen alkilaminoalkil csoport.
A. „helyettesített alkilamínoalkiF egy előzőkben definiált helyettesítetlen alkilaminoalkil csoportra vonatkozik, azzal a kivétellel, hogy' az egyik, vagy mindkét alkílcsoportban egy vagy több, egy szén- vagy hidrogénatom való kötést egy nem-szénatomhoz vagy' nem-hidrogénatomhoz való kötés helyettesít, az előzőkben, a helyettesített alkilcsoportokra ismertetett módon, azzal az eltéréssel, hogy a níírogénatomhoz való kötés az összes cdkilaminoalk.il csoportban nem minősíti az összes alkilaminoalkil csoportot helyettesített csoportnak. Azonban a helyettesített, alkilaminoalkil csoportok közé nem tartoznak azok a csoportok, amikben a csoport nitrogénatomjához kötött hidrogénatomot egy nem-szén és nem-hídrogénatom helyettesíti.
A „helyettesítetlen dialkilaminoalkiF szakkifejezés jelentése egy előzőkben definiált helyettesítetlen aikilcsoport, amiben a szén-kötést vagy hidrogén-kötést egy nitrogénatomhoz való kötés helyettesít, ami két hasonló, vagy eltérő, az előzőkben definiált helyettesitetlen alkilesoporthoz kapcsolódik.
A „helyettesített dialkdammoalkih szakkifejezés jelentése egy előzőkben definiált helyettesítetlen dialküaminoalkil csoport, amiben egy vagy több alkílcsoporthan egy vagy több hidrogénvagy szén-kötést egy nem-szén és nem-hidrogén kötés helyettesít, a helyettesített alkilcsoportonál ismertetett módon. A nitrogénatomhoz való kötés az összes alkilaminoalkil csoportban nem »* X 9 #Χ 99 * * * ' ' 9 f *99 9 ♦*9 99 9 minősíti az összes csoportot cső· szen- vagy
A „helyettesítetlen heterocíkliloxialkil” szakkifejezés jelentése egy előzékben definiált helyettesítetlen aikiiesoport, amiben a szén-kötést vagy' hidrogén-kötést egy oxigénatomhoz való kötés helyettesít, ami egy az előzékben definiált helyettesítetlen beterocíklil csoporthoz kötődik.
A „helyettesített heterocíkliloxíalkiT szakkifejezés jelentése egy előzőkben definiált helyettesítetlen heteroeiklüoxialkíl csőa heteroeiklíloxialkii csoport alkilcsoportjának egy irogénatomjálioz való kötést az előzőikben a helyettesített atkílcsoportokra ismertetett módon nem-szénatomhoz és nem -hidrogénatomhoz való kötés helyettesit, vagv amiben a heteroeikdílox'ialkil heteroeíklíl csoportja az előzőkben definiált módon egv helyettesített heteroeíklíl
Á „helyettesítetlen ariíaminoalki
ben szén-kötést vagy hidrogén-kötést égy nítrogénatomhoz való kötés helyettesít, ami legalább egy helyettesítetlen árucsoporthoz kötődik, az előzőkben definiált módon.
A „helyettesített arílaminoalkír szakkifejezés egy előzőkben definiált helyettesítetlen arilaminoalkil csoportra vonatkozik, azzal az eltéréssel, hogy vagy az arilaminoalkil csoport alkílcsoportja helyettesített alkiícsoport, az előzőkben definiált módon, vagy az arilaminoalkil csoport arUcsoportja egy helyettesített arilaz eltéréssel, hogy a az összes arílaminoalku cső nem minősítik az összes arilaminoalkil csoportot helyettesííettnek. Azonban a helyettesített arilaminoalkil csoportok közé nem tartoznak azok a
S6 csoportok, amikben a csoport nitrogénatomjához kötött hidrogént egy nem szénatom vagy nem-hidrogénatom helyettesíti,
A „helyettesítetlen heterocíklilammoalkiF szakkifejezés egy előzőkben definiált helyettesítetlen alkilcsoportra vonatkozik, amiben a szén- vagy hidrogén-kötést egy nitrogénatomhoz való tetlen heterociklil csoporthoz kötődik.
A „helyettesített heterociklilaminoalkil szakkfi zökben definiált helyettesítetlen heterociklilaminoalkil csoportra vonatkozik, amiben a. heterociklil csoport egy előzőkben definiált helyettesített heterociklil csoport, és/vagy az alkilesoport egy elővaló kötések az összes heterociklilaminoalkil önmagukban nem minősítik az összes heterocikklammoalkil csoportot helyettesítettnek. Azonban a helyettesített heterociklilaminoalkil csoportok közé nem tartoznak azok a csoportok, amikben a csoport nitrogénatomjához kötődő hidrogént egy nem-szénatom és nem-hidrogénatom helyettesíti,
A „helyettesítetlen alkílaminoalkoxi” szakkifejezés jelentése egy előzőkben definiált helyettesítetlen alkilesoport, amiben a szén- vagy hidrogén-kötést egy oxigénatomhoz való kötés helyettesíti, ami egy kiindulási vegyülethez kötődik, és amiben a helyettesitetien alkilesoport másik szén- vagy hidrogén-kötése egy olyan nitrogénatomhoz kötődik, ami egy hidrogénatomhoz és egy helyettesítetlen alkilcsoporthoz kötődik, az előzőkben definiált módon.
egy előzőkben definiált helyettesítetlen alkílamlnoalkoxi csoport, amiben az oxigénatomhoz, ami a. kiindulási vegyülethez kötődik,
5?
Φ * * φ φ ♦Φ φ ** * φ φ
Φ:
Φ «. ** * * * Φ: Φ
Φ
Φ
Φ:
Φ Φ
Φ Φ ♦ Φφ Φ **· * Φ X < * ♦
4' Φ *Φ:
kötődő alkilesoport egy szénatomjához vagy' hidrogén atomjához való kötést egy vagy több, nem-szénatomhoz és nem-hidrogénatomhoz való kötés helyettesíti, az előzőkben a helyettesített alkilcsoportokra tárgyalt módon, és/vagy7, ha az aminocsoporíhoz kötött hidrogén egy nem-szénatomhoz és nem-hidrogénatomhoz kötődik, és/vagy, ha az amin nitrogénjéhez kötődő alkilesoport egy nem-szenatomhoz vagy nem-hidrogénatomhoz kötődik, az előzőkben a helyettesített alkilcsoportra ismertetett módon. Az amin és alkosd funkcionalitás az összes alkílaminoalkoxi csoport önmagában nem minősíti az összes ilyen csoportot helyettesített alkdammoalkoxi csoportnak,
A ^helyettesítetlen dialkilamínoalkoxi” szakkifejezés jelentése egy előzőkben definiált helyettesítetlen alkilesoport, amiben a szén- vágj7 hidrogén-kötést egy oxigénatomhoz való kötés helyettesíti, ami egy kiindulási vegyulethez kötődik, és amiben a helyettesítetlen alkilesoport másik szén- vagy hidrogén-kötése egy olyan nítrogénatomhoz kötődik, ami két más hasonló vagy eltérő helyettesítetlen alkiicsoporthoz kötődik, az előzőkben definiált módon.
A „helyettesített díalkílaminoalköxi” szakkifejezés egy előzőkben definiált helyettesítetlen dialkilamínoalkoxi csoportra vonatkozik, amiben az oxigénatomhoz, ami a kiindulási vegvülethez kötődik, kötődő alkilesoport egy szénatomjához vagy' hidrogénatomjához való kötést egy vagy több, nem-szénatomhoz és nemhidrogénatomhoz való kötés helyettesíti, az előzőkben a helyettesített alkilesoportokra tárgyalt módon, és/vagy, ha az aminoesoporthoz kötött hidrogén egy nem-szénatomhoz és nem-hidrogénatomhoz kötődik, az előzőkben a helyettesített alkilcsoportra ismertetett módon. Az amin és alkoxi funkcionalitás az összes
SS alkílaminoalkoxi csoport önmagában nem minősíti az összes ilyen csoportot helyettesített alkílaminoalkoxi csoportnak.
A „helyettesitetien heterocíkliloxi” szakkifejezés jelentése egy hidroxi-csopori: (-OH), amiben a hidrogénatomhoz kötést egy egyébként helyettesitetien heterocíklil csoport egy gyűrűatomjához való kötés helyettesi ti, az előzőkben délmiált módon.
A „helyettesített heterocíkliloxi” szakkifejezés jelentése egy hidi-oxi-csoport (OH), amiben a hidrogénatomhoz kötést egy egyébként helyettesített heterocíklil csoport egy gyűrű-atomjához való kötés helyettesíti, az előzőkben definiált módon.
A „védett” szakkifejezés a hidroxí-esoportokra, amínoesoportokra és szulfhídril csoportokra vonatkoztatva ezeknek a funkcionalitásoknak azoknak a formáira vonatkozik, amik a nem-kívánt reakciótól egy védőcsoporttal meg vannak védve, ami a szakterületen jártas szakember számára jől ismert, és leírásuk megtalálható a szakirodalomban (Protective Groups in örganic Synthesis, Greene, T.W., Wuts, P.G.M, John Wiley and Sons,
Hew York, 3. kiadás (1999)1, és amik az Itt ismertetett eljárásokban bevihetők és leválaszthatók. A védett hídroxí-csoportok közé az alábbiak tartoznak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat: szílíléterek, azaz például azok, amiket úgy kapunk, hogy egy hídrozi-csoportot egy reagenssel reagáltaíunk, ami az alábbiak közül lehet választható, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat: t- huiíldímet.ü-klórszilán, trimetilklőrszilán, triízopropilklórszilán, trietilklórszilán; helyettesített metí!- és etiléterek:, azaz például, anélkül, hogy' ezekre korlátoznánk magunkat: metoximetil éter, metiltiomet.il éter, benzíloximetü éter, t~ butoximetil éter, 2-metoxietoxímetiléter, tetrahidropiranil éterek, 1 -etoxietil éter, allil éter, benzil éter: észterek, azaz például, anél59 kül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a benzílformiát, formiát, acetát, trkloracetát és trilluoracetát. A védett aminocsomagunkat, a következők: az amidok, azaz például a formamid, az o.cetamíd, a trifluoracefamid és a benzaraid; az imidek, azaz például a ftálimid és a ditioszukcimid; és mások. A védett szulfhidril csoportok kozó tartoznak., anélkül, hogy ezekre korlátoznánk ma gunkat, a iioéíerek, azaz például az S-benzíl-tioéter és az S-4pikolíl tioéter; helyettesített S-metil származékok, azaz például a hemitío-, ditio-- és amínotio-acetálok; valamint mások.
cisugauiiű.i.u tcu ÍVzSüctiv a szervetszerves bázisok, szervetlen savak, szerves savak vagy bázikus vagy savas amínosavak sói. A jelen találmány szerint a szervetlen bázisok sói közé tartoznak például az g azaz például a nátrium- vagy káliumsók; az alkáli azaz például a kalcium és a magnézium sói, az alumíniurasök és az ammőníumsók, A jelen találmány szerinti szerves bázisok sói lehetnek például trímetiiamin, trietilamín, pirídin, pikolin, etanolamin, dietanolamin és trietanolaxnín sok. A jelen találmány szerinti szervetlen sói közé tartoznak például a sósav, a hidrobörsav, a salétromsav, a kénsav és a foszfor sav sói. A jelen találmány szerinti szerves* savak lehetnek például a bangyasav, az ecetsav, a triöuoreoetsav, a fumársav, az oxálsav, a borkosav, a maleinsav, a citromsav, a horostyánkösav, az almasav, a metánszulfonsav, a benzolszulfonsav sói, A bázikus amínosavak sói a jelen találmány szerint lehetnek argínih, lizin és ornitin. A savas amínosavak közé tartozik például az aszparaginsav és a * *·* * « *·* 4
A jelen találmány tárgyát általában a I általános képletű tartalmazó vegyületek képezik, A jelen találmány dk továbbá a vegyületek tautomerjeí, a v« gyógyászati!ag elfogadható sói, és a tautomerek gyó| sói.
A 1 ál' négy- c?
: köze közül az egyikbe tartoznak
A vegyületek első csoportjában;
Y jelentése ~ORi0 csoport, -C(=O)~Rrí csoport, ~NR12Rn csoport. helyettesített vagy helyettesítetlen alkmilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikloalkll csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy díalkllaminoalkll csoport, helyettesített vagy hecsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkii)(anl)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikloaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen telített heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocik.li.loxialk.il csoport, sítetlen hídroxialkí! csoport, vagy sítetlen ariloxialkü csoport;
Z jelentése O, S vagy NR14 csoport;
Rl, R2, R3 és R4 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a következők közül: H, Cl, Br, F, 1, -CN, ~NO2, -ÖH, -ORi5 csoport, -NR16Rr/ csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amidinü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanidíl csoport, helyettesített vág}' helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport, helyettesített vagy belelve tte sí tett vas alkenilcsoport, helyettesített, vagy helyettesitetlen aJkíniicsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen dialkilaniínoalkil csoport, helyettesített vagy hetyettesítetlen arilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy hetyettesítetlen (alkil)(aril}aminoalkíl csoport, helyettesített vagy hetyettesítetlen heterociklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diheterocikkiammoalkd csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklil) (alkil) aminoalkíl csoport., helyettesített vagy vagy ~
Rs, RR R7 és R® jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a következők közül: H, Cl, Br, F, 1, -HOa, -OH, -ŐR59 csoport, -NR20R2i csoport, -SH, -SR22 csoport, -StyOJR23 csoport, -StyOlsR24 csoport, -CN, helyettesített vagy amidinil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanídíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen primer, szekunder vág}7 tercier alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkenilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkiní lesöpört, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy' helyettesitetlen heterociklilalkil csoport, -CtyOlR.2-® csoport, helyettesített vagy' helyettesitetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy hetyettesítetlen dlalkilaminoalkö. csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilamínoalkil csoport, helyettesített vagy7 helyettesitetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen {a.lkíl.)(aríl)amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklikunínoaikil csoport, helyet62 β ·φ ♦ » *·:♦·♦··« φ* χχφφ ♦ * ♦ ♦ * Φ * * 4·:4.φ »
Φ Φ Φ Φ « χ »χφ Φ Φ * «·* 4« tesített vagy helyettesítetlen diheterociklilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocíklil)(alkil)aminoalkö csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocíklil)(arii)amí~ noalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxialk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialkil csoport;
R·· és R14 jelentése lehet azonos vagy' eltérő, ós egymástól függetlenül választhatók a. következők közül: H, -OH, helyettesített vagy lyettesitetlen a
t, helyettesített vagy he~ , -Nlh, helyettesített va; , helyettesített vagy ;
:n vagy helyettesítetlen dialkíl-
amino csoport csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (aríl)(alkil)aminocsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aHalesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, ~C(=0jH, -C(=O)-aIkil~ csoport, vagy -~C(=O)~ariicsoport;
R50 jelentése lehet, helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklil csoport, C(:::O)H, -0(=0)-alkilesoport, vagy ™C(=O)-arÍlcsoport, -0(=0)0alkilesoport, vagy -~C{=Ö)0~arilesQport, -C(=O)NH2, ~C(=0)~
NH(alkilesoport), -C(=O)NH(arilcsoport, -Cí=O)N(alkil)a csoport, C(=O)N(aríl)2 csoport, -C(=ö)(aikíl)(arii) csoport, -NHa, -NH(alkíl) csoport, -NH(aril) csoport, -Njalkills csoport, ~.N (aril) (alkil) csoport, ~N(ari.l}2 csoport, ~NH(heteroeiklil) csoport, -NOietcroeíkhl)?: csoport, -N(alkil)íheterocíklíl) csoport, ~N(anl)(heíeroeikli.l csoport), N(aril) (heteroeiklil), ~C(=G)NH(heterociklil csoport, ~C(=O)N{het.e63 * «XX Κ * * κφφχ
X * Φ X * φ X ♦ Φ Λ φ Φ * X « Φ * ·Χ Φ> Φ * :*:*:φ: ΦΦ χ y* <φ rociklilh csoport, -C(-O)N(alkil)(heterociklil) csoport, vagy helyettesített vagy1 helyettesiietlen heteroeíklilalkíl csoport;
RH jelentése H, -NHa, -NH(alkil) csoport, -NH({aril) csoport, ~N(alkíl)2 csoport, -N(arü)2 csoport, -N(alkih(ariij csoport, -NH(heteroeikiii) csoport, -N(heterocíklü)2 csoport, -N(alkilí (heterociklíl) csoport, -N(aril)(heterociklíl) csoport, -O-alkílesoport, ~O-arilesoport, heterocikli.loxia.lkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesitetlen arilesoport;
Ria jelentése H, helyettesített vagy helyettesitetlen alkílesoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arílcsoport;, vág}’ helyettesített vág}' helyettesitetlen heterociklíl csoport;
R·3 jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen alkílesoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilesoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklíl csoport, -ÖH, alkoxiesoport, aríloxi-csoport, -NHs, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen aminoaikil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen dialkilaminoalk.il csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen (alkíl)(anl)a.mínoaikil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilami.no csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dio.lkilam.lno csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diarilamíno csoport, helyettesitett vagy helyettesitetlen (alkll)(aril)amíno csoport, -C(=Ö)H, -C(~0)~alkilesoport, -C(~G)arilcsopört, -C{^O)G-alkilcsöport, -Cj^öjO-arilcsoport, -C^GjNHg, -C(“O)-NH(aJkilcsöport), -C(=G)NH(arilesoport, -C(~O)N(alkil)2 csoport, -C(-0}N(aril)2 csoport, -C(=O)(alkíl)íaril) csoport, -C(=O}hete64 χ« :«»<« ,χ.* »*»:« ' * χ ♦ * ......>
Φ * ' Φ X Λ « * φ Φ 9 9 * 9 * » Φ :· ♦:- χ «-Χ ♦ » rociklíl csoport, -Ci=O)~O-heterociklil csoport, -C(=O)NH(heterociklil) csoport, -C(=O}-N-(heterocíklíi)2 csoport, -C(=ö)N(aríl)(heterociklil) csoport, helyettesített vágj' helyettesítetlen heterociklílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxíalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxialkü csoport,
vagy -C(=O)-N(alkil)(heterocíklíl) csoport;
R15 és R!9 jelentése lehet azonos vagy' különböző, és egymástól függetlenül lehetnek helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, -C(=ö)Hf C(=O)-alkilcsoport, -C(=O}~arilcsöpört, -Cl^OjNHs, -C(=O)NH(alkilt)s ~C(«O)NH(arilcsöpört, -C(=O)N(alkil)2 csoport, •il)2 csoport, -C(:::O)N(alkil)(aríl) csoport, -NH(heterociklíl) csoport, -N (heterocíklíl) 2 csoport, -N(alkil)(heteroelklil) csoport, N(aril)(heterocíklíl) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. alkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen dialkiiaminoalkil csoport, helyettesített, vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklilaminoalkil.
helyettesített vagy helyettesítetlen diheteroeiklílammoalkíl, helyettesített vagy helyettesiretlen (heterocíklíl)(alkil)aminoalkíl, helyettesített vagy helyettesire tlen (heterocíklíl) (aríl)aminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxíalkíl csoport, helyettesített vág}7 helyettesítetlen hídroxialkíl csoport, helyettesített vagy :♦:*>*·* * * * Φ * * » * * * φ φ φ » φ ** »«·: ♦ φ* * χ· helyettesítetíen ariloxialk.il csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítette heterociklíloxialkíl csoport;
R16 és R20 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyettesítette alkílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetíen árucsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetíen heterociklíí csoport; R17 és R21 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyettesítetíen alkílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetíen arUcsoport, helyettesített vagy helyettesítetíen heterociklíí csoport, ··
0(~0j-a!kilcsoport, Cj^Oj-arilcsoport, -Cí^OjNHa, -C(=O)NH(alkilcsoport), ~Cfeö)NH(arilcsoport, -C(-O)N(alkíl)2 csoport, C(~ü)NíariÍk csoport, -C(O)N(aüdl)(aríl) csoport, -C(«Ü)Oalkíicsoport, -C(=Ö)Ö-arUcsoport? helyettesített vagy helyettesítetíen heterocíklílalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítőtlen aminoalkil csoport, helyettesített, vagy helyettesítetíen alkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen dialkilaniinoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen arílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen diarilaminoalkíl csoport, helyettesített vágy helyettesítetíen (alkil)(aril)aminoalkil csoport, C(~O)~ heterociklíí csoport, ~C(“0)-0-heterocíklíl csoport, CiyO)NH(heterociklil) csoport, -C(-O)N(heterociklíí)2 csoport, C(:;;:O)N(ai'il)(heterocíklil) csoport, helyettesített vagy helyettesi tétlen heteroeiklilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diheteroeiklilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocíklil)(alkil)amínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen (heterociklíl)(aríl)aminoalldl csoport, hehette sített vagy' helyettesítetíen hidrozíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aikoxíalkü csoport, helyettesített vagy helyette66
X. XX «XX* xx χ χ ♦ X * * X » χ ♦:* χ ·χ & χ χ * χ
XX X JMC X χ sítetlen ariloxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialkil csoport, vagy -C(==O)-N(alkil)(heterociklil) csőírig R2;ri R24 és R2S jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül lehet H, -NH2, NH(alkíl) csoport, -NH(aril) csoport, - Níalkilü csoport, -ri{arilh csoport, -N(arü)(alkil) csoport, -NH(heterociklíl) csoport, -Nfheterociklíl) (alkil) csoport, -Níheterociklil)(aril) csoport, -N(heterocíklil)s csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, hely· ette sí tett vagy helyettesítetlen arilcsoport, -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen aíkoxicso·, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxí csoport, heteroeíkliloxí ~N(alkil)OH csoport, -N(aril)OH csoport,
vagy -N(aríl)O-aril csoport; és
R22 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen áödlcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeíklil csoport.
A jelen találmány egy másik megvalósítási módja szerint a fenti 1 általános képletü vegyületek közé tartozik a. vegyületek eg}' második csoportja, amik az alábbi sznbsztitnensekkel rendelkeznek:
Y jelentése ~~ORW csoport, -C(~O)~Rn csoport, -NRi2R12 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikloalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vág}' helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyetteφ **«» φφ ·*.♦ * X Φ ♦ «· φ **« φ.
> Φ φ Φ Φ Φ ί
Φ « Φ Φ Φ > Φ* φφ sítetlen (alkil)(aril)amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikloaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen telített heterociklís csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialk.il csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen hídroxíalkíl csoport, vagy helyettesített vagy helyetteZ jelentése O, S vagy NR54 csoport;
R1, R3, R3 és R4 jelentése lehet azonos vagy7 eltérő, és egymástól függetlenül választhatok a következők közük H, Cl, Br, F, I, -CN, -NOa, -OH, ~ORiS csoport, ~.NR-i6R17 csoport, helyettesített vagy7 helyettesiét lm. ani d h I csoport , fe l yet tesített. vagy helyettesítetlen guanidil csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier aíkiiesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen helyettesített vagy7 helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil){ariljam.moalkil csoport, helyettesített, vagy7 helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, vagy' -CfeO)R18 csoport.
R5, R3, R7 és R3 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egyI, -N0,>, -OH, -OR1-3 csoport, NR33R3= csoport, -SH, -SR73 csoport, ~S{~O}R23 csoport, -S(~O)2R34 csoport, -CN. helyettesített vagy7 helyettesítetlen amidínil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanidil csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier aíkiiesoport, helyettesített vagy/ he* 44 «44 χ » X
C X-4 .4 * 4 .« 4 4 4 lyettesítetlen arilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkinilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklilalkil csoport, -C(=Ö)R25 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkü csoport, dialküaminoalkil csoport,
íalkil csoport., helyettesített vagy helyettesítetlen díarílaminoalkil csoport, helyettesített. vagy helyettesítetlen (alkil)(a.ril)amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. heterociklilamínoalkii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alk.oxialk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxialkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikliloxialkil csoport;
R··’ jelentése lehet OH, helyettesített vagy helyettesitetlen alkoxiesoport, helyettesített vagy helyettesitetlen ariloxicsoport, vagy es helyettesített vagy helyettesítetlen ariiamine csoport, helyettesített vág}' helyettesítetlen dio.lkilaim.no csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (aril)(alkíl)ammo csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aikilcsoport, .helyettesített vagy helyettesítetlen arilesoport, -C(=Ö)-aikilcsoport, vagy -~C(=O|-arilesoport;
Ri0 jelentése lehet helyettesített vagy helyettesítetlen arilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklil csoport, -C(=Ö)M, -C(=0)-alkilcsoport, vagy' --0(=0
C(=O)O-alkilcsoport, vagy -C(=O)O-arílcsoport,
C(=Ö)-NH(alkilcsoport), -C(=ö)NH(arilcsoport, ~C(=O)N(alkil)2 cso-ö(=0) (alkil j(arll) csoport, -NHg, 69 * ♦«««*»*+ #* * * $ * -* ' * χX « « ' ' K»t * χ » 9 4 * ♦ * * * * »·* * «·* -XX
NGfalkií) csoporft, -RH(a.ríl) csoport, -R(alkil):.; csoport, N(aril)(aikil) csoport. -N(aríl)s csoport, -NH(heterocikiíl) csoport, R (heterociklil) 2 csoport, -N(alkíl) (heterociklil) csoport, -N(aril)(heterociklü csoport), -N (arái) (heterociklil), -C(:::O)N'H(heterocikIil csoport, -C(::O)N(heterociklil)2 csoport, -C(=:O)R(alkil) (heterociklil) csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkü csoport;
Rn jelentése H, -NHa, -NH(alkil) csoport, -NH((aril) csoport, -N(alkí!)2 csoport, -N(aríl)2 csoport, ~N(alki.l)(&rí.I) csoport, ~NH(heterociklil) csoport, --Rfheterocíkiílb csoport, -N(alkíl)(heterocíklíl) csoport, -N(aril)(heterociklil) csoport, -O-alkilesoport, -O-arilcsoport, helyettesített vág}7 helyettesítetlen alkilesoport, vág}- helyettesített vagy helyettesítetlen aríicsoport;
R12 jelentése H, helyettesített vág}7 helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríicsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport:
R13 jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríicsoport, helyettesített vagy hely ette sitetlen heterociklil csoport, -OH, alkoxícsoport, ariloxi-csoport, -RHz, helyettesített vagy helyettesitetlen heteroeíklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen -amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alküaminoalkil csoport, helyettesített, vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. arílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. díarílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alki.l)(aril)amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílamino csoport, helyettesített vagy helyettesítő den arílamnno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkiiamino csoport, helyettesített * *«·φ* ΦΦΦ Χ «φ «*·»* •w« $· .....κ > φ « •φ * * ·Χ·φ·β * :·» * Φ * * Φ * »««, Φ* * ΦβΦ *« vagy helyettesitetlen diarilamino csoport, helyettesített vág}’ helyettesitetlen (alkil)(aríl)amino csoport, -€(==O)H, -C(==O)-alkilcsoport, -C(-Ö)-arílcsoport, -C(~O)O-aÍköcsopört, -O(=Ö)O-arilcsoport, -C(-O)NH2, ~C(===O)-HB(a) kiscsoport, ~C(~O)NH(aril)csoport, C(=O)N(alkiÍ)2 csoport, ~C(===Q)N(aríI)2 csoport, C(==O) (alkil) (aril) csoport, ~€(=O)heterociklil csoport, -C(O) O-heterocíkUI csoport, ~C(==O)NH(helerociklil) csoport, C(::::O)-N~(heterociklil)2 csoport, €{~O)N(a.ril)(heterociklilj csoport, -C(===O)N(alkü)(heterociklíí) csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen hídroxialkil csoport, helyettesített, vagy7 helyettesitetlen. alkoxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen ariloxialkil csoport, vagy' helyettesített vagy helyettesitetlen heterocikliioxíalkii csoport;
R54 jelentése lehet H, -OH, helyettesített vagy helyettesitetlen alkoxícsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen ariloxí. csoport, -HHa, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilamino csoport helyettesített vagy helyettesitetlen día.lkílamino csoport, helyettesített vagy7 helyettesitetlen diarilamino csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen (alkil)(aril)amino csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arílcsoport, 0(===0) H, 0(=== O) alkilcsoport, vagy -€(=O)-arilcsoport;
R=s és RK? jelentése lehet, azonos vág}7 különbőzé, és egymástól függetlenül lehetnek helyettesített vagy helyettesitetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arílcsoport, helyettesített vág}7 .helyettesitetlen heterocíklil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklilalkü csoport, -0(===0)14, C(=O)-alkilcsoport, ~C(===ö)~arílesopört, -C(~Ö)NH2, -C(=O)NHialkiscsoport, €(===O)HH(aríl)csoport, -0(===0 jNíalküb csoport, 71
V *«<*«*« » φ Υ XX Φ Φ * * φ φ φ * φ •φ * * φφφ * φ Φ V φτ φ· <φ ·χ * Φ :φ: φ* «4ί Φφ<
CfeO)N(aríl)2 csoport, -C(=O)N(alkíl)(aríl) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoa.lk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. aikílaminoalkíi csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilamínoalkil csoport, helyettesített vágj7 helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)armnoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocildílaminoalkíl, helyettesített vagy helyettesítetlen diheteroeiklilaminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklii)(alkíl)aminoalkíl, helyettesített vagy helyette sítetlen (heterociklil)(a.rilia.minoalk.il, helyettesített vagy' helyettesítetlen alkoxíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroTdalkh csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aríloxialkíl csoport, vagy helyettesített, vagy helyettesítetlen heterociklíloxiaikil csoport;
R’6 és R20 jelentése lehet, azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyettesített vágj7 helyettesítetlen heteroeiklíl csoport;
Ri7 és R2Í jelentése lehet azonos vágj7 különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy' helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikhl csoport, C(~O)H, -C(-O)~a.!ki!csopo.rt, -C(:<>jariic söpört, -CfeO)NH2, C(=7Ö)NH(alkílcsoport), ~C(^Q)RH(arilesoport, -C(™Ö)R(alkáí)2 csoport, -C(-ö)N(aríl)2 csoport, -C{~O)N(alkíl)(arü) csoport, -C(=O)Oalkilcsoport, ~C(~O)O arilcsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterocikiiialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amínoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen alkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dlalkilami99 «9« * 999 9 ** «94# * ♦ 9 *
9 *99 9 ♦ 9 9 9-9 9 »99 99 ' ·» 9» ' ' *··.’<
noalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilsmínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkíl)(aril)amínoalkil csoport, -C(:::;O)-heteroeíklíl csoport, -C(^O}~O~heterociklil csoport, Cí=O)NH(heterocíklil) csoport, -C(=O)N(heteroeiklíl)2 csoport, C(™O)X(arill{heterociklil) csoport. -C(=O)X(alkil)(heterociklil) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diheterooíklilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heíeroeiklíl)(al~ kiljamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklíl)(aríl)axnlnoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklíloxialkii csoport;
R1®, R23, R24 és R25 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül lehet H, -NHa, -NH(alkll) csoport, -NH(aril) csoport, -N(alkilh csoport, -N(arilb csoport, -N(aril)(alkil) csoport, -NH(heterociklil) csoport, -N(heterocikiü)(alkii) csoport, -N(heteroeiklíl)(aril) csoport, -Xjheferociklií}^ csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkiícsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen a.lkorcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikhl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxí csoport, heterociklíloxi csoport, -NHOH, ~Níalkil)OH csoport, -N(aríl)O:H csoport, ~ X (alkil)O-aikiiesoport, -X (aril)O-alkilcsoport,: - X (alkíllO-arílcsoport, vagy -N(aril)O~aril csoport; és
R22 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesitetien heteroeíklíl csoport.
* Λ*** ***♦ *« * * * « * «
X * Φ ** * *
X * ifr <Χ ». ψ ¢.
*** *$ * **·' *χ<
Egy másik megvalösitásí mód szerint a jelen találmány tárgyát a vegyületek egy harmadik, 1 általános képletű csoportja képezi, amikben a sznhsztíttrensek a következők:
Y jelentése -OH, SH, alkiltio csoport, ariltio csoport. ~ÖR10 csoport, -C(=O)-Ril csoport. -NR12R13 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkínücsoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen heterocíkloalkíl csoport, helyettesített vagy’· helyettesítetlen alkilaminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílaminöalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen (alkill(aril)amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikloaminoalk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen telített heterociklis csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxialkü csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport;
Z jelentése 0, S vagy NE?4 csoport;
á es k ! jeíentese lenet azonos vagy eltero, es egymástól függetlenül választhatók a következők közül: H, Cl, Br, F, I, -CE. -N02, -OH, -0E1S csoport, - NE 16 R17 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amidin.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanldíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier aikilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen a.lkinilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílaminöalkil csoport, helyettesített vagy helyetteΦ ......:·<
*·;-φ * * * « sítetlen diarilamínoaikil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen. (alkil)íaril)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikíiíalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díheterociklilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocikliü(alkíl)ammoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heteroeíklil)(aril)amínoal.kil csoport, vagy , R5, R7 és F lehet azonos vagy mástól függetlenül választhatók: a következők közül; H, Cl, Br , es egy F,
1, -NO2, -OH, -ORKí csoport, -NRsöRZi csoport, -SH, -SR— csoport, ~S(=O)R23 csoport, -S(=O)2R24 csoport, -CN, helyettesített vagy helyettesítetlen amidiníl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanidii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier alkilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikííl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikliíalkíl csoport, -C(”O)R25 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkií csoport, helyettesíted: vagy helyettesítetlen heterocíklilaminoalkü csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hidroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxíalkíl csoport, helyettesített vágj7 helyettesítetlen ariloxíalkil csoport, vagy' helyettesített vagy' heR9 és R14 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól, függetlenül választhatók a következők közül; H, -OH, helyettesített vagy' helyettesítetlen alkoxiesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxicsoport, ~ΗΗχ helyettesített vagy helyettesítetlen alkílamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen
·. s·.
β1 Φ φ
V V * < '
-** - χ· * amino csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diarilaniixio csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen (arxl)(alkíl)anxxno vagy
sitett vagy csoport, vagy -C(=Oj-arílcsoport Rs0 jelentése csoport, helyettesített vagy rport, helyette· p -C(=O)H, ~CK>b helyettesített vagy helyettesítetlen alkil·· sített vagy helyettesitetlen heteroeiklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklilalkil csoport, ~C(=O)H, ~C(=O)-alkilcso~ port, vagy -C(~O)-arilcsoport, -C(=O)O~alkílcsoporí:, vagy C(=Ö)O-arilcsoport, -Cf-öjNHs, “C(“:O)-NH(alkil)csoport, €{~ö)NH(aríl)csoport, -C(:::O)N(alkil)2 csoport, -C(=O)N(aril)2 csoport, -C(=O)N(alkil)(aril) csoport, -ΝΗ2» -NH(alkil) csoport, NH(aril) csoport, -N(alkíl)a csoport, ~N(aril)(alkil) csoport, -N(arílb csoport, ~C(=O)NH(heterociklil csoport, -C(=O)N(heterociklíl)2 csoport, ~C(=O)N (alkil) (heteroeiklíl) csoport, -C(-O)N(aríl)(heterociklíl) csoport;
Rn jelentése H, OH, alkoxi csoport, aríloxl csoport., NH(aíkil) csoport, -NHííaríl) csoport, ~Nfalkíl)e csoport, -Nfarilja csoport, alkilcsoport, -NH(heterocíklil) csoport, -N(heterociklíl)? csoport, N(alkil)(heteroeiklíl) csoport, -N(aríl)(heterociklil) csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen arílcsoport;
R12 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílcsoport, vagy helyetcsoport;
R13 jelentése H, helyettesített vágj' helyettesítőtlen alkílcsozettesxtett vagy ar:
heh :t ♦ a *
vagy helyettesítetlen heterociklil. csoport, -OH, alkoxicsoport, ariloxi-csoport, -NBb, helyettesített vagy helyettesítetlen feeterocíkliialkÖ csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilaminoalkii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen (alkíl)(aril)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílamino csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen díalkílamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamino csoport., helyettesített vagy helyettesítetlen (alk.ii|(ari.l)amino csoport, ~€(~Ö)H, -€{=O)-alkilcsoport., -€(=O)-arilcsoport, -C(~O)O~alkilcsoport, ~C(=O)O-a.rilcsoport, -C(=O)NH2, C(“OÍNH(a.lkilcsoport), -€(=0)NH(arücsoport, -C(::O)N(alkil)g csoport, -C{=O)N(aril)2 csoport, -C(=O)(a]kíi)(aril) csoport, C(::::O)heterociklil csoport, -C(=Ol~O-heterociklíl csoport, -C(=0)NH(heterociklíl) csoport, -Cf=O)~N'~(heterocíkIii)2 csoport, -C(=O)N(aríl)(heterociklíll csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikülaminoalkíl csoport, .helyettesített, vagy· helyettesítetlen hidroxialkií csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxíalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxialkü csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíkiüoxialkü csoport:
es azonos vagy zo, és egymástól függetlenül lehetnek helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, -€(=O)H. CÍ^O)-alkilcsoport, ~C{=O)~arilcsoport, -C^OjNhh, -C(=O)NH(al7' χ·κ· kiljcsoport, -C(~0)NH(aril)csoport, -C(~0)N(alkil)2 csoport, C(-O)N(anlb csoport, ~C(~O)N(alkil)(aríi) csoport, helyettesített vagy heíyettesítetien ammoaíkii csoport, helyettesített vagy lyettesítetlen alkilarninoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkílaminoalkü csoport, helyettesített vagy' helyettene vagy helye díarílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy/ helyettesítetlen (alkil){aril}amínoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen. heterociklilaminoalkíl. helyettesített vagy helyettesítetlen diheteroeiklilamínoalkil, helyettesített vagy' helyettesítetlen (heterociklü)(alkil)aminoalkíl, helyettesített vagy' helyettesítetlen lil)(aril)aminoalkíl, helyettesített vagy' helyettesítetlen söpört, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkil csoport, csoport, vagy
helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxialkil csoport;
RRi és R20 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet 11, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen árucsoport, vagy helyettesített vagy' helyettesítetlen heterociklil csoport;
R57 és jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen· heterociklil csoport, Cf“0)H, -C{=0)~alkilosoport, -C(=ö)-arilcsoport, -C(~0)NH2, C(”O)NH(alkilcsöport), -C(~O)NH(arilcsoport, -C(:::=OlN(aikii)a csoport, -C(:::O)N(aríl)2 csoport, -C(::=:O)hT(alkü)(aríl) csoport, -C(:=0)Oalkilcsoport, -C{“0jO-arilesoporL helyettesített vagy helyettesitétlen heterocíklilalkil csoport, helyettesített vagy .helyettesítetlen arninoalkíl csoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen alkil* * * φ aminoalkil csoport,, helyettesített vagy helyettesitetien dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien. arilamínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetien diarilamínoalkll csoport, helyettesített vagy helyettesitetien (alldl)(aril)aminoalkil csoport, ~C(™O)-heterociklil csoport, -C(:::Ö)-Ö-heteroeík!Í! csoport, C(;:::O)NH(heterocikiil) csoport, -C(::::O)N(heterociklil)2 csoport, C(~O)N(aril)(heterociklil) csoport, helyettesített vagy helyettesítette» heterociklilarninoalkil csoport, helyettesített vagy helyeitesitetlen hídroxíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien alkoxialkil csoport, helyettesített vagy·’ helyettesitetien ariloxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetien heüerocikhloxíalkil csoport;
R18, R~'3, R24 és R2S jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül lehet H, -NHa, -NH(alkil) csoport, -NH(aríl) csoport, -N(alkil)2 csoport, ~N(arilb csoport, -N(aríl) (alkil) csoport, -NH (heterocíklil) csoport, -N(heteroeiklíl)(alkíl) csoport, -N(hef.erocí.klíl)(aríl) csoport, -Njheterociklilb csoport, helyettesített vagy’ helyettesitetien alkilesoport, helyettesített, vagy helyettesitetien arilesoport, -OH, helyettesített vagy helyettesitetien alkoxíesoport, helyettesített vagy helyettesitetien heterocíklil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien ariioxi csoport, heíerocikliloxi csoport, -ΝΗΟΗ, ~N(alk.iI)ÖH csoport, -N(aríl)ÖH csoport, R(alkil)O-alkilcsoport, ~N{aril)O~alkilcsoport, -N(a!kii)O-arücsoport, vagy ~N(aril|O-a.ril csoport; és
R22 jelentése helyettesített vagy helyettesitetien alkilesoport, helyettesített vagy helyettesitetien arilesoport, vagy helyettesített vagy helyettesitetien heterocíklil csoport.
A vegyüietek harmadik csoportjában Rs, R6, R7 és R8 közül legalább az egyik helyettesített vagy helyettesitetien amidinil
csoport,, helyettesített vagy hetyettesítetlen guanídíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen telített heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilaminoaJkil csoport, helyettesített vagy hetyettesítetlen dialkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy hetyettesítetlen arilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy7 helyettesitetlen (a.ik.íl)iaríi)amino<alkil csoport, hefyettesitett vagy helyettesitetlen heterociklilalkil csoport, helyettesített vagy- hetyettesítetlen heterociklilaminoalkil csoport, helyettesített vagy ariloxialkil csoport vagy helyettesített vagy7 helyettesitetlen heterociklíloxialkíi csoport, -OR19 csoport, amiben R19 jelentése helyettesített vagy helyettesitetlen arilcsoport, helyettesített vág}7 hetyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy hetyettesítetlen heterociklilalkil csoport, -CtyOjH, -C(=0)-arilcsoport, CtyOJNHa, -C(«O)NH(alkil)csoport,. -'C(=:0)NH(aríl)osoport, C(=G)N(alkiI}2 csoport, ~CtyO)N(aríl):> csoport, -C(::::O)R(alkíl)(aríl) csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy7 helyettesitetlen alkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy7 helyettesitetlen dialkilaminoa.lkíl csoport, helyettesített vág}7 helyettesitetlen arilamínoalkil csoport, helyettesített vagy7 helyettesitetlen diarilammoalkí! csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen (alki!)(aril)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklilaminoalkil, helyettesített vagy7 helyettesitetlen diheterociklílaminoalkil, helyettesített vagy hetyettesítetlen (heterociklil)(alkil)amínoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen (.heterociklíll(aril)a.m.inoalkil, helyettesített vagy helyettesitetlen alkoxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen
ÍP » «(« «
Vg arüoxialkü csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikliloxiaíkil csoport; -NR-^E-1 csoport, amiben R2i jelentése heterociklil csoport, -C^OIH, -CÍ:::;O)-arilcsoport, -Cf-öjRHe, -C(~O)NH(alkií)csoport, ~C(«O)NH(aril)csopört, -C(::::O)N(alkil'b csoport, -C(“0)N(aril)2 csoport, ~C(=O)N(alkíl)(ari.l) csoport, ~C(~Ö)O~ aikílcsoport, -C(~O)O-arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilaminoalkil csoport, .helyettesített vagy helyettesítetlen arilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diariiaminoalkí.1 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (állni)(ári!)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikhlaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkíl csoport helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeíkliloxíalkil csoport; vagy -~C(-O)R25<· amiben R3S jelentése lehet H, -Nhh, -NH(alkíÍ) csoport, -NHfaríl) csoport, -N(alkil)2 csoport, -N(aril)2 csoport, -N(aríl)(alkil) csoport, -NH(heterociklil) csoport., -N(heterocíklil)(alkil) csoport, -Nfheterociklíl)(aril) csoport, -Nfheterociklílb csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aikílcsoport, helyettesitett vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxicsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport.
Egy másik megvalósítási mód szerint a jelen találmány tárgyát a vegyu letek egy negyedik, I általános képletü csoportja képezi, amikben a szubsztituensek a következők:
Y jelentése -OO, SH, alkiltio csoport, ariltio csoport, -GR10 csoport, ~€(-ö)-En csoport, -RR12R13 csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkímle söpört, helyettesített vagy helyettesítetlen ♦ X >*
SÍ cs vagy neíyettesit aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy·' helyettesítetlen arilaminoalkil t vagy helyettesit^ csoport, helyettesített vagy- helyettesítetlen (alkil)(aril)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeildoaminoalkíl csoport, helyettesített vagy·7 helyettesítetlen telített heterociklis csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklíloxialkil csoport, helyettesített vagy? helyettesítetlen hídroxialkíl csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxialkü csoport;
Z jelentése O, S vagy NR34 csoport;
RA R2, R3 és R4 jelentése lehet azonos vagy eltérd, és egymástól függetlenül választhatók a következők közül: H, Cl, Br, F,
I, -CN, -NÖ2, -OH, -OR3S csoport, NR33R3? csoport, helyettesített vágj? helyettesítetlen amidinil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanidíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport, helyettesített vagy helye ttesítetlen arílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenílesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkíniicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport, helyette sített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díalkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettecsoport, helyettesített vagy nelys sítetlen (alkil)(aril)aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklilarkü csoport, vagy -Ü'(=Ö)R18 csoport;
RA RA R7 es R8 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a következők közük H, Cl, Br, F, I, -NOa, OH, -GR39 csoport, -NRW21 csoport, -SH. -SR22 csoport, -S(-O)R23 csoport, ~S(~ObR24 csoport, -CN, helyettesített vagy helyettesítetlen amidínil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen guanidil csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen pri mer, szekunder vagy tercier aíkiiesoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkinilcsoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen alkílamínoalki! csoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen. dialkil&minoaikil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesíletlen diarilarmnoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)íaríl)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, -C(=O)R2S csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen heterociklila.minoa.lkil csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetlen hídroxíalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikllloxialkil csoport;
R3 és R14 jelentése lehet azonos vagy eltérd, és egymástól függetlenül választhatók a következők közük H, -OH, helyettesített vagy7 helyettesítetlen alkoxícsoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen aríloxicsoport, -NH2, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamino csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen arílammo csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamino csoport., helyettesített vagy7 helyettesítetlen diarilami.no csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (aril){alkiijamino csoport., helyettesített vagy helyettesítetlen aíkiiesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, -C(~O)H, -C(=O)-aÍkílcsöport, vagy -C(~0)-arílesoport;
RiG jelentése lehet helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeíklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikiilalkil csoport, ~O(=O)H, ~G(~Oj-aEkücsöport, vagy -CkOj-arilesoport, -C(=O)O-alkilcsoport, vagy G(=Ö)ö~ariicsopart, -C(=O)NH2, -C{=O)~NHíalki!}csöport, C(=Ö)NH(arÍl)csoport, -G(:::O)N(alkil)2 csoport, -C(«O)N(ari'lb. csoport, ~C(=O)N(aikil)faril) csoport, -NBa, -NHfalkil) csoport, NH(aril) csoport, -Nfalkiljs csoport, -N(aril)(alkil) csoport, -N(ariJ)2 csoport, -C(=O)NH(heterociklil csoport, ~C(=O)N(heterociklil)2 csoport, -C(=O).N(alkil)(heteroeíklil) csoport, vagy -C(=O)N(aril)(heterocikül} csoport;
R11 jelentése H, -OH, alkoxi csoport, ariloxí csoport, -NH?„ NH(alkil) csoport, -NH((aril) csoport, -N(alkil)·.? csoport, -N(aril)a csoport, -N(alkil)(aril) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport. -NH(heterocíklil) csoport, -N(heterocíklíl^ csoport, N(alkil)(heterocíklíl) csoport, -N(aril)(heteroeíklil) csoport, vagy helyettesített vagy- helyettesítetlen arilcsoport;
R12 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport. vagy helyettesített vagy' helyettesítetlen heterocíklíl csoport:
R!3 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport^ -OH. alkoxiesoport, ariioxí-csoport, NHa, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklílalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen alkilaraínoalkil cső* * * 4 port, helyettesített vagy; helyettesítetlen dialkilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilaminoalk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen {al.kíl)(arí.I)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariiamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkill(aril)amíno csoport, ~C(=0)H, -C(=0)-alkilcsoport, -C(=O|arílcsoport, -C(=ö)Ö-alkilesoport, -C(=0)O~arllesöport, -C(=O)NH2, ·· C (=O) - NH (alkilc söpört), - C (=Ο) N H (arilesoport, - 0 (= O j N(alki 1) 2 cso port, -C{::::O)N{aril)2 csoport, ~C{::::O)(alkil)(aril) csoport, -C(=O)hete~ rociklil csoport, -C{=O)-0-heterocíklil csoport, ~C(=O)NH(.hetero~ cíklil) csoport., -C{=O)-N-{h.eterociklil)2 csoport, -C(=ö)N(alkil)(heterocíklil) csoport -C(=Ö)N(aril)(heteroeiklil) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklilamínoalkii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxialkií csoport, helyettesített vágj' helyettesítetlen ariloxialkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikliloxialkil csoport
Ri5 és R12 jelentése lehet azonos vagy különböző, és egymástól függetlenül lehetnek helyettesített vagy helyettesítetlen aikilcsoport, helyettesített vágj? helyettesitetlen arilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterocíklilalkil csoport, -C(=O)H, C(::::O)·· aikilcsoport, 0(=0)-arilesoport, -C(=0)NH;?, -C(=0)NH(a!kil)csoport, -C(=O)N.H(a.ríl)csoport, -C(=0)N(alkil)2 csoport, C(=O)N(aril}2 csoport, -C(=O)N(aikil)(aril) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amínoalkil csoport, helyettesített vagy he35 * Λ ' * * **3S·
vagy helyettesitetlen díalkilamínoaM csoport, helyettesített vagy helyettesítefien arílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen diarilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen (alkil) (aril) aminoalkil csoport, helyettesített vágj7 helyettesíti?tlen heteroeiklilaminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetíen díheterociklilamínoalkil, helyettesített vagy' helyettesítetíen (heterociklí!)(alkll)aminoalkil, helyettesített vagy helvettesüetJen (heterociklil)(aríl)arninoalkíi, helyettesített vagy helyettesítetíen alkoxíalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen hídroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen ariloxialkíl csoport, vagy és R20 jelentése lehet azonos vagy különböző, és jelenlehet H, helyettesített vágj? helyette ;, helyettesített vagy helyettesítetíen árucsoport., vagy helyettesített vágj7 helyettesítetíen heteroeiklü csoport;
R17 és jelentése lehet, azonos vagy különböző, és jelentésük egymástól függetlenül lehet H, helyettesített vagy helyette sitetlen alkílcsoport, helyettesített vágj7 helyette sitetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetíen heterociklíí csoport, C(“O)H, ~Cí-O)~alkílesoport, -C(-0|-arilesoport, -CpRöjNI-h, C(~O)NH(alkücsoport), ~C(~ö)NH(arilcsoport, -C(-O)N(alkil)2 csoport, ~C(-O)N(aril)2 csoport, -C(~Ö)N (alkil) (aril) csoport, -C(::::O)O~ alkílesoport, -üí~O)ö~arilcsoport, helyettesített. vagy helyettesitetlen heterocíklílalkil csoport, helyettesített vagy7 helyettesítetíen aminoalkil csoport:, helyettesített vágj7 helyettesítetíen alkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen dialkilamínoalkíl csoport, helyettesített vágj7 helyettesítetíen arílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen diarilaminoalkíl cső86 *
» * »
* φ; Φ *
Φ «
Φ Φ »χ *:♦·>$ port, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)aminoalkil csoport, ~C(=0|-heterociklil csoport, -C(=O)-O~heterocíklíl csoport, C(=0}NH(heierocíklíi) esepert, -C(=O)N(heterocíklil)2 csoport, C(=O)N(aril)(heterociklil) csoport, helyettesített vagy helyette sítetlen heterocíklílaminoalkil csoport, helyettesített vágj·' helyettesítetlen hidroxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxíalfeíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxíalkil csoport, helyettesített vágj? helyettesítetlen heterociklíloxialkíl
Ri8, R23, R24 és R25 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül lehet H, -NHs, -NH(alkil) csoport, -HH(aril) csoport, ~N(alkil):> csoport, -N(aril)2 csoport, -N(aríl)(alkil) csoport, -NH(heterociklil) csoport, -N(heterocikli.l)(a.lkíl) csoport, -N(heterocik.Hl)(aríl) csoport, -N(heterocíklilk csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxi csoport, heíerocikhioxi csoport, -ΝΉΟΗ, -N(alkil)OH csoport, ~N(aril)OH csoport, N (alkil) O-alkilcsoport, -N (aril) O-alkilcsoport, -N (alkü)O-arilcsoport, vagy ~N(aríhO~arii csoport; és
R22 jelentése helyettesített vágj' helyettesítetlen alkilcsoporí, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklil esoport.
A ve sített vagy vagy ' ~·'0Ο az egyik -OR1 Ktettesítet!en he teroc klen dialkilaminoalkil cső
Rt, E2, R3 és ΓΟ , és R15 jelenlése helyettecsoport, 1 csoport, itett vagy vagy * ** * χ tesítetlen aminoalkil csoport, helyettesített, vagy helyettesitetlen diari.la.rainoalk.il csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen (alkiljfariljarnínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen hetérociklílaminoalkií csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen dlheteroeiklilarainoalkíl csoport, helyettesített vagy h elyette sítetlen (heterocik]íl)(alkil|amlnoalkil csoport, vagy helyettesített vagy helyei te sítetlen (h.eterociklil)(ar.íl)aminoalkil csoport.
A vegyületek első, második vagy harmadik csoportjában Z jelentése előnyösen -NK14, még előnyösebb, ha RÍ4 jelentése H. A negyedik csoportból előnyben részesített, vegyüíetben Z jelentése -NR10, még előnyösebb, ha RK! jelentése H.
Y jelentése előnyösen -OR10 csoport., egy ~NR*2R*3 csoport, vagy helyettesített vagy helyettesitetlen alkinil csoport, vagy előnyösebben egy ~N’Ri2R13 csoport az első, a n negyedik vegyületcsoportbán. Az első csoport, egy még inkább előnyben részesített vegyületeíben Y jelentése NR12Ri3 csoport, és R12 jelentése H. A második és harmadik csoport előnyben részesített vegyületeíben Y jelentése NRi2R13 csoport., és RÍ2 és R13 közül az egyik, vagy mindkettő H.
Az első, második és harmadik csoport más, előnyben részesített vegyületeí közé tartoznak azok, amikben Y jelentése -N(CH3>2, ~NH(CH3j, -NHÍCH.2CH3), -NíCHzCHsb, -NH(aril) csoport, -N(arí!k csoport, ~NHNH2, NHN(CH3b, ~NH(CHhmNH2 csoport, -NH(C%UNH(alkil) csoport, ~NH(CH2)mN(aikil)2 csoport, ~N(aM}fCH2)mNH2 csoport, íhjKjNH^alkil) csoport, -NaltóljjCffű^N^alkíib csoport, -NH(C.H.2)mlhet.erocíkli'i) csoport., -N(alkü)[(CH2)xB(heterociklil) csoport, -NH(CH2)tnOH csoport, -NHíCHalmOCHe csoport,
SS
-NHCH2CH(NH2}CH{CH,d2, -NH(2~aminocíklohexíl),
-NH(ciklohexil), -NHOCHs, -NH(N-morfoiinil)-, NH(quínuclydil)~.s főleg -NH(quínudid-3-il)-csoport, vagy azok a csoportok, amikben R12 és Ri3 összekapcsolódhat. 5-6 tagú, telített vagy telítetlen, helyettesített vagy helyettesítetlen, nitrogéntartalmú gyűrűt képezve, amiben m értéke 2 és 4 között változhat, azaz 2,3,4 lehet, és n jelentése egésszam, ami ö és 3 között változhat, azaz értéke például Ö, 1, 2 vagy 3.
Az első, második és harmadik csoport más, még inkább előnyben részesített vegyületei közé tartoznak azok, amikben Y jelentése -NH(5-benzimidazolil)“CSOport, -NH(CH2}2N(CH3)2, -NH(C.H2)OH, -NH(CH2)(4-ímidazolüb -NH(CH2){3-ímidazolil), -NH(C.H2)(4-pírídil), -NH(CH2)(2-p.iridil), -NH(CH2)(3-piridil), -NH(CH2)(2· tetrahídrofuraníl), -NH(CH2) (4-piperidind),
-NH(CH2)(3-píperidinil), -NH(CH2)2[2-(N-metílpxrrolidiml) j, -NH(CH2}2(2-pirrolidiníl), -NH^CH-dp-ÍN-metilpírrolidinil)], -NH(CH2)(2-pírrolidinil)f ~NH|3-píperídinii) vagy ~NH(3pirrolidiníl).
Az első és második csoport előnyben .részesített vegyületei közé tartoznak azok a vegyületek, amikben R1, R2, R3, R4, R3, R7 és R8 jelentése is H, Az első, második, harmadik és negyedik csoport előnyben részesített vegyületei közé laxroznaa azon, amikben E1 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxi csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkoxi csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikliloxí csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeikííl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-, heteroeikííl- vagy arít-aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dxalkilaminoalk.il csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamínoaikil csoport,
8« * X « « «« « « * * * * * » * helyettesített vágj’ helyettesítetlen (alkiljfarilja.minoalk.il csoport.
helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aríhaniinoalRoxi csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkiláminoalkoxi csoport, vagy·’ helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkoxí csoport. Az első, második, harmadik és negyedik csoport
R-- jelentése F, Cl, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxi csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkoxi csoport, hely ellesi tett vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-, heterociklil- vagy aril-amínoálkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil) (aril) amin oalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílaminoalkoxí csoport., helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkoxí csoport, helyettesített vagy- helyettesítetlen dialkilaminoalkoxí csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilanhnoalkoxí csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(ai'il)aminoalkoxi csoport, Az egyes példák a köve ^HaCHAN moríolínil), ~N~i
-N-císz-díalkílmorfolinil, -E-(4-alkil)piperazinil, -OCHsCH’jNfalkilb csoport, -OCHsCHaHHfalkíl csoport, -OCH..4
-Oeí-bCI-kF noport, -ÖCHzCHzEfariija csoport,
-OCH2CH2N(alkil)(arii) csoport, alkoxi csoport, -O(4-píperidínil), -Ofd-fl-alkíljpiperídiníl) csoport, -0(3-(1 -alkiljpiperidínilj csoport, O[3-quinuclídmyl), -OCHsfS-piridil), ~OCH2(4-pirid.íl), - O(3-pirro~ lidínil) vágj' - 0(3-(1 -alkil)pírrolidínil] csoport.
Az első, második, harmadik és negyedik csoport más, előnyben részesített vegyületei közé tartoznak azok, amikben R2 jelentése F, Cl, -OCHs, N-morfoliníl, -n-cisz-díalkiimorfoliníl, -N90
XX
X »»x (4-alkíl)piperaziml vagy -ÖGHajS-piridü) csoport. Az első, második, harmadik és negyedik csoport más, előnyben részesített vegyületeí közé tartoznak továbbá azok, amikben R2 jelentése H, F, Gl, -NOz, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklilalkoxi csoport, vágj7 helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikiil csocsoport más, részesített vegyületeí közé tartoznak továbbá azok, amikben R2 jelen tése F, Cl, -RÖc, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxí csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklilalkoxi csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklíl csoport, helyettesített vag>?' helyettesítetlen alkil-, heterocikiil- vagy arilamínoalkil csoport, helyettesített vágj7 helyettesítetlen dlalkilami-
csoport, dtesített vagy vagy helyettesítetlen helyettesítetlen olkilarilaminoalkil csovas
V· vagy helyettesítetlen díalkíiammoaikoxi csoport, vagy helyettesítetlen diarilammoalkoxi csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen (alkiÍ)(aril)aminoalkoxí csoport.
Az első, második, harmadik és negyedik csoport, más, előnyben részesített vegyületeí közé tartoznak továbbá azok, amikben R® jelentése 1-4 szén atom hői álló alkilcsoport. Az első, második, harmadik és negyedik csoport más, előnyben részesített vegyületeí közé tartoznak továbbá azok, amikben R7 jelentése
1-4 szénatomból álló alkilcsoport, Az első, második, harmadik és negyedik csoport más, előnyben részesített vegyöleteí közé tartoznak továbbá azok, amikben R6 vagy R7 jelentése -OR19 cső9:
port. és R® jelentése alkilesoport, aríicsoport, heterociklil csoport, vagy heterociklilalkíl csoport.
Az első, második, harmadik és negyedik csoport más, előnyben részesített vegyüleieí közé tartoznak továbbá azok, amikben R6 vagy R? jelentése -OCH2(CH2)q(heterocikiil) csoport, és q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, még előnyösebben amikben, a ÖCH2(CH2)q(heterocikhl) csoport egy heterociklus, amit az alábbiak közül választhatunk lel; helyettesített vagy helyettesítetlen morfolm, helyettesített vagy helyettesítetlen píperazln, helyettesített vagy helyettesítetlen piperidín, helyettesített vagy helyettesítetlen. pirrolidin, helyettesített vagy helyettesítetlen pírról, helyettesített vagy helyettesítetlen ímidazol, helyettesített vagy helyettesítetlen ptrazol, helyettesített vagy helyettesítetlen
1,2,3-triazol, helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,4-triazol, helyettesített vagy helyettesítetlen tetrazol, helyettesített vág}7 helyettesítetlen íiomörfölin, helyettesített vagy helyettesítetlen homopiperazin, helyettesített vagy helyettesítetlen oxazolídin-2sitett vagy helyettesítetlen piridin, helyettesített vagy helyettesítetlen oxazol, helyettesített vagy- helyettesítetlen izoxazol, helyettesített vagy helyettesítetlen tíazol, helyettesített vagy helyettesítetlen izotiazol, helyettesített, vagy helyettesítetlen forán, helyettesített vág}7 helyettesitetlen tiofén, helyettesített vagy helyettesítetlen tetrahidrofurán, helyettesített vagy helyettesitetlen tetrahidrotiofén, helyettesített vagy helyettesitetlen benzimidazol, helyettesített vagy helyettesítetlen henzoxazol, vagy helyettesített vagy helyettesitetlen benzofiazot
A heterociklil csoportot tartalmazó csoportokban, a heterociklil csoport különböző módon kapcsolódhat. Például az a -OCH^fCffslqfheterocíklil) csoportban a heterociklil csoport az™ ÖCH2(CH2)q(heterodklil} csoport -OCH2(CH2)q csoportjához a gyűrű különböző tagjain kieresztő! kapcsolódhat. Példaként említjük meg; hogy ha q értéke 1, és a heterociklil csoport tetrahidroíúrán, akkor a csoportot az -OCHsCHaCtetrahidrofuranil) képlettel írhatjuk le. arai a ΙΠ és ÍV általános képleteknek felel meg; amikben a ΓΠ általános képlet az -OCH^CHaítetrahidrofuraniij-nak nevezett, csoportnak fele! meg, és a IV általános képlet az -OCHaCHsCS-tetrahídrofuranilj-nak nevezett csoportnak felel meg, Ha a heterociklil csoport egy nitrogéntartalmú heteroeíklus, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, piperidín. píperazin, moríolin vagy pirrolldin, akkor a heteroeiklus a metílén szénatomhoz egy gyűrű szénatomon keresztül, vagy keresztül kapcsolódik, Mindkettőt előnyösnek tartjuk. Ha a heteroeíklil csoport piperidín, és q értéke 2 egy' ™OC.H2(CHa)q(heterociklil) csoport esetében, akkor a V, VI, VII, Vili általános képletü struktúrák lehetségesek, és ezeket részesítjük előnyben.
A V általános képletü struktúra az -•OíCHajsfN-piperidiníl) vagy az -OfCHsjsIl-piperidíndj csoport egy példája. A VI általános képletü struktúra, az -OfCHais-íS-piperídinil) csoport egy példája, A VII általános képletü struktúra az --O(CH2).3(3-píperidinil) csoport egy' példája, A Vili általános képletü struktúra az -ö(CH2}3(4~piperidinil) csoport, egy példája. Ha a heterociklil csoport píperazin, és q értéke 1 egy -OCHa^CHajíJheteroeíklir) csoport esetében, akkor a IX és X általános képletü struktúrákat részeA IX általános képletü struktúra az -O(CH2bf2 csoport, és a X általános képletü struktúra az.
-piperazinil)
-O(CH.2)2(1κ κ * κ *·* φ píperazinil) csoport vagy -O^CHsjiíN-piperazinil) csoport. Ha a heterociklus csoport morfolin, és q értéke 1 egy -O€H2(CH..')q(heterociklíl) csoport esetében, akkor a XI, XII és XIII általános képletéi struktúrák lehetségesek és ezeket részesítjük előnyben.
A XI általános képletü struktúra az ~ö(CH2)z(3~mörfoliniIj csoport egy példája, a ΧΠ struktúra az ~O(CH2}2(4-morföHnil) vág}·7 az -OCCHalafN-morfölmü) csoport egy példája, és a ΧΓΠ általános képletü struktúra az -O(CH2)2(2-morfolinil) csoport egy példája, a csoport pirroüdin, és q érteke 1, akkor a hozzáférhető struktúrák közé tartozik az -OfCHubCI -pirrolidiníl), vagy ~O(€H2)2(N“pírrolidinü)il -OfCHaMS-pírrolidínil) és ·~Ο(ΟΗ.;)2(3cs
Az első, második, harmadik és negyedik csoport más. előnyben részesített vegyületei közé tartoznak továbbá azok, amikben R5, KA R7 és Rs jelentése helyettesített vagv7 helyettesitetlen heterocíklil csoport, pontosabban olyan helyettesített vagv7 ann b egy oxigénatomot vagv7 nitrogénatomot tartalmaz, még pontosabban egy helyettesített vagy helyettesitetlen heterocíklil csoport, amit az; alábbiak közül választhatunk ki: morfban, piperazin, píperidln,
1,2,3-triazoI, 1,2,4-tríazol, tetrazol, pirroüdin, pírazol, pírról, tiomorfolín, olyan tiomorfolin, amiben a tiomorfolín csoport kénatomja egy vagy7 több oxigénatomhoz kötődik, homopiperazin, benzímidazol, oxazolidin~2~on, pírrolidín-2-on, imidazol, ízoxazol, oxazol, izotíazol, tiazol, tiofén, furán, pirán, tetrahidrotiofén, tetrahidrofurán, tetrahidropirán vagy piridin.
Az első, második, harmadik és negyedik csoport más, előnyben részesített vegyületei közé tartoznak továbbá azok, amikben Ri<? vagy R21 közül legalább az egyiket helyettesített.
vagy vagy helyettesitetlen alküaminoalkil csoportok közük helyettesített vagy helyettesitetlen arilamínoalkil csoportok közül, helyet tesített vagy helyettesitetlen díalkilaminoalkil csoportok közül, helyettesített vagy helyettesitetlen diarilaminoalkil csoportok áru csőt t, vagy j
V:
vagy helyettesitetlen heterociklilalkil csoportok kos ki, beleértve az alábbiakat: -CH^fCHalpNHa csoportok, ~CH2(CH.2)pNH(alkil) csoportok, -CHslCHalpNHfaril) csoportok, -CH2(CH2)pN(alkíl)2 csoportok, -CH2(CH2)pN(aril)2 csoportok, -CH2(CH2)pN(alkil)(aril) csoportok, vagy -CHofCHsMheteroeiklll) csoportok, amikben p jelentése egész szám, értéke Ö és 4 között van, és a ~CH2(CH2)p(heterociklil) csoport heterociklil csoportja egy nitrogén-tartalmű heterocikius, ami lehet helyettesített vagy piperazin, helyettesített vagy helyettesitetlen piperidín, helyettesített vagy helyettesitetlen pirrolidin, helyettesített vagy helyettesitetlen pírról, helyettesített vagy helyettesitetlen wgy í tetten 1,2.3~triazol
1,2,4-triazo.l, helyettesített vagy helyettesitetlen tetrazol, helyettesített vagy helyettesitetlen tiomorfolin, helyettesített vág}7 helyettesitetlen homopiperazin, helyettesített vagy helyettesitetlen oxazölidin-2-οπ, helyettesített vág}7 helyettesitetlen pirrolidin-2-on, helyettesített vagy helyettesitetlen piridin. helyettesített vágj? hetyettesítetlen oxazol, helyettesített vagy helyettesitetlen izoxazol, helyettesített vagy hetyettesítetlen t.íazoh helyettesített vagy helyettesítetlen ízotíazol, helyettesített vagy helyettesitetlen benzΦ φφφ « * Φ sert *» '*.·* irnidazol, helyettesített vagy helyettesítetlen henzoxazol, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen benzotíazol.
Az első, második, harmadik és negyedik csoport, más, előnyben részesített vegyületeí közé tartoznak, továbbá azok, amikben R3S helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aíkiiesoport, -Nhb, NHfalkü)csoport, ~N(aiki!)2 csoport, -NH(aril) csoport, -N(aril)> csoport, ~.N(alkíl){aril) csoport, --NH (heterociklil) csoport, -Níheterociktil) (alkíl) csoport, -N(heterociklil)(aril) csoport, -N(heterociklil)2 csoport, vagy nitrogéntartalmú heterociklusok. Az ilyen vegyületekben a nitrogén tartalmú heterociklusok a. -C(::::O)-R2S csoport szénatomjához a nitrogén-tartalmú heterociklusok gyűrűjében ? srim» •Ό mtrogenatomon ,k. A vegyűletek közül azokat ciklusa helyettesített vagy b vagy7 helyettesítetlen píperazr helyettesített vagy morfoiin, helyettesített helyettesített vagy helyettesítetlen stlen srtett vagy , helyettesített vagy helyettesítetlen Imid azol, helyettesített vagy helyettesítetlen
1,2.3-triazol, vágj1 helyettesítetlen 1,2,4-tríazok helyettesített vagy helyettesítetlen tetrazol, helyettesített vagy helyettesítetlen tiomorfolin, helyettesített vagy helyettesítetlen homopiperazín, helyettesített vagy helyettesítetlen oxazolídin-2-on, helyettesített vagy helyettesítetlen pirrolídin-2~on> helyettesített vagy helyettesítetlen piridin. helyettesített vagy helyettesítetlen oxazol, helyettesített vagy7 helyettesítetlen ízoxazol, helyettesített vagy helyettesítetlen tiazol, helyettesített vagy helyettesítetlen ízotiazob helyettesített *<ί vagy helyettesítetlen benzimídazol, helyettesített vagy helyettesítetlen benzoxazol, vagy helyettesített vagy helvettesitetlen
A vegyületek első, második, harmadik vagy negyedik csoportjából előnyben részesített vegyületek azok, amikben Rf# jelentése H,
A vegyületek negyedik csoportjába tartozó vegyületek közül azokat részesítjük előnyben, amikben RÍ jelentése -ÖR1® csoport, és Ris-ot a következők közül választhatjuk ki: helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialtólaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arninoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen díarílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített, vagy helyettesítetlen {alkil)(aríl)arninoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dí heterocikülaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterocikiii)(alkil)amínoalk.il csoport, vagy helyettesített vagy hely ette sítetlen (het.erocíklil){arü)aminoalkíl csoport.
A VEGF-RTK más előnyben részesített inhibitorai a Π általános képlettel rendelkező vegyületek, a vegyületek tautomerjeí, a vegyületek győgyászatilag elfogadható sói, és a tautomerek győgyászatilag elfogadható sói,
A 1.1 általános képletü vegyületekben. ¥ jelentése H, -OHÖRW csoport, SH, -SR11, ~NRi2R13 csoport, -C(-Ö)-Ri4 csoport, helyettesített vagy heíyettesítetien alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen * * 4 « * *»* » ♦ * » « * 44» 4»«;
alkmilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen araJkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikloalkll csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy elyettesíteít vág}7 he
Ivettesitetlen heterocíklilaminoalkil c;
helyettesítetlen telített heterociklil csoport, helyettesített vagy he
vagy hely ette sítetlen vagy helyettesítetlen ariloxialkü csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heteroerkklGjaalkd csoport.
A II általános képletű vegyületek közül azokat részesítjük.
előnyben, amikben Y jelentése H, -OH, 4)Ry csoport vagy NRBR12 csoport. Még előnyösebb, ha Y jelentése-NR^R1- csoport. Még ennél is előnyösebb, ba Y jelentése~-NRnRi2 csoport, és mind
Rn mind R12 jelentése hidrogénatom. A II általános ké] gyületek közül még azokat részesítjük előnyben, amikben Y jelentése N(CH3)2> -NHfCFhl, -NH(CH2CHs), -N(CH2CH3U -NH(aríl) csoport, -N(aril)2 csoport, -NHNH2, NHNfC.H.^. -N(CH3)NH(CH3), -NH(CH2)S!aNH2 csoport. -NH(CH2)mNH(alkíl) csoport,
-NH(CH2){nN(alkil)2 csoport, -N (alkií) (CH2)taNH2 csoport,
-N(alkil)(CH2')rnNH(alkil) csoport, -Nkükü}(CH2}rr/N(alkií)? csoport, -NH(CH2)m(heterociklií) csoport, -N(alkil)((CH2)nj(heterocíklil) csoport, -NHlCíhlraOH csoport, -RHlCHslmOCHs csoport,
-NHCH2CH(NH2)CH(CHÜ2, ~hH(2-aminocíklohexil), hexíl), -NHOCHs, -NH(N-morfolinil)-, NH(quinuclydíl)-, főleg NH(quínucÍid-3-ií)-csoport.( vagy azok a csoportok, amikben R’;1 * **** **** *« * » v * * *
Λ e « *** Φ *«* * es össze it, 5-6 tagú, nitrogéntartalmú gyűrűt feépezve, amiben m értéke 2,3,4 lehet, és n jelentése egész szám, ami Ö és 3 kozott változhat, azaz értéke például 0, 1, 2 vagy 3, Még inkább előnyben részesített vegyúíeteí közé tartoznak azok, jelentése --NH(5-benzímidazolil)-esoport,
2, -NH(CH2)OH, -NH(CH'2)(4-imíd<izolíl),
NH(CH2)(3-imidazolilh •.N.H(CH2)(4-piridü), -NH(CH2l{2-piridü), NH(CH2)(3-pírídil), •NH(CH2)(2-tetrahidroluraníl), -NH(CH2)(4-plperídíml), -NHíCHy) (3-piperidinil), · NHi'CHala (2-(N-metilpirrolídini!)), -NH(CH2Í2(2 -pirrolidinil), -NH(CHs)[2-(N-metilpírroUdíniI)}, NH(CH2)(2-pirrolidmil), -NH(3-piperidí.nil) vagy -NH(3-pirrolídinil), A Π általános képletú vegyúletekben XX XX X3 és X4 jelennitrogénatom, és X1, X2, X3 és X4 alább az egyik nitrogénatom, A II általános képletü vegyüiet néhány előnyben részesített megvalósítási módja, szerint X· jelentése niírogénatom, Rs hiányzik, vagy hidrogénatom, és X3, X3 és X4 jelentése is szénatom. A Π általános képletú vegyüiet más előnyben részesített megvalósítási módja szerint X2 jelentése nit.·· rogénatom, R6 hiányzik, vagy jelentése H, és X*, X3 valamint X4 jelentése C„ A 11 általános képletú vegyüiet más előnyben részesített megvalósítási módja szerint X3 jelentése nitrogénatom, R7 hiányzik, vág)·'jelentése H, és XX X3 valamint X4 jelentése C. A 11 általános képletú vegyüiet más előnyben részesített megvalósítási módja szerint X4 jelentése nitrogénatom, R.s hiányzik, vagy jelentése H, és X1, X2 valamint X3 jelentése C,
A II általános képletü vegyúletekben Rl, R2, R3· R4 . Rs. R6, R7 és R3 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül választhatók a kővetkezők közük H, Cl, Br, F, I, -CN, -NO2, OH, -OR45 csoport, -NRi6R17 csoport, -C(=O)R18 csoport, SH, ·§9
Φ «ί:4ί » * * « « <:« φ * φ φ ΦΦΦ 9 * Φ Μ φ * 4» ' *»
SRi9 csoport, -8(=Ο)Κ2θ csoport, -S(=O)2R2i csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen amidinil csoport, helyettesített vagy helyett tesítellen guanidíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen primer, szekunder vagy tercier alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkenílesoport, helyettesített, vagy helyettesítetlen alkíniicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen díalkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen arilaminoalkil csoport, helyettesített vagy’ helyettesítetlen diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklílalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen hídroxialkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxtaüdl csoport, helyettesített vagy? helyettesítetlen ariloxialkü csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklíloxialkil csoport. A Π általános képletü vegyületekben Rs vagy hiányzik, vagy ha jelen van, akkor jelentése hidrogénatom, ha X1 jelentése nitrogénatom, R6 vagy hiányzik:, vagy ha jelen van, akkor jelentése hidrogénatom, ha X2 jelentése nitrogénatom, R7 vagy hiányzik, vagy? ha jelen van, akkor jelentése hidrogénatom, ha X3 jelentése nítrogénatom, Rs vagy hiányzik, vagy ha jelen van, akkor jelentése hidrogénatom, ha X4 jelentése nitrogénatom.
A Π általános képletü vegyületek közül azokat részesítjük egynek a jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport, és az adorr megvalósítási módokban a helyettesített vagy iOO
ΦΦΦΦ χφφφ φφ » φ φ φ
Φ *
φ. φ φ φ φ* φ φ» 'φ·*·*· *
helyettesitetien heterocikSl csoport jelentése moriblin, piperazin, piperidin, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pírrolídin, pirazol, térszín, benzímidazol, oxazc •2-on, pirrolidin'~2-on, imidazol, ízoxazol, öxazol». izotiazol, tíazol, tinién, furán, pirán, tetrahidrotíoien, tetrahidrofurán, tetrahidropirán. és
A II általános képletű vegyöletek közűi azokat részesítjük előnyben, amikben R1, R2S R3 és R4 jelentése hidrogénatom.. Néhány előnyben részesített megvalósítási mód szerint R1 jelentése hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesitetien alkoxi csoport, helyettesített vagy helyettesitetien heterociklilalkcxi csoport, helyettesített vagy helyettesitetien heterocikhloxí csoport, helyettesített vagy helyettesitetien heterocíklil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien alkil-, heterocíklil- vagy .arii-aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien díalkílaminoalkíl csoport, helyettesített vagy7 helyettesitetien diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien (alkil)(aril)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy7 helyettesitetien alkil- vagy7 aril-aminoalkoxi csoport, helyettesített vagy helyettesitetien diaík.ílaminoalkoxi csoport, vagy helyettesített vagy helyettesitetien díarilamínoaikoxi csoport. Az előnyben részesített vegyületekben R'; jelentése F, Cl, helyettesített vagy helyettesitetien alkoxi csoport, helyettesített vagy helyettesitetien heterocíklilalkoxi csoport, helyettesített vagy helyettesitetien heterocíklil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien alkd-, heterocíklil- vagy aríl-amínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetien dialkilaminoalkíl csoport, helyettesitett vagy helyettesitetien diarilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetien (alkilKarii)aminoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesitetien alkílaminoalkoxi csoport, helyett ΐϋΐ
·. *;·'·$ v *·* > ¥ Φ φ , * * v
Λ ·« * Φ * *·# <Φ *,.
tesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkoxí csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diaíkilaminoalkoxí csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dianlmmnoaJkoxi csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aríl)aminoalkoxi csoport. Az egyes példák a kővetkezők lehetnek: -ÖCH3, -OCH2CH2(N--morfoliníl), -R-morfblínil, -N-eisz-dimetilmorfolínii, -N~(4~a.ikíl)pipera~ sínig -OCH2CH2N(alkil)3 csoport, ~OCH2CH2NH(alkü} csoport, OCH2C.H2N.H2, -OCHsCHzNBfaril) csoport, ^OCH2CH2N(aríl)2 csoport, OCBaCHaNf&lkíIKaril) csoport, aíkoxi csoport, -0(4piperidínü), -OÍ4~( 1-alkil Ipíperídmilj csoport, -O[3-( 1 -alkillpi·· peridinil] csoport, ~O[3-quinuelidiny!j, -OCH2(2-piridil), -OCH2{4~ piridil], -0(3-pirrolídinil),-O[3-(1 -alkil)pirrolídinüj csoport, vagy más, ebben a fejezetben nem: listázott -ö(heterociklíl) csoport.
Más 11 általános képletü vegynletekben R2 jelentése F, Cl, ΝΟ2, -OCHa, -N-morfoliníl, N-císz-dialkiimoríolínil, -N~{4-alkiljpí-perazm.il vagy vegyületekhen R2 lyettesítetien .1 helvettesítetlen 1
ás, Ií általános képiéin h F, Cl, -NO2, helyettesített vagy7 hecsoport, vagy helyettesített, vagy csoport. Még további Π. általános képlse F, Cl, -NÖ2, helyettesített vagy , helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklilalkoxí csoport, helyettesített wej helyettesítetlen heterociklil csoport, alkil-, heterociklil · vagy/ arú~amí.noal.ki! csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)am.ínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkil- vagy aril-aminoalkoxí csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkílamínoalkoxi csoport, vagy helyettesített vág;/ helyettesítetlen diarílamino«φ*· étien ίο:
«ίνχ Φ«·Φ Φ'*γφ « * .....Φ « χ,*τ·ν Λ * * > » ► «·.
alkoxí csoport, vagy helyettesített vagy a.rninoalkoxi csoport.
A íi általános képletü vegyüietek közül néhány előnyben részesített vegyületben XÁ χζ>; χο és X4 közül legalább kettő szénatom, és a megfelelő, Rs, Rá, R7 és Rs szubsztituensek jelentése hidrogénatom, és X1, X2, X3 és X4 közül legalább egy nítrogénatom. A 11 általános képletü vegyüietek közül néhány további, előnyben részesített vegyületben R5, R®, R7 és R8 szubsztituensek közül báromnak a jelentése hidrogénatom, és Xt, X2, X3 és X4 közül legalább egy nitrogénatam, A II általános képletü vegyél· letek közül néhány további, előnyben részesített vegyületben R6 és R7 szubsztituensek, vagy mind az R6, mind az R? szuhsztituens olyan alkil csoport, amik egy-négy szénatomot tartalmaznak, A II általános képletü vegyüietek közül néhány további, előnyben részesített vegyületben R6 és R7 jelentése ~OR14 csoport, R14 jelentése alkílesoport, arilcsoport, heterocikiil vagy heterocikiiialkil csoport. További, Π általános képletü vegyületekben R6 vagy R7 jelentése ~0CH2(CH2)q(heterociklil) csoport, és q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4, A még előnyösebb vegyületekben, amikben a 0CH2(CH2)íj(heterociklíl) csoport, a --OCH-^CHaMheterociklü) csoport heterocíkius csoportja egy heterocikius, amit az alábbiak közül választhatunk kk helyettesített' vagy helyettesítetlen moriolin, helyettesített vagy helyettesítetlen píperaxin, helyettesített vagy helyettesítetlen piperidin, helyettesített vagy helyettesítetlen pirrohdin, helyettesített vagy helyettesítetlen pírról, helyettesített vagy helyettesítetlen imidazol, helyettesített vagy helyettesítetlen pirazoh helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,3tríazol, helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,4-triazol, helyettesített vagy helyettesítetlen tetrazol, helyettesített vagy helyetteΙΟΙ * ΧΦΦΦ *»ΦΦ φφ
Φ Φ φ
Φ * φφ
Φ φ * »<
sítetlen tiomoríolin, helyettesített vágj·' helyettesítetlen homopiperazin, helyettesített vagy helyettesítetlen oxazolídin-2-on, helyettesített vagy helyettesítetlen pirrolidin-2-on, helyettesített vagy helyettesítetlen piridin, helyettesített vagy helyettesítetlen oxazol, helyettesített vagy helyettesítetlen izoxazol, helyettesített vagy helyettesítetlen tiazol, helyettesített vagy·' helyettesítetlen ízotiazok helyettesített vagy helyettesítetlen furán, helyettesített vág}· helyettesítetlen tíofén, helyettesített vágj’ helyettesítetlen tetrahidrofurán, helyettesített vagy helyettesítetlen tetrahídrotioíén, helyettesített vagy helyettesítetlen henzímídazoí, helyettesített vagy helyettesítetlen benzoxazol, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen henzotiazol.
A Π általános képletű vegyiiíetekben R9 jelentése H, -OH, helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen ariloxícsoport, -NHa, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkil·· amino esoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (aril)ialkillamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, ~C(=O)H, -C(=Ö)-alkilcsoport, vagy -ürtOparilcsoport. A 11 általános képletű vegyületek közül különösen előnyben részesítjük azokat, amikben Rs jelentése hidrogénatom.
A Π általános képletű vegyuletékben Ri0 jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkilesoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklil esoport, helyettesített vágy helyettesítetlen heterocík·· csoport, ~C(=0)H, -C(-:O)-alkílcsoport, vagy -C(-::O)*♦ * * •'Χ.
KM arilcsoport, ChO)O~aIkiÍ)esopört, vagy -0(-0)0- arilcsoport, 0(:::·0)ΝΉ2. ~C(=O)~NH(&lkíl)csoport, -C(=O)NH(aril)esoport C(=0)N(alkil)2 csoport, -C(--Ö)N(ariIh csoport, -C(=O)(alkIl)(aríl) csoport, ~N.Ha, -NH(alkd) csoportt, -NH{arill csoport, ~N(aikil)2 csoport, -N(aríl}(alteii} csoport, ~N(aril)2 csoport, -C(=O)NH(heterocikIíl csoport, C(::O)N(heterocíklil)2 csoport, -C(=O)N{alkiÍ)(heteroeikiii) csoport, vagy ~C(=O)Nfaril) (heteroeíklil) csoport.
A II általános képletü vegyületekben RH és R19 jelentése lehet azonos vagy különböző, és egymástól fö.g helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vágj' helyettesítetlen arilcsoport; míg R-2 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocíklíl csoport.
A II általános képletü vegyületekben Rn jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített vagy helyet <rn, neiyeue sitett vagy helyettesítetlen heteroeikiilalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilamínoalkii csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilaminoalkil csoport:, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilaminoalkil csoport:, helyettesített vagy helyettesítetlen
I) (aril) a ,-ettesített vagy helyettesítetlen alkilamino csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilami.no csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilamíno csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)amino csoport, -C{=Q)H, 105 *·«·♦' * :♦<
C(=O)~alkílesöpört, -C(~O) -arilesoport, -0(=0)0-alkílcsoport, C(=ö)O-arílcsopo.rt, -CfeQWHb, - C(=Ö)-NH (alkílcsoport), C(=O)N.H(arílcsoportt C(=O)N (alkil)?, csoport, -C(:=O)N(aril)2 csoport, -C(=O)(alkíl)(aríl) csoport, -C(=0)heterociklil csoport, ~C(=Ö)~ O-heteroeiklil csoport, -C(“O)NH.(heterocí.klíl} csoport, ~C(=O)~N~ (hcteroeiklil)2 csoport, -C(=O)R(aril)(heterociklil) csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen heterGciklilamínoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen hidroxialfcS csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen alkoxialkí! csoport, helyettesített vagy helyette sitetlen ariioxíalkil csoport vagy helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklíloxialkil csoport. Ró2 és R13 egymáshoz is kötődhez, 5-7-tagű, telített, vagy telítetlen, helyettesített, vagy helyettesítetlen nitrogén-tartalmú gyűrűt képezve,
A Π általános képletü vegyöietekhexi E14 jelentése H, -OH, alkoxiesoport, ariioxí csoport, -NHj, -NH(alkil) csoport, NH(aril)csoport, -Nfalkií)? csoport, ~N(arü)2 csoport, -N(alkil)(aril) csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen alkílcsoport, helyettesített vagy helyettesítetíen arilesoport, -NH (heteroeiklü) csoport, N(heteroeíklil)2 csoport, ~N (alkil) (heterociklíí) csoport, vagy A Π általános képietű vegyületekben R15 jelentése helyettesített vagy helyettesítetíen alkílcsoport, helyettesített vágj7 helyettesítetlen arilesoport., helyettesített vagy helyettesítetíen heteroeikl.í.1 csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen beíeroeíklilalkil csoport, -Cf=GjH, -0(=O)-alkílcsoport, -C(=O)-arücsoport,
C(==0)NH2, -Of=OPH(alldi)csoport, -C(=O)N.H(aríl)csoport, C(~0)N(a.lkil)2 csoport, ~C(~O)N(arii)2 csoport, ~C(~O)N(alkil)(aril) csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetíen alkílaminoalkíl csoport, helyet♦ · * X .χ « * ♦ ♦ ♦ X * ** *X tesitett vagy helyettesítetlen átalkiiamínoaikö. cs sített vagy helyettesítetlen arílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen t vagy helyettesitetlen (aikil) (a2'ii)a.minoalkü csoport, helyettesített vagy tesitetlen diheterociklilaminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklíl)(alkü)aminoalkll, helyettesített vagy helyettesítetlen (heterociklil) (aril)aminoalkil, helyettesített vagy helyettesítetlen aikoxialkii csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen hidroxialkil csoport, helyettesített vág}7 helyettesítetlen aríloxialkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen hidroxialkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen heterocikhloxialkíl csoport.
A 11 általános képletű vegy öle tekbeít R16 jelentése H, helyettesített vagy helyettesitetlen alkilesoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arilcsoport, vagy' helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklil csoport, míg R37 jelentése H, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilesoport, helyettesített vagy helyettesitetlen aríicsoport, helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklil csoport, €(~Ö)H, -C(“O)~ aikil csoport, -C(“ö)-arilcsoport, ~C(~Ö)Nlrb, C(=O)NH{alkílcsoport), -C(-O)NH(arilcsoport, -C(~O)N(alkil)2 csoport, ~C(~O)N(aril)2 csoport, -C(-O)Níalkíl)íaríl) csoport, -C(~O)Oalkílcsoport, -C(~0)0~ariicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen aminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamínoalkll csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen arílaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesitetlen diarilaminoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (aikil)(aríl)amínoalkil csoport, ~ü(-ö)~heteroeiklil csoport, -C(~O)***« »»*·* *.Φ
Q-heteroeíkk! csoport, -C(=O)NB(j
C(=O)N(aril)(heterociküí) csoport, helyettesített vagy len heterocikhlamino^ükil csoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen hídroxialkíl csoport, helyettesített vagy·' helyettesítetlen alkoxialkil csoport, helyettesített vagy-’ helyettesítetlen ariloxialkil , helyettesített vagy helyettesítetlen heteroeiklíloxialkii , -OH, helyettesített vagy' helyettesitetien alkoxicsoport, helyettesített vagy helyettesitetien ariloxí csoport vagy -NHg csoport. R1® és R17 összekapcsolódhat, 5-7-tagú, telített vagy telítetlen, helyettesített vagy- helyettesítetlen, nitrogén-tartalmú gyűrűt képezve.
Végezetül, a Π általános képletü vegyüleíekben E18, E20 és R21 jelentése lehet azonos vagy eltérő, és egymástól függetlenül lehet Η, -NHb, -NH(alkíl) csoport, -MH(aril) csoport, -N(alkil)2 csoport, -N(aril)-2 csoport, -N (aril) (alkíl) csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen alkiícsoport, helyettesített vagy' helyettesítetlen arilcsoport, -OH, helyettesített vagy' helyettesítetlen alkoxicsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen heterociklil csoport, helyettesített vagy’· helyettesitetien aríloxi csoport, heteroeikliloxi csoport, -NHOH, -N(alkil)OH csoport, -N(aríl)ÖH csoport, N(alkíhO-alkilcsoport, -N(aril)O--alkiícsoport, -NfalkillO-ariicsoport, vagy --N(aril)O-aril csoport,
A II általános képletü. vegyületekkőzé tartoznak azok is, amikben R=8 jelentése helyettesített vagy' helyettesítetlen alkilcsoport, helyettesített, vagy·' helyettesítetlen arilcsoport, -MHv, NH(alkü)csoport, -Xfalkílb csoport, -NHíaríl) csoport, -Níarüla csoport. -N(alkíl)(aríl) csoport, -NH(heferocíklíl) csoport, -N(heterocíkliljfalkí!) csoport, -N(heterociklil)(aril) csoport, -Nfheterocíklílb
Φ«Χ* ΧΧΧχ ♦ *·φ κ tOS csoport, vagy nitrogén-tártaiéi heteroeíklusok. és a nitrogén-tartalú heterociklusok a -C(«O}~R18 csoport szénatomjához a nitrogén-tártaiéi heterociklusok gyűrűben levő nitrogénatomján vagy szénatomján keresztül kapcsolódnak. A még inkább előny ben részesített vegyületekhen R18 jelentése egy nitrogén-tartalú heterociklus, és az R18 csoport nitrogén-tartalú heterociklusáí az alábbiak közül választjuk ki: helyettesített vagy helyettesitetlen morfolin, helyettesített vagy helyettesitetlen piperazin, helyettesített vagy1 helyettesitetlen piperidín, helyettesített vagy helyettesitetlen pirrolidin, helyettesített, vagy helyettesitetlen pírról, helyettesített vagy helyettesitetlen ímidazol, helyettesített; vagy’ helyettesitetlen pírazol, helyettesített vagy helyettesitetlen 1,2,3triazol, helyettesített vagy helyettesitetlen 1,2,4-triazol, helyettesített vagy helyettesitetlen tetrazol, helyettesített vagy' helyettesitetlen tíomorfolin, helyettesített vágj’ helyettesitetlen homopíperazín, helyettesített vagy helyettesitetlen oxazolidin-2-on, helyettesített vagy helyettesitetlen pirroiiáín-2-on, helyettesített vagy’' helyettesitetlen pináin, helyettesített vagy helyettesitetlen oxazol, helyettesített vagy helyettesitetlen ízoxazol, helyettesített vagy helyettesitetlen úazoL helyettesített vagy helyettesitetlen izotiazol, helyettesített vagy helyettesitetlen túrán, helyettesített, vagy helyettesitetlen tiofén, helyettesített vagy helyettesitetlen tetrahidrofurán, helyettesített vagy helyettesitetlen tetrahídrotiofén, helyettesített vagy helyettesitetlen benzimidazol, helyettesített vagy helyettesitetlen benzoxazol, vagy helyettesített vagy helyettesitetlen benzotíazol.
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá azok az előnyben részesített 11 általános képletö vegyületek, amikben R1S' vagy Ri7 jelentése lehet helyettesített vagy helyettesitetlen aminoalkil csőΗ)9 * ΦΧΧφ ** φ * φ * * φ ♦ » » ΚΦ * Λ **♦ ♦ * * Φ »* -*·χ port, helyettesített vagy helyettesítetlen alkílaminoalkil csoport, helyett esí tett vagy helyettesítetlen arílamínoalkíl csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen dialkilamxnoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen diarilammoalkil csoport, helyettesített vagy helyettesítetlen (alkil)(aril)amínoalkil csoport, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen. heteroeiklilaminoalkil csoport, beleértve az alábbiakat: -CH2(CH2)PNH2 csoport, -€H2ÍCH2ÍpNH(aikíl.) csoport, ~CH2(CH2)pNH(aríl) csoport, -CHsCCHsIpNfalkiiJs csoport, CH2(CH2)pN(aril)2 csoport, -CH2(CH2)pN(alkíl)(aríl) csoport, vagy CH2(CH2)p(heterocíklil) csoport, amiben p jelentőse egész szára, értéke 0 és 4 között van, és a CH2(CH2)p(heterociklil) csoport heterocikl.il csoportja egy nitrogén-tartalmú heterociklns, ami lehet helyettesített vagy helyettesítetlen morfolin, helyettesített vagy helyettesítetlen píperazin, helyettesített vagy helyettesítetlen piperidin, helyettesített vagy helyettesítetlen pírrolidin, helyettesített vagy helyettesítetlen. pírról, helyettesített vagy helyettesítetlen imidazol, helyettesített vagy helyettesítetlen pirazol, helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,3-triazol, helyettesi tett vagy helyettesítetlen 1,2,4-triazol, helyettesített vagy helyettesítetlen tetrazol, helyettesített vagy helyettesítetlen tiomorfolín, helyettesített vagy helyettesítetlen homopíperazín, helyettesített vagy helyettesítetlen oxazolídin-2~on, helyettesített vagy helyettesítetlen. pfrrolidin-2-on, helyettesített vagy helyettesítetlen piridin;, helyettesített vagy helyettesítetlen oxazol, helyettesített -vagy helyettesítetlen izoxazol, helyettesített vagy helyettesítetlen tlazol, helyettesített vagy helyettesítetlen izotiazol, helyettesített vagy helyettesítetlen benzhnidazol, helyettesített vagy helyettesítetlen bonzoxazol, vagy helyettesített vagy helyettesítetlen * «4-4 » « «
4 4 no
A I általános képletü vegyületek könnyen, megszintetizálhatók egyszerű kiindulási molekuiákböl, az alábbi példákban ismertetett módon. A I általános képletü vegyületeket általában ügy állítjuk elő, hogy benzolt helyettesítünk hitrü- vagy karbonsav-csoportokkal, további opcionális csoportok mellett.
A J általános képletü vegyületek könnyen megszintetizálhatok egyszerű kiindulási molekulákból, amint azt az A-D reakcióséin ókon bemutatjuk, és a példákban ismertetjük. Amint azt az A reakciósémán bemutatjuk, a 1' általános képletü vegyületek általában amínokkal és karbonsav csoportokkal helyettesített aromás vegyületekböl állíthatók elő.
Amint az az A reakciósémán láthatő, egy helyettesített aromás vegyület, azaz például egy helyettesített vagy' helyettesítetlen 2-aminobenzoesav reagál tatható egy acíl-halogeniddel, azaz például metil 2-(klórkarbonil)acetáttal, olyan amid előállítása céljából, ami reagál egy helyettesített vagy helyettesítetlen
1,2-díammohenzo.llal Á kapott termék egy 1 általános képletü 4 hidroxi-helyettesitett vegyület. A szakterületen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy az A reakciósémán bemutatott eljárás módosítható, hogy különböző vegyületeket állítsunk elő.
A I általános képletü 4-amino helyettesített vegyületek előállítására szolgáló eljárást mutatunk be a B reakciósémán. Amint az a B reakeiősémári látható, az amin- és nítrilesoportokkal helyettesített vegyületek használhatók I általános képletü 4-amino helyettesített vegyületek előállítására. Például egy 2-cíanoacetát vegyületeí reagál tolhatunk etil 3-etoxi~3~imínopropanoát hidro’φφφφ φφφ ψ ♦
Φ « X ' * . * * φ··Χ » ♦ ·» ♦ « *♦ φ φ»
Φ * > X
klorid előállítása, céljából
X: követően helyettesített vagy helye 1tesítetlen 1,2-feni.léndíaminnal reagáltatva kapunk helyettesített vagy helyettesítetlen etil 2-benzimídazoí-2-2acetátot, A. helyettesített vagy helyettesítetlen etil 2-benzimidazol-2-ilacetát egy amin- és nitríl-csoportot tartalmazó aromás vegyülettel, azaz például helyettesített vagy helyettesítetlen 2-aminobenzon.itrillel való reagál tatása, bázis azaz például lítium bisz{trimetilszilil)amíd vagy' Lewis sav, azaz például óntetraklorid jelenlétében kapjuk a helyettesített vagy helyettesítetlen a 1 általános képletű 4-anüno helyettesített vegyületet...
íma
A € reakcíóséma egy általános szintetikus eljárást illusztrál, ami lehetővé teszi 1 általános képletű 4-dialkilamino és 4alkilamino vegyületek előállítását. A C reakciósémát megvizsgálva láthatjuk, hogy a I általános képletű 4-hidroxi helyettesített vegyületek 4-klór származékokká alakíthatók, foszforoxíkloriddaí vagy tíonilkloriddal végzett reakcióban. A 4-klór származékot azután reagáltathatjuk. egy alkil axnínnal vagy dialkilamínnal, állítva elő. A védőcsoportok eltávolítása lehetővé teszi a végső, I általános képletű 4-alkílamino vagy 4-dialkilamino vegyületek előállítását. Más, a 4-klőr szánnazékka! reagáltatható csoport lehet, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a ROH
Amint az a D reakciósémán látható, a 4-es pozícióban H, aikilesoport, arílesoport vagy' heterociklil csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületek szintézisét helyettesített vagy heΠ2 lyettesítetlen 2-beuzímidazol~2-ilacetát használatával állíthatjuk elő, a B és C reakciösémán ismertetett mádon.
D reakciöséma
Heteroaromás diammok használhatók a Π általános képletü vegyületek prekurzoraiként. A II általános képletü vegyületek szintézisét, amikben Y=NH2, az E reakciösémán mutatjuk be.
Például etihcianoaeetátot kondenzáltathatunk egy helyettesített vagy helyettesitetlen heterociklussal, ami két orto aminosav csoportot tartalmaz, azaz amilyen például a helyettesített vágj7 helyettesitetlen 1,2-diaminopírídin, ezzel helyettesített vagy helyettesitetlen 2-ímidazolo[5,4-b]pírídin“2-iletánnitrílt állítva elő, ami ezt követően savas közegben hídrolízáltatható, ezzel helyettesített vagy helyettesitetlen etil 2~ímidazolo]5,4-hjpírídín-2-ilacetátoi állítva elő. Egy alternatív szintézisűthan egy helyettesített vagy helyettesitetlen etil 2-imidazolo(5,4-b)pírídin-2-ilacetátot lehet előállítani például 3-etoxi~3~imínopropanöát hidroklorid sójából és helyettesített vagy7 helyettesitetlen 1,2-diaminopírídinbői. A helyettesített vagy helyettesitetlen 2-im.ídazoIo[5,4-hlpiridin-2-ílacetátok amin- és nitríl-csoportot tartalmazó aromás vegyük lekkel, azaz például helyettesített vagv7 helyettesitetlen 2aminobenzonítrillel való reakciója bázis, azaz például lítium bisz(trimetilszilil)amid jelenlétében adja a II általános képletü helyettesített vagy helyettesitetlen vegyületet.
í13 g
*
Φ « *<·
A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az olyan készítmények, amiket úgy állíthatunk elő, hogy a jelen találmány szerinti egy vagy több vegyületet, vagy azok. győgyászatilag elfogadható sóit vagy ezek tautomerje.it .győgyászatilag elfogadható hordozókkal, töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, hígító szerekkel és hasonlókkal keverjük össze, hogy a VEGF-RTK aktivitásához kapcsolódó különböző rendellenességeket, pontosabban a. rákhoz kapcsolódó angiogenezíst kezeljünk vagy enyhítsünk velük. A terápiásán hatásos dózis a jelen találmány szerinti egy vagy több vegyülethől olyan mennyiséget jelent, ami elég ahhoz, hogy a rendellenesség tüneteinek enyhítését elérjük. A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket a szakterületen jártas szakember számára jól ismert módszerekkel állíthatok elő, azaz pél·· ••omanyes g.
lázassal, liofüezéssel, emulgeálással vagy porlasztási eljárásokkal, többek között. A készítmények formája lehet például granulátum, por. tabletta, kapszula, szirup, kúp, injekció, emulzió, eüxir, szuszpenzíő vagy oldat. A jelen találmány szerinti menyeket különböző beadási módokhoz iormulázhatjuk, dóshoz, szubknfán beadáshoz, valamint intratekáhs, intravénás, intramusz mtranazahs, :
vagy Íntraventrikulárís mjekciózáshoz. A jelen találmány szerinti vegyület vagy vegyületek beadhatók lokálisan is, nemcsak szisztéxnásan, azaz injekcióban, hosszú felszabadulási idejű si formában. Az alábbi dózisformákat példaként adju nem tekinthetők a jelen találmány oltalmi köre korlátozásának.
A száj üregen keresztül és nyelv alá történő beadáshoz a porok, szuszpenziók, granulátumok, tabletták, pirulák, kapsxurneg, es
U4
• * 9
Sz** #, ♦ X ·> Φ·'.
iák, gélkapszulák és „eapleü-tek az elfogadott szilárd kiszerelési formák. Ezekt például úgy állíthatjuk elő, hogy' a jelen találmány szerinti egy vagy több vegyületet, vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható sóit és ezek tautomerjeit Összekeverjük, legalább egy adalékanyaggal vagy töltőanyaggal, azaz például keményítővel yagy más adalékanyaggal. A megfelelő
tőanyagok a szacharóz, laktóz, cellulóz cukor, mannit, tragantmézga, gumíaráblkum, zselatinok, kollagének, kazein, albumin, szintetikus vagy' félszintetikus polimerek vagy7 gliceridek, m etilcellulóz, hidroxípropiimetd-eellulöz, és/vagy polivíníl-pírrolidon.
nyagokat is, amik segítik a beadást, azaz· például inaktív hígítószert vagy síkositó anyagokat, azaz például magnézium sztearátot vagy konzerválöszereket, azaz például parabént vagy szór-
, vagy anüoxidánsokar, azaz például aszkorbínsavat, tovagy ciszteint, egy dezintegrálószert, kötőanyagokat, súgókat, pufíereket, édesítőszereket, ízesítőszereket vagy ílageosexel, Emellett az azonosításhoz íestekeket vagy pigmenteket ís adhatunk hozzá. A tablettákat és pirulákat tovább kezelhetjük a szakterületen ismert megfelelő bevonó anyagokkal.
Az orális beadásra szánt folyadék dózisformák lehetnek gyógyászatiiag elfogadható emulziók, szirupok, elixírek, szuszpenziók, iszapok és oldatok, amik tartalmazhatnak egy inaktív hígítőszert, azaz például vizet. A folyadék készítményeket előállíthatjuk folyadék szuszpenziők vág}7 oldatok formájában, steril folyadék, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, olaj, víz, alkohol és ezek kombinációja hozzáadásával. Gyógyászatiiag elfogadható felületaktív anyagokat, szuszpendálö to
Í15
IS »í «
*
9«4» * * * χ ·> «
X # »» 4 «Φ V.{ vas
Amint azt az előzőkben megjegyeztük, a szuszpenziók tartalmazhatnak olajakat. Az ilyen olaj: lehet, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat mngyoróolaj, szezámolaj, gyapotmag
A sznszpenziös készítmények tar·· talmazhatják zsírsavak észtereit is, azaz például etíloleátot, izopropíl-mirisztátot, zsírsav triglicerideket és acetilezett zsírsav triglicerideket. A szuszpenziós készítmények lehetnek alkoholok, azaz például, anélkül, hogy? ezekre korlátoznánk magunkat, etaL glicerin és pr
Éterek, azaz például, anélkül, hogy ezrre· korlátoznánk magunkat, políetílénglíköl, petróleum szénhidrogének, azaz például ásványolaj; és petroláfum; és víz szintén használható a szusz-
A nazális beadáshoz a gyógyászati készítmények formája lehet permet vagy aeroszol, ami megfelelő oldószereket tartalmaz, valamint más vegyületeket, azaz például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, stabilizálőszereket, antimikrohiális ágenseket, antíoxidánsokat, pH-modosítókat, felületaktív anyagokat, biológiai hozzáférhetőséget módosító szereket és ezek kombinációit. Az aeroszol készítmény hajtóanyaga lehet sűrített levegő, nitrogén, COa vagy szénhidrogén alapú alacsony olvadáspontú oldószer. A jelen találmány szerinti vegyűletet vagy vegyületeket kényelmesen egy aeroszol permet formájában juttathatjuk be egy nehuiizátorből vagy hasonló berendezésbőL
Az injekciózható dózisformák általában vizes szusz-penziókat vagy olajos szuszpenzíőkat tartalmaznak, amiket megfelelő diszpergáiö vagy nedvesítő ágens és egy szuszpendálö ágens #»>
♦ ♦♦:*· használatával lehet előállítani. Az injekciózható formák lehetnek oldat fázisban, vagy' egy szuszpenzió formájában, amit egy oldószerrel vagy hígítószerrel állítunk elő. Az elfogadható oldószerek es hordozok közé tartozik a. sterílezett víz, a Eínger oldat, vagy egy izotőniás sóoldat. Egy másik változat szerint steril olajak használhatók oldószerként vagy szuszpéndálő ágensekként. Az olaj vagy zsírsav nem illékony, lehet természetes vagy szintetikus olaj. zsírsav, mono-, di- vagy tríglleerid.
Injekciózáshoz a gyógyászati készítmény lehet olyan por, ami alkalmas arra, hogy egy megfelelő oldószerrel az előzőkben ismertetett módon rekonstruáljuk. Ezek közé tartoznak, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk magunkat, a fagyasztva. szárított, rotációsán szárított vagy porlasztva szárított porok, amorf porok, granulátumok, csapadékok vagy részecskék. Injekciózáshoz a készítmények tartalmazhatnak adott esetben stahilízálőszereket, pH-mődosítő szereket, felületaktív anyagokat, biológiai hozzáférhetőséget módosító szereket, vagy ezek kombinációit. A készítmények formája lehet injekeiőzással való parenteráiis beadáshoz alkalmas, azaz például bolus injekcióhoz vagy folyamatos infúzióhoz. Az injekciózáshoz egy egységdózis forma lehet ampullákban vagy multi-dözisos konténerekben.
A rekfáiis beadáshoz a gyógyászati készítmények formája lehet kúp, kenőcs, beöntés, tabletta vagy krém, amiből a vegyület a belekben, a szigmoid hajlatban és/vagy a végbéiben szabadul fel. A. végbélkúpokat ügy állítjuk eio, hogy egy vagy több, a je találmány szerinti vegyületet, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit vagy' a vegyületek taulomerjeít összekeverjük gyógyászatilag elfogadható hordozókkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikollal, ami a szilárd fázisban van normális tárolási homérséki<U leteken, és a folyadék fázisban van azokon a hőmérsékleteken, amik alkalmasak arra, hogy a gyógyszer a testben felszabaduljon, például végbélben. Olajok is használhatók a lágy zselatin típusú és kúp formájú készítmények előállításában. Víz, sőoldat, vizes dexíróz és rokon cukoroldafok és glicerin használható szuszpenziős készítmények előállításában, amik tartalmazhatnak még szuszpendáló ágenseket, azaz például pektineket, karboinereket, metilcellulőzt, hidroxipropil cellulózt vagy' karboximetilcellulózt, valamint púdereket és konzerválószereket,
Áz előzőkben ismertetett reprezentatív dőzísformák mellett a gyógyászatilag elfogadható töltőanyagok és hordozók általában len találmány oltalmi körébe tartoznak. Ezeket, a töltőanyagokat és hordozókat a szakirodalomban leírták {„Remíngton’s Pharmaceutioal Sciences”, Maok Fublishing Company, New Jersey (.1991)), amely publikációt a továbbiakban referenciaként kezelünk.
A jelen találmány szerinti készítményeket tervezhetjük rövid hatásídejű, gyorsan felszabaduló, hosszú hatásidejú és késleltetett felszabadul ású szereknek, az alábbiakban ismertetett módon. Tehát a gyógyászati készítményeket formulázhatjuk szaA jelen találmány szerinti vegyűletekt lehetnek például mícellák vagy llposzömák, vagy valamilyen kapszulázott formák, vagy beadhatjuk meghosszabbított felszabadulási idejű fórhatást lehet elérni. Ennek következtében a gyógyászati készítményeket gömböcskékké vagy hengerekké préselhetjük, és beültethetjük intraniuszkuláris vagy szuhkután, depó injekciók
US formájában, vagy például síent implantátumok formájában. Az ilyen implantátumok használhatnak ismert inért anyagokat, azaz például szilikonokat és biológiailag lebomló polimereket.
Specifikus dózisokat állíthatunk be, az alábbi állapotoktól függően: az alany betegsége, kora, testsúlya, általában egészségi állapota, neme és étrendje, a dózis intervallumok, a beadási utak, a kiürülés sebessége, és a gyógyszerek kombinációi. Bármelyik előző, hatékony mennyiségeket tartalmazd dózísforma. a rutinszerű kísérletezés területére tartozik, és ezért a jelen találmány oltalmi körébe tartozik.
A terápiásán hatásos dózis nagysága függ a beadás módjától és a dözísformátőL A jelen találmány szerinti, előnyben részesített vegyület vagy vegyületek olyan kiszerelési formában vannak, amik magas terápiás indexet mutatnak. A terápiás index a toxikus és terápiás hatások közötti düzisarány, amí az LDse és az EDso arányával fejezhető ki. Az LDso az a dózis, ami a populáció 50%-ában letálís, EDso az a dózis, ami terápiásán hatásos a populáció 50%-ában. Az LDso és EDso értékeket standard farmakológia! eljárásokkal határozzuk meg állati sejttenyészetekben, vagy kísérleti állatokban.
A „kezelés” szakkifejezés a jelen találmány szövegkörnyezetében azt jelenti, hogy egy betegséghez vágy rendellenességhez kötődő tüneteket enyhítjük, vagy leállítjuk a szóban forgó tünetek progresszióját vagy romlását, vagy megelőzzük a betegséget vagy rendellenességet. Például ha VEGF-RTK inhibitorra szoruló betegeket kezelünk, akkor a sikeres kezelés magában foglalja a tumort vagy beteg szövetet tápláló kapillárisok számának csökkenését, a rákos növekedéshez vagy tumorhoz, á kapillárisok szaporodásához a beteg szövethez kötődő tünetek enyf 19 «« * • χ. * »**» φ * * * * «·* *« hitesét, a kapillárisok szaporodásának leállítását, vagy egy betegség,. azaz például rák progressziójának, vagy rákos sejtek növekedésének leállítását. A kezeléshez tartozhat a jelen találmány szerinti gyógyászati készítmények más terápiákkal kombinációban való alkalmazása. Például a jelen találmány- szerinti vegyüielek és gyógyászati készítmények beadhatok a. műtét és/vagy besugárzásba terápia előtt, alatt vagy után. A jelen, találmány szerinti vegyüietek beadhatók más rákellenes gyógyszerekkel is, beleértve azokat, amiket az antiszensz- és génterápiában hasza vaszkuláris endoteliális növekedési faktor receptor-kináz inhibitorra szoruló beteg kezelésére, ami abból áll, hogy7 egy jelen találmány szerinti gyógyászati készítményből hatékony mennyiséget, adunk be egy ilyen kezelésre szoruló hétégnek.
Eljárás tumornövekedés gátlására egy betegben, ami abból a vegyületból vagy annak gyógyászatilag elfogadható áből hatékony mennyiséget adunk he egy tumoros betegnek.
Eljárás kapillárisok szaporodásának gátlására betegben, ami abból áll, hogy a vegyületból vagy annak gyogyászatilag elfogadható sójából hatékony mennyiséget adunk be egy erre szoruló
Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, ami abból hogy az előzőkben említett bármelyik vegyüietet egy győgyá.szatílag elfogadható hordozóval és vízzel, vagy vizes oldattal keverünk össze.
Az előzőkben általánosságban ismertetett jelen találmány könnyebben érthető lesz az alábbi példák alapján, amiket csak illusztrációs céllal adunk meg, és szándékaink szerint nem korlátozzák a jelen találmányt.
120 χ-χ » ·♦ X: »X>t « χ' ♦ ' ' *
A pék Iákban az alábbi rövidít éseket használjuk.
ATP: -adenozintrifoszfát
BSA: szarvasmarba szérum n albumín
DMA: N, N- dimetilace tamid
DMF: N ,N-dimetilformamid
dppf: 1, 1 Tdifenilfoszíinojter rocén
DTT; DL-ditioíreitol
EDTA: etiléndíaimn-tetraecei .sav
EtOAc: etilacefát
EtOH: etanol
HSTÖ: ö-henzotriazol-1 -il-N. M,N', N - tetram e til uróni um
hexaSuorofo szfát
ICsö értek: Egy inhibitornak az a koncentrációja, ami a. i
aktivitást 50%~kal csökkenti litíum-bísz(trimetílszilil) amid
Ντο ·; tetrahidrofurán
A vegyüleíeket a Nomeiiclator szerint neveztük el (v. 3.0 ős v. 5,0), Cmemlnovahon Software, Inc.,. és ACD/Name v, 4.53.
A benzimídazol acetátok szintetizálásához használt különböző aril díamin kiindulási anyago szerezhetjük be, vagy az alábbi, 1-15, el t kereskedelmi forgalom bán
1. Eljárás
F reakció .* «φφ* íx ......« « * ♦ φ X »χφ ** ♦ Φ κ* *
φ ♦ ♦
1,0 ekvivalens 2,4-difluornitrobe.nzolt teszünk száraz gömblombikba, amit acetonnal és szárazjéggel töltött szárazjég kondenzátorral láttunk el. Ammóniát kondenzáltatunk a lombikba, és a kapott oldatot 7 óra hosszat reflmaltatjuk, 1 óra alatt sárga csapadék keletkezik, 7 óra elteltével a kondenzátort eltávolítjuk, majd hagyjuk, hogy a folyékony ammónia néhány óra alatt, elpárologjon, A nyersterméket ílash krómatogra.fiával tisztítjuk szilikagélen. (85:15 hexámetilacetát, a termék Rf értéke 0,32, a szennyezés Rf értéke 0,51); GC/MS m/z .156,1 (MA), & 11,16 perc.
A kapott 1 ekvivalens S-fluor-2-nitrofenilamínt és egy amínből (azaz például. N-metil-piperazin) 1,1. ekvivalenst oldunk NMP-ben és 2,0 ekvivalens tríetílamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 100 °C-on tartjuk. Az oldatot azután szobahőmérsékletre hütjük és vízzel hígítjuk, A kapott csapadékot megszűrjük, majd csökkentett nyomáson szárítva kapjuk a 2nitro-díamino terméket. Egy másik változat szerint ugyanezt a terméket kaphatjuk kereskedelmi forgalomban beszerezhető 5klőr-2-nitroíenilami.nhöI, azonos körülmények között, azzal a különbséggel, hogy 1-2 napig 130 C~on tartjuk. Néhány példában az 5fíuor~2~nitrofen.üa.mmon vagy az 5-klór-2~nítrofenílaminon a helyettesítést 5 ekvivalens tiszta aminnal végezhetjük 100 *C-on illetve 130 ’C-on, A terméket azonos módon izoláljuk. LC/'MS m/z 237,1 (MHO, K- 1,304 perc,
1,0 ekvivalens nitroamint és 10% (0,1 ekvivalens) Pd/C-t szuszpendálunk vízmentes etanolhan szobahőmérsékleten, A reaktort leszívjuk, majd hidrogéngázzal töltjük. A kapott keveréket éjszakán át hidrogén atmoszférában keveríeijük. A kapott oldatot Celít-en szűrjük át, majd csökkentett nyomáson koncent122 κ φ φφ ΦΦ '' φ ......* »xt ·*
Φ X * φ* φφ ráljuk, így kapjuk a .nyers terméket, amit további tisztítás nélkül használunk.
Gömblombikot töltünk 1 ekvivalens 2,3-difiuor-6-nitrofenílaminnal, és ahhoz elég NMP-vel, hogy viszkózus szuszpenziót u 5 ekvivalens amint, azaz például N-metil piperazint á, és az oldatot 100 °C-ra melegítjük. 2 ó.ra elteltével az oldatot lehűtjük, és vízre öntjük. Fényes sárga szilárd anyag keletkezik, amit megszűrünk és megszárítunk. A nítroamint az 1. eljárásban ismertetett módon redukáljuk, így kapjuk a nyers termékek amit további tisztítás nélkül használunk. LC/MS· m/z
225,1 (MH+), Rf 0,335 perc.
3. Eljárás :t reál· l,3-dífluor-2-nitröbenzoÍ 0,1. mol/1 koncentrációjú dímetílformamidos oldatához 2 ekvivalens EtsN-t adunk, majd 1 ekvivalens amint, azaz például morfolínt A keveréket IS óra hosszat keverfetjük, majd vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. LC/MS m/z 227.2 Rt 2,522 pere. Az egyesített szerves fázisokat MgS04-on szárítjuk, szűrjük, majd töményítjük. A nyersterméket tartalmazó bombába ammóniát kondenzáltatunk. A bombát lezárjuk, majd 100 °C-ra melegítjük (2,8 KíPa fölé). 72 óra elteltével a bombát hagyjuk lehűlni, és az ammóniát elpárologtatva vöröses szilárd anyagot kapunk. A nitroamint az 1, eljárásban ismertetett módon redukáljuk, így kapjuk a nyers terméket, amit további tisztítás nélkül használunk. LC/MS m/z
4. Eljárás
I reakció
1,3 ekvivalens NaH-t tartalmazó kevertetetett NMP oldathoz 1,0 ekvivalens alkoholt, azaz például 2-metoxíe tanolt adunk, A kapott elegyet azután 30 percig kevertetjűk. Azután lassan NM.P100 °C-ra melegítjük. 2 óra elteltével a reakeióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. Az elegyet azután megszűrjük, és a befogott szilárd anyagot vízzel mossuk, majd sziükagél kromatográdával tisztítjuk (1:1 etilaeetátíhexán), LC/MS m/z 183,1 (MH+),
R;0,984 pere.
reakció
1,1 ekvivalens diizopropil azodíkarboxílátot adunk cseppen·· ként 1,0 ekvivalens 4-amino-3-nitroíenol, 1,1 ekvivalens trkenik feszhn és egy alkohol, például N~<24udroxietíl)moríokn 1,0 ekvivalens 0 'C-on tetrahidrofnránban kevertetett elegyéhez. Hagyjuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre melegedjen, majd 18
124
4*
-X ♦
4. 4 4 «*4 ** <·» * :4:
4¼ óra hosszat kevertetjük. Az oldószert bepároljuk, majd a terméket szílikagél kromatográüával (98:2 CHaClgimétanol) tisztítjuk, így kapunk A-^-morfoím-^iíetoxi^S-mtröfenííáóiint;, sötét vörösesbarna olaj formájában. LC/MS m/z 268.Ö (MH+), Rt 1,01 pere. A nitroamint az 1. eljárásban ismertetett módon redukáljuk, igy kapjuk a nyersterméket, amit további tisztítás nálunk. LC/MS m/z 238,3 (MH< Rt 0,295 pere.
ekvivalens 4-amino-3-nítrofenollal , 2 ekvivalens K2CO3tal és 2-hu.tanonnal töltött lombikhoz alkílhromidot, azaz például
1,3-dihrómpropánt (1,5 ekvivalens) adunk. A kapott elegyet azután 18 óra hosszat 80 C-on tartjuk. Hűtés után az elegyet megszűrjük, töményitjílk, majd vízzel hígítjuk. Az oldatot, azután háromszor extraháljuk CHgCh-vel, és az egyesített szerves fázisokat tömény!tjük, így kapunk egy szilárd anyagot, amit azután pentánnal mosunk. LCMS m/z 275.1 (MHá), R, 2,74 pere.
Az előzőkben előállított bromíd acetonitril oldatához egy amint, azaz például 5 ekvivalens pirrolidint, 2 ekvivalens CsaCOs -at és 0,1 ekvivalens melegítünk 70 C-ra, és 48 óra hosszat itt tartjuk, A reakcióelegyet lehűtjük, megszűrjük és töményitíük. A maradékot CHsCb-ben oldjuk, vízzel mossuk, majd töményitjük, így kapjuk a kívánt nitroamint, a 2-nitro-4-(3pírrolidín-ilpropoxí):fenílamint. LC/MS m/z 266,2 (MH*)Rt 1,51 pere. A nitroamint az 1. eljárás ismertetett módon redukáljuk,
125
Φ φ:«Χ * **** * Φ .....Φ ' V * * , * «Φ * χ « Φ:4 φφ '•Χ: Φ
Κ»Φ * φ Φ
Φ«ί:
így kapjuk a nyersterméket, amit azután továáb tisztítás nélkül használunk.
7.
haras ekvivalens 6~kjór-3-nitropiridín~2~amín acetonitríles szuszpenzíójához egy amint, például 4 ekvivalens morfolínt adunk, A kapott reakeíőelegyet 70 aC-on 5 óra hosszat kevertétjük. Az oldószert csökkentett nyomáson hepároljuk, majd a maradékot éterrel trituráljuk, így kapjuk a kívánt vegyületet fényes sárga por formájában. LC/MS m/z 225.0 (MH+b 1,79 pere. A nitroamint az 1. eljárás ismertetett módon redukáljuk, így kapjuk a nyersterméket, amit azután tovább tisztítás nélkül reá ekvivalens fenolt és 1 ekvivalens S-klőr-2-nitro anílínt oldunk dímetilíbrrnamidhan, és 2 ekvivalens KeCCA at adunk hozzá egy részletben- A reakcióelegyet éjszakán át 120 ^C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütfük, a legtöbb dimetilformamidot kidesztüláljuk belőle, és vizet adunk hozzá, gy csapadékot kapjunk. A szilárd anyagot megszárítjuk, majd
1<
szilikagélen (2így kapjuk a kívánt terméket. A nitroamint az 1, eljárás ismerteφ $ * φ *
X * * »«·#* φ * « / r ’-ν V Φ Φ * « ·>. Φ. ί '' tett módon redukáljuk, így kapjuk a nyersterméket, amit azután tovább tisztítás nélkül használunk.
N reakció nem kell feltétlenül a szintézis korai fázisára korlátozni, ezt megtehetjük a kinolingynrü kialakítása után is, Például a fenti ábrán bemutatott nyers metilésztert 1:1 arányú EtOH és 30%-os KOH elegyben oldjuk, majd éjszakán át 70 c'C-on kevertetjük. A reakeióelegyet azután lehűtjük és 1 mol/1 sósavval savanyítva k a csapadékot. A sziláid anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, jgszárítjuk, így kapjuk a 2'(4amíno-2~oxo~l,2díhidrokinolín-S-ilj-lH-benzímidazoí-ö-karbonsav 2-(4-aminO2-oxo-3-híd~ roxikínolll)benzímidazol-ö-karbonsavat, barna, szilárd anyag formájában LC/MS m/z: 321.1 (MHt). Rt 2,26 pere.
ekvivalens 2~(4-amíno-2-oxö~ 1,2-dihidrokinolin-3-il)~ 1 H~ benzimídazohö-karbönsav, az amin és 1,2 ekvivalens, EDC 1-(3dímetilaminopropil)-3-etilkarbodümíd hídroklorid, 1,2 ekvivalens BOÁT 1 hid.röxi~7~azabenzotriazol dimetilíorm&midos oldatát 2-0 óra hosszat 23 °C-on kevertetjük, A reakeióelegyet víz és etílacetát között osztjuk meg. A kombinált szerves fázisokat HazSCM-en szárítjuk, majd töményítjük. Vizet adunk hozzá, majd az így kapott csapadékot kiszűrjük, és megszárítva kapjuk a kívánt
Az izatö-anhidridefc szintézisére használt különböző 2ammo-henzoesav kiindulási anyagokat kereskedelmi forgalom § * w<t * * * *
K?
bán beszerezhetjük, előállíthatok a szakterületen jártas szakom bér számára ismert eljárásokkal, vagy előállíthatok az alábbi ál talános eljárásokkal (10-11. Eljárás). Az izato-anhidridek általános szintézisét a szakirodalomban, ismertetik főt Medicina! Chem 24(6), 735 (1981); d. Beteroeyek Chem. 12.(3), 565 (1975)].
10. Eljárás
O reakció
Az O reakció 1 - 3 - as vegyületek liljuk éld. amit a 4.,287,341 számú Amerikai Egyesült ÁllamokA 3-as vegyületet stanhidrogénezési körülmények között redukáljuk, azaz 10% óra.
terméket kicsapjuk, majd jégecettel semlegesítjük, megszűrjük és vízzel, majd éterre! mossuk. A hozam, körülbelül 50%. Az 5-ős vegyületet ahhoz hasonló eljárással állítjuk elő, amit az 5,716,993 számú Amerikai Egyesült Állam ok -beli szabadalmi leírásban ismertetnek.
11. Eljárás
P reakció
Anílíntartalmú vegyületek j adózása.: a jodozást ahhoz hasonló eljárással hajtjuk, végre, amit a szakirodalomban közöltek: J. Medicina! Chem. 44, 6, 917-922 (2001), Az etanolban levő aniranilsav-észtert 1 ekvivalens ezüstszuiiát és 1 ekvivalens h
128 * ί X ♦ »»» ί·:> > φ » « *χ «*
*.**: ♦:* φ keverékéhez adjuk. A reakciót tipikus esetben 3 óra hosszat, szobahőmérsékleten hajtjuk végre, A reakcióelegyet celiten szűrjük át, majd betöményitjük, A maradékot EtOC-ban vesszük fel, majd háromszor mossuk telített, vizes KáH'COs-mal, vízzel majd egyszer sóoldattal, MgSG^-on szárítjuk, megszűrjük, majd töményt tjük. A. nyersterméket (körülbelül 5 g) MeoH-ban (60-100 ml), nátrium-hidroxidhen (25 ml) és vízben (250 ml) oldjuk, A reakciókat tipikus esetben 4 óra hosszat 70-80 oC~on való tartással hajtjuk végre. A reakcióelegyet kétszer extraháljuk etilacetáttal, semlegesítsük vizes sósavval, a szilárd anyag kinyerésére megszűrjük, majd a szilárd terméket vízzel mossuk, A terméket csökkentett nyomáson szárítjuk.
Különböző esetekben a kinolin gyűrű szuhsztítuenseít a kapcsolás után ís bevihetjük, amint azt a 12-15-ös általános eljárásokban bemutatjuk.
12. Eljárás
Q .reakció
A C--6 vsrv C-7 halocenídek savesonorttá való konverzióját a szakirodalomban közölt eljárásokkal hajtjuk végre jKoga, H. és mtsai: Tetra.het.ron Letters 36, 1, 87-90 (1095); Fukuyama, T. és mtsai: Journal of the American Chemical Society 116, 31523126 (1994)].
R reakció
139 * ΦΦφφ φ * Φ > κ φ * * ♦ Φ * κ .....ν * * χ '*.·-> φ * * * * * κ » *Φ·:Φ -ΦΦ φ φφ Μ>
A C-6 vag\; €-7 halogenidek cíáncsoporttá való konverzióját a szakirodalomban közölt eljárásokkal hajtjuk, végre [Andersen, B.A, és mtsai: d, Grg. Chem. 63, 8224-828 (1.998)],
A C-6 vagy C-7 halogenidek árucsoporttá való konverzióját standard Suzuki vagy Stílle eljárásokkal hajtjuk végre, az alábismertetett rt
Suzuki módszer: Egy 4 ml-es ampullához egymás után hozzáadunk .1 ekvivalens kinolont, 1,2-1,5 ekvivalens bórsavat, 0,20,2 ekvivalens Pd(dppf)Cl2, CH2CI2, 0,5 - 1 ml dímetílforrnamidot. és 4 ekvivalens TEA-t. A reakcióelegyet argonnal átöblítjük, lezárjuk, majd 12 óra hosszat 85 T-oa tartjuk. Ezután a reakeiőelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd egy fecskendős szűrőkoronggal megszűrjük. A tiszta oldatot: azután TEA-val semlegesítjük (néhány csepp), majd közvetlenül preparatív HPL€~be injekciózzuk. A termékeket azután szárazra lioülezzúk.
Stíllé módszer; Egy 4 ml-es ampullához egymás után hozzáadunk 1 ekvivalens kinolont, 1,3 ekvivalens őnreagenst, 0,2-0,2 ekvivalens Pd(dppi)Cfe, CBsCb és 0,5 - 1 ml dimetílformamidot., A reakcióelegyet argonnal átöblítjük, lezárjuk, majd 4 óra hosszat 60-85 'C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtj ük, majd egy7 tiszta oldatot azutá
130
PLC-be azután szárazra liofílezznk.
lö. Eljárás
Φ
*. * ♦ 9 ♦ » ♦ 9 9
X«
A termékeket
T reakció
12-15 azaz
.ont teszünk egy 2 ml~es ampullába. (5,5 mi ISIP-t (száraz, és előre átöblitve argonnal 5 percige) adunk az ampullához. Ezután 40-50 mg amínreagenst adunk hozzá. Ha az amin egy sósavas sö, akkor a reakcióelegyet körülbelül 1,2-1.5 ekvivalens TEA-val semlegesítjük. A reakcióelegyet ismét átöblítjük argonnal (körülbelül 5 másodpere), majd azonnal lezárjuk. A reakcióelegyet tipikus esetben egy fútöblokkban 18 óra hosszat 90-95 °C-on tartjuk. A reakciót HPLC vei vagy LCMS-sel követjük. Miután a HPLC-hez kivettük a mintákat, az ampullát újból átöblítjük argonnal, és ismét lezárjuk. Néhány kapcsoló partnerrel a. teljes lejátszódáshoz 24-48 kell. A kevésbé nukleofil am.ínok, mint a re bázist keli adagolnunk.
arszouasanoz erős cézium karbonát ot égé a használt amin alapján 2 ekvivalens) adunk a reakcíóelegyhez. Ezek után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd egy fecskendős szürökoronggal megszűrjük. A tiszta oldatot azután TFA-val semlegesítjük (néhány csepp), majd közvetlenül preparatív HPLC-be injekciózzuk. A termékeket azután szárazra líohlezzük.
1. Példa <««* «*Φ *φ* <
i
Etil 2~benzimídazol“2-0aeetát
1,0 ekvivalens 1,2-feniléndiamin és 1,3 ekvivalens etil 3etoxi-3-iminopropanoát hidroklorid etanolos oldatát éjszakán át 90 °C-on kevertetjük. A reakcíóelegyef szobahőmérsékletre hütjük, majd az oldószer csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maraíz vizet és CkbC'brt adunk. A szerves
Na2SO4-en száritjuk,majd az oldószert eltávolítuk. A kinyert szilárd anyagot tisztítás nélkül használjuk. LC/MS m/z 205.2
5-(4-metöpiperazmilb2-nitrofeenzokarfeonitril
1,02 ekvivalens S-fíuor~2~nitrobenzokarhonitrilf és 1,0 ekvivalens N-metilpiperazínt. oldunk NMP-ben. 2.1 ekvivalens trietilamint adunk hozzá, majd a kapott oldatot 1 óra hosszat 100 °C~ on tartjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízre öntjük. A kapott csapadékot kiszűrjük, így kapjuk a kívánt terméket anyag ??Vz 247,3 (ΜΉ Μ, Fő 1,46
2-amino-S1,0 ekvivalens 5-(4-metilpiperaziníl)-2~nitrobenzokarbomtrilt oldunk etilacetátban. A lombikot nitrogénnel át öblítjük, majd 0,1 ekvivalens 10% .Pd/C-t adunk hozzá. A lombikot kiszívjuk, majd háromszor átöblítjök hidrogénnak A- kapott elegyet három napig kevertetluk szobahőmérsékleten.. A keveréket Celite-n szűrjük át, majd a szürőpogáesát etílacetáttal mossuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy kapunk sárga szilárd anyagot, (ö:l * ΦΦ χ :ΦΦφ:·«· »Χ» φ χ* * * Φ
MeOHiEteNiEtöAc), igy kapjuk a kívánt terméket sárga szilárd anyag formájában, LC/MS m/z 217,3 (MbR, Rt 0,95 perc.
lin~2~on
1,1 ekvivalens etil 2-benzimídazoh2-ilacetátöt és 1,0 ekvivalens 2-amino-5-(4-metüpiperazinil|benzokarbonitrilt oldunk
1,2-diklóretánban, majd 11 ekvivalens SnCU-et adunk hozzá, A keveréket éjszakán át refluxáltatjuk, Lehűlés után a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, 3 mol/1 nátrium-hidroxidot adunk a szilárd anyaghoz, majd a keveréket 0,5 éra hosszat 80 °C-on tartjuk, A szilárd anyagot kiszűrjük, majd egymás után mossuk vízzel, CHaüb-vel és aeetonttah Az LC/MS azt mutatta, hogy a termék az aeetonos fázisban és a szilárd anyagban van jelen, Ezeket a. frakciókat egyesítjük,, majd szílikagél kromatográfiával tisztítjuk (5-10% MeOH CHzCla-ben 1% EtsN-nel), így
m./z 375,4 (ΜΉΉ
8-ammo~2~(2-morfolin~4~iletoxijbenzolkarbonítríl
1,02 ekvivalens 4-(hídroxietíl}morfolínt adunk 1,2 ekvivalens NaH-hez NMF-hen, 10 perc elteltével 1,0 ekvivalens 6-amino-2-fluorbenzokarbonitrilt adunk hozzá NMP-veL A kapott elegyet 1 óra hosszat 100 ®C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, majd vízbe öntjük, A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A kombinált szerves fázist sóoldattal mossuk, NaaSCU-en szárítjuk, megszűrjük, majd csökkentett nyomáson töményítjük, ezzel egy barna gumit kapva. A nyers anyagot szílikagél kromatográfiával tisz133 * ΦΧΧΦ «Φχφ φΦ «««« * * * * » Φ φ φ Φ φ φ φ X Λ •Φ * Φ φ > * # φ φ * χ * χ φφ φ φ üljük (5:1:95 MeOHfEtsNzEtOAc), ezzel kapjuk a kívánt terméket, LC/MS m/z 248,3 (MH4; R, 1,26 perc.
4Η2ηΙηο-3-ΒοηζΙχηΙύ^ζο1-'2~ί1~5-(2~χηοϊίοΚη~4-Οο1οπί)&ί0χοκίΕί nolin-2-on
A címben szereplő vegyületet az 1. példa A eljárásában ismertetett mádon szintetizáljuk, 6-amino-2-(2-morfolin-4-iletoxijbenzokarbonitríl használatával. LC/MS m/z 406,4 (MH-fj, Rt
3. Példa ránhan,, 0 'C-on kevertetett dószert bepároíjnk, majd a t tisztítjuk (98:2 CH>Ch:MeOH) k, LC/MS m/z 268,0 (
4~iletoni-)2-nítrofenííamin
1,1 ekvivalens düzopropii azodíkarboxilátot adunk cseppen1,0 ekvivalens 4 amino-3-nítrofenol, 1,1 ekvivalens trxfenil·· és 1,0 ekvivalens N“(2-hidroxxetil)m.oríblln tetrahidroíuéhez. Az elegyet hagyjuk szobáid 18 őrá hosszat kevertetjűk, Az ol~ érmékét szilikagél kromatográfiával , ezzel egy sötét vörösesbarna olajat 4j, Rí 1,01 perc, »rrp mp
4-(2- mór folin~441etöxi)benzcd-1,2-diamin
LÖ ekvivalens 4~(2-morfbIin-4-iletoxxi2-nitröfenilamxn efanolos oldatához 0,1 ekvivalens Pd/C-t adunk, A reaktort ismételten nitrogénnel öblítjük át, azután 1 atmoszférás hidrogén atmoszférában .1.8 óra hosszat kevertetiük, A tennéket eeht szűröpogácsán szűrjük át, majd a pogácsát etanollal mossuk. A diamint további tisztítás nélkül használjuk. LC/MS m/z 283,3 (MHej, Rt 0,295 perc.
Etil 2-[5“{2-mOT£olffi~4~net0xí)feeHZÍmid&ZGl~2~II|acetát
A címben szereplő vegyűletet az 1. példában ismertetett módon szintetizáljuk meg, 4-(2-morfolín-4-iletoxi)benzol-1,2-díamint. használva. A szerves fázist töményítjük, majd a maradékot szílikagél kromatográfiával tisztítjuk (10:1:2
CH2Cl2:MeOH:EtOAc), így kapunk sötét vörösbarna olajat. LC/MS m/z 334,4 (MH*), Rt 1,08 perc.
4~aminG~8~[5-{2-m©r£©Hn~4~iletoxi)benzimídazöb241j-6-nítromódon szintetizáljuk .meg, etil 2~(5-(2-morfolin-4-iletoxi}benzímidazol-2-iÍ)acetátot és 5-nitriloantranilonitrilt használva. A nyersterméket szílikagél kromatográfiával tisztájuk (5-10% MeOH CHaCb-ben, 1% EtsN-nal), így kapjuk a kívánt terméket. LC/MS m/x 451,2 (MH< Rt 1,89 perc.
4-&mino~5~(2~mörf0kn-4»hetem)~3~(5~2-m0rfolín-4-ilei0x:i)~
5οηζίηΐί4&ζοΙ~2~Ο^Μ4ΜΪαηο1ίη~2“αη
A címben szereplő vegyűletet az 1. példa A eljárásában, ismertetett módon szintetizáljuk meg, etil 2-j5~(2-morfolin-4lletoxl}benzimidazol-2-il]acetátot és 6~amino-2-(2~morlblin-4iletoxábenzokarbonitrílt használva. LC/MS ?n/z 535.4 (M.H4), Rt
5. Példa ♦ yx Jt *
135
A címben szereplő vegyüietet az 1. példában ismertetett mődon szintetizáljuk meg, 3,4-díaminohenzoe savat használva. A nyers anyagöt szilikagél kromatográfiával tisztítjuk (5:95 MeOHiCbhCh), így kapjuk a kívánt terméket fehér--tőrtfehér szilárd anyagformájában, LC/'MS m/z 249.1 (M&j, Rt 1.35 pere.
1,0 ekvivalens 2-[(etoxíkarboml)metil]bcnzimidazo.1 -5-kar~ bon savat old unk tetrahidrofuránhan. 1,1 ekvivalens HBTU-t és
2,0 ekvivalens diizopropilamint adunk hozzá, majd 1,1 ekvivalens, 2,0 mol/1 koncentrációjú tetrahidrofuránban készített dimetilamín oldatot. A reakciót szobahőmérsékleten éjszakán át kevertetjük, majd töményítjük, és a. kapott maradékot szilikagél kromatográfiával tisztítjuk (5:95 MeOHrCHaCh), így kapjuk a kívánt terméket. LC/MS m,/z 276,2 (MHs-j, Rt 1,18 perc.
tilkarboxamid
A címben szereplő vegyüietet az 1. példában ismertetett módon szintetizáljuk meg, etil 2-j5-(N,N-dimetilkarbamoiljhenzimidazol-2-il]acetátot és antranilonitrilt használva. A kapott szilárd anyagot szűréssel gyűjtjük össze, majd vízzel, utána aeetonnal mossuk, így kapjuk a kívánt terméket fehér szilárd anyag formájában, LC/MS m/z 348,3 íMH-yi, Rt 1,87 perc.
6. Példa
4-aminO“3~[5~(morfolin~4-ílkarbanil)benzimidazoí-2-íl]hÍdrokinolin-2-on '**« :*:** < χ * » Φ <# ,0 ekvivalens 2-[(etoxikarbonil)rnetiljbenzímidazol-5-karbonsavat oldunk tetrahidrofuránban, 1,1 ekvivalens HBTU-t és 2,0 ekvivalens díízopropiletilamint, majd 1,1 ekvivalens morfolint adunk hozzá. A reakeióeíegyet 3 napig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd föményítjűk és szilikagéllel (5-10% metanol/diklörmetán) tisztítjuk, A terméket tartalmazó frakciókat töményítjük, majd vízmentes 1,2-diklóretánban oldjuk. 1,0 ekvivalens antranilonítrilt adunk hozzá, majd 5,0 ekvivalens SnCU-et, és a reakeióeíegyet éjszakán át 90 °C-on tartjuk. A reakeióeíegyet töményítjuk, majd a kapott maradékot 2 mol/1 nátrium-hidroxidban újra oldjuk, es 4 óra hosszat 90 °C-on tartjuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, majd vízzel mossuk, utána acetonnal, így7 kapjuk a kívánt terméket. LC/MS m/z 390,2 ÍMHy, Rt 1,95 perc.
Y.
1,0 ekvivalens 4-bróm-2-nitroanilin és 2,2 ekvivalens SnCh etanolos oldatát. 3 óra hosszat reiTuxáltatjuk, Ezután az oldatot jégre öntjük, pH-ját 2 mol/1 nátríum-hidroxiddal 10-re állítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A. kombinált szerves fázisokat MgSOu-en szárítjuk, utána töményítjük, A kapott barna olajat szilíkagél kromatográfíával tisztítjuk (0-50% etilaeetáhhexán), így világossárga szilárd anyagot kapunk, LC/MS rn/z 1.87,1. (MH+), Rt 1,33 perc.
2-nitro-4-(2“tieníl)fenilamin
Szobahőmérsékleten 1,0 ekvivalens 4-bróm-2-miroamlmt és 2,0 ekvivalens NazCöa-at oldunk dimetilíbrmamid/víz 5:1 .«φφ. >->
* φ φ φ :*:♦:♦· * * arányú ©legyében. A reakeiőelegyen 5 percig nitrogént buborékul· tatunk át, és 0,1 ekvivalens PdCd3 (dppí>t adunk hozzá. Körülbelül 10 percig 23 °C-on kevertetjük, majd 1,1 ekvivalens 2majd a reakeióelegyet óra ’C-on tartjuk. Ezután az rétegeket elválasztjuk, majd a vizes fázist eülaeetáttal extraháljuk. A kombinált szerves taxisokat MgS04-en szántjuk, majd csökkentett nyomáson töményítjűk. A kapott fekete rr kapunk narancsszínű szilárd anyagot, LC/MS ?n/z (MH+p
1,0 ekvivalens 2-niiro~4-(2~tieniljfenilammt és 0,1 ekvivalens 10%-os Pd/C-t szuszpendálunk vízmentes etanolban, szobahőmérsékleten, A reaktort leszívjuk, ezt követően hidrogénnel töltjük fel. A kapott keveréket 3 óra hosszat hagyjuk kevertetm hidrogén atmoszférában. 2,0 ekvivalens etil 3~etöM~3-inunopro~ panoát hídroklorídot adunk hozzá, majd a kapott keveréket 12 szűrjük át, 50 ml 2 moi/Ί sósavban oldjuk, majd díklórmetánnal mossuk. A vizes fázis pH-ját tömény NH40H(aq)-vaI 12-re állítjuk, majd diklormetánnai extrabáljuk. A kömbin.ált szerves fázisokat MgSCü-en szárítjuk, majd töményítjűk, így kapunk egy barna olajat, amit sziiikagéi kromatográfiával tisztítunk (S:9S MeOH:díklörmefán), így kapunk sárga szilárd anyagot. LC/MS m/z 287,1 Rt 1,93 pere.
BS
Κ « ««4»» * » *
Φφφ >
♦ * -or φφ
4~amino~3-f5-j2~tfenihfeenzimídazöl-2-Ofhí<feökmolin~2~GH
1,0 ekvivalens 2}4~diöuörnitrokenzölt teszünk száraz gömblonibikba, amit aeeton/szárazjég keverékkel töltött szárazjeges kondenzátorral szereltünk fel, A lombikba ammóniát kendenzáltatunk, majd a kapott oldatot 7 óra hosszat reSuxáltaíjuk. Egy óra mülva sárga csapadék képződik, 7 óra elteltével a. kondenzátort eltávolítjuk, és a folyékony ammóniát hagyjuk több éra alatt elpárologni. A nyers terméket flash kromatográflával szilikagélen tisztítjuk (85; 15 hexán :etílaceí át, a termék Rgje 0,32, a szennyezés Rgje 0,51). GC/MS m/z 155,1 (M+), Rt 1 1,16 pere.
2~nitr©~5~(l 1,2,4-triazolillfenilamm
1,0 ekvivalens 5-fíuor~2~nitrofenilamínt, 3,0 ekvivalens 1/11,2,4-tri azok és 3,0 ekvivalens Na.H~t NMP-ben 1 óra hosszat 100 °€kon tartunk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűljük, majd lassan, jeges vízbe öntj ük:. A kapott szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk, így kapjuk a terméket, fényes sárga szilárd anyag formájában. LC/'MS m/z 344,3 (MH+), Rt 2,01 perc.
B eljárás
AT4-tíót~2~eianöfen0)~245-mörfelm~4-IlfeenximidazGÍ~2~ il)aceiamM
2,5 ekvivalens LiHMDS-t adunk 1,0 ekvivalens 2-[5-(2-móriblin~4~íletoxi)benzimidazol~2~il]acetáthoz tetrahídrofuránban, 78 öC-on< 1 óra elteltével 0,82 ekvivalens 2-amm.o-5-klörbenzokarbonitrilt adunk hozzá tetrahídrofuránban. A reakcióelegyet hagyjuk 23 öC~ra melegedni, majd éjszakán át kevertetjük. A kapott reakcióelegyet N/hOH-val (telített vizes oldat) oltjuk ki,
Β9
Φ ΑΑ φ X
Φ «
Φ Φ: # ♦ ♦ * Α >
χ Φ: φ * *ΦΦ
Φ Α '*: <ΦΚ φφφΦΦ
Φ
Φ * Φ «Α majd etilacetáttal extrah álluk. A kombinált szerves fázisokat vízzel és sóoldattal mossuk, N&aSCü-en szárítjuk, megszűrjük, majd csökkentett nyomáson töményítjük, így kapunk barna szilárd anyagot, A nyers anyagot szílíkagél kromatográfiával tisztítjuk <5:1 etílacetárhexán), így kapjuk a kívánt terméket. LC/MS m/s 396,1 (MHr), Rt 1,79 perc.
4-amino~6~Hór~3-jS~morfeím~4~íÍbenziffiidaxob2~0)hidrokmö1 ,0 ekvivalens R-(4-klór-2“eíanofeniÍ)-2-(5~morfohn-4-il~ benzimídazol~2~ÍI)aeetamidot 2 éra hosszat NaOMe-ben (0,5 mol/1 metanolban, 18 ekvivalens) 70 eC-on tartunk. A kapott eiegyet lehűtjük, majd a kapott szilárd anyagot megszűrjük es vízzel mosva kapjuk a kívánt terméket, LC/MS m/z 396,4 (MH+), Rt 2,13 perc.
2-nitro~5~piperídilfen0amin
A címben szereplő vegyületet a 8, példában ismertetett módon állítjuk elő, 3,0 ekvivalens plperidint. használva (fölösleg, a NaH helyett bázisként működik). A kívánt, terméket sárga, kristályos szilárd anyag formájában kapjuk, LC/MS m/z 222,2 (MH-rí, Rt 2,53 pere.
-Odljacetát
A címben szereplő vegyületet a 7. példában ismertetett módon szintetizáljuk meg, 2-nitro-5-piperídilíenilamÍnt használva. A kívánt, terméket sárga olaj formájában kapjuk meg. LC/MS m/z
288,3 (MHd, Rt 1,31 perc.
140 *
Φ χΑ Φ
A címben szereplő vegyületet a 9, példa B eljárásában ismertetett módon állítjuk elő, etil 2-(5-piperídilbenzímidazol-2iliacetát és antranilonitril alkalmazásával. A NaOMe ciklizáciös lépésben az aclklusos amidet használjuk. A kívánt terméket szílikagél krematográhával végzett tisztítás után kapjuk meg (96,5:3,0:0,5 diklórmetámmetanokBísN, Rí 0,2). LC/MS m/z .11. Példa [l(3»amino»4-mtrnfeml)pirrolidin-3-ü|dimetilamm
A címben szereplő vegyületet a. 8. példában ismertetett módon szintetizáljuk meg, 3,0 ekvivalens 3-(dimetiiamino)pírrolídin használatával (NaH helyett fölöslegben levő amint használunk). LC/MS m/z 251,3 (MH+), RK 1,25 perc.
szét vegyületet a 7 ~2~0}a©etát ismertetett módon szintetizáljuk meg, [l-(2-amíno-4-nitrofeníl)pirrolidin-3-íl|dimetilamin használatával, A kívánt terméket sárga olaj formájában kapjuk meg. LC/MS m/z 317,4 (MBA), Rt 1,36 pere.
2~(S-(3-(dh
A címben szereplő vegyületet a 9. példa B eljárása, szerint szintetizáljuk meg, etil 2-{5~[3~(dimefilami.no)pirrolidmíl)benzímidazö!~2-il]acetát használatával, LC/MS m/.z 423,4 (MH+), Rt 1,67 perc .
Hl
4-amiföo-34S-[36~k!őrk«wíin~2~cn .lö vés kel a szintetizáljuk meg, 2(5-(3(dimetíl.aniino}pin-olidinilJbenzimidazcl ·· 2 -il} - Λ-(4 - klór- 2- cianofenil)aeetamíd használatával, LC / MS m,/z 423,4 (MRA), Rt 1,71 pere.
Etil 2«[5»(dimetilammajbenzimidazol-2~ií]acetát
A címben szerepló vegyületet a 7. példában ismertetett módon szintetizáljuk meg, (3~ammo-4~nitrofenil)dimetílamin használatával. A kapott sárgásbarna filmet szilikagél kromatográííával tisztítjuk (5:1:94 MeOH:Et3N:diklőrmetán), így kapjuk a kívánt terméket, LC/MS m/z 248,3 (MHC, R* 1,24 perc.
2p.
(2>cianc>fenil|a<?et~
A címben szereplő vegyületet a 9. példa B eljárása szerint szintetizáljuk meg, etil 2j5-(dímetílamino)benzimidazo.L2-iljacetátot és antranílonitrílt használva. LC/MS W'z 320,2 (MH-*j„ Rt 1,72 perc.
Eta 2-(5A címben szereplő meg.
2-Ojacetát vegyületet a 7. példában i 4 -arnino- 3-nitro-benzonitt val. LC/MS m/z 230,2 (MHr), R, 1,2?
mo~
142
* ·>'>· X
A * * χ·
Λ ♦ *
2-(4->oninö-2-nx©-3-hldrofei^nffl)benztmMa^ol“S-karb©nitril
A. címben szereplő vegyületet a 9. példa B eljárása szerint szintetizáljuk meg, etil 2-(5-cíanobenzimídazoh2~ü)aeetátot és antranilonitrilt használva (aciklusos amid nem volt: megfigyelhető, ezért a NaOMe lépésre nem. volt szükség). LC/MS ?n/.z 302.,3
-*k Rt 2,62 pere.
14. Példa
2-(4-amino-2“Oxa-3-hidrokinnlüjbenzimldazoh5»karboKamidin 1,G ekvivalens 2-(4~ammo--2-oxo-3-hidrokinolíl)benzímIdazol~5~karbon.itril etanolos oldatát üveghombába tesszük, 0 °C-ra hütjük, majd 15 percig sósavgázt buborékoltatunk át rajta. A bombát azután lezárjuk, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot etanolban oldjuk egy üvegbombában, majd ö °C-ra hűtjük. Ammóniagázt buborékoltatunk át rajta 15 percig, majd a bombát lezárjuk., és 5 óra hosszat. 80 °C-on tartjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a nyersterméket fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk. LC/MS m/z
319.2 (MH+j, Rt 1/70 perc.
15. Példa
4&min0-3-[5-j2~marföíi»~4-üetöm)-feen^imidázoh241]hidTGRí~
A címben szereplő vegyületet a 9. példa B eljárása szerint szintetizáljuk meg, antranilonitrilt használva. A. nyers ciklikus amidet tisztítás nélkül használjuk a NaÖMe cíklizáeiős lépésben. A nyers végterméket fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk (DMSO/5% TFA), LC/MS m/z 406,4 (MH+), B 1.56 pere.
ίφΧ ί* λ: λ * *φ ' Λ*
5~morfaím~4~n~2~mtrofenöamÍH
A címben szereplő vegyületet. a 8. példában ismertetett módon szintetizáljuk meg, 3,0 ekvivalens morfolin használatával (NaH helyett ammíolösleget használunk/ bC/MS m/z 224,1 (MH+b Rt 1,89 perc.
Etil 2~|5-m0rfölm~4»nbenzimidazoL2-il)aceiát
Á címben szereplő vegyületet a 7, példában ismertetett módon szintetizáljuk, meg, 5-morfolín-4-íl-2-nítrofenilamín használatával. A nyers sárga olajat szilikagél kromatográfiával tisztítjuk (89,-5:10:0,5 diklőrmetámMeöH:Et3N), így kapjuk a kívánt terméket sárga szilárd anyag formájában. LC/MS m/z 290,3 (MH+b Rt 1.31 perc.
4-hidroxi-3-(5-morfolm-4-0feenzimidazol-2~il)-l-henzilbídrokinolin-2-e®
1,0 ekvivalens etil 2~(5-mor{ölín~4~ilbenzímidazol-2-íljaeetát vízmentes tetrahidrofuránban készített oldatához --78 ^C-on nitrogén atmoszférában LiHMDS-t ÍI mol/1 tetrahidrofuránban, 3,1 ekvivalens) adunk, majd 1. öra hosszat kevertetjük. Azután 1,05 ekvivalens l-benzilbenzo[d]lt3~oxazaperhidrom-2,4-dion vízmentes tetrahidrofuránban készített: oldatát adjuk hozzá cseppenként, majd hagyjuk, hogy a kapott oldat 1 óra alatt 0 °C~ra melegedjen. A kapott reakcióelegyet telített vizes ammőnium-kloríd oldattal oltjuk ki, majd a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist négyszer extraháljuk diklörmetánnal. Az egyesített szerves ***$
Λ.χλ ' ? . * * fázisokat NaaSCL-en szárítjuk, csökkentett nyomáson töményítjük, majd a nyers anyagot tokióiban oldjuk, majd 16 óra hosszat refluxáltatjuk. A tolnék csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a nyers anyagot további tisztítás nélkül használjuk. A termeket fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. LC/MS m/z 363,3
J7-[l-(3-ammo-4-nitxofenil)pírrolidin~3~il](terc-feutoxí)karhGxamid
A címben szereplő vegyületet a 8. példában ismertetett módon szintetizáljuk meg, 1,01 ekvivalens 3-(terc-butoxikarbonil~ ami.no)pírrolídíní használva 2,0 ekvivalens diizopropiletilamínnal, mint bázissal (Rali helyett). A terméket sárga, kristályos szilárd anyag formájában kapjuk meg, LC/MS m/z 323,3 Rt 2,53 re.
245l-2-íl)acetát a 7.
A címben szereplő vég szintetizáljuk meg, iV~[l-(3-ami.no·· 4-nítrofenii)pirrolidin~3moíll{terc-butoxl)karboxamidot használva. A terméket, sárga olaj formájában kapjuk, meg. LC/MS m/z 323,3 (MH+), R;. 2,53 perc.
-4-hÍdroKÍhidrokÍnoiin-2-<m
A címben szereplő vegyületet a 16. példa. C eljárása szerint szintetizáljuk meg, etil 2-(5-{3-[terc-butoxí)karbonílamínojpirroH“ dinil)benzimídazo.l-2-il)acetátot használva. A terméket sárga szi145
Mrd anyag formájában kapjuk meg a. henzilcsöport lehasltása után (lásd a 15, példa szerinti eljárást), LC/MS m/z 362,3 (MH+), Rt 1,55 nerc.
18. Példa (3-ammö~4-nítrofen0)[2-(dimetilamino)ettí]metilamin
A címben szereplő vegyületet a 8. példában ismertetett módon állítjuk elé. 1.,01 ekvivalens 1,1,4-trimetíléndÍaminf és NaH helyett 2,0 ekvivalens díizopropilamint használva. A terméket világos sárga, kristályos szilárd anyag formájában kapjuk. LC/MS m/z 239,3 (ΜΗ·*·), Rí 1,29 perc.
Etil 2-(5-((2íljaeetát
A címben szereplő vegyületet a 7. példában ismertetett mádon szintetizáljuk, meg, (3-anaino-4-nrtrofenil)|2-fdixnedlamí~ no)etíijmetilam.int használva. A terméket sárga kapjuk meg. LC/MS m/z 305,2 (MH+), Rt 1,17 perc.
3~<
(2-
A címben szereplő vegyületet a 16. példa € eljárása szerint; állítjuk elő, 2-(S~{[2-(dimetilammo)etiIjmetilamino}benzimidazol-2“ iljaeetátot használva. A terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk meg. LC/MS m/z468,4 (MH+), R* 2,26 pere.
hidroxíhidrokmoiln-ü-on
A «
146
A címben szereplő vegyületet a lő. példa C eljárása szerint állít juk elő, 3- (5-{[2~ ídimetíl&minojetíljmetilarní nolbenzimidazol-2-il) 4-hidroxi-l-benzilhidrokínolin-2~ont használva.. A nyers anyagot fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk, így kapjuk a terméket sárga szilárd anyag formájában. LC/MS m/z 378,4 (MHyb Rt 1,99 perc.
19. Példa
4-klőr~3~(5~m©rfolin-4-öbenzimÍdazoh2“ö)-l-benziihidrokino1in-2-on
1,0 ekvivalens 4-hidroxi-3-(5-morfolín-4-ílbenzimidazol-2il)-l-benzilbidrokínohn--2-on és POCb oldatát száraz gömblombikban 2 óra hosszat 80 °Con tartjuk. A fölösleges PÖCU-at csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a. nyers anyagot vízzel kioltjuk. A nyersterméket szűréssel gyűjtjük össze, majd szilikagél kromatográdával tisztítjuk (1:9 MeOH:dildőrmetánj. A 4-klőr3-(5-morfolin-4-ilöenzimidazo.l~2-il)- l-benziÍhidrokmolin-2-ont vörös szilárd anyag formájában izoláljuk. LC/MS m/z 471,4 (MRH-), Rt 2,35 perc.
4-jj2-metoKÍetil)amino]-3-(5~morfoIín-4~ilbenzimídazoI-2-0)~l~ feenzílhidrokínolin-2-on
1,0 ekvivalens 4-klór-3~(5-mö.rfolin-4-ilbenzimidazol-2-il)-Ibenzilbidrókínolín-2-on és etanel oldatát lö ekvivalens 2-metoxíetilaminnal kezeljük szobahőmérsékleten. A kapott oldatot. 16 óra hosszat refluxáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers szilárd anyagot vízben ultrahanggal besugározzuk, megszűrjük, hexánban ultrahanggal besugároz♦ ♦ * * « « « «
147 zuk, majd újra megszűrjük. A nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk. LCZMS m/z 510,4 (M>L Rt 2,20 perc.
4~(j2»metoxietiljaminoj-3~(5~raor£olm-4-iíbenzimidaz€d~2~
ü)hidxokinoíin~2~<m
4-j(2-m.etoxíetil|amino]-3-(P-m.orlblm~4~ílbenzimidazol~2-il|1 -benzilhidrokinolin-2-ont a 16. példában ismertetett módon debenzilezzuk, hogy a címben szereplő vegyületet megkapjuk. LC/MS .m/z 42Ö»2 (MH+), Rs: 1,57 perc, A 4-((2~hidroxieti.l)aminoj3-(5- morfolin-4-ílbenzím.ídazol-2-íl}hidrokinolí.n-2-ont kapjuk, melléktermékként (lásd az alábbiakban),
4~((2~hid»^íetil)ammo)“3-(S“morf©lm~40ben^imídawI-20)bidro&inoiin-2-on
A címben szereplő vegyületet a 4-((2-metoxietíl)aminöj“3-(5morfolin~4~ilhenzimida.zci-.2il)híd.rokinolin-2-on debenzílezésének melléktermékeként kapjuk meg, a 16. példában ismertetett eljárás használatával, majd fordított fázisú HPLC-vel izolálva sárga szilárd anyagot kapunk. IX/MS m/z 406.2 (MH*), Rt 1,39 perc.
4-(metoxiaminop3”(S-morfoBn-4-iíbenzimí«fezoI)“2~iÍ>-lbenzílhidro&lnolin-2~on
A címben szereplő vegyületet a 19, példa D eljárásával szintetizáljuk meg, O-metilhidroxilamin használatával. A terméket tisztítás nélkül használjuk,
4~(metoxiammo)-3-(5-morfolhn4-0benzimidazol)-2-0)hidrokiηο1ϊη~2~οη
S48
A címben szereplő vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk, a 4~(metoxíamino)~3-i5-morfölin-4-ilbenzímidazoI)-2il)~l~benzílhidrokinohn-2“on debenzílezése után, a 16, példában ismertetett eljárás használatává], LC/MS m/z 392,2 (MH+), Rt 1,82 pere,
21. Példa
2-©asEOA címben szereplő vegyületet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 1-í.erc-· butoxikarbon.il-2-aminopiperidin használatával, A terméket tisztítás nélkül használjuk.
3-(5-morfolin“4-ilbenzimidazoL2-il)~4-(3-piperidílaminö)bidxokinolm-2-on
Á címben szereplő vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk, a terc-butil-2-;(3-(S-mnrfbbn-4-iÍbe.nzimídazol-2-íl)2-oxo-1 -benzíl-4 -hidrokinolil)amino}pí.perídinkarboxilát debenzílezése után, a 16. példában ismertetett eljárás használatával. A t~hutofokarböoil csoport a. reakció körülményei között távozik, LC/MS m/z 445,4 (MH+i, Rs 1,73 perc.
22. Példa terc~butÜ~3-F[3~(5»m0rfoOn~4~ilbenzimidazat~2~Ü)2mno-lbenzíl-4-hídrokinolil]aminometü)lpíperídinkaxboxilát
A címben szereplő vegyületet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 1 -terc-hutoxikarhoníl~3-amínonneíilpiperidin használatával A terméket tisztítás nélkül használjuk.
««♦» ΦΦ
149 noj*bidroldiiolia-2-óii
A címben szereplő vegyűletet sárga szilárd anyag formájában kapjuk, a tere-butíi-3-(j(3-(5-morfolin-4-ilbenzímidazol-2-il)~
2-oxo-1-benzil-4-hidrokinolil)aminometil))píperidinkarboxilát debenziiezése után, a 16. példában ismertetett eljárás használatával. LC/MS m/z 459,6 (MH+), Rt 1,71 perc.
23. Példa
4-{(2-(dimetilammofotil3ammo}-3-(5-morfoím-4~Slbenzímida~ 3BoI“2’íí)«l -beuailhidrokinolin-2-on
A címben szereplő vegyűletet a 19, példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 1,1-dimetíléndiam.in használatával, A terméket tisztítás nélkül használjuk.
4-ip~(dímetilamino)etil]amhm}-3-{5-morfulin-4-ílbenzímida~ 3S©I-2”ö|~ 1 -benzilfeSdrnkmolin-2-on
A címben szereplő vegyűletet. sárga szilárd anyag formájában kapjuk, 4 -{[2·· (dímetilamínoletíl]amino}-3-(5-morfolin-4~ílb enzim!elázol - 2-11) -1 - beozilhidr okínolin - 2 - on debenzílezés e után, a 16. példában ismertetett eljárás használatával hC/MS m/z
433,4 (MH+), R; 1,55 perc.
24. Példa
3-|5-marfoOn-4-Ubea«imMaaÍ«>I-2-il|”4-[cecolá»-2~ilwetílla«ai~ nőj- l~bonz0bidrokinolin-2~on
A címben szereplő vegyűletet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 2~amínometíltetrahídroiurán használatával. A terméket tisztítás nélkül használjuk.
= 50
**
3-(5’m©r£©lin~4~íifeenzimid&TOÍ“2~n)-4~(GxoláH~2~í!metÜ)&mi~ nö3>feidxökia©li»-2-aa
A címben szereplő vegyűletet sárga szilárd anyag formájában .kapjuk, a 3-(5-morfolni~4~ilbenzímidazol-2-il)-4~[oxolán-2ílmetil)amino]-l-be.nzilhídrokinolin-2-on debenzílezése után, a
16. példában ismertetett eljárás használatával, LC/MS m/x
446,5 MM Rt 2,19 perc.
25. Példa
2~il|~ 1 -benzilkidrokinolin-2-nn tetizáljuk meg, 1-terc-butoxikarbnnil-l-metiléndiamin használatával. A terméket tisztítás nélkül használjuk.
4“{(24metílamino)etiljamin©)~3~(5~mnrfoIin-4-ilbenzim.ídaznb
2-il|hidr©kín©li®»2-0ö
A címben szereplő vegyületel sárga szilárd anyag formájában kapjuk, a 4-f2-(meblamíno)etil]amino}-3“(5-morfolin~4~ilbenzimidazol-2-il)l-benzilhídrokínolin-2-o.n debenzílezése után, a 16, példában ismertetett eljárás használatával. A t-butoxíkarbonil csoport a reakció körülményei között távozik. LC/MS m/z
26. Példa tere»butO-3-l[3-(5~m0rfolin-4übenzímídazol-2~íipoxa~l~foenzil4-bídrokinolO]amino}pirrolidlnkarboxilát «φφ* φφφφ
151
Φ Λ * * ♦ '♦ Φ· ΦΦ **Í *
A címben szereplő vegyüleíet a 19. példa D eljárásával színre tizábuk meg, l-íerc-butoxlkarbonil-3-aminopírrolídín használatával. A terméket tisztítás nélkül használjuk.
S-IS-morfölm-^d&anzimídawhS^iil^-lpirraíidbs-S-iíamínolhidrakinulin-2»on
A címben szereplő vegyületei sárga, szilárd anyag formájában kapjuk, a tere~but.il-3~{(3~(5~morfolín~4ilhenzimídazol-2-íI)~ oxo -1-benzíl~4-hídrokinoliljamino}pírrolídinkarboxilát dehenzíiezése után, a 16. példában ismertetett eljárás használatával
27. Példa
4“[((2S|-2-amÍBO4-met0pentiI)amÍB©)~3-(S“mörfolin~4-öbemximídazol~2~ih-1 -feenzühidrokmolin-2-cn
Á címben szereplő vegynietet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, í2S)~2~tere-buíoxíkarbonilammö~4~meí.ílpenti.la.~ min használatával. A terméket tisztítás nélkül használjuk,
4~[j(2S)~2-amíno~4-metüpentil)amino]~3-f5~mor£olin~4“übenzimidaxoI»24hMdrokínoira-2~öti
A címben szereplő vegyületei sárga szilárd anyag formájában kapjuk, a 4-[((2S}~2~amíno-4~mehlpentil)aminoj-3-(5-tnorfolin-4-ilbenzímidazol-2-iÍ}~l~henzílhidrokinolm-2-on dehenzüezése után, a 16, példában ismertetett eljárás használatával. LC/MS m/z 461,4 (MH-t), R· 1,78 perc.
28. Példa * φ φ
♦
Χ-* φ ** t~butoxik&rbonillai védett 4-[(j2S)-2-amino-3-metilbntil)aminoJ-3-{3-marfblin»4“ilben^onidazob2”0)-l“betwilhidrökinoíin2-on
A címben szereplő vegyületet a 19, példa B eljárásával szintetizáljuk meg, (2Sj-2-terc-butoxikarbonilaminö-3-butiiamin használatával. A terméket tisztítás nélkül használjuk, (23}~2-amlnm3-meti&nt0)aminnJ-3-<S-m©rfbBn-44ífeenzb mldazol»2”il| hídrokinolm-2-on
A címben szereplő vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk, a 4 [((2S)-2~amíno-3-metilbutil)amínoj-3-(5-morfolin4-ilbenz.ímidazoÍ-2-íl)-l~benzílhidrokinolin-2-on debenzílezése után, a 16. példában ismertetett eljárás használatával. A t-hutoxi csoport a reakció körülményei között távozik. LC/MS rn/'z 447,5 perc.
4~amÍBO~3-(3-marfblm-4-iBenzimidazoI-2-i0-l-benzíIhidrokinolin-2-on
A címben szereplő vegyületet a 19, példa D eljárásával szintetizáljuk meg, ammóniát használva lezárt üvegcsőben. A terméket tisztítás nélkül használjuk.
4^ami»ö-3-(S-merfolín^4-íIfee»«imidaaM»L2-ö)hiár<>&iaoííii~2-ö»
A címben szereplő vegyületet sárga szilárd anyag formájában kapjuk, a 4-amino-3- (5-morfolin-4-tlbenzimidazol~2-ilj 1-benziíhídrokínolin-2-on debenzílezése után, a 16. példában ismertetett eljárás használatával, és fordított fázisú HPLC-vel való tisztítás után, LC/MS m/z 362,3 ÍMH+j, lő 1,61 perc.
30,. Példa
3~benzimídazoh2~il“4~hidroxi“ 1 -benzilhidrokinolm-2~<m
A címben szereplő vegyület a 16. példa C eljárásával szintetizáljuk meg, etil 2-benzímidazol-2-ilacetátot használva. A terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk, és tisztítás nélkül használjuk. LC/MS m/z 368,4 (MHa), R? 2,99 perc.
3-(henzimidazoL2~il)-4-kI6r~l-henzilhidrokinolm-2-on
A címben szereplő vegyüietet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 3-benzimidazol-2-Π-4-hidroxí-1 -henzilhidroktnolín-2-ont használva. A terméket tisztítás nélkül basználíuk.
3-feenzimídazol~2~íl-4-(metilamino)hídrokinoíin-2-©n
A címben szereplő vegyüietet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, metilamiut és 3 - (henzímidaz.ol-2--11)-4 -kiőr- 1-benzilhidrökinölin-2-ont használva, A terméket debenziiezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16. példában ismertetett módon, LC/MS m/z: 291,3 (MBA). 1,64 perc.
32. Példa
3-benzimídazol-2-ü~4~(etilammo)hidrokinalin-2-on
A címben szereplő vegyüietet a 19, példa D eljárásával szintetizáljuk meg, etilamint és 3-(henzimidazöl-2-íl)-4-í£lőr-l-benzilbidrokínolin-2-ont használva. A terméket debenziiezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16. példában ismer tetett módon. LC/MS m/z 305,3 CMH-b, R?; 2,01 perc.
* φ »*»* -νχ«ς , Példa
3-feenzímidazoL2”il-4-((oxolán-2-ilmetil)ammojhidrakínolm~2on
A címben szereplő vegyületet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 2-aminometiltetrahídrofuránt és 3-(benzímidazol2-íli-4-klór-l-benzilhldrökinolín-2-ont használva. A terméket debenzilezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 1(5. példában ismertetett módon, LC/MS m/z 361,2 (MBA), R:,
3·4
A címben szerepló benzilezeíí vegyületet a 19, példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 1terc~butoxikarbonil-4-aminometiÍpiperidint és 3-(benzimidazol-2-il)~4-klór- l-benzilhidrokinolín-2ont használva. A címben szereplő terméket a védőosoport eltávolítása és debenzílezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a ló, példában ismertetett módon. LC/MS m/z 374,3 1MH4; R; L29 pere.
35. Példa
A címben szereplő benzilezett vegyületet a 19, példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 4-huoraniiint és 3-íbenzímidazol-2il)-4~klór-1 -benzilhidrokínolin-2-ont használva. A címben szereplő terméket dehenzilezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16, példában ismertetett módon. LC/MS m/z
371,2 (ΜΗ/, Rt 1,92 pere.
36. Példa
3~feenzímídazol-2~il~4“(metoxiamínojhIdrokinolín-2-on
A címben szereplő benzilezett vegyük.1 tét a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, O-metilhidroxilamínt és 3 (benzimidazol-2~í.I)-4-klór- l-benzilhídrokinolin-2-ont használva. A címben szereplő terméket debenzilezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16, példában ismertetett módon. LC/MS m/z
307,3 (MH< Rt 1,77 pere.
3/, Példa
3-benzimidazol-2-il-4-(feenzímidazol-6-aammo)bldrokinolin~2·’ on
A címben szereplő benzilezett vegyületet a 19, példa D eljárásával szintetizáljuk meg,. 5~amínofeenzimídazoit és 3-(benz.imidazol-2-í.l)~4~klör-l-benzilhidrokínolin-2-ont használva, A címben szereplő terméket debenzilezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16. példában ismertetett mádon. LC/MS m/z 393,4 (MH+), Rt 1,41 perc.
3-benzímidazol~2-dl~4-(fenilamlnojMdrokinolín-2-on A címben szereplő benzilezett vegyületet a 19 rásával szintetizáljuk meg, anilint és 3-(benzi.m:idazol~2-ilj~4~ klór-l-benzííhidrokinohn-2-ont használva, A címben szereplő terméket debenzilezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16, példában ismertetett módon, LC/MS m/z 353,4 (MH< Rí 2,38 perc.
156 ί
**?
** φ
MJSMa
3“feenzimidaxöl~2~h~4~(qumucliddn-3~nammo)hidrokm€dm~2~ οη
A címben szereplő benzilezett vegyületet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 3-aminoquínuelídme-t és 3-(henz~ imidazol·-2 -íl)-4-kIór- l-benzílhidrokmolin-2-ont használva. A címben szereplő terméket debenzílezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16. példában ismertetett módon. LC/MS m/z 386,4 (MH< Rt 1,82 pere.
3-benaimIdazoI2-il-4-((imIdazol-5-Ilmetíl)Oaminojhidrokinolín-2-on
A címben szereplő benzilezeít vegyületet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg. 4-aminometiÍ- IH-imídazolí és 3(benzimidazoí~2-ilj-4 ldór-l-benzdbidröki3iolm-2“0nt használva, A címben szereplő terméket debenzilezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16. példában ismertetett módon. LC/MS m/z 357,4 Rí 1,34· pere.
41. Példa
A címben szereplő benzilezett vegyületet a 19, példa D eljárásával szintetizáljuk meg, 4-anüno.moríöiiní és 3~{benzimidazol·
2-íl)-4-klór-1 -benzílhidrokinolin-2 -ont használva. A címben szereplő terméket debenzilezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16. példában ismertetett módon. LC/MS m/z
362.4 (MH+), Rt 1,42 perc.
15?
ΦΦ®, ***·» ♦
*
A címben szereplő benzílezett vegyületet a 19. példa D eljárásával szintetizáljuk meg, hidrazínt és 3-(benzím.idazol~2-iÍ)-4kiőr-l-benzilhídrokinolín-2-ont használva. A címben szereplő terméket debenzilezés után sárga szilárd anyag formájában kapjuk meg, a 16, példában ismertetett módon, LC/MS m/z
292,3 (MH< B 09 perc.
8-benzímid&zoí~24i~2~öxohidrGkinakn~4~lmtboHÍtrIl ekvivalens 3-benzímÍdazol-2-ii~4--klőr~l-benzilhidrokinolín--2--ont oldunk DMA-ban, majd egy részletben 10 ekvivalens CuCN-t adunk hozzá, A reakeióelegyet éjszakán át 90 öC~on kevertetjük. A kapott elegy-et hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, vizet adunk hozzá, és a narancssárga csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szilárd anyagot hidratált FeCis oldattal kezeljük 70 °C~on, 1 óra hosszat. A szuszpenzióí centrifugáljuk, majd az oldatot eltávolítjuk. A kapott szilárd anyagot, kétszer mossuk 6 mol/i sósavval, kétszer mossuk Na^COs-mal, és kétszer mossuk vízzel, majd líofllezzük. A kapott port triflinsavban oldjuk, majd éjszakán át 60 c'C-on tartjuk, A kapott elegyet ^C-ra hűtjük, majd lassan vizet: adunk hozzá. Ezután cseppenkent LiOH~l adunk a szuszpenzióhoz, a pH-t 3-ra állítva, majd a szilárd anyagot kiszűrjük, és háromszor mossuk vízzel. Fordított fázisú HPLC-veí végzett tisztítással kapjuk a kívánt terméket, LC/MS m/z 287,1 (MBA), Rt 1,89 perc.
158 * *Φ4Φ * * χ
Φ Φ
Φ * χ
Φφ ‘ * *X φ
X ' φ
Φφφφ φ
Etil 2~f5,6~dimetilfeenximídaz0l~2~íl)aeetái
A címben szereplő vegyületet az 1. példában ismerteteti módon szintetizáljuk meg, AíS-dimeiílhenzol-kü-diamín használatával, A nyers sárga olajat előszűr szili Ragéi kromatográfiával; tisztítjuk (96,5:3,0:0,5, ClfiCb MeO«:EtsW)»· majd tokióiból átkristályosítva kapjuk a címben szereplő vegyületet halványsárga szilárd anyag formájában. LC/MS m/z 233,1. (MH-% R; 1,73 pere.
3-(5,6~diffieföbenximidazGl~2~üb4~hidroxí~l~benzilhidroRino~ lin-2~on
A címben szereplő vegyületet a lő. Példa C eljárásával szintetizáljuk meg, etil 2-(5J6”dímetiÍbenzímidazol-2-il)aeefátot használva, A nyers anyagot szílíkagél kromatográfiával tisztítjuk (98,5:1,5, CHxChcMeOH), így kapjuk a. címben szereplő vegyület sárga, szilárd anyag formájában. LC/MS m/z 396,2 (MH+), Rt 3,60 perc.
2-oa
A címben szereplő vegyületet a 19. példa D eljárásában ismertetett módon szintetizáljuk meg, 3-(5,6-dímetilbenzimídazoI~2--il)-4-hidro;fi- l-benziIhidrokmolín-2-ont használva. A címben szereplő vegyületet narancssárga szilárd anyag formájában kapjuk meg. LC/MS m/z 414,2 (MHp, Rt 2,47 perc, terc-butil S-ljS-ISyö-dimetilfeenzimidazol-S-íl/a-oxo-l-feenzil· 4-bidrokinolil]amino}piperidinkarbox:ilát
A címben szereplő vegyüle tét a 19, példa D eljárásában ismertetett módon szintetizáljuk meg, l-terc-butoxikarbonil-S99*9 ί59 aminopiperidínt használva. A nyers anyagot szüíkagél kromatográfiával tisztítjuk (99:1, CHgCbrMeOH), így kapjuk a címben szereplő vegyidet sárga szilárd anyag formájában. LC/MS m/z 578,5
3-(5í6”dimetÍlbenzímidazel-2-0)“4~(3“piperidilamino)hidrokinöíin~2~<m tere-butit 3- (|3- (5,6- dímetilbenzímidazol-2 -il)~2-oxo~ 1 -benzil-4-hidrokinoliljaminojpíperídinkarboxilátot a 16. példában ismertetett módon debenzilezünk. A nyers anyagot fordított fázisú HRLC-vel tisztítjuk, így kapjuk a címben szereplő vegyületet világossárga szilárd anyag formájában. LC/MS m/z 388,4 (MH+), R!: 1,61 pere,
45. Példa.
3H~ímídazol[4s5-fe}píridin~2-üaceiönítrn
1,5 ekvivalens etíl-cíanoaeetátot és ί ekvivalens 2,3-díaminoplrldínt. 30 percig 185 s'C-on tartunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjűk, majd a fekete szilárd anyagot éterrel trituráljuk. Az így kapott szilárd anyag sötétbarna por. LC/MS m/z
159,1 (MH-h, Rt 0,44 pere.
Etil 3»imMazoi(4,5-b]pÍrídin-2-Óacetönltrií
3M-ímidazol(4>5-blpiridin~2“ílacet.onítriÍt szuszpendálunk
EtOH-ban, majd 3 óra hosszat sósavgázt buborékoltatunk át rajta. A szuszpenzíő először oldódni látszik, majd majdnem azonnal csapadék kezd kiválni. A reakcióelegy et 0 °C-ra búb ük,, majd óvatosan hideg telített NaHCOs oldatot adunk hozzá. Szilárd NaHCOs-at is adunk hozzá, ezzel a pH értékét 7,6-ra álΛ»·#* ifíö htjuk, A vizes fázist azután etUacetáttal extraháljuk, és a szerves kivonatokat megszárítjuk (NasSChb Az oldószer csökkentett nyomáson való Lepárlása után. a maradékot szílíkagél kromatográfiával tisztítjuk 10% MeOH CHgCb-ben, 1% BüN-nel), így kapjuk a terméket világosbarna szilárd anyag formájában, LC/MS m/z
206,1 ÍMHp? R; 0,97 perc.
3,0 ekvivalens Li.HMD8-t adunk 1,0 ekvivalens etil 3/7imidazolí4,5--bjpi.ridín-2-ilaeetáthoz THF-ben, -78 aC-on, 20 perc elteltével 1,1. ekvivalens S-amínobenzokarbonítrilt adunk hozzá íetrahídrofuránban. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 3 óra. hosszat kevertetjük, majd éjszakán át refluxáltatjuk. Az elegyet 0 °C-ra hütjük, majd vizes telített N.H4CI oldattal kioltjuk. Csapadék keletkezik, ezt kiszűrjük, majd ismételten mossuk éterrel, így kapjuk a kívánt terméket világosbarna szilárd, anyag formájában. LC/MS m/z 278,2 (MHr), Rt
6-morfolin“4~Íl~3~nitropüidin-2-amin ekvivalens morfolmt adunk 1 ekvivalens 6-klör-3-nit.ropiridin-2-aminhoz acetonitrílben, majd a reakeiőelegyet 5 éra hosszat. 70 ’-'C-on kevertetjük. Az oldószert, csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot éterrel tríturáljuk, így kapjuk a vant vegyületet lenyes sarga p 225,0 (MHH, Rt 1,79 pere.
aj£
1/MS m/z
-4~ií-3H~ímIdazö(4,5~toJpiridin~2~íljacetát
16;
ekvivalens 6-kÍőr-3-nitropírídin-2-am.in etanolos oldatához 0,1 ekvivalens Pd/C-t adunk. A reakcióelegyet ismételten átöblítjük hidrogénnel, majd 1 atmoszférás hidrogénben 18 óra hosszat keverteijük. 2,0 ekvivalens eül-3-etöxi-3-íminopropanoát hidrokloridot adunk hozzá egy részletben, majd a reakeioelegyet éjszakán át rehuxáltatjuk. A reakeioelegyet szobahőmérsékletre hűljük, celit szűröpogácsán szűrjük át, majd a pogácsát etanolial mossuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való bepárlása után a maradékot szilikagél kromatográíiával tisztítjuk (5% MeOI-1 ChbCh-hen, 1% BtsR-nel), igy kapjuk: a kívánt terméket barna szilárd anyag tonnájában, LC/MS ?n/.z 291,3 (MH+), Rt 1,71 perc.
4»aminö~3d5-m0rfoBn-4rtl-3H~ímÍdazn[455~b|pmdin-24bkÍBö~
Iin-2(ÍB|-©n
A címben szereplő vegyületet a 45, példa E eljárásában ismertetett módon szintetizáljuk meg, etil 2-(5-morfbiin-4--ílímidazolo[5,4-b)píridin-2-il)acetát és 2-amínobenzokarbonitríl használatával, módosított feldolgozási eljárással Telített vizes ammőníum-klorid oldattal való kioltás után a két fázist, elválasztjuk, és a vizes fázist. etílacetáttal extraháljuk, Állás közben szilárd anyag keletkezik, majd kicsapódik a szerves kivonatból. A csapadékot, egy sötétbarna szilárd anyagot kiszűrjük, majd megszánt] uk. A fordított fázisú, kromatográíiával végzett, tisztítással kapjuk a kívánt tennéket, vöröses szilárd anyag formájában. LC/MS m/z
363,3 íMlR), Rt 2,20 perc.
47. Példa dmida f 1B j-in
62 »
·**^·
X
X’· '
Α * X *«
3,0 ekvivalens LiHMDS-t adunk 1,0 ekvivalens etil 3rí~ imidazo(4,5-bjpirídin-2-ilacetáthoz tetrahídrofuránban., -78 °C~ on. 20 pere elteltével 1,1 ekvivalens 2-amino-6-((2Ri6S)-2,6dímetilmorfolin-4-íljbenzonítrílt adunk hozzá tetrahídrofuránban. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 2 óra hosszat kevertetjük, majd éjszakán át 60 °C-on tartjuk. Az elegyet 0 °C-:ra hütjük, majd telitett vizes RPUC1 oldattal oltjuk ki. A vizes fázist ötször extraháljuk CHsCb-vel, majd a szerves fázisokat összegyűjtjük, NaaSOu-en szárítjuk, majd töményítjük. A nyers terméket HPLC-vel tisztítjuk. LC/MS m/z 391,2 (MH+), R>
3Con tartjuk éjs
1,0 ekvivalens 6-klőr-3-nitro-2-amínopiridint és 1,1 ékvíva3-(dímetllamíno)pirrolidint oldunk aeetonítrilben, és 2,0 1 amint adunk hozzá, A. reakeióelegyet 70 át. Az oldatot szobahőmérsékletre hűljük, a Á maradékot éterrel, majd vízzel tríturáljuk, utána csökkentett nyomáson szárítjuk., LC/MS m/z
252,2 (MH /p R: 1,09 perc. Az izolált termékből 1 ekvivalenst és 10% Pd/C-höl 0,1 ekvivalenst szuszpendálunk vízmentes etarlóiban, szobahőmérsékleten. A reaktort leszívjuk, majd hidrogéngázzal töltjük. A. kapott elegyet éjszakán át hidrogén atmoszférá2,0 ekvivalens etil 3-etoxi-3~imíno~ propanoát hidrokloridot adunk hozzá, és a kapott, elegyet éjszakán át refluxáltatjuk. Az oldatot azután Ceüte-n szűrjük át, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot CHaCL-ben ίδ.5 szuszpendáljük, majd tömény NLUOH-t adunk hozzá, amíg a pH értéke a 1.1-et eléri. Az igy kapott. NHáCl-t kiszűrjük. A két fázist elválasztjuk, és a szerves fázist megszárítjuk (NaaSCh). Az oldószert. bepárolva és a maradékot éterrel triturálva kapunk egy világoszöld port, LC/MS m/'z 318,1 (MH+j, Rt 1.11 perc.
4-amino-3-(S~(3~ldim.etilamin.o)pirrolidm-l-iíj-3H-ímidazo[4,Sbjpíridin-2-0) kinolín~2f XH)»<ra.
3,5 ekvivalens LiHMDS-t adunk 1 ekvivalens Etil 15-(3(dimetílaniino)pirrolidin-1 -ilj~3H-imídazo[4,5-hjpiridín~2~illaoetátboz tetrabidroiüránban, -40 °C-on, 10 per elteltével 1,1 ekvivalens 2-ammobenzökarhoaítrili adunk hozzá tetrabidroiüránban. A kapott elegyet hagyjuk, szobahőmérsékletre melegedni. 1 óra hosszat kevertetjük, majd éjszakán át 60 °€-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd telített, vizes NHAÖl-dal kioltjuk. A vizes fázist Ötször extraháljuk CHaCb-vel. Az extrákciők során a termék kizuhan a szerves oldatból. Az oldószer csökkentett nyomáson való bepárlásával kapunk egy barna szilárd. anyagot, amit ismételten triturálunk MeOH-val és aeetonnal, így kapunk egy sárgászöld port. LC/MS m/z 390,2 (MH+j, Rt
49, Példa
2~(etilpiperazinil)-6-nitrobenzokarbonitr0
1,0 ekvivalens 2y6~dmitrohe.nzökarbomtrí!t. és 3,6 ekvivalens etiipíperazínt oldunk dimeülíormamidban. A kapott oldatot 2 óra hosszat 90 “Ο-οπ tartjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízre öntjük. Csapadék képződik, amit kiszűrve íő4 barna szilárd anyagot kapunk- LC/MS m/z «*»* XX» * *· κ· ♦ β X :*:♦ χ.
χ* χχχχ * » χ ♦♦♦ ♦
Φ » « χχ χ χ í Rt 1,69
6-amin©-2-(4-etílpipem3zmO)
1,0 ekvivalens 2-(4-etilpíperasínil)-6-nitrobenzokarbonitrilt oldunk etanoiban és etilacetátban. A lombikok nitrogénnel átöblítjük, majd 0,1 ekvivalens 10% Pd/C~t adunk hozzá. A lombikot leszívjuk, majd háromszor átöblítjük hidrogénnel. A kapott elegyet :e-n ax szoba át, majd a szúr csökkentett nyomáson elír rertet líti
Az elegyet
..a a sárga szilárd anyag formájában. LC/MS m/z
-11/5-(4Ífe-2flB/©n
3,1 ekvivalens t-BuLi-t adunk 1,0 ekvivalens etil 2-benzimidazol-2-ílacetáthoz és 1,0 ekvivalens 6-ammo-2-(4-etíIpipera.ziniilbenzokarbonitrilhez tetrahidrofuránban, 0 ''C-on. A reakcióelegyet éjszakán át kevertetjük. A kapott elegyet telített vizes NH4d-dal oltjuk ki, majd etüacetáftal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, majd sooldattal mossuk, NaaSCb-on mossuk, megszűrjük, majd csökkentett nyomáson töményítjük, így kapunk egy barna szilárd anyagot- A nyers anyagot CbbClsvei és MeOH-val trituráljuk, így kapunk sárgásbarna anyagot. LC/MS m/z389,1. íMH-Ü, Rt 1,80 pere.
54-154. Példa
165 «* χ«4» * * * 4 * 4
X * ♦ *:. 4« 4»
X * « **4 X
4 4 «* *4
A. szakterületen jártas szakember számára az 50-154-es példák anyagainak szintézisére használt 2-aminobenzonitril vagy izatonsavanhídrid kiindulási anyagok jól ismertek. Ezek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy az előzőkben bemutatott példákban szintetizáljuk meg (lásd l.s 2. és 49. példa). A6-k.lörI-(fenílmeülj-2H~3, l-benzoxazin~2,4(l.H)-díon anhidrídet a szakirodalomban ismertetett általános ízatonsav-anhidrid szintézis módszert követve szintetizáljuk meg |J, Medicina! Chem. 24(6), 735 (1981); J. Heterocycl, Chem. 12(3), 565 (1975)].
A henzimidazol acetátokat úgy' állítjuk elő, hogy aril diamínokat reagáltatunk etil 3~etoxi-3-íminopropanoát hídrokloriddal, az 1. példában ismertetett módon. A szintézishez megkövetelt diaminok szintén jól ismerhetők a szakterületen jártas szakember számára< és az 1-9. eljárásokat követve szintetizálhatok meg. Az ízatonsav anhidrideket a henzimidazol acetátokkal a C és D eljárásokat követve kapcsoljuk. A 2-aminpbenzonitríleket a benzimidazol acetátokkal a B eljárást, a 49. példában szerepló eljárás követve kapcsolhatjuk, valamint az alábbiakban ismertetett általános eljárást követve kapcsolhatjuk.
3-4 ekvivalens hiHMDS-t adunk 1,0 ekvivalens benzimidazol acetáthoz tetrahídrofuránban (konstans hőmérsékleten, ami 78 és Ö ÖC között változik), 20 perc elteltével 1,1 ekvivalens 2~ aminobenzonitri.lt adunk hozzá tetrahidroíuránban, A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre· melegedni,, 1-3 óra hosszat kevertetjük, majd 1-12 óra hosszat 40-65 ''C-on tartjuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd telített vizes NkUCl-dal kioltjuk, A vizes fázist Cl-bCh-nal vagy etilacetáttal extraháljuk, majd a szer166 vés fázisokat összegyűjtjük, NasSCk-on szárítjuk, és megszűrjük. Az oldószer csökkentett nyomáson, való bepárlása és a maradék kromatográfiával vagy HPLC-vel való tisztítása eredményezi a 4amíno kinolinon termékeket.
Példa. Név ί LC/MS m/z
50 4-amíno 3~{5-[(3S)~3-(dimetí.lamino)pírrolidín-l- j 389.4 j ilj-1H- benziraídazol~2-il}kinölín-2( 1 H)-on
51 4-[(3S)-l-azabíciklo[2.2,2]okt-3~0amíno]-3-(lH- 420 j benzimídazol-2-íl)-6-klorokinolin-2(IH)-on (
52 4-[(3R)- l-azabicíklo{2,2.2]okt-3-ilamino]-3-(lH~ ΐ 420 J benzimidazol-2-ü)-6-klorokínolín-2(lH)~on 1 j
53 3(lH-benzimídazoI~2-íl)-4-[(3R)-3-(dimetíIami- í 374.2 i no)pirro.Hdin-l-il]kinolín-2(lH)-on |
54 | 3-(rH-benzimidazol-2-0)-6-kloro-4“[(3R)-3--{di- J 408,1 metílaraíno)pirrolidin~l-íl]kínolin-2(lH)-ön j j
55 4-ammo-3-[5-(4~etílpíperazin-1-il)-lH-benz- i 403.2 [
4-amino-3“(6~piperazin-1-0-1 H-benzímidazol-24mmíno-3'-[6--(pírídín-4-ilmetü)~ IH-benzimidazol-2 - íljkin olin-2{lHpon
-amino-3-{559 j(3R}5S)-3,5~dímetilpíperazín-l~Í 1 H-benzimidazol-2 -iI)kinolin-2-( 1 H)-on
4-amino~3~Í5-(4-metíIpiperazin~ 1 -il)~ 1HbenzimidazoI-2-írjkmolin-2-{ 1 H)-on 4-amino-3~(6~metil-5-morfolin-4-il-lH-2~ilikínolin-2íl Bkon
4-amino -3- {5- ((1 -metílpíperidín-3-íl}öxi]-1Hbenzimidazel-2 -il|ldnolin~2 (1 Hpon
4-amino-3-{5-((2R,6S)-2,6-dímetilmorfolin-4-íl]·
6-íluoro- lH-benzlm.idazol-2-il}kínolÍn-2( 1 H)-on
4-amino-3-{5-[(l-metilpirrolidm-3-íl)oxi]-1Hbenzímidazol-2 - il} kin ο11η-2(1Η)-οη 4-amíno~3-[5~(4~metíI·· 1,4-diazepan-1 -í benzimidazeI-2-ilj kinolin-2( 1 H)-<m
4-a.m ino-3-{5-[(3R}~3- (dímetilamino)pirrolidín-1 il]-1 H-benzimidazol - 2 - il} kin oiin-2flH)-on
339.4
375.2
376
389,2 1
lő?
on *ΦΦ ♦* χ Φ..Φ Φ * * Φ X * *«« >
♦ ♦: φ e * « νχ
-amino-6-kloro-3-(5~](3R}-3~(dímetilammo} pír-1 423 iín-1 íl]-1 H-benzimídazol-2-il} kínolin-2(lH)~ etil{4-]2-(4-amino-2~öxo-1,2-dihidrokinoli.n-3-íl}~ 447.2 lH-benzimidazol-6-íl]píperazín-1 -il}acetát j
4- amino- 3-{6-[metil( 1 -metilpiperídin-4-il}aminoj
IH-benzimidazol-2-íl} kinoiin-2(XH)-on ] 3-(6-(4-acetilpiperazín-1 -il}-1H -benzimidazoi-2 j ilj-4-aminokinolin-2(lH)-on
4~amíno-3~[6~( 1,4’-bipiperidin.·· 1. ~ü}~ 1 H~ benzimidazoi-2-il]kin olin-2(lH)· on_
2-(4-araíno-2 oxo- l,2-díhidrokinölin-3-ií}-1H benzlmidazol-6-karbonsav_ _
4-amino-5-(metíloxi)-3~[6~(4-metílpíperazin-l 1H - benzímidazol-2-íll kinolir
4-amíno-3-{6-}4-(l metiletil}piperazin~í il}-lH benzimidazoI-2-iI} kinolin-2(l.H.)-on {4~(2~(4-amíno-2-oxo- 1 ,2-dihidrokínolín~3-il)- IH benzimldaz.ol-6-il]piperazin-1 -ü)ecetsav _
4- }(3S)~ l~azafeiciklo[2.2.2}okt~3~ílamíno}~3~( ϊ H. benzimidazol-2-il) kínolin--2{I H}-on
4~{(3R}-l-azabicíklo[2.2.2jokt-3-ílamino}-3-(lH benzimidazol-2-il kinolin-21 IHl-on
.... -... ---------------------- .... —— - X.· ,. .< .:::.....:---- .
4-amino-3-(5-í4~etílpiperazín-1 -íl)- 1H4-aininö-3-(5-((2S,5S}-24(dímetilamino}rn.etil}-5 metílmorfolín.-4~ilplH-benzimidazol~2-il}kí.nolín 2(IH)~on
4-aíníno-6-kioro-3-}'5·· (4-metilpíperazin-1 - il)-1í benzimidazol-2-ülkinolin-2í 1 H)-on
4-amino-6-kloro-3-{5-H3S)-3-(dímetilamino)pirrolídín -1 -íl}-1H -ben zlmidazol- '2 -íUkinolín-2 (1 Hl on
4-amíno-5,6-díkloro-3-{5-[(3S}~3~(dimetilami pírrolidin-1 -11} -1 H-benzi.mídazol-2-il}kinolin2(IH)-on ' i 4-amino-5,6-dikloro-3-(5-(4 -metilpiperazin-1 -11}[ 1 H-benzimidazol- 2 - il (kinoiin -2(1 H)-on
4-amino-3-( 1 H-benzimidazol-2-11)-6- ](pirídín-2ílmetii)oxi] kinolin-2( 1H)- on
4-amino-3(lH-benzimídasol-2-il}-6-[(2R,6S)-2,6 dimeti.lm.orfolin-4-il) kínolín-2( 1 H)-on
14-ammo-3-ílH-benzimídazöl-2-iÍ}-6-morfolin-4
·**♦ «φφφ söíi
1 | ,ilkmolin-2(lH)-on i: 1
1 86 s 4-a.míno~3~(lH-henzim.ídazol~2~iÍ)-5~í( .1- 390.2 !
i | m.etilpiperidin-3-il)oxí.{ kinolin-2(lH)-on J |
| 87 j 4-amino-3-(lH-benzimidazol-2-il)-5-[ípíríd fin-2- í 384.1 |
J ílmetiljoxií kinolin-2(lHj-on y '
4-amino- 3-(5-morfolin-4-il-1 H-benzimidazo.1-2il}-5-íÍpirídin -4-ilmetü)oxij kinolin-2í 1 H)-on
4-amino-3-( 1H · benzimídazo.l~2 - il) - 5-(metiloxi) kinolin-2(1 Hj- on_ _
- amino- 3 - (5 -metil -1H -be nzimídazol-2-11)- 5~ (metiloxi)kinolm-2(l H)-on
469.2
4-amíno-3~{5-[{2R,6S)-2íő-dimetilmörfölin-4-ii}1 H-benzim.idazol-2-il}-5~(metíloxi)kinolin--2( 1H)on
4-aniino-3-(lH-benziraidazol-2~il)-5-morfoIin-4ilkinolin-2 (1H) -on
362.2
4-amíno-3-('IH-benzimidazol-2-il)-5-[(2R,6S)-2,6- 390,2
94 | 4-amino-3-{ 1 H-benzímidazol-2~il)-5-{4- | metílpiperazin-.1 -íl)ki.nolin-2í 1 H|-on 1 375.1
95 1 4 amíno-5,6-dikloro-3-(5-morfolin-4~il·· 1H1 benzimidazo.1 - 2 -il)kinoün-2 (1H j -on F 430 1
96 j 3-(5-[f2-morfolin-4 - lietíljoxij- 1 H-benzimidazol-2I il) kinolin-2(.lH)-on 1 391.3 1· *
97 | 4-amíno-3-{5~[(3-pirrolídm-1 -ilpropíl)oxy] · 1H~ j benzimidazol-2-Π) kinolin--2(1 H)~on í 404 :
j 4-amino-3-{5-K3~morfolin~4-ilpropil)oxij-1H_i benzímidazoI-O-i-l) kinolín-2( 1 H|-on _
420.4
-aniino-6~fiuorö~3- (5--morfolín-4-íl- 1Hbe.nzimidazol-2-il) kinolin -2(1H) -on
4-amíno-3-(5-{3-(dímetiIamino)pirrolidin~l-iljIH - benzimidazoi-2 -il}-6 -fi uorokmo Iln- 2 (1H) - on
4-amino-3-( 1 H-benzímidazol~2-il)-ő fluorokinolí.n-2í IH) on
4-axnino-3-(6~fluoro-5-morfolin-4-il·· IH benzimidazol-2-il) kin ol.in-2(IH)-on 4- amino- 3- (5 - (ftetr ahídrofur an - 2 - iime til) oxi| -1H
103
104 i Αφ jí.'l.xx a.vz üa. x s χ χ χ < vü > i 4-amíno-6 ·:Π.ηοΓθ-3-(6-ί1ηθΓο-5-ηιθΓίοϋη-4-ί1- IH- J í benzimidazol-2-il) kinolin-2(l.H)-on j 398 ~j
{ 105 ; 4-amino-3-[6-flnoro-5-(4-metilpiperazm-l-il)-lH~ í j benzimídazol-2-il] kinolin-2(lH)-on ) 393 j
169
4-amino-3-{5-{[2 · (metiloxí)etil)oxí} -1Hbenzimidazol-2-.ü) kínoíin-2(1H) -on i 108
4-amino-3-[4}6-dííluoro-5-(4-metilp.íperazín-1 1 H-benzúnidazol-2 ilj kinoIin-2(1 H)-on
4-amino~3~{5-13-(dimetilamino)pirrolídin-1 - il j 1 H-benzimid azoI-2-il)- 5-fluorokinolm - 2(i.Hj- on .: **♦: >χχ *·’« *** ·* » «* »«,
-amino-5-fluöro-3-[5-(4-metilpiperazin-1 ~íí}~1H benzimidazöl-2-il) kínolin-2í 1H) -on
110 ] 4-amino- 5-kloro -3-[5-(4-metilpiperazin-1 benzxnrídazol-2 · il] kinoiin-2 (1 H) -on
] 4 -amino- 3 - (5- {3 - (dimetilaminoipirrolí din-1 -i ( IH~henzimidaxo]-2il} kínolin-2( 1H) on _ : 4~amino-5-kloro-3-{5-[3-(dímetiIamino)pirrolidin
1-il]- lH~benzimidaxoí-2il< kinolin-2( 1 H)-on_
4-amino-6-kloro~3~{5-[3-(dim.etilamino)pirrolidín 1 fluoro-1 H~benzimídazol-2-il}kinolín-2 (1H)· on ] 114 j 4-amino-5-((2R,6S)-2>6-dimetílmorfolin-4-ilj-3I (3H-imidazo]4?5-b]piridin-2-íl)kin.olin-2( 1 H)-on
391.2
I 378.4 ) φ X**
4~ammO3-(6”tiomorfolin-4-íl“ IH-henzímidazol· 2-il) kínolin~2{ .1 H)-on
4-amino~3-í5443.1
í 117 4~a.míno-3-{6-(3-(diedlamino)pírrolidín~l~il·] 1H- ben.zímidazol-2-il} kino.lín-2(ÍH)-on Γ4Ϊ7Τ1
.118 4-amino-3-[6~(4~pÍridin~2-ilpíperazin-1 -ál)-1Hbenzimídazol-2-ü] kinolin-2flH)~on |~~43S.3 1
119 4-amino - 3- (5- (4-metílpíperazin-1 -il]-3H- imídaxo]4,5-b]píridín-2-il] kinolin-2 {lH)-on 1 376,3 1 t 1
120 4-amino-6-kloro-3-í5-(4-medlpíperaz:m-1 ~il)~ 1H imidazoH,5-b]piridin-2-ilj kinolín-2(l.H)~on | 410.2
12.1 2~(4~amíno~2-oxG~ 1 ;2~díhidrokinolín~3~.ii)-N metil-N-(l-.metílpiperidin-4-il)- IH-benzímídazol5-karboxamid | 431.3 |
122 4-amino-3-(5-{(4-(l -metiletil)piperazin~l-il]karbonil}-1 H-benzímídazol-2-iI) kinoiin-2 { 1 H)~on 431.3 j
| 123 4-ammo-3-[5-(4-metflpíperazm-l-íl}-1Hhenzímidazoi-2-í!j~6-nitrokinoiín-2( 1 H)-on 420.2 I
124 4-amino-3~[5- (1,4?-bipíperidin-1 ’-ílkarbonilj-1Hbenzimidazol- 2 - il] kinolin-2í 1H) -on 471.1 !
125 | 4-amino-3-{5- ^4-metüpiperazín-1 -il}karbonill·1 H-benzimidazob2--il< kinolin-2( 1 Hj-on 403.3 Ι
126 4-amino-3~[5-(l-oxidotiomorfolín-4-il)-lH- 394.5 3
ΡΟ ’*♦ ♦♦ * ♦ * * ♦ «»« » _ * * * »* «χ
j' 127 benzím.idazol-2-ilj kínolin-2(lH)-on |
3 --{5- [(4-acetilpiperaxín-1 -íl)karbonilj-1Hi benzimidazol-2~il}-4-aminokinolin-2(lH)-on 431.3
i 128 j 4-amino-3-(5-{[(3R)-3-(dimetílamino)pirrolidín-1 íljkarboníl}-1 H-benzimídazol-2-ii) kínolín-2(lH)- j ön 417.4 j
Ι 129 | 4-aminö-3-(5 -{j(3S)-3-(dimetilamin.o)pirrolidm-1 - ; : íljkarbonilk1H - benzimídazöl-2-il) kínolm-2(I H)j on. 417.4' 1
( 130 1 4-aminö-3-(5-{í4-(dimetilaminö)pípe.ndín~ 1 -íl] j karbonilk 1 Hbengimidagol-2-il) kmolm-2(lH)-on 431.4 Ι
131 Ι Metil2-(4~amino-5~fluöro-2-oxo-l,2-dihídro- 353.2 __i kinolin-3-il)-1 H-benzj.midazol-6-karboxüát_j_
132 í 4-amino-3-í5-(l,3-bipirrolidin-l’-il)-lH- | 4Ϊ5.5 bengimidazol-2~íij kmolin-2(lH)-on__i
133 1 4-amino-3-[5-(piridin-3-íloxi) lH-benzímidazol- 370.2 2 - il] kinolin-2 (1H) - on _ _| _
ί 134 4am.íno-5,6-bisg(metsloxi)-3-(5~(4-metilpiperazin- l-íl)-lH-benzimidazol-2-il] kinolín~2(lH)-on j 435.5 [ 405.3'
135 2~(4 - aminö-2-οχο-1 ,2-dihídrokmolin-3-il)-N [2(dímetíl amin o) etil] - N-metii -1H - benximidazo.1 - 5 kaboxamid
j 136 2-(4-amino-2-oxo- l,2-díhidrokinölin-3-íl)-Nmetil-N-( 1 -metílpirrolídin-3-il)-1 H-benzimidazol5-karboxamid 417.2
137 4~amino-3-{54(5-metíl~2J5-díazahicík~ lo(2.2,1 ]bept-2-íl) karbonig - lH-benrímidazol-2-íl} kínolin-2( IHl-on 415.2
138 4 - amin o- 3 -(5- [(4 -eikloh exilpiperazín --1. il)karbonilj- lH-benzimidazö.l-2-ü} kinolin~2( lH) on ί 471.6 )
139 4-amíno-3 -{5-[(2-piperidin~ 1 -ileliljamino] -·1Hbenzímidazol·^ 11} kinolin-2(.l H) on 403 2
140 | etil 4-((2-(4- am íno- 2 - oxo-1,2- dihídrokinolin- 3 - il) 1 H-benzimidazol-5-íljainino}piperidin-1 karboxílát 447.3
141 4-amino-3-í5-(((5R)-5~((metiloxi)metil|pirrolidin3-il}amino)~ 1 H-benzímidasol-2-íl]kinolin-2(l H)on 405.2
142 | 4-amíno-3~{5~[(pírid.í.n-2-ílmetil)amino]·· IHbenrímidazöl-2-il) kinolin~2(lH) on 383.3
| 143 I 144 4 - amin o- 3 - [5 - (piperidin-3-íl am íno) ·· 1H benzimidazol-2-il| kinolin-2(lH)-on | 4-amino-5~Huoro-3-(5-|(piridin~2-ilmetil)aminöl- ] 375.2 ί 401 3 j
* φ φ Φ φ φ φ φ φ φ s~l lH-benzimídazol-2-íl} kinolin-2{ 1 Ht on etil 4-{í2-(4-amino-ó-fluoro-2-oxo-1,2-díhid.rokinolin-3-íl)-1H- henzímídazol-S-iljam íno}piperidin~
i 4~amino~5~fluoro-3-[5-(píperidm-3-ílamino)-1H benzimidazol-2-ílj kinolm--2( 1 H)-on_
4-amino · 3-{ 1 H-benzimídazol-2-íl)-6-bromokí j nolln-2(lH)-on_ _ j 4- amíno--3~{1H~benzimidazöt-2-il)~7-bromokino | Iin-2(1H) on__
4-amino-3-(5-bromo-1H-benzimidazol-2il)kinolin-2(.l H)-on | N,N-dimetil-2~(2-oxo-1,2-dihídrokinolin-3~il)-1H i benzimidazol- 5-karboxamid
465.5
151 S 4-amino-3-(5~tien-2-íl-1 H-benzimídazol-2 il)kinolin-2( lH)-on _ _
2-(4-aminO“2-oxo-l t2-díhidrokinolin“3dl)-N>N dimetil-1 H-benzimídazol-5-szulfonamíd ίϊ)·ΪΗ
i 4-amíno-6~jód-3-(5-(4-metüpiperazin bemarnidazol-2-iIl kinolin-2(.1 H)-on 4-amiin.ö-3-(5-{2-{(dímetilamino)metil]-morfolin 4-11)-1 H-benzimídazol-2-ii} kmolm-2(lH)-on
4-í(3R)-l-azabicíkÍo(2.2.2jokt-3-iÍamino]“3(3 H | benzimidazol-2-il)~7-kloro-6-jodokmolm-2( 1H)· 1 on _ _ ~ [ Í3R}~ Ϊ. - azabi ciklo (2.2.2 jokt- 3- ilamíno j-3- (1.] benzimidazol-2-il)~6~nitrökinoIin-2 (1 H)~or 4-((3R)-Í-azabíc.íklo(2.2.2}okt~3ilamino}~3~(lH 1 benzimidazol-2 - ilj-6-m.etilkinolin-2 (1 H)-on
158 1 4 4(3R)~ 1 -azabicíklo(2.2.2}okt-3-ílammo)-3-(l H -difluorokinnlin-2(1 H)-on benzimidazol-2-il)-6,7
- ((3 S | ~ 1 - azabiciklo (2.2.2( okt- 3-ilam ino j - 3- (1H benzimidazol -2 -il)-7-klorokinolin-2 ( 1 H)-on
4-ÍÍ3R)- l-azabieikioí2.2.21okt-3-ílaminol-3-ί 1H benzimidazol ·· 2 -il)j--6-bromokínokn-2( 1 H)-on
161 (4 4(3R)-1 ~azabícikio|2.2.2lokt~3~iiam.mo]~3~{ 1H benzúnidazol-2~il)-2-oxo-1,2-dihidrokinolin-6karbomtril_ _ _
162 j 4 ··[(3R)-1 -azabiciklo)2,2,2]okt-3-ilam.ínoÍ-3~( 1H bengimidazol-2il)-6-fluorokinol.m-2( 1 H)-on 4- j(3S)~ 1 -azabíciklo[2.2 ,2jokt~ 3-iÍamínoj-3-( ϊ H i benzímidazol-2“il)-6,7-bisz(metiloxi)kínolíni 2(lH)-on
163 i
i?2 *Φ [; Φ φ :*:Φ:Φί φ * Φ φ ♦» «Φ (3R) -1 -azabídkl ο [2.2,2] okt~3 -ilamin ο] -3-(1 Ηbenzimidazol- 2 -il) -6,7 -dikl orokinolin-2 (1H) - on
165 i l-Í4-Í(3R)~Í-azabÍ€Íklo[2.2.2jokt-3-ilamino]-3(lH-benzimidazol-2-il)-6-íluoro-2~oxo-.lJf2díhidrokínolín~7-ü]plperidÍH~4~karbct\ayníd
455
166 s 4-[(3S)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-üamino]-3-(lH| benzimidazol-2-íl)-6-fluoro-7-[(3i hidroxípropil)amino[kinolin-2(.lH)-on
478 >7
4-((38)- 1 ~aza.hic.ikío[2.2,2]okt~3~ilammoj-3-(1Hbenzíniidazol-2--il)-7-(dímetilaxníno)-6-fluoroki~ nolín-2ílHl-on
4-[(3R)~ 1 -azahíeiklo(2,2.2jokt~3-ilanTÍno]~3-(lH benzimidazol-2 il)-5-fluorokinolin--2í 1 H)-on
448
4~[(3R)~ 1 ~azabídklo[2.2.2]okt-3~ilamíno]-3-(l H benzimídazol~2~il) - 6 - (4 -níírofeniÍ)kinolín-2( 1H)· on
4- ((38) -1 - azabiciklo[2.2,2]okt-3 - ilaniínoj~3-( 1. H benzímid azol - 2 -11) -7~ (f 2- (dí no}-6-fluorokinolín-2( 1 H)~on tillamiί 171 i 4-((38)- 1-azabiciklo [2.2.2)okt-3-ílamino[-3~(lH| benzimidazol-2~ií)-6 -fluoro-7-( 1 H-imídazol-1i il]kinoiin-2(lH)-on _ ___ |4-j(3R)-1 -azabiciklo [2.2.2 ] okt - 3-üamino j -3 - (1Hj benzímidazol-2-il)~6~[4~(m.etiloxi)fenü)kínolíns__|2(lH)-on
I 1.73 .72
4-[(3S)-l-azabicíklo[2.2.2jokt-3-ílammo]~3~(lH benzimidazol“2-n)-6~ílnoro-7-morfo.lin~4-ílkíno lin-2(lH)-on
174 J 4-[(3R)-l-azabidklo[2.2.2)okt-3-ilaminol-6?7-dí í fiuoro-3-(3H-ímidazo(4,5-b]piridin-2-illkinolin|-on
2<
491
176
4-((3R)-1 - azabiciklo(2.2.2)okt-3-ilaminoj~3-(lHbenzimidazol“2-il)-6~(3 -nítrofenil)klnolín-2( 1 kijön____ _
-(4-((33)-1-azabiciklo [2.2.2jckt~3-ílaminoj~3(.lHbenzímidazoi~2-il)~6--fíuoro-2~oxo-1,2d.ihidrokínolin-7-il]plperidin-3-karboxamíd
531
177
4-((38)-1 - aza.bídklo[2.2,2]okt-3-ílamino]-3-( 1H benzimidazol - 2 -il) - 5-nxeti.lkinolín- 2 (1 Hl~on i 1.78 L6-(3-acetxlfenil)-4~[(3R)~l-azabieiklo[2.2.2]okt~3~ ] 506 ilamíxio]-3-(3H~im.ídazo[4s5-bjpiridin-2-íl)kxnoiin- ( 2(lB)~on _______ ί 4-((38)- l-azabicIkloj2.2.2jokt-3-üamino)-3-( 1H -
*φ νκφ: ««Φφ * * χ φ
Φ » »»«
Φ * * Φ
)-5-klorokinolm-2(l Β) - οη 4-{(3R)~ 1 -azabíciklo[2.2.2]okt-3-ílammo]-6fluoro-3“(3H-imídazo[4J5-b]píridín-2-í.0-7morfolín-4-ilkinolin-2(l Hj -on
-- (<3S}~ 1 - azabiciklo (2.2.2 jokt--3-ilannno] -3 - (1Η - ί 460 | benzímidazol2-il)-7-(cíklopropilamino)-6- j | fluorokinolin-2(lH)-on_ |__
Ϊ82 I N-{-3[4-[(3R)-I.~azabiciklo(2.2.2]okt-3-ilamíno]-3~ | 321 | (3H-iniídazo[4J5-bjpírídín-2-il)-2~oxo--l.J2- | i dihídrokínoíin-6-íljfenil}ao.etamid | _
- f(3S)~ 1 -azabieikÍof2.:2-.2jokt-3-ílaininoj-3-(ΐϊΓ Γ 503 benzimidazol-2-ilj-6-ftuoro-7-(4-metilpiperazin
4~[(3R) ~1. - azabiciklo [2.2. 2 jokt- 3- ilaminoj ~6-fíuoro-7--nH“imídazol-l-ii)-3--(3H-imídazo[4,5-b]piri dín-2-il.)kínolin-2(lH)-on _
4-](3S)-1 azabiciklo[2,2.2}okt-3ilammo}-3-( 1Hbenzimídazol-2 ~íl}~6-fíuoro-7- ](2 piridin-2üettl)amino].kmolin-2( I H)-on
4-[(3S)-1 -azabiciklo [2.2.2)okt-3~ilammo]-3-( 1Hbenzimidazol-2-il)-6-fluoro~7-piperidín-l-iüdnolin-2(lH)-on
6-kloro-3-(3H-imídazo[4,5-b]piridin-2-il)kinolin2(lH)-on
etil 1 [4- f (3 S) -1 -azabíciklo(2.2.2}okt- 3-ilamino] - 3 (1 H~benzinridazoi-2-il)~6~fiuoro--2·- oxo-1,2dihidrekinolin-7-iljpiperidin~4~karboxilát 4~{(3R) -1 - azabiciklo[2,2.2 jokt-3 -ílamino)-3-{ ΪΗbenzimidazol- 2-il)-6~{ 1 ~ benzo tlen - 2 -iíjkinolin 2(lH)-on'___
4-[f3S)~]~azabicíklo[2.2.2jokt-3-í.Iarainoj~3~{li-l· benzimídazol-2-il)~6-íluoro-7-pirroSdín- 1-ílkino560
519
1 191. i 4-[(3R)-l-azabí.ciklo]2.2.2]okt-3-ílamino]-3-(3H| imida2o[4,5-b)piridin-2-il)-6-[2-(trííluorometÍl)fej niljkmolin-2( lH)-on 532 J
192 4-í(3R) -1 -azabiciklo )2.2.2]okt-3-ilamino] - 3-(3Himídazo[4,5-b]piridin-2-ilj-6-{2~(metilox!.)fe~ j niljkinolin-2(1H)··on 494 j
193 i etil l-[4“[(3S)-l-azabícikio[2,2.2jokt-3~ilaminojΐ 3-( 1H-benzímidazol-2-ü)-6-íluoro-2-oxo~ 1,2I dihí drokínolin- 7 -iljpiperidin - 3 -kar boxilát
194 1 4-[{3Rj-l-azabicíkjo[2.2,2)okt-3-ilaminoI-3-(l H- 491 |
ΦΦ
Π4 *·Φ ΦΦ Φφφφ Φ * * ...... Φ ♦ Φφφ: ·φ * ;* * * benzimída2ol-2-il)-6-(4-etílfenil)kinolín-2(lH)--on
--((33)- 1 -azabicüdo|2.2.2)ökt~3-íiamino}~3~{ 1Ηb enzimi dazol~2 -il) - 6 - fiuoro-7 - [{2metilpropil)am.molkinolin-2 (.1H) -o.n_
196 j 4-[(3R)~l-azabíciklo[2.2,2]okt-3~iÍamínoj-3-{ 1Hbenzimidajzol-2-iI)-5197
- [(3R)~ 1 - azabicí klo{2.2.2 jokt -S-ilamino j-6 - (2,4 díklorofeníl) -3- (3 H- Imid azo[4,5 - b] piridin-2 il)kínoiín-2(lH)-on. _
4- í (3R)·· 1 -azabieiklo[2.2.2(okt-3-ilam íno] -3 - (1H benzimidazol~2~ü)-6-[3(trifluorometil)fenii)kinolm~2( 1 Hj-on
3-(!H-benzímidazol-2-il)-4-(dimetilamino)kino link
200
4~hidroxi-3-( 1 H-íu lin- 2(1 H)-on (4,5-fJkínolín-2-iljkin o201 | 4-hidroxi~3~(lH-imidazö[4,S~fa]pirídin--2 !ín~2{ IHl-on
205
4-[4~j(3Rj-l-azabicíklo(2.2.2jokt~3-ilammol-3(1B- benzimidazo.t-2-il)-5-fluoro~2-oxo-1,23Rj-l-azabicíklo(2.2.2jokt-3~iIamino]-3 (1 H-benzimídazol~2-ii)--5-fiuoro-2~oxo 1,2dihidrokinQÍin-6-iljben.zamid_ _
N-{3-[4-((3R)-l-azabicikÍo(2.2.2]okt~3~iÍa.minoj-3 (lH-benzimídazol-2~íl)-5-fluoro-2-oxo-1,2 dihidrokinolín-6-iljfeníl}acetamid
3-14“ ((3R) -1 - azabieiklo [2.2,2 jokt-3-ilamino j -3 (1 H-benzímidazoi-241) · 5-fluoro~2“öxo- 1,2díhidrokmolín-ö-Hjbenzoesav
206
4-[44(3R)-l-azabicíklo{2.2.2)okt-3-iIamino)3· (1H-benzímidazoI-2 - il)-- 7-fíuoro~2~oxo-1,2-dihidrokinolin-ő-iljbenzoesav
N-{3-(4-[(3Rj-l-azabicíklo(2.2.2]okt-3~ilaminoj-3 (1H- bonzímidazoÍ-2-il)~7-fíuoro-2 -oxo-1,2 - dihid rokinolín -- 6 - í 11 fenikace tamid
208
4- ((3Rj~ 1 -azabicíklo(2,2.2 jokt-3~iiamino]-3 --{1Hbenzímídazol-2-íl)-7-kloro-6--(2-metílfenil)kinoHn
2(IB)--on_’_____ __ _
4- j (3R) ~ 1 ~azabícíklo[2.2,2 jokt - 3-ilamíno j~3- (1 B~ benzimídazol-2-ík-2-ox-1,2-dihidrokínolin-7 -kar· nitríl idill
*4 *
( S benzimidazöl-2-il)-6-(metíloxi)kinolín-2(lH)-on | i
í 211 | 212 i 4-(4~[(3R)~ 1 -azabíciklo[2.2.2jokt--3-UamínoS-3(1 H-benzimídazol-2-41)-2-oxo-1,2-dihidrokínolin- j 7-il)benzamid | 506 Ι J *
| 4-[(3R)~l~azabiciklü[2.2.2)okt-3-ilamino]-3-( 1Hi benzimídazol- 2-íl)-6-£luorG~ 7 - (metiloxi)kinolín2í.lHj-on | 434 Ι 1 464 |
Ι 213 4~ [ (3 R) -1 - azabicxklo Í2.2.2 ] okt -- 3-ilamino j - 3 - (1H- [ benzimídazol-2-il)-6-kloro--7-(dímetilamíno)idno| Hn-2(lH)-on
ϊ 214 j 44{3R)- l-azabiciklo(2.2.2jokt-3-ilammo)-3-(lHbenzi.m.ídazol-2-íl)-7-(dimetilamino)-6-jodokino1 Iín-2(lH)~on 1 555 |
| 215 3-(4-((3R) --1 -azabiciklo(2,2.2)okt-3-ilamino]-3(lH-benzimidazol-2-il)-7-( 1H -imidazol-1 -41)-2: oxo- l?2-dihídrokinolin~6-ilibenzoesav 573 i
1 216 ί 4-[4~[(3Rj-1 -asabicíklo[2.2.2}okt-3-ilammoj-3- (lH“benzimídazol-2-il)-2-oxo~7-piperidí.n~ 1 -íll,2-díhidrokinolin-6~il)benzoesav í 590 ) ............... 1
217 4-H3R)-1 ~aza.bíciklo[2.2.2]okt-3-ilamino)~3 - (1Höenzimid ázol - 2-41) -7~{metiloxi) -6 -{4{metilszulfönü)£eni!]kinoi in -2(1 H) -on 571 | 401 1
218 4 - ((3 R) -1 - azabícikl o j 2.2.2) okt-3 -i 1 amino] - 3 - (1H. benzímidazol-2-il) -8 - m etilkinolm -2(1 H)-on
219 4-[(3S)~ l-azabiciklo[2.2.2)okt-3-ilamino]-3-(l Hbenzimidazol-2-il)~6,7-diíluorokinolín-2( 1 H)-on 422 |
220 3 - (1H - benzím Idazol- 2- íl) - 6- metil -4- (piperidin -3 ilamino)kinolin-2 (.1H) -on 374 |
221 4 - 1{3S)~ 1 -azabicíklo(2.2.2]okt-3-ílaminoi-3~{ 1Hbenzimídazol~2-il) - 6 - [2 - (metiloxi) feniljkin olin 2(ΓΗ)-οη 493 | )
222 4-((38) -1 - azabiciklo(2.2.2 jokt- 3 -ilamino)-3 - (1H- benzímidazöl--2'41)-6-í3-(m.etiloxí)feniljkinolin- 2(3H)-on 493
223 3-( 1H-benzimidazol-2 -11)-6,7 ~díf]uoro~4~(piperi~ dín-4-ilamino)k.inolín-2{ 1 Hj-on 396 i
224 3-( 1 H-benzímidazol-2-íl) -6í7-díflnoro-4-(pirroiidin- 3 - ilamino)kinolin-2( 1 H)-on 382
I 225 3- (lH-benzimidazöi-2-il)-6-kloro-4-[(3~morfolín- 4- ilpropil)amíno)kínolin-2(l.H)-on i 439
: 226 6-kloro-3-(5-morfolín-4~il~l.H-benzimidazol-2-íl)~ j 4--(piperidin-4-iIam.íno)kinolin-2(l..H)on j 480 j
227 6-kloro-3-(5-morfo.Hn-4 - íl - lH-benzí.midazol-2-ί]) - 494 i
a $
*
Φ* * **♦»*«« x«
*......* * \ * Φ t <f *;* v *A X « φ
X»
|(pipgridin-2-ilm.etíl)amino]kinolín-2(lH)-on
4-[(3S)-l~azabíoíklo[2<2.2)okt~3-iIanimo]-6-kloro3-(5-morfolin-4~il- lH-benzimidazol-2-ü)kinolin2(lH)-on ö~kloro~3~(5~morfolm-4~íl~ 1 H-benzimidazol-2-4114- (piperidin-3-ilamino)kinolin--2 (1 H)-on
230 I 6.klorO“4-{(2-(dímetilamino)etil|amino}-3-(5-mor| 1 H-ben.gimidazol-2-il)kinolin-2( 1 H)-on
468
231
4-{(3R)~l~azabiciklo[2.2.2jokt-3-iIamíno}-6-kIoro3-(5-mor:foÍ.in-4-il-lH~benzímidazol-2--il)kin.olin21 1 H)-on ____ _
6-kloro-3-(5-morfolin-4-il-1 H-benzímídazol-2-íl)4 -4 ((piperidin -3- ilmetil)aminojkinolin-2 (1H)- on
233 6-kloro-3-(5-morfolin-4-ü-1H-benzímidazol-2-íl)4“4í(piperidin-4-ilmetiÍ)a ion
506
236
- {[(1R, 2 R)-2-amínocikl ohexil) amino j-6 - kloro - 3 (5-morfolin-4-íl-1 H-benzímidazol-2-íl)kinolin2{lH)-on_ _ _ _
4-((4 -am.ínocÍklohexiljamÍ3io)-6-kloro -3~(5-morfo-Hn-4~.ü -1 H-benzímid.azol-2-il
494
237
238
240
4-{í(2S)-2-amino-3-metübutüJammo)6-kloro-3“ (5-morfoIín-4-il-lH-benzimíd.azol“2-il)klnoIín2{lH)~on
4-{{[4-(aminometil)fenil]metíl}a.mino)-6-klo.ro-3(5-moríolin~4~il-1 H-benzimidazol-2-íl)kinolin2(lH)~on
6-kloro-3-(5~morfolín-4-ü-lH~benzimidazol-2-i 4--[(pírroIidin-24imetil)amino)kmolin~2l 1 H)-on
4-{( (1R)~ l~(aminometil}propil)amínö}~6-kloro--3(5-morfolin-4~íl- lH-benzimidazol-2-il)kinolin2(lH)-on
4- ·{[( 1S)-2-amino -1 -(fenilmenl)etíl jamino) - 6-kloro 3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimídazoÍ~2-il)kínoÍín~
2(lH)-on
6-klorö-4-{{3~(4~metilpiperazin-1 -il)propiílaminoj 3-(5~πι.οί4ό1ίη~4-ϋ~1.Η·-6οηζίηιί0ηζο1-2-ϋ^ίηο1ίη2(1 H) -on
482^
516 i
468
530
6-kloro·· 3“(5-morfolin-4-il-lH-benzimídazol~2-il)~
4-{(l-(íenílm<-kil)piperidin~4-'í!}amino}kinoKn~ )-on
6-kloro-3-(5-morfolin-4-íMH-benzímidazol-2-íl)4-[(3-m orföÍín-4-ilpropi.l)amino)klnolín-2( 1H)-on | _
6-kloro-3-(5-morfolín-4-il-1 H-benzímidazoi-2-il)- i 5Ö8 »*♦ χ χ Φ Φ» χ χ *· » Φ ***· χ * X Φ •«φ ( 4-[(2-piperidín-1 -üetil)amino]kinolin · 2( 1 H/on ) 6-kloro-3~(5-morfölin-4-il-1 H-benzimidazol-2-il j 4-j (piridin-3-ilmetü)amino)kinoiin-2(l H/on j 6-kloro-4-{[3-(lH~imídazol-l-il)propil)ammo}-3“ i (5-morfolin-4-ii-1 H~benzímídazol)kinolin-2í 1H)i on ; 247
i 6~kloro-3-(5-morfoiín-4-il-1 H-benzimidazol-24- i(píridm-4~i1metil)aminolkinolín-2( IH/on
6-klo.ro-4-{[2~(raetilamino)etil]ammo}-3-(5-morfö~ ) l.in-4-il- lH-benzimidazol-2-íI)kinolm-2(l H/on I 249 j 6-kloro-4-{n2-metü-l-piperidin-4-illH-benzij midazol- 5-il)metil)am.íno}-3-(5-morfolin-4-il-1 H~ | benzimídazoi-2-ií|kmolín~2f lH)-on
624
I 6-kloro~3-(5-niorfelin~4-il-1 H-benzímidazol-2-il)j 4-[(pirrolidin-1 -iletil)amino]kinolm-2(1 H)-on
251 i 6-kloro-3-(5-morfolin-4il-lH-benzímidazol-2-il ; 4~fpirroiidín-3-üammoikinolin-2(lH)-on
252 f
14-{(( 1 R,2R)-2 -aminodklohexil)amino/6~kloro-3) [S~{4~metilpiperazÍn~ 1 -il) -1 H-benzimidazol-2j iTjkinolin-2(íH)-on
507
253
4-((4-amin ocíklohexil)am.íno)-6~kloro-3 - (5- (4-me tüpiperazín-1 -íl/ 1 H-benzimidazol-2-il)kinolínj 2(1 H)-on_ _ '
I 4-(([4(-aminometiÍjfenil}metil}amino)-6-kloro~3| [5-4-(metilpiperazín-1 -ül- l.H-benzimidazol-2~ i il)kinolin-2(lH)-on
Ϊ 6~kloro-4~{(2| metüpipe 2(lH)-on (m.etilamino)etil]amino}-3~[5~(4- 1-il/ lH-benzi.midazol)kin.olín4
256 ) 6-kloro-3~(5-(4-metilpiperazin- 1-ilj-IH-benziml.dazol-2~il)-4- {(3 (4 -metilpiperazin-1 -il)pro-
| 6-kloro-3-(5-(4-metilpiperazm~ 1-11/IH-benzimid ) azol-2-11)-4-(( 1 (fenilmetil)píperídin-4-íI)amino}kij nolin-2(ÍH)-on i ő-kloro-3-[5-(4-metüpiperazín-1 -il/ IH-benzímid| azol-2-il)-4-((2-pirrolidin/l-iletíl)amino]kinolinI 2(1 H/on
| 6 -kloro-3- [5- (4-metilpiperazín-1 -11/1H. -benzímidí ázol - 2 - il) -4- (pirro.ll din-3-ilamin o)kínoIín-2( 1H/on
-kloro- 3 - [5 - (4 - me tií piperazin- .1 -íl) -1 H-benzimíd ) azol-2-il/4~fpíperidin~4~ilamino)kinolin~2(1 H/on i-morfolin-4-il-1 H-benzimidazol-2-ük
260
Í7S
*.*.♦* «ί* χ* * * * β * **« Φ
i 265 (2-píperidm- 2-iietil)amino]kinolm~2{lΗ.) οη 4-j(3S)~ l~azabíeikloj2.2.2 jokt-3-ilamlno]~7~kloro
3(5-morfolin-4-il-lH~benzi.midazol-2-il)kinolin~ °(1Η)-οη
-kloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2~fi)- j
-(piperidín- 3-ilamin e)kinelm~2 (1 H)-on_
6-kloro-3-[5-(4-metilpíperazín-1 -il)- IH-benzimidj azol-2~il]-4-[(piperidin-2ilmetil)amino]kinolíni 2(lHj-on so:
2o / | 6-kloro~3-[5-(4-metilpiperazin-l-il)-lH-benzámid- i | azol-2 -il]- 4- (Í(2S) · pírroIidín-2-ismedijamínojkino | Πη-2{1Η)--οη
6klo.ro-3-(5-(4~metilpiperazí.n-l-il)-lH~benzimidazol -2 -il) - 4- {[(2R) -pírroiidín - 2 - ilmetíl] amíno) kinolín - 2(1H)-on
ő-kIoro-4- ({[(2S)~ l-etilpirrolídín-2-íl|metiI}ammo) ] 3-(5-(4-metilpíperazin~l~ii)~lH-benzim.ídazol-2illkinöli.n-2
6~kloro-4' ) -1 -etiIpirrolidin-2-il]metíl)am.íno)
3~[5-(4-metílpiperazin-1-11)-1 H-benzímidazol-2 iI)kinoIin-2( 1 H)~on___
4-((33)- Í-azal5Íeiklo(2.2.2]okt-3-xlaminoj-3-(Í H benzimidazol-2-il)~6-[4-(metiloxi)fenüjkinolm2flHl~on
6-(3-aminofenil)-4-[(3S)-1 -azabiciklo(2,2.2jokt-3 ilamino]-3-( lH.-benzimidazol-2-ü)kinolin-2( 1 H)~ on
; Ari a/ZZ oí Z ! p'KíS!. ΐ,θ<.·Λ·-
A különböző tiroein kxnázok kináz aktivitását úgy mérhetjük, hogy ATP-t biztosítunk, valamint egy megfeleld vagy fehérje brozln-tartalmú szunsztratot, maja merjük a egységnek a tírozin csoportra való átvitelét, Az fit-!
KDR (VEGFR2) és or ur n megfelelő rekombináns Jeneseket siy róva: resszáltaljuk:, hakülovírus expresszios rendszer ünvttm nálatával, majd Glu ellenanyag kölcsönhatásos (a Glu-<
•ί* * « *>
St * * φ * ** Φ Α jelzett konstrukciók esetében) vagy fémion kromatográ.na (a Hísö jelzett konstrukciók esetében} használatával tisztítjuk. Az egyes vizsgálatokban a vizsgált vegyül eteket. DMSO-ban sorozathígítjuk, majd a. megfelelő kinéz reakcíópufferrel plusz ATP-vel keverjük össze. A kinázfehérjét és egy megfelelő bíotinilezett péptíd-szuhszfrátot adunk hozzá, így kapunk 100 μί végtérfogatot, majd a reakeioelegyet 1-2 óra hosszat szobahőmérsékleten inkubáljuk., utána pedig 50 μί 45 mmol/1 EDTA, 50 m.mol/1 Hepes lasav;
k le.
μί-t egy sztreptavídínnel bevont míkrotiter lemezre (Boehringer Mannheim) visszük át, majd 1 óra hosszat inkubáljuk, Á foszforilezett peptxdterméket a DE.LFIA időiéi bontásos fluoreszcencia rendszerrel mérjük (Wallac), Eu~jelzett PT66 antí-foszfotírozín ellenanyaggal, azzal az eltéréssel, hogy a DEL PIA esszé puffért. 1 mmol/1 MgCh-vel egészítettük ki az ellenanyag hígításához. Az időfelbontásos fluoreszcenciát egy Wallac 1232 DELEI A fluorométerrel mérjük. Az egyes vegyületeknek az SÖEDos gátláshoz tartozó koncentrációját (ÍCso) nem-lineáris regresszióval számítjuk ki, az XL Fit adatelemzés! szoftver használatával.
Az fít-1, KDE és bFGFR kmázokat
7,0), 2 mmol/1 MgCb, 10 mmol/1 MnCh mmol/1 ditiotreitol, 1 mg/ml HSA, 1 pmol/l / biot.ín'GGGGQDG.KDYlVLPl-NH2 össze mmol/1 1 mmol/1 és 0,42 meri
ΛΙ
Az
El és bFGFR kinázokat 0,1 pg/ml, 0,05 gg/xnl vagy 0,1
Az alábbi vegyületeket az előzőekben ismertetett módszerekkel készítettük és elemeztük:
3{5-[2~(etílanilmo)etoxij-lH-benzimídazol~2-íl}-4-hídroxi2} 1 Hj-kinolínon; 3- j5-(4-aminofenoxi)~1 H-benzímxdazol-2 íl]-4Á-*
180 hidroxi-2( 1 Hj-kinolinon; 3-(6))2-(dimetilaminö)etil) (metil)amínoj1H- benzimidazol-2 - il)- 4~hidroxí-2 (1H) -kinolinon; 4-hidroxi-3-)5(4“ηιοχ'ίο1χηΠ)~1Η-ΰβηζώχχ3οχο1·-2-ί1(-2(1Η)-Μηο1χηοη; 3-)5-(3-amino-l-pírrolxdínü)-1 H-benx5mídazol-2-il)-4-hidroxi-2( 1 H)-kinoünon; NJN-dm'ietxl-2-(2-oxo-l,2--3-kmo&il)-lH--ben.zmiidazol-5-karboxa“ mid; 3-(5-(2- (4-morfoliní.l}etoxi)- lH-benzimídawl-2-il)~2( 1 H)~ kxnolinon; 3-(5-)3-(dxxnetilamino)-1 -pirrolidinilj-1 B-benrímidazol2-il) -2 (1 H)-kinoiinon; 3~( 1 H-hensrfmidazol· 2 -il)-2--oxo-l , 2-dihidro4- kmolinkarbontod; 4 - amino- 3-(5-)2-(4 ~morfolin.il) etoxi) -1Hbenzimidazol-2-il)-2(IH)-kinolinon; 4-amíno~3-[6-(4-morfolinil)lH-benzimídazol-2~il)-2(lH)-kinolinon; 4-anxino-3~)6-(3-amino-lpirrolidinil)- lH-benzimídaxol-2-il(-2í 1 H)-kinolinon; 2-(4-amino-2oxo-l?2-dihxdro~3-kinolínil)-lH-benzimi.dazol-5-karbonítrík 2-44xol - 5-karboxamid; 4--amino-3-(5- )3 - (dixnetiiamino) -1 -pirrolidinil)lH~benzimidaxol.-2-il}~2(lH)-kinolmon; 2-(4-amino-2-oxo-l,2~ dihidro- 3 - kinolíxiil)- .1 Hbexxzímídazol-ö-karbaximídamid; 4-ammo3- )S~í4~mörícdíxblkarbönilj~ 1 Hbeozimxd&zol~2~il)~2( lH)-kinolínon;
4- amíno -3-)5-( 1H-1,2,4-tríazol-l-il)- 1 H-henzíniidazoÍ-2~íl]~2( 1H) kmolinon; 4-axnmo-3-|5~(dimetdamixxo)- lB-benzimidaxol-2-xl(2( 1 H)-kxxxolinon; 4-axnino~3 -)5 · (1 -píperídiníl)-1H-benzinxidazol-2 il]-2(lH)-kinolmon; 4-amino~3- [5-(2-tienil)-lH-benzimídazol~2ilj2 (1 H)-kinoIínon; 4-amino-3-{5-)3-( 1 -pirrolídinil)propoxí ] -1Hbenzixxiidaxo.l~2-il}-2( 1 H)~kinolinon; 4-am.mo-3-{5-)3-(4-morfolinii)propoxij·-1 H-benzimidaxdl·2-ü)-2(lH)-kin.olinon; 4-amino-3-)5(3,5-dímetil-l-píperaxinil)-1 H-benzimidazol-2-íl)- 2( í H)-kinoÜnon; 4-aniíno-3~)5~(2,6-dimetil-4-morfoliníl)-lH~benximidasol-2-ir|2( 1 H)~kinolinon; 4-amino-3-)5-(4-metil-lpiperazinii)-IB-henzimidazol-2-il]~2{ 1 H}--kinolinon; 4-amino~3-(lH.-benzimídaxo.l~2-il)-6í Sí ··# Λ
[hidroxi(oxído)amínoj2(lH)-kinolinon; 4-amino-3-(lH-benzíniid~ azol-2~íl)~x5-[2-(4-morfolínil)eioxí1~2(lH)-kinolino.n; 4-amino~3-(lHbenzimídazol-2-il)-6--(4-metil-l-piperaz3.nil)-2(lH)-kin.olinon; 4~ amíno-3-(1 H-benzixnidazol- 2-il)~ 5~ ((1 ~m etíI-3-píperidinil) oxi j 2(1 H)-kinolinon; 4-amíno-ö-kloro- 3 - [5- (4-morfolmil)-1 H-benz~ imid:a^ol-2^-2(ÍH)-kinolinön‘ 4-amíno-6-kloro~3-(5-(3-(dimetd~ axnino)·· 1 -pirroiidínilj- lH-benzin:^dazol·2-íl}-2(lH|kínolinon; 4amino-6-jhidro>d(oxído)aminoj-3-{5-[2-(4-morfo1iníl)etoxij-lH~ benzímidazol-2 -ü}-2( 1 H)~kínolínon; 4~amíno~5-(2-(4-morfolin.ü)etoxij-3~{5(2-(4-morfoliníl)etoxíj-1 H~ benximidazol-2~il}~2 (1H) kinolinon; 4~&mino~31 H-benzimídazol-2-íl)-6-(2-pírídinilmetoxí)2(lH}--kmolinon; 4 - a.mino-6-fíuoro- 3 - (5-(4 -morfolinil) -1 H-benzímidazol--2-ilj-2(l H) -kinolinon; 4--amino-3;5-(3~(dimetílasiino|-1 pírrolidiníip 1 H~benzimidazol-2-il}~6-fluoro-2(1 Hjkinolinon; 3-( 1Hbenziniídazol-2-iri-4--((tetraliidro-2-furanilxneíil)an3Ínol--2(lH)-ki~ nolínon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-il)-4 - (metílaminoj-2( 1 Hpkinolínon; 3~(l.H--benaimidazol-2-ük4~(etíla.minoÍ-2(lH)-kínolínon: 3-flHtzöb-S-íl)-4-((2-(1 -metil-2~pirrolidiníiietiljannno)~2( 1 H)~ kinolinon; 3-(lH-benzimidazol-2-il)-4-[(4-píperidinilmetil)am.íno' 2( 1 H)-kinolínon; 3 - (.1 Hbenznnidazol-2-íl) -4~(4~fluorüanílíno;
-kinolinon;
4-(lazabíciklo[2.2.2]okt-341aminö)benzimidazol-2-ii)-2(:lH)-kinolinon; 3(lH-benzünídazol-2-il)-44-anilino-3“(Í Hbenzixnídaxol-2-il)-2(l.H)~kÍnolínon; 3~(lH-benzónídazöI--2-il)~4~ {metoxiamínoj-2 (I H)-ldnoIínon; 3-( 1 H-benzimidazol-2-íl)-·4~·[( 1Him.ídazol~5ílrneb|aíninoj~2i 1 Hkknioinion; 3-( lH-benzímidazol-2il)~4~(4morfolínilamino)-2(lH)-kinolinön; 3-(lH-benzímídazol~2-ilj4 - hídrazino-2( 1 H)~kínolinon; 4 -(I-azabicik.lo[2,2,2]okí~3~üaminö)3-(lH~benzimídazol~2-il)-2(IH)-kinolinon; 4-(l-azabicík~ * ** * * *:♦ ♦ ♦ * ' ♦ *»* χ * « » «* Φ*
Ιο{2,2.2 }ökt-3~ilamíno)-3~f 1 H-bonzímidazol- 2-11)-2( 1 H)-kinoünon:
4-[(2-metoxietii)ammoj3~[6-(4-morfolini.l)~ lH-benzlmídazol-2-il]2(lH)-kinolinon; 4~{(2-hidroxietil)amino}-3-[5~(4mörfbknil]~lHbenzimidazol-2~ü]-2( 1 Hj-kinolmon; 4-(metoxiamino)-3-(5-(4-morfoliníl)~lH-benzimídazol-2-ili-2(lH)-ki.nolínon; 3-[5-(4-morfolinil)lHhenzmridazoI~2~ii'-4-(3-píperidínilamino)-2(1H)-kinolinon; 3-[5(4-morfolínil)-lH-benzimidazol-2-il]-4-[(3-piperidinyhnetíl)aininoj2 (1H)-kinolinon4-{[2 (dinrelilámíno)etil]amino}- 3-(5-(4 -morfolmil) lH-benzixnídazol~2-il)-2(l..H.)kínolmon; 3[5-(4-morfolinil)- 1Hbenzimidazol-2-íl}~4~|(tetrahídro~2-furamlmetíl)amino]-2( 1 H)-kinolmon; 4-f2-(metílamino)etíl}aminGi-3-(5-(4-morfbHnil)-IH-benzímidazol-2-iIl azol-2-il)-4-(3-pírro.lídínilam.ino)-2(lH)-kinolinon; 4-((2-amino-4metilpentil)aminoJ3-(5-(4~morfolínil)- lH-benzimidazol-2-ib2(lHJ~kmolinon· 4-f(2“ammo-3-metÍlbutÍl)aminö]-3-|5-(4-morfoli~ nii)- lH-ben.zimidazol-2-ílj-2( 1 H)-kinolínon; 3- (5,6-dimetil-1Hbenzimidazol-2-íl}~4-(3-piperídiníiaminö)-2(1 Hj-kinolínon; 4-((2-
-2-ilj2(lH)-kinolinon; 4~((2ammocíklohe5dl)amino)-3-[5-(4-morfolinil)lH-benzimídazol-2-il]-2( 1 H)-kinolinon; 3-(lH-benzimídazöl-2-il)~
4-hidroxibenzo!g]kinolin-2(lH)-on; 4-amíno-3-(3H~imidazo(4}5b1pirídin-2-.ü).kínolin-2(l H)-on; 4-amino-3- (5-morfolin~4~il-3Himidazo(4t5~b]piridin-2-il}kinolin-2(l Hj-on; 4-amíno-5((2R,6S)·· 2>6~dimetilmorfoHn-4-il|-3~(3H-iniidazo(4,5-bjpírídin-2-il)kinolin— 2(l.H)-on; 4~aniino-3”{5-(3(dímetilaminO)pirrolidin-l-íl]~3Hímidazo[4,5bjpíndín-2~íl}kínolin~2(lH)-on; 4-amíno-3-(5-[(3S)-3(dimetilamíno)pirrolídin-l-ílí- l.H-benzí.midazol-2-í.l}kínolin-2( 1 H)~ on; 4-((3 3) 1 -azabíciklo (2.2,2 jokt - 3 -ílam ino j - 3 - (1H - benzimídazol2-il)-6-klorokinolin2(l.H)-on; 4-((3R)-l-azabiciklo(2.2.2jokt-3ílammö]~3~{ 1 H-benzimídazol-2-íl)-6klorokmolin ·2( 1 Η) on; 3-(1Ηbenzimidazol-2-il)-4-[(3R)~3(dímetilamíno)pirrolidm-l·-ü]kinolin2(1 Η)-οη; 3-{1 H~benzimidazQl~2~i.0~6kIoro--4 4(3R)-3~(dímetilamino)pirrolídin-l-il]kinolin-2(lH)-o.n; 4-amíno~3-[5(4-etílpiperazin4il)- .1. H-benzimidazoi-2-il)-1 -metilkinolin-2( 1 H)--on; 4-anrinö-3-(6~ piperazm-l-il-1 H~benzímidazol-2-ibkinolin-2( 1 Hl-οπ; 4-antíno-3~ |6-(piridin-4~ilmetil)-lH-benzímidazol~2-i]}kínolín-2(lH)~on; 4~ amino-3-{5){3R,5S)-3?5-dimetüpiperazinl-íl]-lH-benzimidazol-2íl}kinolin-2{lH) on; 4-annno-3-]5-(4-metílpiperazin-l-íI}-IH-benzimidazol-2~il]kmolin-2(lH)-on; 4~amino-3-{6~metil-5-morfoUn-4~ il-1 H-benzimidazol-2-il)kin.olin - 2( !.H)~on; 4-amm:©-3-{5-|(l-metll~ píperidin-3-il)oxi)- l.H-benzimidazol-2-íl}kinolin-2(lH)on; 4-amíno3-{5- )(2R,6S)~256 -dimetílmorfobn-4 -il}- 6-fluoro-1 H-benzímidazol2 - il}kinolín~2 (1H)- on; 4--amrno-3~{5·- ({1 - etílpírroiidin-3-íl) oxí) l.H-benzixnidazoí-2-il}kínolin-2(lH)-on: 4-amino~3~(S~(4-metil1,4-diaeepan-l-il}-1 H-benzimídazol-2~il)kinolm-2(lH)-on; 4-amino~3~{5-((3R)-3~(dimetíIamino}pirrolidin-l-íl)-lH-benzimidazol~2~ iljkinolin- 2 (1H) -on; 4 -amino-6 -kloro- 3 - (5 - ) (3R) -3 - (d ímetilamíno)pírrolidin-l-il]-lH-benzimidazol-2il}kinolin-2(lH)-on; etil {4{2-(4-amíno~2-oxo-l?2d.íhidrokinolin-3~il)~ lHhenzimídazol-6i.l]piperazin-l~il}aeetate; 4-ammo-3-{ö-jmetil(l-metilpiperidín-4il)amino)-lH-benzímidazol-2-íl}kinolm-2(lH}-on; 3-[6-{4-acetilpiperazm-l-il)-IH-benzimidazol-2-il)-4-ammokinofin-2(lH)~on; 4amino-3-)6-(1,4-1 bípiperídin- .11 - il) ·· 1 H-benzimídazoí- 2- il jkínolin2(1 H)-on: 2- (4- am.ino-2-oxo-1,2dihídrokinolin-3-il)-1 H-henzimídazoI-6-karboxilsav; 4-a3níno-5-(metüoxí)3-[6-(4-metílpiperazín-lii)-'lH-benzimidazol-2-íl]kinolín-2(l.H)-on; 4-amino-3{6~[4~(l-metíletil)píperazin-l-il)-1 .H-benzimidazo!-2~il}kinolin-2(1 H)-on; {4(2(4-am.ino-2-oxO“l,2“dihidro.kinölin-3-il)-lH-benzimídazol-6-Íl)pi44* * «44 x
184 sav; 4-((33)-l-azabiciklo(2.2.2(okt-3-ilammo]-3(1 H-benzimídazol-2il)kí.nolin-2(lH)-on; 4 -((3R)-1 -azabieíklo(2.2.2] okt~3~üamin oj -3-(1 H-benzimidazal- 2 -iljkinolin~2 (1 Hj - on;
4-ammo-3-(5-(4-etilpiperazin-l-il)- lH-benzixnidazo]~2-il)kmolin2(lH)-on; 4-amino-3-(5-{(2S?5S)-2((dímetilamino).metil]-5metíl.morfoHn~4~ü}~ 1H. -benzímidazol~2-il)kínolin- ·2( 1 H)-on; 4aímnö-6-kloro-3-(5-(4-metilpiperazm-l-íl)-1H-benzimidazol-2íl(kino.li.n-2(lH)-on; 4~axnmö-6-kk>ro-3(5-((3S)~3~{dÍmetilammo)pirrolidin-l-üj-1 H-benzimidazol-2-íl}kinolín-2(l H)~on; 4am.mo-5s6-dikloro-3 - (5- [(3S}-3(dimetiíammo)pírrolidin-l-il)-1Hbenzímidazo.I-2~íl}kmolin~2( 1 Hj-on; 4-arnmo~5,ő-dikJoro-3-(5-(4metdpiperazin-l-xl) -1 H-benzimidazol- 2 -il|kinolin~2( 1 H)~on; 4amino-3-( 1 H~henzímidazol-2~ilj-ö - [(píridin-2-iimetii)oxi|kiJiolin— 2(lH)-on; 4-amíno-3-(lH~benzimídazol-2-il)-6-((2RJ6S)-2t6~dínietilmorfolin-4-íl|kinolítt-2( 1 Hj-on; 4--amíno~3-( 1H-benzímid.azol-2ü)-6-morfblin-4-ilkinolín-2(lH)-on: 4~amixio~3~{lH~benzímidazol~
2-11)-5-(( 1 -metílpiperidín-3-iljoxíjkinolín-2(í Hj-on; 4-amino-3(lH-benzímídazol-2íl)~5-((pirid.in-2.ilnxetil)oxi]kix'mlin-2(lH)-on; 4-aniino-3“(5-mörfolín-4-ll-lH-benzimxdazol-2-il)-5- |(piridin-4-ilmetiljoxí]kinolín-2(lHj-on; 4-amino-3-( 1 H-benzixn.ídazol-2-il)-5(metiloxí)kinolíxi-2(lH)-on; 4-amxxio-3-(5-metíl-1H-benzimidazol2-xi)~5-(.metiloxí)kinolm~2(lH)-on;4-amino~3-{5~((2R>6S)--2sö-diínetilmorfolin-4-ill-1 H-benzimidazol-2-il}-5-(metiloxi)kinolin-2( 1 Hjon; 4-a.mino-3-(rH-bexizím.ídazol-2-Íl)-5~morfolíxi-4-ükmolm2(lH)~on; 4-amíno~3~(lH-benzimídazol~2~íl)~5-[(2R,6S)-2í6-dimetilmorfolín-4-il]kinolin-2(lH)-on; 4-amíno-3-(lH-benzimídazol-2i)-5-(4~meti1píperazin-l-ü)kmoim-2(l.H)-on; 4-amíno~5,6-dikloro3~(5~morfolin-4-il-lH-benzámídazol-2-üj.kinolin-2(l Hj-on; 3-(5-((2morfolin-4~í.letíl)oxi]-1 H-benzímidazol-2-il}kinolí.n-2(lH)-on; 4185 * ♦ ».* » » »♦ φ φ * Φ:
* Φ * ' *Φ κ arnino- 3-{5- [(3 -pirr olidin-1 - üpropil j οχί j -1Η -benzimi dazol-2 ·· iljkino1ίη··2(ΪΗ)οη; 4-amíno-3-t5-((3-morfolín-4-rlpropíljoxl)“ IH-benzimídazol-2-il}kinolín-2( 1 Hj-on; 4 · amino-6~íluoro~3- (5-mor£oIín~4~ 0-1 H-benzímidazol~2-il)kínolm-2 (1 Hj-on; 4-anrino~3-(S-|3(dimetílamíno}pirrolrdin-l“ilj~IH-benzimídazoÍ-2-il}-6-íluoröki.nolin-2(lHj-on; 4-amino-3-(lH~benzimida2ol-2-U}~6fluorokinolin~ 2(lHj-on; 4-am.ino-3-(6-fluoro-5morfolin-4-il-lH-benzimídazol-2iljkinolín-2( 1 Hj-on; 4-amino-3-{5-((tetrah.idrofuran.-2-ilnietiljoxijlH-benzimidazol-2-il}kinolm~2(lHj-on; 4~am.íno-ő-&íorO“3-(6fíuoro-5-morfolín-4-íl- lH~benzimídazol-2-il)kinoh'n-2( 1 Hj-on; 4amíno-3-|6-fíuoro-5-(4metiípiperazá.n-l-il}-lH-benzá.midazol-2~ il]kínolin-2( 1Η)-·οη; 4-amino-3-(5-{(2(meíiloxijetilJoxi}~ IHbenzimidazol-2-il)kinolin~2(.IHjon; 4-ainino-3-(456-díSuoro-5-(4metilpiperazin-l-ilj- 1 H-benzimidazol-2-ü]kmolín-2( l.H)~on; 4amino~3 - (5- (3 - (dmietila.rníno)pirrolid.ín-l-ii j- 1 H-benzíniidazoi-2-il}~ 5fluorokínolín-2{l Hj-on; 4-arníno-5-fluoro-3(5-(4-metílpiperazin·'
1- 11)-1 H-taenzimidazol-2 ~í!]kmolin~2( 1 Hj-on; 4-amino-5-kloro-3-(5(4-metílpiperazín-I íl)-1 H-benzknÍdazol-2 -íljkínolin-2( 1 Hj-on; 4 amlnö-3-{5-)3(dimetílaminojpírrolídín-I-iI)-6fiuoro-lH-benzlmld· azol-2 í.l}kínoÍin-2(l.H}-on; 4~amino-5-kloro-3-{5-|3~(dímetílamíno)pirrolidin-I-il]~ .1 H-benzí.nrídazol-2il}kinolin-2( 1 Hj-on; 4-aminoő-kloro-3-{5-(3”(dimetilamíno}pirrolidin-l-ilj-ö-íluoro-lH-benzimídazol-2-íl}kínolin-2( 1 Hj-on; 4 -arnino- 5- Í(2R;6S) -2,6-dimetílmorfolin-4-i.l]-3-(3H-imidazo(4J5-b)pirídin-2-íl}kinolin-2(lHj-on; 4amino~3~(ö tiomorfolin-4-il· I.H.-benziniidazol-2-iljkínoíín-2( 1 Hjon; 4-a.m.íno-3-(5~(4-ciklohexilpiperazin~l-il) -1 H-benzímidazol-2 iljkinolín-2(lH}~on; 4-amino~3“{6-{3-(díetilamino}p.írrolidin-l-íl]1 H-benzímidazol- 2 -í l}kínolin-2( 1 Hj-on; 4 - arnino- 3- [6 - (4-píridin2- ilpíperazin-J-iij-1 H-benzimidazol~2-ü]kmoíin-2( 1 Hj-on; 4-a.mi186 * φ κ φφ, no-3-[5-{4-metilpiperazm-l~il)~3H-ímidazo[4,5-bjpírídin-2-il]kinoϋη -2 (1Η )-οη; 4-anuno-6-kloro~3-[5-(4~metílpípera2Ín~l-il) - 1Ηimidazo[4,5-b)píridin-2-il)kinolin~2(lH)-on; 2-(4-ammo-2-öxo.1?2-άΐϋίάχ-ο1ΰικ>1ίη-3-ϊ1}· Nra.etiÍ-N-(l-m.eíilpiperÍdin~4-iÍ)~lH·· benzimidazöl-5-karboxamid; 4-amino-3-(3-{[4-(l-metiletil)piperazin~l-il]karbonil}“lH~benzimídazoI~2-il)kinö]m-2(lH)~on; 4amino-3-[5~(4rnetilpíperazin-l-íl)-lH-benzímidazol-2-il)-6-nítro kinolin~2( 1 H)-on; 4-amino-3-[5-( 1,4!-bipiperídin- l'-ilkarborúl)lH-benzimidazol-2-il]kí.nolm-2(lH)-on; 4-amíno-3~{5-[(4metilpíperazin-l-il)karbonii)-lH-benzimidazol-2-iÍfkinolin-2(l H)-on; 4amino-3-[5-(l~oxidotíomorfolin-4-ilk 1 H-benzimídazol-2-íljkinolin-2 (1H)-on: 3- [5((4- acetilpiperazín-l -íl)karbonil]-1 H-benzímidazol-2~il}-4-amínokmolm-2(lH)on; 4-amíno~3-(5--(í(3R)-3-(dimetilam.íno)pirrolidin-l-iÍ]karbonil}-1H - benzimidazol-2-il)kínoIin~ 2flH)-on; 4-ammo-3-(5~([(3S)-3-(dimetilamí.no)pirrolidin-lil]karbonil}~ 1 H-benzímídazol-2~ü)kmolin-2( 1 H)on; 4 -amino~3~{5~ {(4-(dimetilamino)píperidin~t~il]karbonil}-lH~benziniídazol-2n)kinoím-2(lH)-on: metii 2~(4~ammO“S-öuoro-2--oxo-lJ2-dibídrokmöli.n-3-íl)lH-benzimidazoÍ~b~karboxkát; 4-amino~3-(5-(l,3!-bipirrolidin~l'~il)~ 1 H-benzímídazol-2-xl]kinolín-2(lH)-on; 4-ammo-3(5-(piridin-3-íloxi.)-lH-benzí.midazol-2-n)kinolin-2(lH)-on; 4-amíno-5,6-bisz(metnoxí)-3-[5-(4-metüpiperazin~.l-íl)~lH-benzimídazol~2 -íl]kinolm~2( 1 H)-on; 2~(4-anxíno~2~oxo-1,2-díhidrokinolm-3ü)-N-[2-(dimetilam.íno)etil]-N-metíl-ÍH-benzímídazoI~5-karboxamid; 2-(4“aminO'-2OXO-l!2-díhidrokinolm-3íl)~N-metil-N-{lmeti.lpírrolídm-3-iÍ)-lH-benzirnídazol-5-karboxamíd: 4-ami.no-3-{5[(5-ϊηεϋ1-2,5-άίΗΖΗΐ)Ϊ€ϋάο[2.2.1 ]hept--2-il)karbonü]· IH-benztmidaz.ol-2-ii}kínolin-2( 1 Hpon; 4-amino~3-{5-[(4~cíklohexilpíperazín-I-íl)karboní.l]~ lH.-benzímidazoi--2-il}kmolin-2( lH)-on; 4-a.m.i:♦ ««»χ
Φ
387 *** χ * * » ** φφ ηο-3- {5- [(2 -píperídin-1-iletil} amin oj -1 Η~ benzim ídazol - 2 -il}kinolm 2( 1 Hj-on; etil 4-(f2-(4-amino~2-Oxo- I,2dihidrökmolm~3~irj-1 Hbenzimidazol-5--il]aniino)piperidin-l~karboxilát; 4~amino~3~f5·{((5R}~5-[(metíloxi)metiljpirrolidin-3-íl}aminoj-lH-b<>nzimidazoI2~ íljkinolin-2 (1 H)-on; 4-amino~3 --(5 - [(piridin-2-ílmetíljamino}-1Hbenzimidaz.ol-2-il }kínoHn-2 (1H) -on; 4-am.ino -3- í 5- (piperidin-3ilamino)-lHbenzimídazol-2-ü]kinoIin-2(l.H)-on; 4-amino~5-íluoro3-{5-[(piridin-2-íhríetil)aminoj-lH-benzímidazoÍ-2-ibkinolín-2(lH|on; etil 4-((2-{4-amino-5-fluoro~2-oxo--l,2-dihídrokínolín-3-íl}~ 1Hbenzímidazol-S-íljaminolpiperídín-l-karboxílát; 4-amíno-5-íluoro~
3- [5- (píperídin-3-íkim.Íno)- 1 H-benzlmídazol--2íi)kínolm-2( 1 HJ~ on; 4~am3no-3-(lH-benzimídazob2-d)-6-bromGkinokn-2(lH|on; 4amino-3--(lH-benzimídazob2-ílí-7~feromokmelín-2(lH)-on; 4-amino-3-(5-bromo-IH-benzimídazöl^-iljkinolin-SflH)-on; N,N-dimetíI-2 -- (2-0X0-1,2díhidrokmo!in -3 -il)-1 H-benzimidazol~S~ka.rhoxa~ mid; 4-amíno-3-(5-tien-2--il-lH-benzimidazol~2-iljkmolín-2(lH)on; 2~(4-amino-2-oxo-l?2-dihidTOkínolín-3-il)-N>R-dinietil-lHbenzimídazol-5-szulfonamid; 4-amino-6-jód~3~[5~{4metilpipera~ zin-l-íl}-1 H-benzimi.d&zöI~2-i!jkino1in~2( 1 Hj-on; 4-amino-3-(S-(2|(dimetilamíno)metil)m.orfolin~4-ií}-iH-benzimídazol-2-il)kinolm2(ÍH)~g.h; 4-((3R|-1 -azabicíklo[2.2.2)okt-3-ilaminoj-3--(lHbenzimidazol-2-íl)-7~kloro-6-jódkinoiin-2( 1 Hj~on; 4~((3R)~ 1 -azabiciklo[2,2.2]okt-3~ilamínoJ-3-( 1 H“benzimidazoI-2-il)-6~nitrokinolín - 2 (1H}- on; 4 - ((3RJ-1 -azabícikl o[2.2.2 (oki- 3 - ilamino} ~ 3 - (1HbenzmndazGÍ-2-Íl)~6~menlkinoÍin--2( 1 Hl-on; 4- f (3E)~ 1 -azabicik2(1 H)~on; 4-f (3Sk 1 ~azabiciklo(2.2.2 jokt~3~ilamino}-3- (1Hbenzímidazol-2-il)~7~klorokinolin-2(lH)-on; 4-[(3R)~l-azabioik1 o [2.2,2'lokt- 3- llamino 1 - 3·· (1H benzímidazoi-2 41} -6- bromokinoün ~ *** ΚΧφφ φφ « Φ * 4 * * **Φ ·* ♦ 4Φ « ......Φ ♦
Φ φ
Φφ
2(1Η)~οη; 4-((3R)-l-azabicíklo(2.2.21okt-3i]amino}-3-(lH-benzímidazol-2-iJ)~2oxo-1.2-dündrokinolin-6-karbonítril; 4((3R)-l--azabicíklo(2.2.2)okt-3-ilaxnino)-3-(lH-benzimidazol-2-íI)-6-íluorokí~ nolin-2(lH)-on; 4-((38)- l-azabidklo(2,2,2]okt-3-ilamino)-3-(lHbenzi.mídazol-2~il)-6;7-bísz(inetíIoxi)kínolín-2( 1 H)-on; 4-[(3Rj-1 azabiciklo(2.2.2|okt-3-ilamíno]3-(lH-benzi.midazol-2~il)-ő,7~diklO rokinolin-2(lH)-on; l-(4~((3S)-l-azabidklo(2.2.2]okt~3~ilammo]-3(lH~benzimidaxol-2-il)-6-fluoro-2-oxo-l52-d3ludrokinolin-7-íl]piperidin - 4- karboxamid; 4- ((3S)~ 1 -azabiciklo (2,2.2 jokt- 3 -Kamin o) - 3(iH-benzímidazoi-2-ü)~6-fluoro-7-((3-hidröxipropil)amino]kinoiín2(lH)-on; 4-f(3S)~l-azabiciklo(2,2.2)okt-3-ilamíno|~3-(lH-benzimídazol-2-il)-7(dimeiilamino)-ő-fluoro.kinolin-2(lH}~on; 4((3R)-1azabíciklo(2.2.2]ük£-3ilamino}~3-(lH~benzimidazül-2-iI)~5~nuö.rö·· kinölin-2(li-l)-on; 4-[(3R)-l-azabicik!o(2.2.2jokt-3~iiamino)3(lH~benzimidazol-2-il)-6-(4-nitrofeml)kinolin-2(lH)-on; 4-((38)-1metilamino)eti!]ammo}-6-fluorokinoiin-2(ÍH)-on; 4-((38)-1-azabiciklo(2.2,2 jüki-3 -ilammoj-3-j 1 H-be.nzimídazol-2-il)-ő- iluo.ro- 7(lH~imidazöl-l-il)kínoÍin-2(lH)-on; 4-[(3R)~l~azabídk!o(2.2.2]okt~
3-ilamino}-3-{lH-benzimidazol-2-il)-6-(4-(n5etiloxi.)fenil(kmolm2(lHj~on; 4-((38)- l-azabícik!o(2.2.2]okt-3-ilamino] {IH-benzimIdazol~2~il)“6-íluoro~7-morfoIin-4-ilkínolin-2(lH)-on; 4-((3R)-1azabiciklo(2.2.2)okt~3-ílamino)-6,7-difluoro-3-(3H~i.mídazo[4,5~ bjpíridin- 2-.il) kinolin-2 (1H) -on; 4- j(3R)~ 1 ~azabidklo(2,2.2]okt-3ílaí-níno]-3“(lH-be.nzimidazol-2-íl)-6-(3-nitroÍeníl)kino.lin-2(lH)on; 1-(4-((38)- l-azabicíklo(2.2,2jokt-3-ilamíno(-3-(.lH-benzimíd~ azol-2-il)-6-fluoro-2-oxol>2-7-íljpiperidin-3-karboxamid; 4-((38)l~azabiciklo(2,2,2)okt3~ilam.moj-3-(lH-benzímidazol-2-il)-5-metílkin olín-2 (1H) -on; 6 - (3 -aoetilfenií) -4 - ((3R) - .1 - azabicik-
* ‘ κ lo(2.2.2jokt-3-üaminoj~3-(3H iπlídazoí4,5b]piridm-2··il)kmo^n2(lH)··on; 4-((38)-l-^abiciMof2-..2,2)okt-3-ilamino]-3(lH-benzixnídazol-2-il)-5 -klorokínolin-SίΓΗροη; 4-((3Ε)-1 azabícik· lo(2.2.2]okt-3ilam.ino]-6-fluorö-3-(3Himidazo[4,5-b)pírídin-2-il)7morfolin~4-ilkinolin-2(lH)-on; 4-((3S)-l-azabieiklo(2.2.2)okt-3üaminop 3 (1H-benzimidazol-2-d j-7-(cíklopropílammo)-b-Suorokinolin-2(1 H)-on; M-{3~[4((3R)~ 1 -azabíciklof2.2.2]okt-3-ilaminoj-3(3H-imidazo(4J5-b]piridín-2-il)-2-oxo-l,2-díhidrokínolin-6-il)fepiijacetamld; 4- [(3S) -1 -azabiciklo(2.2.2)okt-3ilaminoj-3-( 1Hbenzi.midazol-2-íl)-6-fluoro-7-(4-metílpiperazín-I~il)kinolin-2(lH)on; 4~((3R)~ 1 ~azabicíklo(2.2.2]okt-3-Ilamino]-ő-fluoro-7-(l Himidazol-l-il)-3-(3H-imídazo(4,5~b]piridin-2íl)kinolm-2(lH)-on;
4- ((3S)~ 1 azabiciklo[2.2.2]okfc-3-ílamíno]-3~{ 1 H-benzimidazol-2íl)-6-fluoro-7~|(2-pirídin-2-iletil)amino}kínolin-2(lH)-on; 4-((38)1 &2abieikloj2.2.2 jokt-3~ilaxmno j~3 -(1 H-benzrmidazol~2 -íl) · 6fluoro-7-piperidin~l-ükinolin~2{ 1 H)-on; zo(4,5-b)pírídin-2-ü)kmolin-2(lH)-on;
6-kloro-3(3 H-ímidaetü 1-(4-((38)-1 -azabíciklo(2.2,2jokt-3-ílamino)~3-(lH-benzímidazol~2~ü)-6~fluoro-2-oxo1,2~dihid rökínobn-7-íljpiperidin -4-karboxilát: 4 · ((3R) -1 -azabiciklo[2.2.2jokt-3-ilamino]~3~(lH-benzimidazol-2~il)-6-( 1 -benzotién-2-il)kinolín~2(lH)-on; 4[(3S)-l-azabicik1o[2.2.2]okt-3-üammo]3- (1 H~benzimidazol-2-íl)-6~íluoro-7-pin’olidin-l~ilkínoiín-2( IH)-on;
4- ((3R)-l-azabiciklo[2.2.2]okt-3~ilaramo]-3-(3H-imidazo(4,5-b)piridin-2-il)-6-(2-(trifíuorometil)fenil)kínolín-2(lH)-on; 4-[(3R)--l-aza~ bicíklo{2.2.2)okt-3-i]ammo)-3-(3H-imidazo(4,5-b]piridm~2“ü}-6-(2(metUoxi)fenil]kino]in-2(lH)-on; etil 1-(4-((38)- l-azabíciklo(2.2.2]okt-3-ilamixio(~3-(lH-benzimídazol-2-iI)-6-fluoro~2~oxol,2-dihidrok3nolín-7il)piperidin.~3-karboxilát; 4-|(3R)~l-azabíciklo[2.2.2] okt-3-ilamin α j- 3- (1H-benzimidazol - 2 -il) -6- (4 99
190
X « χ φ φ φ ♦ X Φ *xj& *9 * X X Φ 9
Φ
X
X « ' '' ·χ; ♦ φφ φ φφ ηοΙίη-2(1Η)-οη; 4-[(3S)l-azabiciklo(2.2.2]okt-3-ilamxno]~3-(lH· benzimidazol-2-il)-6-fluoro-7-((2-metilpropíllammolkino)ín-2( 1 Η) · ©ή; 4-((3 R) -1 -azabíciklo (2,2.2] okt- 3 - üamino] - 3 - (1Η - b enzí mid azol 2-il)-S-metükinolin-2(lH)-on; 4~((3R)~1 ~azabiciklo(2.2.2]okt-3-üalnino}-6-(2,4-diklorofenil)3 (3H~imídazo(4.5 b]píridín-2-íl)kinolxn-2(lH)-on; 4~}(3R)-l-azabicíklo(2.2.2jokt-3-ilamino]-3-(lHbenzimidazol-2-íl}~6-í3-(trifluorometil)fenil}kinolin-2(lH}-on; 3(1 H-benzimidazol-2-il)-4-(dinxetilamino}kinoHn-2( 1 Hj--on; 4-hidroxi-3-f 1H -ímidazo^, 5~f)kinolin-2-il)kinolin-2( 1 H)-on; 4~bldroxx3-( IH-imídazofd, Sbfpíridin-S-il)kinolin~2( 1H)-on; 4~{4~{(3R}~ 1 ·· aza)i2.2.2}okt-3-Ílo.minö]-3-(lH-benzimíd£^zol-2-iJ}“5-flnoro-2 oxo-l,2-dihidrokmolin-ő-iljbenzoesav; 4~(4[{3R)~ 1-azabicikío(2 2.2]ο1<ί··3··ί1αχχιίη©]-3-(1 H-benzimidazol-2·11}“5“ί1υοχΌ-2-οχο · í2-dihidrokinolin-6-il]benzamíd; N-{3-(4-((3R}-1 -azabieíklo(2.2.2jokt-3-ilamino]-3-(lH-benzimidaz©l-2-íl)-5~íluoro~2“OXO“ i,2~dihídrokínolin~őil)feníl}acetamiá; 3-(4-((3R)-l-azabiciklo(2.2.2}okt-3~ilamíno]-3-(IH-benzimídazol-2-xlh5-fluoro-2-oxO“ l,2-dihidrokinolín-6-íl.]benzoesav; 4-(4((3R)-l-azabicí.klo]2.2.2]okt3~ilamíno]~3~{ 1H. -benzimxdazol- 2 - il) -7-fluoro-2-oxo-1,2-dihxdrokxno.lin-6-xl}benzoesav; N-{3-(4-((3R)-1 ~azubíciklo[2.2.2]©kt~3~ilamí~ no] -3~( 1 H-feenzImídazol~2~il b 7 -íluoro-2-oxo 1,2 -dihidrokxnolín -6 íl]fenil}acetamíd; 4~[(3R}~ l-azabicíklo(2 2.2]okf-3--ílaniino]-3-( 1H— benzimidazöI-2~il}-7 ~kloro-6-(2-metilfenil)kmolin~2 (1H) -on; 4f(3R) -1 -azahicíklo(2.2.2]okt-3-ilamm o)-3 - (1 H-benzíinidazol-2~il)~2oxo-1.2-dihidrokinolin · 7-kax'bonítril; 4-({3R)~1 -azabíoiklin-2( lH)~on; 4-[4~[(3R}~ 1 azabicikk>(2.2 < 2 jokt-3- ilamíno}-3~{ 1 H~ benzinxidazol~2~il)-2-oxo-1 ^-dihídrokinolin-T-iljbenzamid; 4(3R)-1 -azabicíklo[2«2,2^
** * * 9 ·*» Φ no íluoro 7-(meíiloxi(kinolin- 2(1H)-on; 4- ((3R) --1 azabicíklo[2.2.2]okt3- ilamíno]-3-( 1H - benzimidazol - 2 -il) -6 -kloro-7 - (dim etílamino)kínolin-2(lH)~on; 4-[(3R|-1 -azabiciklo[2.2.2]okt-3-ilamino]-3-( 1Hbenzimídazol~2~il)-7~(dÍmetilam.ino)-6~jódkino!m-2(l.H)-on; 3-(4((3R)~ lazabieiklo ]2,2.2 jokt.-3-i!anhnö]-3-{I H-benzímidazol-2-il)~7 (lH-imÍdazol-l-il)-2oxo-l,2-dihídrokmolm~6-iljbenzoesav; 4-]4I(3R)-1 -azabícikio[2.2.2] okt- 3-ilamíno]-3~{1H-benzimídazo?-2 - il) -2 oxo •7píperídín-l-il-I,2-dihídrokínolm-6-il]benzoesav; 4--y'3R)~l~ azabíciklo[2.2.2 jokt-3-ilaminoj - 3- (l.H-benzimidazol- 2 oxí)-6-]4“(xnetü.szulfonil)fenil)kínolin-2(lH)~on; 4-((3R)-lazabítíklo(2.2.2]okt-3-üamino]-3-(lH“benzímidazol-2-íl)-8~metíIkinolin2 (1 Hj- on; 4-((38) -1 -azabícikio (2,2,2]okt-3 -ilaminoj -3 -(1 H-benzímidazol-2-íl)-6?7-dííluorokinolin-2(lH)-on; 3--(1 H-benzímidazol-22)-6-metíI-4-(piperídin-3-ilamixio).kinolin-2(lH)-on; 4-)(38)-1 ~aza~ bioi kló (2.2.2 ] okt - 3-ilammo] · 3 - (IΠ - henzimídazol ·· 2 - í 1}-6 42 - (me ti.1 oxi)fenil jkinolín -2(1 H)-on; 4-((38)-1 -azabicíklo (2.2,2]okt- 3-ilamino]-3-(lH~benzímida2ol-2-íl)-6-(3(metüoxí)fenil]kinolín-2(lH)-on;
3- (lH-benzímidazol-2“il)~ö,7difíuoro-4(piperídín-4”ílammo)kinolin-2(lH)~on; 3-(lH-benzímidazol-2-il)-6J7-diíluoro-4{pirrolidin~3·· í!amino)kinolín~2(lH)-on; 3-(lH~benzimídazol-2-íl)-6-kloro~4-f(3morfoiin-4-üpropil)amíno]kinoHn~2( 1 H)~on; 6-kIoro-3-(5~morfoíín4- il-1 H-benzimídazol-2-íl) -4- (piperidm-4-íIamino)kínolin-2 (1 H)~ on: 6-kloro~3-(5-morfolín~4-iÍ-.1 H-benzimidazöl-2-il)-4~((piperidin2-ílmetii)amíno]kinolin- 2(1H)-on; 4-((38)-1 -azabicíkíoí2.2.2]okt- 3ílamíno] -6 -kloro-3 -(5 -moríolin- 4- il-1 H-benzímidazo 1 -2 -il) kinolin2(lH)~on; 6-kloro-3-(5-morfolin.-4-íl·· lH-benzimídazol-2-il)-4-3-ílaminol itn-om
6-kloro~4~{(2(d.ímetilamíno)etil]ammo)-3-(5-morfolin~4~il-lH-benzimidazoí-2-íl)kíno.lin2{IH)-on: 4-](3R)-l-azabicíkío(2.2.2]okt-3-i!amino]~6-kloro-3-(5592 :#·* ·Χ «Κ· φ ♦ Φ .......Φ
ΦΦφ ♦
Μ* * ♦ «* ΦΧ morfölin-4-ü-!H-benzímidazöi-2-il)kino!in-2(lH)-on; 6-kloro-3~(5morfolin-4~il-lHbenzimidazol-2-xl)-4-)(piperidin-3-ilmetü)amlnojkxnolm~2(lH)-on; 6-kloro-3-(x5-morfolin-4-il-1 H-henzimidazol· 2-il)-4-[(pxperidxn-4-xlmetil)ammojkinolín~2(lHj-on; 4-{[(1 R,2R)-2axnínocxklohexiljaminö)-6-kloro-3-{5-morfoIin-4-il~lH-benzá.mídazol-2 -ü)kíttolin-2(IHj-on; 4-{(4-amin.ociklohexil)ajnino)-6~kloro-3{5-morfolm-4 -íl -1 H-benzimid ázol -2 -il}kxnolin~2(lH)on; 4-{[(2Sj-2amino~3metilhutiijamin.ö)-6-kloro-3-(5-morfolín-4-il-.l H-benzímidazol -2 - xl)kínolm-2 (1 H)~ on; 4- ({[4~ (aminom etil) fenil] metil }am.íno)-6 -kloro-3-(5-moríblin-4 -xl-1 H-benzixnidazol-2-il)kinolín-2(lH)on; 6-kl.orO“3-(5-mörfolm-4-íl-lH-benzimidazol-2-il)-4“[(pín*olidín2 ~11 me til) amínolkinolin - 2 (1H) -on; 4- ([ (1R) -1 (aminometil)propxl j annno} -6-klox'O-3-(5~moí'folín-4-il-1 H-benzimidazol-2-il)kinolin2( 1 Η) -on; 4~{[( 1S)-2 -amino-l-(fenilmetil)etll]amino)-6~klöro-3 -(5 morfoün-4-il·-1 H-benzimidazol-2-íI)kínolin-2(lH)~ön; 6-kloro-4~{(3~ (4metüpíperazin-l~íl)propÍl]amino}-3-(5-morfolín-4-il-lH-benzimidazol-2-íl}.kínolin-2(lH)~on; 6-kloro-3-(5-morfolin-4-il-lHbenzimidaznl-2-il)~4~{(l~(íemlmetil}píperídin~4~ihamino}kinölín~ 2(lH)-on; b-kloro-3“(5~m.orfolín-4-il-lH~ben.zimidazol-2-il)-4-[(3morfolin-4-ilpropil)amino]kinolin-2(lH)-on; 6-kloro~3-{5 4-11-1 H~beimímidazol-2-il}~4~^2~píperídin-I~üeúl)amin.öR
2(lH)-on; b-kíoro-3-(5“.morfolín-4il~lH-benzxtnídazol-2“íJ)”4-((piri* din~3~ilmetil)amino]kínolin-2(1 H)-on; 6-kiloro-4 4{3~( 1H- imidazol-1il)propil]amíno}-3“(5-morfolin-4-í.l-l.H~benzimidazo.l-2-il)kinolin2( 1 Hj-on; 6-kloro~3-(5-mo.rfolín-4-íl-lH~benzímidazol-2-il)-4-j(pírídin-4~ilmetü)ammo]kixiolin-2(lH)~on; 6-kloro-4-{[2~(metilamínoÍetál]amíno)--3-(5-morfokn~4~.ü- lH-benzimidazoI-2-í3)kínolin2 (1H) - on; 6 -kloro- 4- {[ (2 - me til-l-piperi d ni~4~il· 1 H~ benzim í dazol· 5Π)ωοχϋ)ητηΐηο}-3-(5~χηοΓίο1χιι-4-ί1-1Η-Β6ηζϊχηΙύ3ζο1-2-ίΙ)Κίηο1χη-
193
* ·> * * »«· « X«φφ
2(1Η.)·θη; 6-kloro~3--(5 morfolm-4-íl· 1H-benzimidazol-2 pirrolidinl--íIetil)amÍnoÍkmolm-2(lH)-op; 6-klo.ro-3-(5 3-üammö)kmöIínk •2~il)~4~<
-2K>
zin -1-il)-1 H-benz· hexil)aminoi-6 ]ammop6--kloro-3-(5~(
2-íl]kinolm-2 (1 H)-on; 4 -((4- ε
3-(5-(4-metilpiperazin-1-il)-· lH
2- il]kinolm-2(lH)~on; 4(((4-(ammometii)feníl]metil}amino)-6-kloro3- [5-(4-metílpíperazin-l-íl)-lH-benzímidazol-2-il]kinolin~2(lH)-on; 6-kloro~4~{(2-(metüamino)etil)amino}-3-(5-(4-metilpiperazin-l-íl)1H-benzimidazol-2-iljkinolin-2(1 H)-on; 6-kloro~3~[5~(4-metilpíperazin-l-il)~lH-benziniidazol-2~il}-4-{(3-(4-metilpiperazin~l-il)propil(amino(kinolm-2( 1 H)-tm; 6-kIoro-3-(5-(4~metilpiperazin-l-il)1 H-benzim ídazol-2-il]-4-11 -(fenílmetil)piperidín-4 -ü]amino}kinoíin-2(lH)-on; 6-kloro-3-[5-(4-metiÍpiperazm-l-íl)-lH-benzimidaZöl-2-ílj-4~[(2-pírroUdin-l-iletii)amíno]kinolin~2(lH)-on; 6-kloro-3amino)kmolin-2(lH)~on; 6-kloro--3-[5-(4--metilpiperazm-l-il)-lHbenzimídazol-2-ill-4-(piperidm-4-ilamino)kmo!in-2(lH)~on; 6kIoro-3-(S“morfolin-4íl-lH~benzimidazoí-2-il)-4-[(2-piperidm-2-iletil)amino]kínolin-2( 1 H)-on; 4-((38)-l~azabidJdo{2.2.2|okt-3ilamino(~7-kloro-3-(5-morfolin-4-il-lH-benzimidazol-2-íl)kinolin2( 1Η):~οή; 7-kloro -3 --(5-morfolin-4-ü-1 Hhenzimídazol-2-ílj-4~ (piperidin-3-ilamino)kínolin-2(lH)-on; 6-kloro-3-[5-(4~metilpiperazm-!-il)-lH-benzimidazol-2-il]~4-((piperídín-2-ilmetil)ami~ no}kínolin-2(lH)~on; 6-kloro-3-[5-(4-metilpíperazin-l~il)-lH~benzimidazol-2-iip4~{[(2S)-pirrolidin-2-iknetí.I]amino}kinolin-2(lH)-on; 6-kloro-3-(5-(4-metilpíperazin-l-11)--1 H-benzímidazol-2-il]-4~{[(2R)pirrolidin-2ilmeül)amino}kinolin-2( 1. H)-on; 6-kIoro-4-({((2S) -1 -etilpirrolidm -2 -ílj meíi!}amino}-3 -[5 -(4-metilpiperazin-l-il)-1 H-benz~
W4 ♦*»K
A
X ** »* β ♦ ♦X* »
φ * 4 *φ imídazol-2-il)kinolin-2( 1 Hj -on: 6-kloro-4-(([(2Rj-1 -etüpirrolídm-2il]metíl)am.íno) -3 - í 5~ (4 ~m etílpiperazín -2-11)-1 H -benzimidazol-2 ~ il]kinolin-2(lH)-on; 4-((38)-lazabiciklo[2.2,2]okt~3~i1amino)“3~(lHbenzimidazol-2-il)-6-(4(metiloxi)fenil)kmolin-2í 1 H)-on; és 6~(3~ aminofenil)-4-((38)-1 azabiciklo] 2.2.2]okt-3-ílamino]-3-( 1 H-benzimid azo l-2“iljkinolin-2{ 1Hj-on,
A fenti vegyületek közül k az
---50 mmt l/l a VE-GFRl-re, VEGFR2-re és •re
Az nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti szerves vegyületek mutatják a tautomerizmus jelenségét- Mivel ebben á leírásban a kémiai struktúrák csak az egyik lehetséges tautomer formát reprezentálják, ezért nyilvánvaló, hogy a találmány a megrajzolt strukturáló bármelyik tautomer formájára vonatkozik.
Az nyilvánvaló, hogy a. jelen találmány nem; korlátozódik az előzőkben illusztrációs céllal bemutatott megvalősitásí módokra, hanem az összes ilyen formára vonatkozik, a jelen találmány oltalmi kórének megfelelően..

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1 . Az alábbi képlettel rendelkező vegyület amely a leírás 109, példája szerinti 4-aminO“5fluoro-3-(6~(4~ metilpíperazm-1 il)- IH-benzhnidazol-^-ü) kínolin~2( lH)-oxi, annak tautomerje, gyógyászatliag elfogadható sója, vagy lantom etjének győgyászatilag elfogadható sója.
  2. 2, Gyógyászati készítmény, ami az 1, igénypont szerinti vegvü~ letet, annak tautomerjet, győgyászatilag elfogadható sóját, vagy tautomerjének gyógyászatliag elfogadható sóját tartalmazza, egy győgyászatilag elfogadható hordozóval kombinálva.
  3. 3, Az 1. igénypont szerinti vegyület endoteliális növekedési faktor receptor tirozin kínázra szoruló beteg kezelésénél történő alkalmazásra,
  4. 4, Az 1. igénypont szerin ti vegyület alkalmazása endoteliális növekedési faktor receptor tirozin kínázra szoruló beteg kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
HU0301045A 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors HU230787B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23215900P 2000-09-11 2000-09-11
PCT/US2001/042131 WO2002022598A1 (en) 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0301045A2 HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
HU230787B1 true HU230787B1 (en) 2018-05-02

Family

ID=22872101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301045A HU230787B1 (en) 2000-09-11 2001-09-11 Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Country Status (34)

Country Link
US (6) US6605617B2 (hu)
EP (3) EP1849782A1 (hu)
JP (4) JP4361727B2 (hu)
KR (3) KR100728797B1 (hu)
CN (1) CN100351249C (hu)
AP (1) AP1666A (hu)
AT (2) ATE386736T1 (hu)
AU (2) AU2001293275B2 (hu)
BG (1) BG66087B1 (hu)
BR (2) BRPI0113757B1 (hu)
CA (1) CA2421120C (hu)
CY (2) CY1108070T1 (hu)
CZ (1) CZ304344B6 (hu)
DE (2) DE60115069T2 (hu)
DK (2) DK1317442T3 (hu)
DZ (1) DZ3425A1 (hu)
EA (1) EA006711B1 (hu)
EC (1) ECSP034548A (hu)
ES (2) ES2302106T3 (hu)
HK (2) HK1053644A1 (hu)
HU (1) HU230787B1 (hu)
IL (3) IL154618A0 (hu)
MA (1) MA27957A1 (hu)
MX (1) MXPA03002032A (hu)
NO (2) NO324155B1 (hu)
NZ (1) NZ524717A (hu)
OA (1) OA12428A (hu)
PL (1) PL211125B1 (hu)
PT (1) PT1650203E (hu)
SG (2) SG129306A1 (hu)
SK (1) SK287181B6 (hu)
UA (1) UA75086C2 (hu)
WO (1) WO2002022598A1 (hu)
ZA (1) ZA200301578B (hu)

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2334641T3 (es) 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) * 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
US7622479B2 (en) 2001-11-26 2009-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic derivative, its production and use
US6822097B1 (en) * 2002-02-07 2004-11-23 Amgen, Inc. Compounds and methods of uses
US6921821B2 (en) * 2002-06-12 2005-07-26 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003275282A1 (en) * 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
CN100377709C (zh) * 2002-11-13 2008-04-02 希龙公司 受体酪氨酸激酶抑制剂的制药用途及相关检测方法
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US7627675B2 (en) * 2003-05-01 2009-12-01 Cisco Technology, Inc. Methods and devices for regulating traffic on a network
BRPI0412876A (pt) * 2003-07-22 2006-10-03 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de quinolinona como inibidores de c-fms quinase
EP1648455A4 (en) 2003-07-23 2009-03-04 Exelixis Inc MODULATORS OF ALK PROTEIN (ANAPLASTIC LYMPHOMA KINASE) AND METHODS OF USE
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
CN1878766B (zh) * 2003-11-07 2011-08-17 诺华疫苗和诊断公司 合成喹啉酮化合物的方法
US7767670B2 (en) * 2003-11-13 2010-08-03 Ambit Biosciences Corporation Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators
WO2005053692A1 (en) * 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
ES2374570T3 (es) * 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
SG160329A1 (en) 2005-02-18 2010-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
MX2007014206A (es) * 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) * 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
AU2006301292A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Regimen of administration for 5-(2-chlorophenyl)-1 ,2-dihydro-7-fluoro-8-methoxy-3-methyl-pyrazolo (3, 4.-b) (1, 4) benzodiazepine
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
US8697087B2 (en) 2005-11-04 2014-04-15 Novartis Ag Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
JP2009514839A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
DE102005054904A1 (de) * 2005-11-17 2007-05-24 Wacker Polymer Systems Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung polyvinylalkoholstabilisierter Latices
CA2627544C (en) * 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
EP1960547A2 (en) 2005-12-08 2008-08-27 Novartis AG Effects of inhibitors of fgfr3 on gene transcription
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EA015271B1 (ru) 2006-01-27 2011-06-30 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Гмбх & Ко Кг Противогриппозные вакцины, содержащие гемагглютинин и белки матрикса
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
TW200803855A (en) * 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
CA2646539A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
CA2648809A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Novartis Ag Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
US8138205B2 (en) 2006-07-07 2012-03-20 Kalypsys, Inc. Heteroarylalkoxy-substituted quinolone inhibitors of PDE4
WO2008006051A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Govek Steven P Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2064230A2 (en) 2006-08-16 2009-06-03 Novartis AG Immunogens from uropathogenic escherichia coli
KR20090057015A (ko) 2006-09-11 2009-06-03 노파르티스 아게 난을 사용하지 않는 인플루엔자 바이러스 백신의 제조
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
PT2137184E (pt) * 2007-04-03 2013-08-01 Array Biopharma Inc Compostos imidazo[1,2-a]piridina como inibidores do receptor de tirosina quinase
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials
PL2185191T3 (pl) 2007-06-27 2013-02-28 Novartis Ag Szczepionki przeciwko grypie o małej zawartości dodatków
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
EA201071086A1 (ru) 2008-03-18 2011-04-29 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения вакцинных антигенов вируса гриппа
AR070924A1 (es) * 2008-03-19 2010-05-12 Novartis Ag Formas cristalinas y dos formas solvatadas de sales del acido lactico de 4- amino -5- fluoro-3-(5-(4-metilpiperazin-1-il ) -1h- bencimidazol-2-il) quinolin -2-(1h) - ona
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
US8492374B2 (en) 2009-04-29 2013-07-23 Industrial Technology Research Institute Azaazulene compounds
AR078411A1 (es) 2009-05-07 2011-11-09 Lilly Co Eli Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
WO2011008974A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Rsv f protein compositions and methods for making same
MX2012000734A (es) 2009-07-16 2012-01-27 Novartis Ag Inmunogenos destoxificados de escherichia coli.
WO2011033588A1 (ja) * 2009-09-18 2011-03-24 株式会社アドバンテスト 試験装置および試験方法
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
US20120258940A1 (en) 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
PT2558095T (pt) 2010-04-16 2019-01-29 Novartis Ag Composto orgânico para utilização no tratamento do cancro hepático
CA2795089A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Novartis Ag Combination of organic compounds
CN102933267B (zh) 2010-05-28 2015-05-27 泰特里斯在线公司 交互式混合异步计算机游戏基础结构
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
AR081776A1 (es) 2010-06-30 2012-10-17 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1h-bencimidazol-2-il]-1h-quinolin-2-ona, proceso para la produccion de la composicion
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US8859775B2 (en) 2010-09-02 2014-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyridinone derivatives as LPA receptor antagonists
JO3062B1 (ar) 2010-10-05 2017-03-15 Lilly Co Eli R)-(e)-2-(4-(2-(5-(1-(3، 5-داي كلورو بيريدين-4-يل)إيثوكسي)-1h-إندازول-3-يل)?ينيل)-1h-بيرازول-1-يل)إيثانول بلوري
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
HUE043879T2 (hu) 2011-01-26 2019-09-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-immunizálási rend
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
WO2012125812A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Novartis Ag Fgfr and ligands thereof as biomarkers for breast cancer in hr positive subjects
DK3275892T3 (da) 2011-05-13 2020-04-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Præfusions-rsv-f-antigener
CN103547315A (zh) 2011-05-19 2014-01-29 诺华股份有限公司 用于治疗腺样囊性癌的4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1h-苯并咪唑-2-基]-1h-喹啉-2-酮
EP2554662A1 (en) 2011-08-05 2013-02-06 M Maria Pia Cosma Methods of treatment of retinal degeneration diseases
IN2014DN02060A (hu) 2011-09-15 2015-05-15 Novartis Ag
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
CN104093402A (zh) 2012-01-31 2014-10-08 诺华股份有限公司 Rtk抑制剂与抗雌激素的组合及其治疗癌症的应用
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
IN2014DN10801A (hu) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
CN105307684A (zh) 2012-10-02 2016-02-03 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 非直链糖缀合物
WO2014058785A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Novartis Ag Combination therapy
CN103804353A (zh) * 2012-11-01 2014-05-21 常辉 一类治疗精神分裂症的化合物及其用途
RS56886B1 (sr) 2012-11-30 2018-04-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigeni pseudomonasa i kombinacije antigena
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
WO2014127214A1 (en) 2013-02-15 2014-08-21 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9688688B2 (en) 2013-02-20 2017-06-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof
AU2014219024B2 (en) 2013-02-20 2018-04-05 KALA BIO, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US20160095842A1 (en) 2013-05-31 2016-04-07 Christine Fritsch Combination therapy containing a pi3k-alpha inhibitor and fgfr kinase inhibitor for treating cancer
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
CN105636945B (zh) 2013-10-14 2017-11-17 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
AU2014334554B2 (en) 2013-10-14 2018-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
AU2014342042B2 (en) 2013-11-01 2017-08-17 KALA BIO, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US9890173B2 (en) 2013-11-01 2018-02-13 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
CA2945263A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
PT3157566T (pt) 2014-06-17 2019-07-11 Vertex Pharma Método para tratamento de cancro utilizando uma combinação de inibidores chk1 e atr
BR112017000464A2 (pt) 2014-07-09 2017-11-07 Tc Biopharm Ltd células gama delta t e uso das mesmas
GB201506423D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Tc Biopharm Ltd Gamma delta T cells and uses thereof
US20170304313A1 (en) 2014-10-06 2017-10-26 Novartis Ag Therapeutic Combination For The Treatment Of Cancer
KR101693781B1 (ko) * 2014-10-06 2017-01-09 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 방향족 화합물의 제조 방법
CN104817535A (zh) * 2015-03-19 2015-08-05 广西师范大学 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用
CN104725431B (zh) * 2015-03-19 2017-05-17 广西师范大学 喹啉酮衍生物的钴(ⅱ)配合物及其合成方法及应用
CN104774221B (zh) * 2015-03-19 2017-02-08 广西师范大学 喹啉酮衍生物的金属配合物及其合成方法及应用
JP6898306B2 (ja) 2015-08-07 2021-07-07 ハルビン チェンバオ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤であるビニル化合物
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
EP3231434A1 (en) 2016-04-14 2017-10-18 Fundacio Centre de Regulacio Genomica Method of treatment of parkinsonism
BR112019004463A2 (pt) 2016-09-08 2019-05-28 Kala Pharmaceuticals Inc formas cristalinas de compostos terapêuticos, seus processos de obtenção e seus métodos de uso
CA3036336A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
US10392399B2 (en) 2016-09-08 2019-08-27 Kala Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
CN107935858B (zh) * 2016-10-12 2020-09-08 利尔化学股份有限公司 5-氟-2-硝基苯酚的制备方法
EP3645526A4 (en) 2017-06-27 2020-10-28 Janssen Pharmaceutica NV NEW QUINOLEINONE COMPOUNDS
AU2018370904B2 (en) 2017-11-24 2023-09-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazolopyridinone compounds
CN111655690B (zh) 2017-11-24 2023-01-10 詹森药业有限公司 吡唑并吡啶酮化合物
CN111448185A (zh) 2017-12-07 2020-07-24 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种作为fgfr和vegfr抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法
US10835531B1 (en) 2019-06-18 2020-11-17 Oncology Venture ApS Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients
GB201909191D0 (en) * 2019-06-26 2019-08-07 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US158224A (en) * 1874-12-29 Improvement in eye-cups
DE236459C (hu)
US207883A (en) * 1878-09-10 Improvement in drafting-pencils
US3663606A (en) 1966-06-21 1972-05-16 Mitsui Toatsu Chemicals Organic imino-compounds
DE2363459A1 (de) 1973-12-20 1975-06-26 Basf Ag Neue fluoreszierende chinolinverbindungen
DE3248043A1 (de) 1982-12-24 1984-06-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorogene phosphorsaeureester, verfahren zu deren herstellung sowie verfahren und mittel zum nachweis und zur fluorometrischen bestimmung von phosphaten
US4659657A (en) 1982-12-24 1987-04-21 Bayer Aktiengesellschaft Chromogenic and fluorogenic esters for photometric or fluorimetric determination of phosphatases or sulphatases
DE3634066A1 (de) 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
US5073492A (en) 1987-01-09 1991-12-17 The Johns Hopkins University Synergistic composition for endothelial cell growth
JPH07121937B2 (ja) * 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPH0699497B2 (ja) 1987-04-16 1994-12-07 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
CA1300918C (en) * 1987-06-12 1992-05-19 Masataka Kamitani Cement tile reinforced with fibers and a method for the production of the same
DE3932953A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5151360A (en) 1990-12-31 1992-09-29 Biomembrane Institute Effect of n,n,n-trimethylsphingosine on protein kinase-c activity, melanoma cell growth in vitro, metastatic potential in vivo and human platelet aggregation
GB9107742D0 (en) 1991-04-11 1991-05-29 Rhone Poulenc Agriculture New compositions of matter
GB9108369D0 (en) 1991-04-18 1991-06-05 Rhone Poulenc Agriculture Compositions of matter
GB9108547D0 (en) * 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
DK0584222T3 (da) 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
USRE37650E1 (en) 1991-05-10 2002-04-09 Aventis Pharmacetical Products, Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5856115A (en) 1991-05-24 1999-01-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Assay for identification therapeutic agents
ATE239506T1 (de) 1992-03-05 2003-05-15 Univ Texas Verwendung von immunokonjugate zur diagnose und/oder therapie der vaskularisierten tumoren
JP3142378B2 (ja) 1992-06-22 2001-03-07 ティーディーケイ株式会社 有機ｅｌ素子
US5330992A (en) 1992-10-23 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. 1-cyclopropyl-4-pyridyl-quinolinones
US5646163A (en) * 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
US5763441A (en) 1992-11-13 1998-06-09 Sugen, Inc. Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis
US5792771A (en) 1992-11-13 1998-08-11 Sugen, Inc. Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease
US5981569A (en) 1992-11-13 1999-11-09 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Substituted phenylacrylonitrile compounds and compositions thereof for the treatment of disease
JPH0743896A (ja) 1993-07-28 1995-02-14 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
AU5881394A (en) 1994-01-08 1995-08-01 Rhone-Poulenc Agriculture Limited Benzimidazolyl quinoline-3-carboxylate derivatives, intermediates thereto, and their use as herbicides
JPH0829973A (ja) 1994-07-11 1996-02-02 Toyobo Co Ltd 光重合性組成物
JP3441246B2 (ja) 1995-06-07 2003-08-25 富士写真フイルム株式会社 光重合性組成物
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
WO1997034876A1 (en) 1996-03-15 1997-09-25 Zeneca Limited Cinnoline derivatives and use as medicine
DE19610723A1 (de) 1996-03-19 1997-09-25 Bayer Ag Elektrolumineszierende Anordnungen unter Verwendung von Blendsystemen
US5942385A (en) 1996-03-21 1999-08-24 Sugen, Inc. Method for molecular diagnosis of tumor angiogenesis and metastasis
CA2258728C (en) 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
JP2001500890A (ja) * 1996-09-25 2001-01-23 ゼネカ リミテッド Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
US6111110A (en) 1996-10-30 2000-08-29 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo[f]quinolinones
US6245760B1 (en) 1997-05-28 2001-06-12 Aventis Pharmaceuticals Products, Inc Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
JP4209472B2 (ja) 1997-06-02 2009-01-14 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 平滑筋細胞増殖のインヒビターとしての（イミダゾール−５−イル）メチル−２−キノリノン誘導体
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
DE19756235A1 (de) 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
PL343112A1 (en) 1998-03-31 2001-07-30 Warner Lambert Co Quinolones as serine protease inhibitors
AU3850299A (en) 1998-05-20 1999-12-06 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Vegf activity inhibitors
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
CA2333647A1 (en) 1998-06-29 2000-01-06 Dupont Pharmaceuticals Company Cyclic carbamates and isoxazolidines as iib/iiia antagonists
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
US6174912B1 (en) 1998-08-21 2001-01-16 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen substituted imidazo[4,5-C]pyrazoles as corticotropin releasing hormone antagonists
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
AU1099000A (en) * 1998-10-05 2000-04-26 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
IL126953A0 (en) 1998-11-08 1999-09-22 Yeda Res & Dev Pharmaceutical compositions comprising porphyrins and some novel porphyrin derivatives
US20030087854A1 (en) 2001-09-10 2003-05-08 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 3 expression
KR100373203B1 (ko) * 1999-03-31 2003-02-25 주식회사 엘지화학 새로운 큐마린계 착물 및 이를 이용한 유기 발광 소자
ES2328269T3 (es) 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
JP2003171280A (ja) 1999-06-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍効果増強剤
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
US6423734B1 (en) 1999-08-13 2002-07-23 The Procter & Gamble Company Method of preventing cancer
KR100298572B1 (ko) 1999-08-19 2001-09-22 박찬구 카바아닐라이드로부터 4-니트로디페닐아민과 4-니트로소디페닐아민의 제조방법
WO2001028993A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US7045133B2 (en) 2000-01-18 2006-05-16 Ludwig Institute For Cancer Research VEGF-D/VEGF-C/VEGF peptidomimetic inhibitor
CN101053573A (zh) 2000-01-19 2007-10-17 帕卡什·S·吉尔 针对反义vegf寡核苷酸的方法和组合物
GB0001930D0 (en) 2000-01-27 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6420382B2 (en) 2000-02-25 2002-07-16 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001062252A1 (en) 2000-02-25 2001-08-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6313138B1 (en) 2000-02-25 2001-11-06 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2001074296A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Imclone Systems Incorporated Treatment of non-solid mammalian tumors with vascular endothelial growth factor receptor antagonists
EP1351946A2 (en) 2000-09-01 2003-10-15 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
EP1330441A2 (en) 2000-09-26 2003-07-30 The University of Arizona Foundation Benzimidazoles and methods for use thereof in the treatment of cancer or viral infections
AU2687702A (en) 2000-10-17 2002-04-29 Merck & Co Inc Orally active salts with tyrosine kinase activity
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
US7064215B2 (en) * 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
WO2003033472A1 (fr) 2001-10-17 2003-04-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes
US20050256157A1 (en) 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003275282A1 (en) 2002-09-30 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel tyrosine kinase inhibitors
EP1565187A4 (en) 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
EP1581539A4 (en) 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
DE60336931D1 (de) 2003-01-09 2011-06-09 Univ Delhi Verfahren zur synthese der bisbenzimidazolen und ihren derivaten.
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
US6774327B1 (en) 2003-09-24 2004-08-10 Agilent Technologies, Inc. Hermetic seals for electronic components
JP4724665B2 (ja) 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
WO2005053692A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 The Scripps Research Institute Advanced quinolinone based protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060101559A (ko) 2006-09-25
HK1064368A1 (en) 2005-01-28
US20040097545A1 (en) 2004-05-20
DE60132937T2 (de) 2009-02-12
JP2013100340A (ja) 2013-05-23
PL211125B1 (pl) 2012-04-30
US20020107392A1 (en) 2002-08-08
DE60132937D1 (de) 2008-04-03
US20050054672A1 (en) 2005-03-10
US6800760B2 (en) 2004-10-05
KR20030029974A (ko) 2003-04-16
JP2014129378A (ja) 2014-07-10
JP5649672B2 (ja) 2015-01-07
ECSP034548A (es) 2003-05-26
JP2004509112A (ja) 2004-03-25
AP1666A (en) 2006-09-29
DK1650203T3 (da) 2008-06-02
CA2421120A1 (en) 2002-03-21
HUP0301045A2 (hu) 2003-12-29
DZ3425A1 (fr) 2002-03-21
ZA200301578B (en) 2004-08-26
OA12428A (en) 2006-04-19
SG129306A1 (en) 2007-02-26
ATE309996T1 (de) 2005-12-15
SK2722003A3 (en) 2003-11-04
ES2250480T3 (es) 2006-04-16
EA006711B1 (ru) 2006-02-24
KR100765841B1 (ko) 2007-10-10
US7335774B2 (en) 2008-02-26
SG174632A1 (en) 2011-10-28
ES2302106T3 (es) 2008-07-01
BRPI0113757B1 (pt) 2017-05-23
MXPA03002032A (es) 2003-07-24
DE60115069T2 (de) 2006-08-03
KR100732206B1 (ko) 2007-06-27
US7598268B2 (en) 2009-10-06
CA2421120C (en) 2008-07-15
EP1650203A1 (en) 2006-04-26
KR100728797B1 (ko) 2007-06-19
PT1650203E (pt) 2008-05-13
AP2003002781A0 (en) 2003-06-30
EP1317442B1 (en) 2005-11-16
IL154618A0 (en) 2003-09-17
US6762194B2 (en) 2004-07-13
BG66087B1 (bg) 2011-03-31
US20030158224A1 (en) 2003-08-21
UA75086C2 (en) 2006-03-15
NO20071888L (no) 2003-03-25
NZ524717A (en) 2004-09-24
NO324155B1 (no) 2007-09-03
US20050209456A1 (en) 2005-09-22
EP1849782A1 (en) 2007-10-31
CY1108070T1 (el) 2014-02-12
IL200606A (en) 2010-12-30
EA200300354A1 (ru) 2003-10-30
CZ304344B6 (cs) 2014-03-19
US6774237B2 (en) 2004-08-10
DE60115069D1 (en) 2005-12-22
SK287181B6 (sk) 2010-02-08
AU2001293275B2 (en) 2005-04-14
IL154618A (en) 2010-04-29
JP2007191486A (ja) 2007-08-02
CN1483028A (zh) 2004-03-17
WO2002022598A1 (en) 2002-03-21
DK1317442T3 (da) 2006-02-13
BRPI0113757B8 (pt) 2017-11-07
NO328723B1 (no) 2010-05-03
KR20060036494A (ko) 2006-04-28
WO2002022598A8 (en) 2002-11-21
BG107709A (bg) 2004-01-30
EP1650203B1 (en) 2008-02-20
CZ2003683A3 (cs) 2003-08-13
ATE386736T1 (de) 2008-03-15
BR0113757A (pt) 2004-03-02
JP4361727B2 (ja) 2009-11-11
EP1317442A1 (en) 2003-06-11
MA27957A1 (fr) 2006-07-03
US6605617B2 (en) 2003-08-12
AU9327501A (en) 2002-03-26
NO20031097L (no) 2003-03-25
CN100351249C (zh) 2007-11-28
HK1053644A1 (en) 2003-10-31
CY1108931T1 (el) 2014-07-02
NO20031097D0 (no) 2003-03-10
PL361698A1 (en) 2004-10-04
US20040006101A1 (en) 2004-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230787B1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
KR101035894B1 (ko) 퀴놀리논 유도체
AU2001293275A1 (en) Quinolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS, INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): CHIRON CORPORATION, US