CN107922349B - 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物 - Google Patents

作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN107922349B
CN107922349B CN201680046188.0A CN201680046188A CN107922349B CN 107922349 B CN107922349 B CN 107922349B CN 201680046188 A CN201680046188 A CN 201680046188A CN 107922349 B CN107922349 B CN 107922349B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mmol
lcms
esi
stirred
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680046188.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107922349A (zh
Inventor
陈曙辉
陈正霞
戴美碧
谢程
李鹏
张杨
梁贵柏
王强
廖江鹏
孙飞
胡国平
黎健
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co ltd filed Critical Harbin Zhenbao Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN107922349A publication Critical patent/CN107922349A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107922349B publication Critical patent/CN107922349B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

提供一种FGFR和VEGFR抑制剂，具体公开了作为FGFR和VEGFR抑制剂的式(I)或(Ⅱ)所示化合物、药学上可接受的盐或其互变异构体。

Description

作为FGFR和VEGFR抑制剂的乙烯基化合物
技术领域
本发明涉及一种FGFR和VEGFR抑制剂，具体涉及作为FGFR和VEGFR抑制剂的式(I)所示化合物、药学上可接受的盐或其互变异构体。
背景技术
成纤维细胞生长因子(FGF)已经被公认为如发育期形态发生和血管形成的许多生理学过程的重要媒介。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是由四个成员(FGFR1-FGFR4)组成，其为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞质部分所组成的糖蛋白。FGF结合导致FGFR二聚化，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体活化足以复元和活化参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、入侵和血管形成关键性的许多生物过程中，该FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。
乙烯基吲唑类在癌症治疗领域是已知的，参见WO 0210137和WO2003101968。FGFR抑制剂在此领域中也是已知的，参见WO 2002022598。
发明内容
本发明提供式(I)或(II)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，
Figure GPA0000238896030000031
其中，
R1和R2其中一个选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，另一个选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2；
B1选自
Figure GPA0000238896030000041
其中，
T11-15中的0～2个选自N，其余选自C(R)；
T16-18中的0～2个选自N，其余选自C(R)；
D11选自-C(R)(R)-、-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R)C(＝O)N(R)-；
T41选自N或C(R)；
D41选自-C(R)(R)-、-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R)C(＝O)N(R)-；
D42-45中的0～2个分别独立地选自单键、-[C(R)(R)]1-3-、-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R)C(＝O)N(R)-，其余选自-C(R)(R)-；任选地，D41-45中的任意两个共同连接到同一原子或原子团上形成一个3～6元环；
L1、L3分别独立地选自-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-C(＝O)N(R)-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-N(R)-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-C(＝NR)-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-S(＝O)2N(R)-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-S(＝O)N(R)-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-O-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-S-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-C(＝O)O-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-C(＝O)-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-C(＝S)-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-S(＝O)-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-S(＝O)2-(CRR)0-3-或-(CRR)0-3-N(R)C(＝O)N(R)-(CRR)0-3-；
B2选自任选被R取代的5～10元芳基或杂芳基；
B4选自任选被R取代的5～6元芳基或杂芳基、5～6元环烷基或杂环烷基；
T31-34分别独立地选自N或C(R)；
任选地，T31-34中的任意两个共同连接到同一原子或原子团上形成一个3～6元环；
n为0或1，当n为0时，其限定的结构单元表示仅起连接作用的单键；
R选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2，或选自任选R’取代的C1-12烷基或杂烷基、C3-12环烃基或杂环烃基、被C3-12环烃基或杂环烃基取代的C1-12烷基或杂烷基；
R’选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、＝NH、＝O、＝S、或任选被R”取代的：NHC(＝O)CH3、C1-12烷基、C1-12烷氨基、N，N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、3～12元环烷基、3～12元环烷氨基、3～12元杂环烷氨基、3～12元环烷氧基、3～12元环烷基酰基、3～12元环烷氧羰基、3～12元环烷基磺酰基、3～12环烷基亚磺酰基、5～12元芳基或杂芳基、5～12元芳烷基或杂芳烷基；
R”选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、C(＝O)NH2、S(＝O)NH2、S(＝O)2NH2、＝NH、＝O、＝S、三卤代甲基、二卤代甲基、一卤代甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基；
“杂”表示杂原子或杂原子团，选自-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和/或-N(R)C(＝O)N(R)-；
上述每种情况下，R、R’、R”、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3；
且式(I)化合物不包括
Figure GPA0000238896030000051
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、羟甲基、羟乙基、羧丙基、羧甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、甲氨基、二甲氨基、
Figure GPA0000238896030000052
Figure GPA0000238896030000053
本发明的一些方案中，上述D41-45或T31-34中的任意两个共同连接到同一原子或原子团上形成一个苯环。
本发明的一些方案中，上述B1选自H、F、
Figure GPA0000238896030000054
Figure GPA0000238896030000055
Figure GPA0000238896030000061
本发明的一些方案中，上述L1、L3分别独立地选自单键、NH、
Figure GPA0000238896030000062
CH2、CH2C H2、
Figure GPA0000238896030000063
O、C(＝O)、
Figure GPA0000238896030000064
Figure GPA0000238896030000065
本发明的一些方案中，上述B2选自：
Figure GPA0000238896030000066
其中，
T选自N或C(R)；
D选自-C(R)(R)-、-C(＝O)N(R)-、-N(R)-、-C(＝NR)-、-S(＝O)2N(R)-、-S(＝O)N(R)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R)C(＝O)N(R)-。
本发明的一些方案中，上述B2选自：
Figure GPA0000238896030000071
本发明的一些方案中，上述B4选自任选被1、2或3个R取代的苯基、吡啶基、咪唑基、呋喃基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
本发明的一些方案中，上述B4选自：
Figure GPA0000238896030000072
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure GPA0000238896030000073
选自：
Figure GPA0000238896030000074
Figure GPA0000238896030000075
本发明的一些方案中，上述化合物选自：
Figure GPA0000238896030000076
Figure GPA0000238896030000081
Figure GPA0000238896030000091
Figure GPA0000238896030000101
Figure GPA0000238896030000111
Figure GPA0000238896030000121
Figure GPA0000238896030000131
本发明还提供了上述式(I)化合物的制备方法，包括如下步骤：
Figure GPA0000238896030000132
其中，P选自卤素、OH、NH2和CN；P1为氨基保护基，具体为THP；其他变量如上述所定义。
本发明的一些方案中，上述式(I)化合物的的制备方法，包括如下步骤：
Figure GPA0000238896030000141
本发明进一步提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物、药学上可接受的盐或其互变异构体和药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了上述化合物、药学上可接受的盐或其互变异构体，或上述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
定义和说明：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。
C1-12烷基或杂烷基、C3-12环基或杂环烃基、被C3-12环烃基或杂环烃基取代的C1-12烷基或杂烷基包括但不限于：
C1-12烷基、C1-12烷氨基、N，N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、C3-12环烷基、C3-12环烷氨基、C3-12杂环烷氨基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷基氧羰基、C3-12环烷基磺酰基、C3-12环烷基亚磺酰基、5～12元芳基或杂芳基、5～12元芳烷基或杂芳烷基；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；
Figure GPA0000238896030000142
Figure GPA0000238896030000151
Figure GPA0000238896030000161
苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1，2，3-唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。除非另有说明，用
Figure GPA0000238896030000171
表示一个立体中心的绝对构型，楔形键，波浪线
Figure GPA0000238896030000172
表示相对构型。
当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams & Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元
Figure GPA0000238896030000181
表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III 400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；THP代表四氢吡喃；Novozyme 435代表诺维信脂肪酶；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；dppf代表1，1′-双(二苯基膦)二茂铁；TBSCl代表叔丁基二甲基氯硅烷；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；TBAF代表四丁基氟化铵；MsCl代表甲磺酰氯；LDA代表二异丙基氨基锂；TEA代表三乙胺；DAST代表二乙胺基三氟化硫；SFC代表超临界液相色谱；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；TMSA代表三甲基硅基乙炔；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；DCE代表1，2-二氯乙烷；MW代表微波反应；AIBN代表偶氮二异丁腈；POT代表三邻甲基三苯基膦；DTBPF代表1，1′-双(二叔丁基膦)二茂铁；mp代表熔点。
化合物经手工或者
Figure GPA0000238896030000221
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下列实例，但本发明的范围并非限定于此。
流程A
Figure GPA0000238896030000222
实施例1
Figure GPA0000238896030000231
实施例1A
Figure GPA0000238896030000232
室温下，向1-氢-吲唑-5-羟基(54克，0.4摩尔)和咪唑(40克，0.6摩尔)的DMF(1升)溶液中分批加入TBSCl(90克，0.6摩尔)。加完后，反应在15℃下搅拌5个小时。最终反应液加入3升水稀释，用乙酸乙酯(0.8升x3)萃取，合并的有机相用水(0.8升x3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(90克，90％收率)。LCMS(ESI)m/z：249[M+1]+.
实施例1B
Figure GPA0000238896030000233
10℃下，向实施例1A(90克，0.36摩尔)的二氯甲烷(1.2升)的溶液中分批加入NIS(88克，0.4摩尔)。反应液在10℃下搅拌2个小时。用10％的亚硫酸钠溶液(加体积)淬灭反应，有机层用饱和食盐水洗涤(300毫升x2)，合并有机相然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(125克，92％收率)。LCMS(ESI)m/z：375[M+1]+.
实施例1C
Figure GPA0000238896030000234
先将实施例1B溶解到二氯甲烷(1升)和四氢呋喃(0.4升)的混合溶剂里面，然后把甲基磺酸(6.0克，60毫摩尔)加进去，最后将3，4-四氢化-2氢-吡喃(124.2克，0.92摩尔)分批加入反应液中。加完后，在12℃下搅拌5个小时。反应完的反应液用二氯甲烷(500毫升)稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液(300毫升)洗涤。有机层用饱和食盐水再次洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。残留物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(132克，93.6％收率)。LCMS(ESI)m/z：459[M+1]+.
实施例1D
Figure GPA0000238896030000235
10℃下，向实施例1C(132克，0.29摩尔)的四氢呋喃(1.4升)溶液中一次性加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(0.35升，0.35摩尔，1摩尔/升)。混合溶液在10℃下搅拌2个小时。将反应液倒入1.5升的冰水中，充分搅拌20分钟。水相用乙酸乙酯(400毫升x3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200毫升x2)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤蒸发。残留物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(64克，65％收率)。LCMS(ESI)m/z：345[M+1]+.
实例1E
Figure GPA0000238896030000241
在-78℃氮气保护下，向3，5-二氯吡啶(58.8克，404毫摩尔)的四氢呋喃(600毫升)溶液中滴加LDA(242毫升，484毫摩尔，2.0摩尔/升)。滴加完后在-78℃氮气保护下搅拌一个小时。之后，无水乙醛(35.5克，808毫摩尔)分批加入到反应液中。滴加完后，将反应液升到室温20℃继续搅拌2个小时。加入饱和氯化铵(200毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(400毫升x3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤滤液浓缩得到残留物，通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(51克，66％收率)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm：8.43(s，2H)，5.53(t，J＝6Hz，1H)，3.12(d，J＝6Hz，1H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例1F
Figure GPA0000238896030000242
在0℃下，向混合物实施例1E(36克，0.91摩尔)和三乙胺(21克，0.21摩尔)的二氯甲烷(1升)溶液中分批加入MsCl(32克，0.28mol)。在0℃下反应液搅拌3个小时，然后在冰浴下加水(100毫升)淬灭并且充分搅拌1个小时。分层后，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(200毫升x3)和饱和食盐水(200毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到残留物，通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(浅黄色，50克，98％收率)。
实施例1G
Figure GPA0000238896030000243
实施例1D(35克，0.1摩尔)，实例1F(33克，0.12摩尔)和碳酸铯(66克，0.2摩尔)的乙腈(1.5升)混合物在90℃反应12个小时。冷却到室温后，过滤，将滤液蒸干得到粗品化合物。残留物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(35克，85％收率)。LCMS(ESI)m/z：518[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.44(s，2H)，7.46(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.08(d，J＝6.8Hz，1H)，5.64～5.59(m，1H)，4.01～3.97(m，1H)，3.73～3.69(m，1H)，2.48～2.47(m，1H)，2.13～2.11(m，2H)，1.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.75～1.64(m，3H).
实施例1H
Figure GPA0000238896030000251
室温氮气下，向实施例1G(10克，19.3毫摩尔)的DMF(300毫升)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(1.36克，2毫摩尔)和甲酸钠(6克，58毫摩尔)。然后氢化瓶用一氧化碳气体置换，使瓶内充满一氧化碳气体。反应液在一氧化碳(50psi)及80℃下搅拌反应12个小时。过滤，滤液浓缩得到残留物，通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(7.2克，89％收率)。LCMS(ESI)m/z：420[M+1]+.
实施例1I
Figure GPA0000238896030000252
实施例1H(7.2克，17.1毫摩尔)，亚磷酸二乙酯(5.4毫升，51.4毫摩尔)和八水合氢氧化钡(2.7克，8.6毫摩尔)的四氢呋喃溶液(130毫升)混合物加热到50℃并反应5个小时。TLC检测反应原料消失，反应结束。过滤，浓缩得到残留物，通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(无色油状液体，5.5克，58％收率)。LCMS(ESI)m/z：558[M+1]+.
实施例1J
Figure GPA0000238896030000253
氮气保护下，冰浴下向实施例1I(5.5克，9.9毫摩尔)的二氯乙烷(100毫升)溶液缓慢滴加DAST(3.7毫升，29.7毫摩尔)。滴加完后，在0℃氮气保护下搅拌反应2个小时。TLC检测，原料全部消失并生成一个新的主点。反应液在冰浴条件下用水(10毫升)淬灭，然后充分搅拌10分钟。分液后，有机相用饱和碳酸氢钠(20毫升x2)和食盐水(20毫升)依次洗涤，并用无水硫酸钠干燥，最后过滤蒸发。残留物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(黄色油状物，2.7克，50％收率)。LCMS(ESI)m/z：560[M+1]+.
实施例1K
Figure GPA0000238896030000261
10℃氮气保护下，向实施例1J(1.42克，2.5毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液中分批加入钠氢(60％含量)(0.63克，3.0毫摩尔)。加完后，反应液在10℃下搅拌30分钟。6-(吗啡啉甲基)-3-醛基吡啶(0.63克，3.0毫摩尔)加到搅拌中的反应液中，然后将反应液加热到80℃并反应3个小时。点板显示反应完成。待反应液冷却到室温后，加水(2毫升)淬灭反应，冰水淬灭后在室温下搅拌十分钟，然后用乙酸乙酯(10毫升x3)萃取。合并有机相并用饱和的食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤蒸干。残留物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(黄色油状物，0.28克混合物1K(顺式1Ka和反式1Kb)，54％收率)。LCMS(ESI)m/z：612[M+1]+
实施例1L
Figure GPA0000238896030000262
0℃下，向甲醇(12毫升)中缓慢滴加乙酰氯(3毫升)。然后反应液在室温下搅拌反应15分钟。将实施例1K(800毫克，1.3毫摩尔)加到搅拌着的反应液中。将反应液加热到40℃，并且搅拌反应3个小时。LCMS显示反应完成。反应液直接蒸干，得到化合物1L(消旋体)，LCMS(ESI)m/z：528.4[M+1]+
实施例2
Figure GPA0000238896030000263
将实施例1L用于SFC分离(SFC分离条件如下：柱子：Chiralpak AD-3 50*4.6mmI.D.，3um流动相：乙醇(0.05％DEA)-CO2从5％到40％速率：4mL/min波长：254nm)得到实例2，实例3，实例4，实例5，副产物实例6。
实例2 LCMS(ESI)m/z：528.4[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.81(s，1H)，8.49(s，2H)，8.10(d，1H)，7.65-7.43(m，2H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.77-6.63(m，1H)，6.01(m，1H)，4.54(s，2H)，4.02-3.87(m，4H)，3.31(m，4H)，1.84(d，3H).
实施例3
Figure GPA0000238896030000271
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：528.4[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm8.65(s，1H)，8.55(s，2H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.78(s，2H)，5.94(q，J＝6.4Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.83(m，4H)，3.22(m，4H)，1.71(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例4
Figure GPA0000238896030000272
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：528.4[M+1]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.94(s，1H)，8.60(s，2H)，8.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71-7.52(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，6.80-6.65(m，1H)，6.14(q，J＝6.5Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.88(m，4H)，3.31(m，4H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例5
Figure GPA0000238896030000273
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：528.4[M+1]+.
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.98(s，1H)，8.52(s，2H)，8.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.14(m，2H)，6.74-6.60(m，1H)，6.18(q，J＝6.5Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.99(m，4H)，3.46(m，4H)，1.83(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例6
Figure GPA0000238896030000274
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：526.4[M+1]+.
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.92(s，1H)，8.49(s，2H)，8.41(d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.10(q，J＝6.5Hz，1H)，4.74(d，J＝7.8Hz，4H)，3.99(br.s.，4H)，3.47(br.s.，4H)，1.79(d，J＝6.8Hz，3H).
流程B
Figure GPA0000238896030000281
实施例7(参考例)
Figure GPA0000238896030000282
实施例7A
Figure GPA0000238896030000283
0℃条件下，向6-甲酸甲酯-1-甲基吡啶(20克，0.13摩尔)的N，N-二甲基亚砜(200毫升)的溶液中加入碘单质(33.5克，0.13毫摩尔)和三氟乙酸(35.3毫升，0.4毫摩尔)，搅拌1小时，然后升温到140℃下搅拌2.5小时。冷却到0℃后，饱和硫代硫酸钠溶液(30毫升)淬灭，搅拌30分钟，水层用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水(50毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法硅胶柱层析纯化纯化得到标题化合物(8克，37％产率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm：10.14(s，1H)，9.36(s，1H)，8.47(dd，J＝1.3，8.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，4.05-3.94(s，3H).
实施例7B
Figure GPA0000238896030000291
0℃条件下，向实施例7A(20克，120毫摩尔)的原甲酸三甲酯(400毫升)的溶液中，慢慢滴加甲酸(40毫升)，该温度下搅拌30分钟，然后滴加浓硫酸(1.2毫升)，滴加完成，升温到50℃搅拌30分钟，然后再降温到25℃搅拌3小时。冷却到室温，加到水(100毫升)中，水层用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到棕色油状标题化合物(25克，98.8％产率)，直接用于下一步。
实施例7C
Figure GPA0000238896030000292
0℃氮气保护下，向实施例7B(8克，38毫摩尔)的四氢呋喃(120毫升)溶液中，分批加入四氢铝锂(4.4克，114毫摩尔)，加入完成之后，在该温度下搅拌1小时。用水(4.4毫升)，15％氢氧化钠(4.4毫升)然后再加水(13.2毫升)淬灭，搅拌30分钟过滤，真空浓缩得到黄色油状标题化合物(5克，71％收率)直接用于下一步。
实施例7D
Figure GPA0000238896030000293
向实施例7C(5克，27毫摩尔)的二氯甲烷(120毫升)溶液中，加入二氧化锰(19克，216毫摩尔)，然后升温到40℃搅拌16小时。冷却到室温后，过滤，真空浓缩，残余物通过硅胶快速色谱法硅胶柱层析纯化得到黄色油状标题化合物(2.62克，52.4％产率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 10.1(s，1H)，9.04-9.13(m，1H)，8.22(dd，J＝2.01，8.03Hz，1H)，7.75(d，J＝8.03Hz，1H)，5.44(s，1H)，3.43(s，6H).
实施例7E
Figure GPA0000238896030000294
在5℃氮气保护下，向实施例7D(2.7克，5毫摩尔)的四氢呋喃(80毫升)溶液中分批加入钠氢(600毫克，60％，14.5毫摩尔)，完成之后，该温度下搅拌30分钟，加入实施例1J(2克，10.6毫摩尔)，然后加热到70℃搅拌16小时。冷却到室温后，倒入冰水(50毫升)中，水层用乙酸乙酯(40毫升×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到无色油状标题化合物(1.35克，48％产率)。
此混合物通过手性HPLC拆分得到顺反异构体，手性柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um，流动相：乙醇(0.05％DEA)-CO2，从5％到40％，流速：2.5mL/min，波长：220nm。
实施例7F
Figure GPA0000238896030000301
实施例7E(0.2克，0.34毫摩尔)和一水合对苯甲磺酸(12毫克，0.068毫摩尔)的水(8毫升)和丙酮(10毫升)混合溶液在50℃下加热搅拌3小时。冷却，水层用二氯甲烷(4毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水(4毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到标题化合物(140毫克，76％产率)直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：541.4[M+1]+.
实施例7G
Figure GPA0000238896030000302
向实施例7F(70毫克，130微摩尔)和(S)-2-氨基丙烷-1-醇(29毫克，390微摩尔)的1，2-二氯乙烷(1毫升)的混合溶液中，滴加醋酸(9毫克，147.77毫摩尔)，滴加完成后20℃下搅拌30分钟。慢慢加入氰基硼氢化钠(24毫克，390微摩尔)，继续在20℃下搅拌2小时。加水(1毫升)淬灭，水层用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水(3毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过制备HPLC(HCl)分离纯化得到标题化合物(3毫克，3.32％产率)。LCMS(ESI)m/z：600.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.94(s，1H)，8.49(s，2H)，8.36-8.30(m，1H)，7.69(dd，J＝8.8，18.8Hz，2H)，7.25-7.15(m，2H)，6.78-6.64(m，1H)，6.17(q，J＝6.5Hz，1H)，5.86-5.76(m，1H)，4.59-4.45(m，2H)，4.03-3.88(m，2H)，3.85-3.75(m，1H)，3.69(dd，J＝6.0，12.0Hz，1H)，3.56-3.47(m，1H)，2.56-2.40(m，1H)，2.18-2.08(m，1H)，2.02(d，J＝13.3Hz，1H)，1.83(d，J＝6.5Hz，3H)，1.73-1.62(m，2H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例7H
Figure GPA0000238896030000311
这个实施例如实施例1L中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：516.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm8.89(br.s.，1H)，8.58(s，2H)，8.17(d，J＝8.53Hz，1H)，7.51-7.66(m，2H)，7.27(s，1H)，7.01(s，1H)，6.63-6.76(m，2H)，6.13(d，J＝6.78Hz，1H)，4.38(br.s.，2H)，3.68(d，J＝15.81Hz，2H)，2.66(br.s.，1H)，1.76(d，J＝6.53Hz，3H)，1.25(d，J＝6.53Hz，3H).
实施例9
Figure GPA0000238896030000312
这个实施例如实施例7中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：556.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.93(s，1H)，8.49(s，2H)，8.23(d，J＝6.27Hz，1H)，7.45-7.66(m，2H)，7.10-7.26(m，2H)，6.53-6.70(m，1H)，6.12-6.22(m，1H)，4.50(br.s.，2H)，3.49(br.s.，2H)，3.17(br.s.，2H)，2.03(d，J＝12.80Hz，2H)，1.83(d，J＝6.53Hz，3H)，1.59(br.s.，2H)，1.29(s，2H).
实施例10
Figure GPA0000238896030000313
这个实施例如实施例7中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：542.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.91(s，1H)，8.50(s，2H)，8.23(d，J＝8.28Hz，1H)，7.49-7.61(m，2H)，7.17-7.27(m，2H)，6.53-6.71(m，2H)，6.14-6.26(m，2H)，4.48(s，2H)，4.05-4.13(m，2H)，3.39-3.59(m，4H)，2.15(d，J＝12.05Hz，3H)，1.70-1.90(m，5H).
实施例11
Figure GPA0000238896030000314
这个实施例如实施例7中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：571.4[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.92(s，1H)，8.50(s，2H)，8.25(d，J＝8.28Hz，1H)，7.47-7.67(m，3H)，7.16-7.28(m，2H)，6.56-6.69(m，1H)，6.19(q，J＝6.61Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.04(br.s.，4H)，3.60-3.80(m，5H)，3.49(br.s.，3H)，1.85(d，J＝6.78Hz，3H).
实施例12
Figure GPA0000238896030000321
实施例12A
Figure GPA0000238896030000322
向实施例7F(50毫克，90微摩尔)和3-羟基吡咯(23毫克，270微摩尔)的1，2-二氯乙烷(1毫升)的混合溶液中，滴加醋酸(8.87毫克，147.77微摩尔)，滴加完成后20℃下搅拌30分钟。慢慢加入氰基硼氢化钠(17毫克，270微摩尔)，继续在20℃下搅拌2小时。水淬灭，水层用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水(3毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱纯化得到标题化合物(29毫克，53％产率)。LCMS(ESI)m/z：612.5[M+1]+.
实施例12B
Figure GPA0000238896030000323
这个实施例如实施例7中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：528.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.95(br.s.，1H)，8.52(br.s.，2H)，8.33(br.s.，1H)，7.73(d，J＝4.77Hz，1H)，7.50(d，J＝9.03Hz，1H)，7.13-7.24(m，2H)，6.58-6.73(m，1H)，6.18(d，J＝6.53Hz，1H)，4.60-4.73(m，4H)，3.35(s，2H)，1.83(d，J＝6.27Hz，4H)，1.28(s，1H).
流程C
Figure GPA0000238896030000331
实施例13
Figure GPA0000238896030000332
实施例13A
Figure GPA0000238896030000333
乙酰丙酸乙酯(30克，208毫摩尔)溶解在乙醇(100毫升)中，向其中慢慢滴加水合肼(15.63克，312毫摩尔，85％)，混合物在80℃下搅拌回流2小时，反应液冷却至室温，析出即为目标化合物6-甲基-4，5-二-氢哒嗪-3(2-氢)-酮(23克，产率，98％)，化合物无需纯化直接进行下一步反应。
实施例13B
Figure GPA0000238896030000341
实施例13A(23克，205.4毫摩尔)溶解在醋酸(100毫升)中，在强力搅拌下向上述溶液中滴入液溴(55.03克，348.5毫摩尔)，滴加过程中温度不要超过40℃，滴加完毕后，混合物在80℃下反应半小时。冷却至室温，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚冲洗两遍得到目标化合物(20克87％收率)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：133[M+1]+.1HNMR(CHLOROFORM-d，Bruker Avance 400MHz)：ppm 7.36-7.39(m，1H)，6.69-6.89(m，1H)，2.22(s，3H).
实施例13C
Figure GPA0000238896030000342
实施例13B(18克，163.44毫摩尔)和三溴氧磷(93.8克，327.6毫摩尔)混合物在70℃下搅拌过夜。混合物冷却至40℃，将其倒入冰水中，用碳酸氢钠饱和溶液(20毫升)淬灭反应，再用二氯甲烷(100毫升x 3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到目标化合物3-溴-6-甲基哒嗪(8克，31％收率)为。LCMS(ESI)m/z：173[M+1]+.1H NMR(CHLOROFORM-d，Bruker Avance 400MHz)：ppm 7.86-7.88(d，1H，J＝8Hz)，7.52-7.54(d，1H，J＝8Hz)，2.55(s，3H).
实施例13D
Figure GPA0000238896030000343
实施例13C(8.0克，48.0毫摩尔)NBS(9.44克，48.0毫摩尔)溶解在四氯化碳(200毫升)中，溶液中加入AIBN(1.58克，9.6毫摩尔)，混合物在80℃下反应12小时，混合物过滤，浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱纯化得到目标化合物3-溴-6-(溴甲基)哒嗪(2.2克，19％收率)。LCMS(ESI)m/z：332[M+1]+.1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 7.69(d，J＝8.53Hz，1H)，7.56(d，J＝9.04Hz，1H).
实施例13E
Figure GPA0000238896030000344
实施例13D(2.0克，8.0毫摩尔)溶解在DMF(15毫升)中，吗啡啉(1.4克，16毫摩尔)和K2CO3(2.2克，16毫摩尔)加入到溶液中，混合物在20℃下反应12小时。向混合物中加入5毫升水，用二氯甲烷萃取，将有机相浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱纯化得到目标化合物(1.46克，72％收率)。LCMS(ESI)m/z：258[M+1]+.1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.19(d，J＝8.53Hz，1H)，7.86(d，J＝8.53Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.71-3.78(m，4H)，2.53-2.60(m，4H).
实施例13F
Figure GPA0000238896030000351
实施例1G(1克，1.93毫摩尔)、Pd(PPh3)2Cl2(136毫克，0.19毫摩尔)、三甲基硅乙炔(227毫克，2.32毫摩尔)、碘化亚铜(368毫克，0.19毫摩尔)和三乙胺(586毫克，5.79毫摩尔)悬浮在乙腈中(14毫升)。反应液在80℃下搅拌18小时。待反应液冷却至室温后过滤，减压浓缩溶剂，得到标题化合物(黄色液体，0.8克，粗品)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm8.42(s，1H)，7.48(d，J＝9.03Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.51，9.03Hz，1H)，6.91(d，J＝2.01Hz，1H)，6.04(d，J＝6.53Hz，1H)，5.58-5.68(m，1H)，3.95(br.s.，1H)，3.63-3.74(m，1H)，2.47(d，J＝9.54Hz，1H)，2.11(br.s.，1H)，2.00(br.s.，1H)，1.81(d，J＝6.53Hz，3H)，1.58-1.75(m，3H)，0.30(s，9H).
实施例13G
Figure GPA0000238896030000352
将1摩尔/升的四丁基氟化胺四氢呋喃溶液(8.6毫升，8.6毫摩尔)滴加到实施例13F(2.8克，5.73毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液中。反应液在15℃搅拌3小时。饱和食盐水(50毫升)加入到反应液中，乙酸乙酯萃取(40毫升x 3次)，分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂后经硅胶快速色谱法硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到10/1)得到标题化合物(无色油状液体，1克，产率42％)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.42(s，2H)，7.50(dd，J＝3.01，9.03Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.26，9.29Hz，1H)，7.01(d，J＝2.01Hz，1H)，6.06(q，J＝6.69Hz，1H)，5.64(ddd，J＝3.01，6.15，8.91Hz，1H)，3.92-4.00(m，1H)，3.64-3.74(m，1H)，3.35(s，1H)，2.49(dd，J＝1.76，8.78Hz，1H)，1.97-2.20(m，2H)，1.61-1.86(m，6H).
实施例13H
Figure GPA0000238896030000353
实施例13G(1克，2.4毫摩尔)，氟化银(762毫克，6毫摩尔)和NBS(470毫克，2.64毫摩尔)加入到装有乙腈(10毫升)和水(1毫升)的混合溶液的封管中。反应液在80-90℃下搅拌18小时。反应进程由TLC监测。待反应液冷却到室温后，饱和食盐水(10毫升)加入到反应液中，乙酸乙酯萃取(20毫升x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，真空旋干溶剂后经硅胶快速色谱法硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1到10/1)得到标题化合物(顺反混合物，无色油状液体，200毫克，产率16％)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.45(s，2H)，7.47-7.55(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.10(s，1H)，6.30-6.46(m，1H)，6.01-6.12(m，1H)，5.60-5.70(m，1H)，3.95-4.06(m，1H)，3.66-3.79(m，1H)，2.42-2.55(m，1H)，2.09-2.21(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.83(d，J＝6.78Hz，3H)，1.62-1.79(m，3H).
实施例13I
Figure GPA0000238896030000361
实施例13H(30毫克，58微摩尔)、双联频哪醇硼酸酯(16毫克，64微摩尔)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(5毫克，6微摩尔)和醋酸钾(12毫克，120微摩尔)悬浮在二氧六环(1.5毫升)中，置换氮气后反应液在100℃下搅拌18小时。反应进程由TLC监测。待反应液冷却到室温后，减压下除去溶剂，快速色谱法硅胶柱快速色谱法硅胶柱层析纯化分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到标题化合物(无色油状液体，10毫克，产率30％)。LCMS(ESI)m/z：562.1[M+1]+.
实施例13J
Figure GPA0000238896030000362
实施例13I(10毫克，18微摩尔)、实施例13E(9毫克，36微摩尔)、Pd(DTBPF)Cl2(2毫克，3.6微摩尔)和碳酸钾(5毫克，36微摩尔)悬浮在四氢呋喃(1毫升)和水(0.2毫升)的混合溶剂中，微波条件105℃反应15分钟。待反应液冷却到室温后，由制备板分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到标题化合物(无色油状液体，5毫克，产率46％)。LCMS(ESI)m/z：613.2[M+1]+.
实施例13K
Figure GPA0000238896030000363
将实施例13J(5毫克，8微摩尔)溶于无水甲醇(1毫升)中，然后将此溶液滴加到新鲜配制的乙酰氯(0.5毫升)无水甲醇(2毫升)溶液中。反应液在40℃下搅拌3小时。反应完毕，旋去溶剂得到标题化合物(4毫克，产率91％)。LCMS(ESI)m/z：541.1[M+1]+.
流程D
Figure GPA0000238896030000371
流程D
Figure GPA0000238896030000372
实施例16
Figure GPA0000238896030000381
实施例16A
Figure GPA0000238896030000382
氮气保护，室温下向6-甲基-烟酸甲酯(5克，30毫摩尔)和溴代丁二酰亚胺(6.48克，30毫摩尔)的四氯化碳(40毫升)溶液中加入偶氮二异丁氰(1.08克，7毫摩尔)，反应液加热到80℃搅拌12个小时，趁热过滤。滤液蒸干，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(1.6克，收率：21％)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 9.16(d，J＝1.00Hz，1H)，8.29(dd，J＝1.76，8.03Hz，1H)，7.53(d，J＝8.03Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.95(s，3H).
实施例16B
Figure GPA0000238896030000383
氮气保护下，室温向实施例16A(1.6克，7毫摩尔)的DMF(12毫升)溶液中，一次性加入碳酸钾(1.16克，8.4毫摩尔)并搅拌过夜。将反应液倒入冰水(20毫升)，加入乙酸乙酯(40毫升x 3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(1克，收率：60％)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 9.15(d，J＝1.51Hz，1H)，8.26(dd，J＝2.01，8.03Hz，1H)，7.53(d，J＝8.28Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.68-3.78(m，6H)，2.46-2.55(m，4H).
实施例16C
Figure GPA0000238896030000384
氮气保护下，0℃向实施例16B(6.7克，28.4毫摩尔)的四氢呋喃(85毫升)溶液中，分批加入四氢铝锂(1.08克，28.4毫摩尔)，搅拌2个小时。缓慢向反应液中依次加入水(1毫升)，氢氧化钠(1毫升，15％)，水(3毫升)搅拌20分钟，过滤，减压下滤液浓度得到标题化合物(4.8克，收率：70％)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.45(s，1H)，7.68(dd，J＝1.51，8.03Hz，1H)，7.38(d，J＝8.03Hz，1H)，4.67(s，2H)，3.67-3.72(m，4H)，3.61(s，2H)，2.41-2.52(m，4H).
实施例16D
Figure GPA0000238896030000385
室温，向实施例16C(4.06克，19.5毫摩尔)的二氯甲烷(70毫升)溶液中，分批加入活性二氧化锰(39克，449毫摩尔)，反应液加热回流16个小时。反应完毕，过滤，滤液蒸干，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(1.2克，30％收率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 10.10(s，1H)，9.02(d，J＝1.00Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.01，8.03Hz，1H)，7.65(d，J＝8.03Hz，1H)，3.73-3.79(m，6H)，2.49-2.58(m，4H).
实施例16E
Figure GPA0000238896030000391
室温下，向实施例16D(300毫克，1.45毫摩尔)和亚膦酸二乙酯(603毫克，4.36毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中，一次性加入八水合氢氧化钡(229毫克，0.728毫摩尔)，反应液加热至45℃搅拌4个小时。反应完毕，加入水(20毫升)，加入乙酸乙酯(40毫升x 3)萃取，合并有机相合并有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(120毫克，24％收率)，为黄色液体。LCMS(ESI)m/z：345.1[M+1]+.
实施例16F
Figure GPA0000238896030000392
0℃下，向实施例16E(120毫克，0.35毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(168毫克，1.04毫摩尔)，滴加完毕，反应液0℃搅拌1个小时。反应完毕，反应液用饱和碳酸氢钠(5毫升)饱和食盐水(5毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(60毫克，收率：50％)，为无色液体。LCMS(ESI)m/z：347.1[M+1]+.
实施例16G
Figure GPA0000238896030000393
氮气保护，室温向实施例16F(400毫克，1.15毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液，分批加入钠氢(139毫克，60％矿物油中，3.46毫摩尔)并搅拌10分钟，5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-)乙氧基)-1-(四氢化-2氢-吡喃-2-)-1氢-吲唑-3-甲醛(485毫克，1.15毫摩尔)1H加入到上述反应液中，搅拌10分钟。然后反应液加热到80℃搅拌3小时。反应完毕，冷却至室温，用水(10毫升)淬灭，加入乙酸乙酯(40毫升x 3)萃取，合并有机相合并有机相用饱和食盐水(50毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化，再经手性HPLC拆分得到标题化合物(Z式)(250毫克，收率：35％)，异构体(E式)(200毫克，收率：28％)为黄色液体。LCMS(ESI)m/z：612[M+1]+.
实施例16H
Figure GPA0000238896030000401
氮气保护，室温往实施例16G(80毫克，1.3毫摩尔)的甲醇(1毫升)溶液中，加入新鲜制备的乙酰氯(1毫升)，甲醇(3毫升)溶液。反应液在40℃搅拌3个小时。真空除去溶液即为标题化合物(33毫克，收率：52％)。LCMS(ESI)m/z：528.4[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.08(s，1H)，8.52(br.s.，1H)，8.26(d，J＝7.03Hz，1H)，7.66(d，J＝8.03Hz，1H)，7.48(d，J＝9.79Hz，1H)，7.23(br.s.，2H)，6.92-7.08(m，1H)，6.12(d，J＝6.78Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.00(br.s.，4H)，3.47(br.s.，4H)，1.83(d，J＝6.53Hz，3H).
流程E
Figure GPA0000238896030000402
实施例17
Figure GPA0000238896030000411
实施例17A
Figure GPA0000238896030000412
室温下，向实施例7E(900毫克，1.53毫摩尔)的丙酮(4毫升)，水(4毫升)混合溶液中，加入一水合对甲苯磺酸(291毫克，1.53毫摩尔)，反应液加热至50℃搅拌10小时。反应完毕，加入水(4毫升)，加入二氯甲烷(30毫升x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到标题化合物(850毫克，收率：92％)。LCMS(ESI)m/z：541[M+1]+.
实施例17B
Figure GPA0000238896030000413
氮气保护下，室温向实施例17A(850毫克，1.57毫摩尔)的甲醇(8毫升)溶液中，分批加入硼氢化钠(119毫克，3.14毫摩尔)，搅拌1小时。加入水(30毫升)淬灭，加入乙酸乙酯(40毫升x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(900毫克，粗品)，为黄色液体。LCMS(ESI)m/z：543[M+1]+.
实施例17C
Figure GPA0000238896030000414
室温氮气保护下，往实施例17B(900毫克，粗品)的甲醇(2毫升)溶液中，加入新鲜配制的乙酰氯(2毫升)，甲醇(6毫升)溶液。反应液在40℃搅拌3个小时。真空除去溶液即为标题化合物(850毫克，粗品)。LCMS(ESI)m/z：459[M+1]+.
实施例17D
Figure GPA0000238896030000421
室温氮气保护下，往实施例17C(748毫克，1.63毫摩尔)的二氯甲烷(12毫升)溶液中，加入三乙胺(495毫克，4.89毫摩尔)，二碳酸二叔丁酯(356毫克，1.63毫摩尔)，DMAP(20毫克，0.16毫摩尔)，反应液在室温下搅拌30分钟。反应完毕，用1M盐酸调节pH至7左右，加入二氯甲烷(20毫升x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化纯化得到标题化合物(280毫克，收率：30.7％)。LCMS(ESI)m/z：559[M+1]+.
实施例17E
Figure GPA0000238896030000422
室温下，往实施例17D(280毫克，0.5毫摩尔)的二氯甲烷(6毫升)溶液中，分批加入戴斯-马丁试剂(318.毫克，0.75毫摩尔)，反应液在室温搅拌2个小时，反应完，反应液用冰水浴冷却，过滤，滤液蒸干得标题化合物(230毫克，收率：82.4％)。LCMS(ESI)m/z：557[M+1]+.
实施例17F
Figure GPA0000238896030000423
室温下，往实施例17E(50毫克，90微摩尔)，四氢化-2氢-吡喃-4胺(18毫克，180微摩尔)的1，2-二氯乙烷(2.5毫升)溶液中，加入醋酸(约0.1毫升)至pH为5左右，搅拌2个小时。氰基硼氢化钠(12毫克，180微摩尔)室温下加入到反应液中，继续搅拌1个小时，加入水(5毫升)，加入二氯甲烷(20毫升x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(20毫克，收率：34.7％)。样品用于手性柱拆分得到实施例17F-R构型(8毫克)，实施例17F-S构型(8毫克)。
LCMS(ESI)m/z：642[M+1]+.
手性柱方法：手性柱，Chiralcel OJ-H 250×4.6mm I.D.，5um；流动相，甲醇(0.05％DEA)-CO2从5％到40％；流速，2.35mL/min；波长，280nm。
实施例17G
Figure GPA0000238896030000431
室温氮气保护下，往实施例17F-S构型(15毫克，23微摩尔)(按照实施例17F的制备方法，放大200毫克规模的反应，得到17F-S构型产物15毫克)的甲醇(1毫升)溶液中，加入新鲜配置的乙酰氯(1毫升)，甲醇(3毫升)溶液。反应液在40℃搅拌3个小时。真空除去溶液即为标题化合物(33毫克，收率：52％)。LCMS(ESI)m/z：542[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.04(s，1H)，8.50(br.s.，2H)，8.23(d，J＝7.03Hz，1H)，7.64(d，J＝8.03Hz，1H)，7.49(d，J＝8.53Hz，1H)，7.18-7.26(m，2H)，7.04(s，2H)，6.12(q，J＝6.53Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.08(dd，J＝4.02，11.54Hz，2H)，3.56-3.66(m，7H)，2.15(d，J＝11.04Hz，2H)，1.83(d，J＝6.53Hz，4H)，1.18(t，J＝7.03Hz，9H).
实施例18
Figure GPA0000238896030000432
本实施例中如实施例17中描述的方法制备施例17F，放大200毫克规模的反应，得到17F-R构型产物15毫克)得到实施例18。LCMS(ESI)m/z：542[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.95-9.12(m，1H)，8.44-8.59(m，1H)，8.25(br.s.，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.51(d，J＝8.78Hz，1H)，7.25(d，J＝15.06Hz，2H)，6.91-7.10(m，1H)，6.13(d，J＝5.77Hz，1H)，4.54(br.s.，2H)，4.07(d，J＝10.54Hz，2H)，3.42-3.57(m，3H)，2.15(d，J＝10.79Hz，2H)，1.83(m，5H).
实施例18b
Figure GPA0000238896030000441
向实施例18(15毫克，27.68微摩尔)和无水乙醛(5毫克，110微摩尔)的1，2-二氯乙烷(2毫升)的混合溶液中，滴加醋酸(2.21毫克，38.87微摩尔)，滴加完成后20℃下搅拌1小时。慢慢加入氰基硼氢化钠(7毫克，110微摩尔)，继续在20℃下搅拌1小时。水淬灭，水层用二氯甲烷(3毫升×2)萃取，结合有机层饱和食盐水(5毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过制备柱层析纯化得到实施例18b(12毫克，76％收率)。
LCMS(ESI)m/z：571[M+1]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)9.09(s，1H)，8.31(d，J＝803Hz，1H)，7.72(d，J＝8.28Hz，1H)，7.54(d，J＝9.03Hz，1H)，7.24-7.33(m，2H)，7.00-7.16(m，1H)，6.17(q，J＝6.69Hz，1H)，4.11(d，J＝8.53Hz，2H)，3.79(t，J＝11.80Hz，1H)，3.38-3.58(m，4H)，3.26-3.32(m，2H)，2.09(br.s.，2H)，1.90-2.01(m，2H)，1.85(d，J＝6.78Hz，3H)，1.39(t，J＝7.15Hz，3H)
实施例21
Figure GPA0000238896030000442
本实施例中如实施例17中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：556.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.10(br.s.，1H)，8.58(br.s.，1H)，8.29(br.s.，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.53(d，J＝8.53Hz，1H)，7.21-7.33(m，3H)，6.97-7.18(m，1H)，6.14(d，J＝5.52Hz，1H)，4.59(br.s.，2H)，3.57-3.74(m，6H)，3.50(br.s.，3H)，3.19(br.s.，1H)，2.03(d，J＝12.55Hz，3H)，1.83(d，J＝5.52Hz，6H)，1.66(br.s.，3H).
实施例22
Figure GPA0000238896030000443
本实施例中如实施例17中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：556.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.09(s，1H)，8.54(br.s.，2H)，8.27(d，J＝7.53Hz，1H)，7.68(d，J＝8.03Hz，1H)，7.51(d，J＝9.03Hz，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.09(s，1H)，6.14(q，J＝6.53Hz，1H)，4.57(br.s.，2H)，3.66(d，J＝7.03Hz，2H)，3.50(br.s.，2H)，2.03(d，J＝13.55Hz，3H)，1.83(d，J＝6.53Hz，4H)，1.64(br.s.，2H)，1.29(br.s.，3H).
实施例23
Figure GPA0000238896030000451
本实施例中如实施例17中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：528.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.08(s，1H)，8.62(s，2H)，8.29(d，J＝6.27Hz，1H)，7.73(d，J＝7.78Hz，1H)，7.50(d，J＝9.03Hz，1H)，7.09-7.33(m，3H)，6.04(q，J＝6.53Hz，1H)，4.38-4.68(m，1H)，2.68(br.s.，1H)，2.33(br.s.，1H)，1.69-1.82(m，3H).
流程F
Figure GPA0000238896030000452
实施例24(参考例)
Figure GPA0000238896030000461
实施例24A
Figure GPA0000238896030000462
在-20℃氮气保护下，向5-溴-2-碘吡啶(61克，214.87毫摩尔)的四氢呋喃(700毫升)溶液中慢慢滴加异丙基氯化镁格式试剂(26.52克，257.84毫摩尔)的四氢呋喃溶液，然后该溶液在-20℃搅拌3小时，升温至0℃，N，N-二甲基甲酰胺(18.85克，257.84毫摩尔)在0℃下分批滴加，滴加完成后升温至20℃，继续搅拌6小时。薄层色谱板检测反应完成，加入饱和氯化铵(100毫升)淬灭，水层用乙酸乙酯(140毫升x 3)萃取，结合有机层饱和食盐水(100毫升x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到标题化合物(44克)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 10.04(s，1H)，8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.8，8.3Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H).
实施例24B
Figure GPA0000238896030000463
氮气保护下，20℃向实施例1A(40克，215.05毫摩尔)，原甲酸三甲酯(27.38克，258.06毫摩尔)的甲醇(400毫升)的混合溶液中分批加入一水合对甲苯磺酸(818.11毫克，4.30毫摩尔)。滴加完毕之后，20℃下搅拌10分钟，升温至70℃搅拌16小时。薄层色谱板检测反应完成，降温至20℃，部分真空浓缩，倒入冰水(150毫升)中搅拌20分钟，水层用乙酸乙酯(100毫升x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100毫升x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱提纯得到黄色油状标题化合物(19克，38.07％产率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.3，8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，3.39(s，6H).
实施例24C
Figure GPA0000238896030000464
氮气保护下，向实施例24B(2克，8.62毫摩尔)，双联频哪醇硼酸酯(2.85克，11.21毫摩尔)，醋酸钾(2.54克，25.86毫摩尔)的二氧六环(10毫升)混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(630.73毫克，862.00微摩尔)，然后110℃下反应2小时。LC-MS检测反应完成。冷却到室温后过滤，真空浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱提纯得到黑色油状标题化合物(2克，83.12％产率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.94(s，1H)，8.11(dd，J＝1.4，7.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，5.40(s，1H)，3.39(s，6H)，1.35(s，12H).
实施例24D
Figure GPA0000238896030000471
20℃下，向1E 1-(3，5-二氯吡啶-4-)乙醇(85.60克，445.74摩尔)，三乙胺(90.21克，891.47毫摩尔)的二氯甲烷(1.50升)溶液中，滴加乙酰氯(41.99克，534.88毫摩尔)，在20℃下搅拌1小时后，TLC检测反应完毕，减压蒸干溶剂，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(无色油状物，57.10克，54.7％产率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.44(s，2H)，6.25(q，J＝6.8Hz，1H)，2.09(s，3H)，1.63(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例24E
Figure GPA0000238896030000472
20℃下，向实施例24D(31克，243毫摩尔)DMSO(78毫升)与1M NaH2PO4/Na2HPO4缓冲液(pH 7.5，775毫升)的混合溶液中加入诺维信脂肪酶435(31.78克，3.12×104PLU)。在51℃下搅拌129小时后，LCMS检测约50％原料完成转化。加水(1升)稀释，用乙酸乙酯(1升x5)。合并的有机层用水(500毫升)，盐水(500毫升x 2)洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(无色油状物，12.00克，77％产率)。LCMS(ESI)m/z：233.9[M+1]+
实施例24F
Figure GPA0000238896030000473
20℃下，向实施例24E(12.00克，51.26毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)和甲醇(50毫升)混合溶液中，滴加1M氢氧化钠溶液(51.26毫升，51.26毫摩尔)，在20℃下搅拌半小时后，TLC检测反应完毕，加水(30毫升)稀释，用乙酸乙酯(100毫升x 3)萃取。合并的有机层用盐水(20毫升x 2)洗涤后，经硫酸钠干燥减压蒸干溶剂得到标题化合物(无色油状物，7.99克，81.2％产率)。LCMS(ESI)m/z：191.8[M+1]+.
实施例24G
Figure GPA0000238896030000474
0℃冰浴下，向实物25F(18克，94毫摩尔)和三乙胺(28.45克，281毫摩尔)的二氯甲烷(400毫升)混合溶液中缓慢加入甲烷磺酰氯(32.21克，281.2毫摩尔)。反应液在室温条件下搅拌4个小时。反应完成后，加水淬灭反应并用二氯甲烷(500毫升x 3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干得到残留物，通过柱层析得到实物24G(24克，88.9毫摩尔，94.8％收率)。
实施例24H
Figure GPA0000238896030000481
氮气保护下，实物24G(24克，88.9毫摩尔)，实施例1D(35克，101.7毫摩尔)和碳酸铯(57.9克，177.7毫摩尔)的乙腈(1000毫升)溶液在油浴下加热到110℃并搅拌反应12个小时。反应完成后，过滤，取滤液蒸干得到残留物，通过柱层析得到实施例25E(26克，50.2毫摩尔，56.5％收率)微黄色物体。LCMS(ESI)m/z：518.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.44(s，2H)，7.46(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.4，9.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.08(d，J＝6.8Hz，1H)，5.64～5.59(m，1H)，4.01～3.97(m，1H)，3.73～3.69(m，1H)，2.48～2.47(m，1H)，2.13～2.11(m，2H)，1.83(d，J＝6.8Hz，3H)，1.75～1.64(m，3H)
实施例24I
Figure GPA0000238896030000482
室温氮气下，向实例25E(24克，46.3毫摩尔)的DMF(500毫升)溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(1.63克，2.32毫摩尔)和甲酸钠(9.5克，139.0毫摩尔)。然后氢化瓶用一氧化碳气体置换，使瓶内充满一氧化碳气体。反应液在一氧化碳(50psi)及80℃下搅拌反应12个小时。过滤，滤液浓缩干，残留物通过柱层析得到标题化合物(16克，64％收率)。LCMS(ESI)m/z：420.1[M+1]+.
实施例24J
Figure GPA0000238896030000491
0℃条件下，向24F[1-(3，5-二氯-4-吡啶)乙氧基]-1-四氢吡喃-2-苯并吲唑-3-甲醛(10克，23.8毫摩尔)的乙醇(180毫升)溶液中加入水合肼(2.38克，47.6毫摩尔)，然后该混合物在20℃下搅拌3小时。加入乙二胺(2.86克，47.6毫摩尔)和氯化亚铜(2.35.6克，23.8毫摩尔)，10分钟之后，在0℃条件下，慢慢滴加三溴氟甲烷(16.1克，59.6毫摩尔)，滴加完毕之后，在20℃下搅拌16小时。薄层色谱板检测反应完成，滴加1摩尔柠檬酸淬灭反应，水层用乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取，结合有机层饱和食盐水(50毫升x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱纯化得到黄色油状标题化合物(6克，48.97％产率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.41(s，2H)，7.46-7.43(m，1H)，7.13-7.10(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，6.98(d，J＝2.5Hz，1H)，6.33(d，J＝2.5Hz，1H)，6.25(d，J＝20Hz 1H)，6.02(q，J＝6.7Hz，1H)，5.69-5.57(m，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，2.54-2.40(m，1H)，2.19-2.06(m，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.80(d，J＝6.5Hz，3H)，1.76-1.60(m，3H).
实施例24K
Figure GPA0000238896030000492
在氮气保护下，向实例24C(703.99毫克，2.52毫摩尔)和实施例24J(1.00克，1.94毫摩尔)的四氢呋喃(9毫升)混合溶液中加入Pd(dppf)Cl2(141.95毫克，194.00微摩尔)，然后80℃下搅拌回流过夜。冷却，过滤，真空浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱纯化得到黄色油状标题化合物(1.0克，90％产率)。LCMS(ESI)m/z：587.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.98-8.93(m，1H)，8.41(s，2H)，7.98(d，J＝7.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝3.8，9.3Hz，1H)，7.24-7.13(m，2H)，6.84-6.70(m，1H)，6.05(q，J＝6.5Hz，1H)，5.68-5.61(m，1H)，5.44(s，1H)，4.03(m，1H)，3.72(m.，1H)，3.49(d，J＝4.5Hz，1H)，3.45(s，6H)，2.57-2.42(m，1H)，2.07-1.98(m，2H)，1.81(d，J＝6.5Hz，3H)，1.78-1.70(m，2H).
实施例24L
Figure GPA0000238896030000501
实施例24K(1.00克，1.70毫摩尔)和一水合对苯甲磺酸(194.毫克，1.02毫摩尔)的水(8毫升)和丙酮(10毫升)混合溶液在50℃下加热搅拌12小时。冷却，水层用二氯甲烷(10毫升x 3)萃取，结合有机层饱和食盐水(10毫升x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到标题化合物(940毫克，粗品)直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：541.4[M+1]+.
实施例24M
Figure GPA0000238896030000502
向实施例24L(80毫克，147.77微摩尔)和1-氨-2-甲基丙烷-2-羟基(54.78毫克，443.31微摩尔)的1，2-二氯乙烷(2毫升)的混合溶液中，滴加醋酸(8.87毫克，147.77微摩尔)，滴加完成后20℃下搅拌30分钟。慢慢加入氰基硼氢化钠(27.86毫克，443.31微摩尔)，继续在20℃下搅拌2小时。水淬灭，水层用二氯甲烷(5毫升x 3)萃取，结合有机层饱和食盐水(3毫升x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱纯化得到黄色油状标题化合物(30毫克，33％)。LCMS(ESI)m/z：613.2[M+1]+.
实施例24N
Figure GPA0000238896030000503
本实施例中如实施例24中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：529.4[M+1]+。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.09(s，1H)，8.55(s，2H)，8.32(d，J＝7.0Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.35-7.24(m，2H)，7.16-7.00(m，1H)，6.16(q，J＝6.5Hz，1H)，4.57(s，2H)，3.16(s，2H)，1.84(d，J＝6.5Hz，3H)，1.42-1.35(m，6H).
实施例26
Figure GPA0000238896030000511
本实施例如实施例24中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：529.4[M+1]+。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.04(s，1H)，8.51(m，2H)，8.23(d，J＝6.8Hz，1H)，7.68-7.43(m，1H)，7.26-7.17(m，2H)，7.06-6.88(m，2H)，6.12(d，J＝6.5Hz，1H)，4.55(m，1H)，4.40(s，2H)，4.08-4.01(m，1H)，2.61(d，J＝6.0Hz，2H)，2.41(m，2H)，1.84(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例27
Figure GPA0000238896030000512
实施例27A
Figure GPA0000238896030000513
向实施例24L(80毫克，147.77微摩尔)和2-哌嗪-1-乙醇(57.71毫克，443.31微摩尔)的1，2-二氯乙烷(2毫升)的混合溶液中，滴加醋酸(8.87毫克，147.77微摩尔)，滴加完成后20℃下搅拌30分钟。慢慢加入氰基硼氢化钠(27.86毫克，443.31微摩尔)，继续在20℃下搅拌2小时。水淬灭，水层用二氯甲烷(5毫升x 3)萃取，结合有机层饱和食盐水(3毫升x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过快速色谱法硅胶柱纯化得到标题化合物(30毫克，30.9％)。LCMS(ESI)m/z：655.2[M+1]+.
实施例27B
Figure GPA0000238896030000514
向实施例27A(20毫克，30.51微摩尔)的甲醇(1毫升)的溶液中，加入甲醇(1毫升)/乙酰氯(0.25毫升)混合溶液，加热到40℃搅拌3小时。冷却真空浓缩得到标题化合物(11.50毫克，65.5％收率)。LCMS(ESI)m/z：571.4[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm：9.07(s，1H)，8.58-8.49(m，3H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.18-7.06(m，2H)，6.14(q，J＝6.5Hz，1H)，4.32(s，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.67-3.45(m，4H)，3.43-3.37(m，2H)，3.28-3.13(m，4H)，1.85(d，J＝7.0Hz，3H).
实施例29
Figure GPA0000238896030000521
实例29A
Figure GPA0000238896030000522
氮叔丁氧羰基哌啶(2克，10.7毫摩尔)，溴乙酸乙酯(1.79克，10.7毫摩尔)和碳酸钾(4.45克，32.2毫摩尔)的乙腈(30毫升)溶液混合物加热到90℃并且搅拌反应16个小时。点板显示反应原料消失。过滤，滤液蒸干，残留物通过快速色谱法硅胶柱纯化快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(无色油状物，2.1克，7.7毫摩尔)。LCMS(ESI)m/z：273.2[M+1]+.
实施例29B
Figure GPA0000238896030000523
将实施例29A(2.1克，7.7毫摩尔)加到盐酸乙酸乙酯(30毫升)里面，然后反应液在室温条件下搅拌16个小时。点板显示反应完成。直接将反应液蒸干得到标题化合物(1.2克，90.4％收率)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例29C
Figure GPA0000238896030000524
实施例29B(15毫克，87微摩尔)和实例24L(47毫克，87微摩尔)的1，2-二氯乙烷(4毫升)溶液混合物在室温条件下搅拌1个小时，冰浴下，将氰基硼氢化钠(5.5毫克，87微摩尔)加到反应液中。最后将反应液升到室温并搅拌3个小时。加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干。残留物通过HPLC制备分离得到标题化合物(30毫克，49.5％收率)。LCMS(ESI)m/z：698.6[M+1]+.
实施例29D
Figure GPA0000238896030000531
0℃下，向甲醇(8毫升)中缓慢滴加乙酰氯(3毫升)。然后反应液在室温下搅拌反应15分钟。将实施例29C(35毫克，50微摩尔)加到搅拌着的反应液中。将反应液加热到40℃，并且搅拌反应3个小时。LCMS显示反应完成。将反应液直接蒸干得到标题化合物(深黄色油状物，30毫克，97.5％收率)可直接用于下一步骤无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：614.5[M+1]+.
实施例29E
Figure GPA0000238896030000532
室温下，向实施例29D(30毫克，49微摩尔)的四氢呋喃(1毫升)，甲醇(1毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中一次性加入氢氧化钠(10毫克，245微摩尔)。反应液在21℃下搅拌16个小时。LCMS显示反应完成。将反应液直接蒸干，然后用甲醇溶解，过滤，得到滤液蒸发。残留物通过制备色谱分离得到标题化合物(绿色油状物，5毫克，17.5％收率)。LCMS(ESI)m/z：585.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.11(s，1H)，8.87(d，J＝8Hz，1H)，8.53(s，2H)，8.00(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝9.2Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.18(d，J＝33.6Hz，1H)，6.14(t，J＝6.8Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.21(s，2H)，3.65(s，4H)，3.3(m，2H)，1.84(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例30
Figure GPA0000238896030000533
本实施例中如实施例24中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：556.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.10(br.s.，1H)，8.58(br.s.，1H)，8.29(br.s.，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.53(d，J＝8.53Hz，1H)，7.21-7.33(m，3H)，6.97-7.18(m，1H)，6.14(d，J＝5.52Hz，1H)，4.59(br.s.，2H)，3.57-3.74(m，6H)，3.50(br.s.，3H)，3.19(br.s.，1H)，2.03(d，J＝12.55Hz，3H)，1.83(d，J＝5.52Hz，6H)，1.66(br.s.，3H).
实施例31
Figure GPA0000238896030000541
本实施例中如实施例24中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：528.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.08(s，1H)，8.62(s，2H)，8.29(d，J＝6.27Hz，1H)，7.73(d，J＝7.78Hz，1H)，7.50(d，J＝9.03Hz，1H)，7.09-7.33(m，3H)，6.04(q，J＝6.53Hz，1H)，4.38-4.68(m，1H)，2.68(br.s.，1H)，2.33(br.s.，1H)，1.69-1.82(m，3H).
实施例32
Figure GPA0000238896030000542
本实施例中如实施例24中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：527.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.07(s，1H)，8.51(s，3H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23-7.21(m，2H)，7.15(d，J＝43.2Hz，1H)，6.13(q，J＝6.4Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.56-3.53(m，4H)，3.37(m，4H)，1.84(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例33
Figure GPA0000238896030000543
本实施例中如实施例24中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：541.1[M+1]+.
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.06(s，1H)，8.59(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.14(d，J＝40Hz，1H)，6.14(q，J＝8.0Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.00(s，3H)，1.85(d，J＝8.0Hz，3H).
实施例34
Figure GPA0000238896030000551
本实施例中如实施例24中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：542.4[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.04-9.14(m，1H)，8.53(s，2H)，8.26(dd，J＝2.01，8.28Hz，1H)，7.65(d，J＝8.28Hz，1H)，7.52(d，J＝9.03Hz，1H)，7.21-7.32(m，2H)，6.15(q，J＝6.53Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.32-4.24(m.，1H)，3.41(s，3H)，1.85(d，J＝6.78Hz，3H).
流程G
Figure GPA0000238896030000552
实施例36
Figure GPA0000238896030000561
实施例36A
Figure GPA0000238896030000562
氮气保护下，室温向5-溴-2氟-吡啶(10克，56.82毫摩尔)，双联频哪醇硼酸酯(21.64克，85.23毫摩尔)，醋酸钾(16.73克，170.46毫摩尔)的二氧六环(100毫升)溶液中，一次性加入Pd(dppf)Cl2(4.16克，5.68毫摩尔)，搅拌10分钟，加热回流6小时。反应完毕，直接蒸干除去溶剂，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(10.5克，收率：82.85％)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.59(s，1H)，8.15(dt，J＝1.76，8.41Hz，1H)，6.91(dd，J＝2.26，8.28Hz，1H)，1.35(s，12H).
实施例36B
Figure GPA0000238896030000563
氮气保护下，室温向实施例24J(720毫克，1.40毫摩尔)，实施例36A(311.72毫克，1.40毫摩尔)的四氢呋喃(9毫升)，加入磷酸钾(1摩尔/升，3.毫升)和Pd(dppf)Cl2(102毫克，0.14毫摩尔)搅拌10分钟，然后加热到80℃搅拌6小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(40毫升x 3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(20毫升)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析法纯化得到标题化合物(480毫克，收率：64.52％)，为无色油状物。LCMS(ESI)m/z：531.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.56(s，1H)，8.41(s，2H)，8.04(t，J＝6.78Hz，1H)，7.48(dd，J＝4.02，9.03Hz，1H)，7.13-7.23(m，2H)，7.04(dd，J＝2.76，8.78Hz，1H)，6.59-6.75(m，1H)，6.05(q，J＝6.53Hz，1H)，5.59-5.69(m，1H)，4.03(br.s.，1H)，3.66-3.80(m，1H)，2.43-2.56(m，1H)，2.13(br.s.，1H)，2.02(br.s.，1H)，1.81(d，J＝6.53Hz，3H)，1.62-1.78(m，3H).
实施例36C
Figure GPA0000238896030000571
室温下，微波管中加入四氢吡喃-4-醇(35毫克，0.34毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)溶液，缓慢分批加入钠氢(10毫克，0.25毫摩尔)并搅拌10分钟，往其中加入实施例36B(45毫克，0.085毫摩尔)搅拌10分钟。微波仪上70℃反应10分钟后，监测发现仍有原料，90℃继续反应30分钟。冷却至室温用冰水(5毫升)小心淬灭，有机相分离后用食盐水洗，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析法纯化得到标题化合物(35毫克，收率：67％)，为无色油状物。LCMS(ESI)m/z：613.2[M+1]+.
实施例36D
Figure GPA0000238896030000572
本实施例中如实施例24中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：529.4[M+1]+1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.70(s，1H)，8.60-8.56(m，3H)，7.60(d，J＝9.29Hz，1H)，7.54(d，J＝6.78Hz，1H)，7.39(d，J＝9.03Hz，1H)，7.33(br.s.，1H)，6.98-7.17(m，1H)，6.21(q，J＝6.19Hz，1H)，5.34(br.s.，1H)，4.02(d，J＝11.54Hz，2H)，3.64-3.75(m，2H)，2.20(d，J＝11.54Hz，2H)，1.81-1.96(m，5H).
实施例37
Figure GPA0000238896030000573
本实施例中如实施例36中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：516.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.89(s，1H)，8.58(s，2H)，8.16(d，J＝8.28Hz，1H)，7.49-7.65(m，3H)，7.32(s，3H)，7.14(d，J＝9.03Hz，1H)，7.06(s，2H)，6.62-6.77(m，2H)，6.13(d，J＝6.78Hz，1H)，4.38(br.s.，2H)，3.61-3.71(m，2H)，2.62-2.70(m，2H)，1.75(d，J＝6.53Hz，3H)，1.26(d，J＝6.53Hz，3H).
实施例38
Figure GPA0000238896030000581
本实施例中如实施例37中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：516.1[M+1]+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.89(s，1H)，8.58(s，2H)，8.16(d，J＝8.28Hz，1H)，7.49-7.65(m，3H)，7.32(s，3H)，7.14(d，J＝9.03Hz，1H)，7.06(s，2H)，6.62-6.77(m，2H)，6.13(d，J＝6.78Hz，1H)，4.38(br.s.，2H)，3.61-3.71(m，2H)，2.62-2.70(m，2H)，1.75(d，J＝6.53Hz，3H)，1.26(d，J＝6.53Hz，3H).
实施例41
Figure GPA0000238896030000582
实施例41A
Figure GPA0000238896030000583
0℃氮气保护下，往四氢化-2氢-吡喃-4-羧酸甲酯(3克，21毫摩尔)的四氢呋喃(30毫升)溶液中，缓慢分批加入四氢铝锂(1.18克，31毫摩尔)。反应液在0℃搅拌1小时。小心用H2O(1.2毫升)，NaOH(1.2毫升，15％)，H2O(3.6毫升)依次淬灭并搅拌20分钟。过滤，滤液直接浓缩得标题化合物(2.1克，87％收率)为无色液体。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm4.00(dd，J＝4.02，11.04Hz，1H)，3.51(t，J＝5.77Hz，1H)，3.41(dt，J＝1.76，11.67Hz，1H)，1.70-1.81(m，1H)，1.66(d，J＝13.05Hz，2H)，1.27-1.40(m，3H).
实施例41B
Figure GPA0000238896030000584
本实施例中如实施例36中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：529.4[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.43-8.68(m，1H)，7.54(d，J＝9.29Hz，1H)，7.40(d，J＝9.03Hz，1H)，7.31(dd，J＝1.88，9.16Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.90-7.06(m，1H)，6.16(q，J＝6.53Hz，1H)，4.36(d，J＝6.53Hz，2H)，4.01(dd，J＝3.51，11.29Hz，2H)，3.50(t，J＝10.92Hz，2H)，2.20(br.s.，1H)，1.74-1.87(m，6H)，1.48-1.58(m，2H)，0.99(d，J＝5.02Hz，2H)
实施例43
Figure GPA0000238896030000591
实施例43A
Figure GPA0000238896030000592
室温下，微波管中加入叔丁基氧羰基4-羟基哌啶(13.12毫克0.11微摩尔)的四氢呋喃(3毫升)溶液，缓慢分批加入钠氢(14毫克，0.34毫摩尔)并搅拌10分钟，而后往其中加入实施例36B(40毫克，0.075毫摩尔)搅拌10分钟。微波仪上80℃反应15分钟后，冷却至室温用冰水(5毫升)小心淬灭，加入乙酸乙酯(40毫升x 3)萃取，有机相分离合并后用食盐水洗，并用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析法纯化得到标题化合物(31毫克，收率：66％)，为无色油状物。LCMS(ESI)m/z：712.3[M+1]+.
实施例43B
Figure GPA0000238896030000593
室温氮气保护下，往实施例43A(40毫克，56微摩尔)的甲醇(1毫升)溶液中，加入新鲜配置的乙酰氯(1毫升)，甲醇(3毫升)溶液。反应液在40℃搅拌3个小时。真空除去溶液即为标题化合物(35毫克，收率：98％)。LCMS(ESI)m/z：528.2[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.43-8.68(m，1H)，7.54(d，J＝9.29Hz，1H)，7.40(d，J＝9.03Hz，1H)，7.31(dd，J＝1.88，9.16Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.90-7.06(m，1H)，6.16(q，J＝6.53Hz，1H)，4.36(d，J＝6.53Hz，2H)，4.01(dd，J＝3.51，11.29Hz，2H)，3.50(t，J＝10.92Hz，2H)，2.20(br.s.，1H)，1.74-1.87(m，6H)，1.48-1.58(m，2H)，0.99(d，J＝5.02Hz，2H).
实施例44
Figure GPA0000238896030000601
本实施例中如实施例36中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：529.4[M+1]+1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.46-8.58(m，3H)，8.04-8.13(m，1H)，7.46(d，J＝9.03Hz，1H)，7.14-7.24(m，2H)，7.03(d，J＝8.78Hz，1H)，6.62-6.78(m，1H)，6.11(q，J＝6.53Hz，1H)，5.53(br.s.，1H)，3.67(d，J＝12.80Hz，1H)，3.38(s，3H)，3.21-3.30(m，1H)，2.95-3.00(m，3H)，2.50-2.60(m，1H)，2.40(d，J＝15.56Hz，1H)，2.12-2.24(m，1H)，1.84(d，J＝6.78Hz，3H).
流程H
Figure GPA0000238896030000602
实施例45
Figure GPA0000238896030000603
实施例45A
Figure GPA0000238896030000611
(5-溴-2-吡啶)硼酸酯(70毫克，0.35毫摩尔)，24J(198.56毫克，385.40微摩尔)，Pd(dppf)Cl2(28.20毫克，38.54微摩尔)和磷酸钾(245.43毫克，1.16毫摩尔)溶解在四氢呋喃(4毫升)，水(2毫升)中，混合物在氮气保护下90℃反应12小时。反应混合物减压浓缩用薄层色谱法(石油醚∶乙酸乙酯＝2/1)分离得到标题化合物(70.00毫克，118.19微摩尔，30.67％)。LCMS(ESI)m/z：593.1[M+1]+.
实施例45B
Figure GPA0000238896030000612
实施例45A(30.00毫克，50.65微摩尔)，4-氨基-四氢吡喃(6.15毫克，60.78微摩尔)，叔丁醇钠(14.60毫克，151.95微摩尔)和(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘(6.31毫克，10.13微摩尔)加入到甲苯(2毫升)中，混合物在氮气保护下110℃反应12小时反应混合物减压浓缩后，直接用用HPLC制备分离得到标题化合物(11.00毫克，35.46％)。LCMS(ESI)m/z：612.1[M+1]+.
实施例45C
Figure GPA0000238896030000613
乙酰氯(0.5毫升)和甲醇(2毫升)在0℃下搅拌30分钟，滴加到实施例44B(11.00毫克，17.96微摩尔)的甲醇溶液中，反应混合物在40℃下搅拌2小时。反应混合物直接减压浓缩得到标题化合物(6.00毫克，11.36微摩尔，63.22％)。LCMS(ESI)m/z：528.0[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.59(br.s.，2H)，8.30(br.s.，1H)，8.13(br.s.，1H)，7.57(d，J＝9.03Hz，1H)，7.34(d，J＝9.03Hz，1H)，7.19-7.28(m，2H)，6.86-7.01(m，1H)，6.17(d，J＝6.53Hz，1H)，4.07(br.s.，1H)，4.05(br.s.，2H)，3.64(t，J＝11.29Hz，2H)，2.09(d，J＝12.05Hz，2H)，1.82-1.89(m，3H)，1.74(d，J＝9.54Hz，2H).
实施例47
Figure GPA0000238896030000621
本实施例中如实施例45中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：527.1[M+1]+1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.51(s，1H)，8.28(d，J＝9.29Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.51(d，J＝9.29Hz，1H)，7.27(d，J＝9.54Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.01，9.29Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.71-6.87(m，1H)，6.04-6.16(m，1H)，4.06-4.20(m，1H)，3.59(d，J＝13.30Hz，2H)，3.21-3.29(m，2H)，2.38(d，J＝12.30Hz，2H).
流程I
Figure GPA0000238896030000622
实施例48
Figure GPA0000238896030000631
实施例48A
Figure GPA0000238896030000632
氮气保护下，向1G(1.5克，2.89毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入乙烯基频哪醇硼酸酯(890毫克，5.79毫摩尔)，Pd(t-Bu3P)2(130毫克，0.3毫摩尔)和三乙胺(900毫克，8.9毫摩尔)，该混合物在微波条件90℃下搅拌2小时。将反应液倒入到碳酸氢钠溶液(50毫升)中，水层用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到标题化合物(1.2克，76％产率)。LCMS(ESI)m/z：544.1[M+1]+.
实施例48B
Figure GPA0000238896030000633
氮气保护下，向实施例48A(80毫克，0.15毫摩尔)的四氢呋喃(2.5毫升)和水(0.5毫升)中加入4-((5-溴吡啶-2基)甲基)吗啡啉(60毫克，0.23毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(20毫克，0.027毫摩尔)和碳酸钠(80毫克，0.75毫摩尔)，该混合物在微波90℃条件下，搅拌1.5小时。冷却到室温后，倒入到冰水(5毫升)中，水层用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过制备薄层色谱板纯化得到标题化合物(50毫克，57％产率)。LCMS(ESI)m/z：594.1[M+1]+.
实施例48C
Figure GPA0000238896030000634
向实施例48B(50毫克，0.08毫摩尔)的甲醇(8毫升)溶液中滴加盐酸水溶液(0.6毫升)，该混合物在28℃条件下，搅拌16小时。饱和碳酸氢钠溶液(15毫升)碱化，水层用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝30∶1)得到标题化合物(20毫克，40％产率)。LCMS(ESI)m/z：594.1[M+1]+.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.94(s，1H)，8.60(s，2H)，8.27(dd，J＝8.0&2.0Hz，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.29(d，J＝17.2Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.2&2.0Hz，1H)，6.18(q，J＝6.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.89(s，4H)，3.31(s，4H)，1.79(d，J＝7.2Hz，3H).
实施例49
Figure GPA0000238896030000641
实施例49A
Figure GPA0000238896030000642
向2-氯烟醛(2克，0.014摩尔)的四氢呋喃溶液(40毫升)中加入吗啡啉(1.48克，0.017摩尔)和冰醋酸(0.2mL)，在20℃下搅拌2小时。加入NaBH(OAc)3(6克，0.028摩尔)，搅拌1小时，加水(40毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤后减压蒸干溶剂得到标题化合物(无色油状物，2克，67％产率)。1HNMR(CHLOROFORM-d，Bruker Avance 400MHz)ppm 8.30(d，J＝5.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.21(d，J＝4.3Hz，1H)，3.79-3.65(m，4H)，3.48(s，2H)，2.52-2.36(m，4H).
实施例49B
Figure GPA0000238896030000643
这个实施例如实施例48中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：510.0[M+1]+.
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 8.74(d，J＝4.8Hz，1H)，8.62(s，2H)，7.90(d，J＝16.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.51(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝4.5Hz，1H)，7.37-7.27(m，2H)，7.12(dd，J＝2.1，8.9Hz，1H)，6.17(q，J＝6.4Hz，1H)，4.40(br.s.，2H)，3.22(br.s.，8H)，1.79(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例50
Figure GPA0000238896030000644
实施例50A
Figure GPA0000238896030000651
向5-溴烟醛(2克，0.01摩尔)的四氢呋喃溶液(40毫升)中加入吗啡啉(1.1克，0.013摩尔)和冰醋酸(0.2mL)，在20℃下搅拌2小时。加入NaBH(OAc)3(4.3克，0.02摩尔)，搅拌1小时，加水(40毫升)，用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤后减压蒸干溶剂得到标题化合物(无色油状物，2克，71％产率)。
实施例50B
Figure GPA0000238896030000652
这个实施例如实施例48中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：510.0[M+1]+..
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 8.91(s，1H)，8.60(s，2H)，8.28(s，1H)，7.62(d，J＝16.8Hz，1H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.30(d，J＝16.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝2.1，9.2Hz，1H)，6.22-6.13(m，1H)，4.44(br.s.，2H)，4.02-3.62(m，4H)，3.27-3.13(m，4H)，1.79(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例51
Figure GPA0000238896030000653
这个实施例如实施例48中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：511.1[M+1]+.
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)ppm 13.35(s，1H)，9.24(s，2H)，8.60(s，2H)，7.83(d，J＝16.8Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.29(d，J＝16.8，1H)，7.11-7.09(m，1H)，6.20-6.16(m，1H)，4.72(s，2H)，3.93(d，J＝19.8，4H)，3.52(s，4H)，1.79(s，3H).
实施例52
Figure GPA0000238896030000654
实施例52A
Figure GPA0000238896030000655
0℃下，慢慢滴加DMF(62毫升)到剧烈搅拌的氧氯化磷(64毫升)中，保持温度不超过30℃。升温到40℃，1，1-二乙氧基丙烷(53毫升，307.9毫摩尔)慢慢加入，反应液温度保持在60℃-70℃，然后深棕色反应液升温到70℃搅拌2小时。冷却到室温后，混合物倒入到冰水中过夜，无水碳酸钾调节pH为9，水层用二氯甲烷萃取，有机层干燥，真空浓缩得到液体标题化合物(15克，粗品混合物)。
实施例52B
Figure GPA0000238896030000661
室温下，向无水乙醇(200毫升)中加入钠单质(12.2克，530.3毫摩尔)，搅拌至钠单质消失。然后加入(E)-3-乙氧基-2-甲基丙烯醛和(E)-3-(二甲基氨)-2-甲基丙烯醛(15克，134毫摩尔)的乙醇溶液(100毫升)和尿素(9.6克，159毫摩尔)，混合物回流搅拌2天。调节pH为9，继续回流过夜。真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到标题化合物(9克)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 7.92-8.14(m，2H)，2.52(s，3H).
实施例52C
Figure GPA0000238896030000662
实施例52B(8.8克，79.9毫摩尔)的氧氯化磷(50毫升)溶液90℃下搅拌过夜。反应液倒入冰水中，加入碳酸氢钠溶液，水层用二氯甲烷萃取，有机层浓缩得到标题化合物(2.8克)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.27(s，3H)8.64(s，2H).
实施例52D
Figure GPA0000238896030000663
向实施例52C(0.2克，1.56毫摩尔)的四氯化碳(10毫升)溶液中加入NBS(0.28克，1.56毫摩尔)和AIBN(0.05克，0.31毫摩尔)，该混合物在80℃下搅拌12小时。加入水，水层用二氯甲烷萃取，有机层用制备薄层色谱板(乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(40毫克)，LCMS(ESI)m/z：206[M+1]+.
实施例52E
Figure GPA0000238896030000664
向5-(溴甲基)-2-氯嘧啶(0.5克，2.4毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入吗啡啉(0.25克，2.9毫摩尔)和碳酸钾(0.65克，4.8毫摩尔)，该混合物在室温下搅拌12小时。加入水，水层用二氯甲烷萃取，有机层用制备薄层色谱板纯化得到标题化合物(330毫克)，LCMS(ESI)m/z：214[M+1]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.34-2.42(m，4H)，3.50-3.54(m，2H)，3.56(d，J＝4.52Hz，4H)，8.71(s，2H).
实施例52F
Figure GPA0000238896030000671
这个实施例如实施例24K中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：511.1[M+1]+.
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)ppm 1.85(d，J＝6.62Hz，3H)3.46-3.56(m，1H)3.81(t，J＝12.46Hz，1H)4.10(d，J＝12.13Hz，2H)4.50(s，2H)6.20(d，J＝6.62Hz，1H)7.21(dd，J＝9.04，1.98Hz，1H)7.27(s，1H)7.35(d，J＝16.32Hz，1H)7.50(d，J＝9.04Hz，1H)8.28(d，J＝16.32Hz，1H)8.50(s，2H)9.00(s，2H).
实施例53
Figure GPA0000238896030000672
这个实施例如实施例52中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：511.2[M+1]+.
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)ppm 1.83(d，J＝6.39Hz，3H)3.33-3.46(m，2H)3.60(d，J＝9.26Hz，2H)3.90(br.s.，2H)4.09(d，J＝11.91Hz，2H)4.65(br.s.，2H)6.17(d，J＝6.39Hz，1H)7.17-7.26(m，2H)7.36(d，J＝16.10Hz，1H)7.50(d，J＝9.04Hz，1H)8.03(d，J＝16.32Hz，1H)8.52(br.s.，2H)8.75-8.87(m，2H).
实施例54
Figure GPA0000238896030000673
这个实施例如实施例52中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：511.1[M+1]+.
1H NMR(MeOD-d4，Bruker Avance 400MHz)ppm 8.49(s，2H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.07(d，J＝16.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.36(s，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，6.25-6.20(q，1H)，4.79(s，2H)，4.02(s，4H)，3.54(s，4H)，1.86(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例55
Figure GPA0000238896030000674
这个实施例如实施例51中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：543.1[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)ppm 1.77(d，J＝6.62Hz，3H)2.33(d，J＝1.76Hz，4H)3.49(s，2H)3.60(d，J＝4.19Hz，4H)5.97-6.26(m，1H)6.99-7.19(m，1H)7.26-7.38(m，2H)7.39-7.60(m，5H)7.89(d，J＝7.94Hz，1H)8.57(s，2H)13.21(s，1H).
实施例56
Figure GPA0000238896030000681
这个实施例如实施例51中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：559.1[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.45-8.33(m，4H)，7.93(d，J＝9.2Hz，1H)，7.81(d，J＝6.4Hz，4H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-7.28(m，2H)，6.20(d，J＝6Hz，1H)，4.96(s，2H)4.06(d，J＝12.4Hz 2H)3.85-3.80(m，2H)3.48(s，4H)，1.84(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例57
Figure GPA0000238896030000682
这个实施例如实施例51中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：577.1[M+1]+.1H NMR(CD3OD，400MHz)：ppm 8.47(s，2H)，8.16(s，1H)，8.04(d，J＝6.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝16.8Hz，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(d，J＝13.6Hz，2H)，7.23(d，J＝31.2Hz，1H)，6.23-6.18(m，1H)，4.62(s，2H)，4.08(br.s.，2H)，3.80(br.s.，2H)，3.46(d，J＝41.6Hz，4H)，1.84(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例58
Figure GPA0000238896030000683
这个实施例如实施例51中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：523.2[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)ppm 1.78(d，J＝6.62Hz，3H)2.43-2.46(m，3H)3.84-3.97(m，4H)4.35(br.s.，2H)6.17(q，J＝6.62Hz，1H)7.09(dd，J＝8.93，1.87Hz，1H)7.18(d，J＝16.76Hz，1H)7.33(s，1H)7.44-7.53(m，2H)7.57(s，2H)7.69(d，J＝8.38Hz，1H)8.61(s，2H).
实施例59
Figure GPA0000238896030000691
这个实施例如实施例51中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：577.1[M+1]+.
1H NMR(MeOD-d4，Bruker Avance 400MHz)ppm 8.49(s，2H)，7.46-7.41(m，2H)，7.26-7.19(m，5H)，6.22-6.19(m，1H)，4.58(s，2H)，3.70(t，J＝4.4Hz，4H)，2.58(s，4H)，1.85(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例60
Figure GPA0000238896030000692
实施例60A
Figure GPA0000238896030000693
2-溴-5-甲基苯腈(0.5克，2.53毫摩尔)和NBS(404.58毫克，2.27毫摩尔)溶解在四氯甲烷(20毫升)，AIBN(催化量)加入到上述溶液中。反应液在60℃到80℃范围内回流12小时，反应液倒入水(20毫升)中，分出有机层，有机相用饱和食盐水洗涤，然后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(无色液体，0.5g，72％收率)。
实施例60B
Figure GPA0000238896030000694
2-溴-5-(苄溴)苯腈溶解在甲醇(20毫升)中，向上述溶液中逐滴加入吗啡啉(661.3毫克，7.58毫摩尔)，反应在室温下搅拌16小时。将反应液的pH值调到2.0，有机相加水(10毫升x 3)洗涤，然后，把有机层的pH值调到11。最后有机相用二氯甲烷(20毫升)萃取三次，将有机相浓缩得到标题化合物(淡黄色油状，350毫克，收率：49.4％)。LCMS(ESI)m/z：281.6[M+1]+.
实施例60C
Figure GPA0000238896030000695
这个实施例如实施例51中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：534.1[M+1]+.
1H NMR(MeOD-d4，Bruker Avance 400MHz)：ppm.77(d，J＝6.39Hz，3H)2.39(br.s.，4H)3.60(br.s.，6H)6.15(d，J＝6.62Hz，1H)7.12(d，J＝8.82Hz，1H)7.39-7.59(m，3H)7.63-7.73(m，2H)7.77(s，1H)8.06(d，J＝8.16Hz，1H)8.57(s，2H)13.33(br.s.，1H).
实施例61
Figure GPA0000238896030000701
实施例61A
Figure GPA0000238896030000702
1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(2.0克，8.5毫摩尔)和NBS(1.53克，8.6毫摩尔)溶解在CCl4(15毫升)中，将AIBN(100毫克，0.61毫摩尔)加入到上述溶液中。反应液回流16小时。向溶液中加入水(20毫升)，分离得到有机层用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(棕色油状，2.7克，50％收率)。
实施例61B
Figure GPA0000238896030000703
实施例61A(2.7克，4.3毫摩尔)溶解在甲醇中，在0℃下，缓慢滴加吗啡啉(750毫克，8.6毫摩尔)，反应液在0℃搅拌4小时。反应液加水(50毫升)稀释，用二氯甲烷(50毫升x2)萃取，有机相有无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到残余物，残余物用柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/10～1/5)得到标题化合物(740毫克，54％收率)。LCMS(ESI)m/z：318.7[M+1]+.
实施例61C
Figure GPA0000238896030000704
实施例61B(200毫克，0.63毫摩尔)溶解在甲苯(4毫升)中，在氮气保护下，向溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-硼酸频哪醇酯(200毫克，1.98毫摩尔)，Pd(t-Bu3P)2(48毫克，0.09毫摩尔)，Et3N(200毫克，1.98毫摩尔)，反应液在微波条件下80℃搅拌1小时。将反应液倒入碳酸氢钠溶液(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，再用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到残余物用柱层色谱分离得到标题化合物(195毫克，56％收率)。LCMS(ESI)m/z：393[M+1]+.
实施例61D
Figure GPA0000238896030000711
实施例61C(150毫克，0.28毫摩尔)溶解在四氢呋喃和水的混合液中(5/1，3毫升)。然后，1G(170毫克，0.28毫摩尔)，Na2CO3(100毫克，0.84毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(20毫克，0.027毫摩尔)在氮气保护下加入到上述溶液中。反应液在氮气氛围中微波条件下80℃反应1小时。加水(5毫升)用乙酸乙酯(10毫升x 3)，用饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到的残余物通过薄层色谱分离(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)得到标题化合物(220毫克，96％收率)。LCMS(ESI)m/z：656.0[M+1]+.
实施例61E
Figure GPA0000238896030000712
实施例61D(80毫克，0.12毫摩尔)溶解在乙醇(10毫升)和水(5毫升)的混合液中，向反应液中加入还原铁粉(50毫克，0.89毫摩尔)，氯化铵(50毫克，0.94毫摩尔)，反应液回流6小时。用饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)淬灭反应，再用二氯甲烷(10毫升x3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物，用薄层色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到标题化合物(浅黄色液体，80毫克，产率：73％)。LCMS(ESI)m/z：538.9[M+1]+.
实施例61F
Figure GPA0000238896030000713
实施例61E(80毫克，0.09毫摩尔)溶解在甲醇(2毫升)中，然后向溶液中滴加浓盐酸(0.1毫升)。反应液在30℃下搅拌16小时，反应液中加入饱和碳酸氢钠(15毫升)，用乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取，将有机相减压浓缩得残留物，残余物用薄层色谱分离(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到标题化合物(浅黄色液体，44毫克，63％收率)。LCMS(ESI)m/z：542.0[M+1]+.1H NMR(CDCl3，Bruker Avance 400MHz)：ppm 8.44(s，2H)，7.37(d，J＝8.8Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.8，1H)，6.91(d，J＝6.4Hz，1H)，6.83(d，J＝10.4Hz，1H)，6.10(q，J＝6.4Hz，1H)，4.35(d，J＝4.8Hz，2H)，3.75(s，3H)，3.56(s，1H)，3.48(s，6H)，1.82(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例62
Figure GPA0000238896030000721
实施例62A
Figure GPA0000238896030000722
2-溴-4-氟-5-甲基苯腈(1克，4.67毫摩尔)和NBS(838毫克，4.7毫摩尔)溶解到四氯化碳(15毫升)中。然后AIBN(50毫克，0.30毫摩尔)加到溶液中。最后反应液回流16个小时。将反应液淬灭在水(20毫升)中，分出有机相，用饱和食盐水(40毫升)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸发得到粗品标题化合物(棕色油状物，1.2克(70％纯度)，)。
实施例62B
Figure GPA0000238896030000723
0℃条件下，向实施例62A(1.2克，2.9毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液中滴加吗啡啉(500毫克，5.8毫摩尔)，并且反应4个小时.。反应液用水(50毫升)稀释，用二氯甲烷(50毫升x 2)萃取，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤得到滤液，加压蒸干的到残留物，通过柱层析得到标题化合物(600毫克，69％收率)。LCMS(ESI)m/z：300.6[M+1]+.
实施例62C
Figure GPA0000238896030000724
这个实施例如实施例51中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：551.9[M+1]+.
1H NMR(MeOD-d4，Bruker Avance 400MHz)：ppm 8.47(s，2H)，8.14(d，J＝6.8Hz，1H)，7.96(d，J＝11.2Hz，1H)，7.60-7.8(m，2H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.23(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.24(q，J＝7.2Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.09(d，J＝12.4Hz，2H)，3.83(t，J＝12.4Hz，2H)，3.50(d，J＝12Hz，2H)，3.35(t，J＝12.4Hz，2H)，1.84(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例63
Figure GPA0000238896030000725
实施例63A
Figure GPA0000238896030000731
向4-溴苯甲醛(1克，5.45毫摩尔)的甲苯溶液(10毫升)中加入乙烯基频哪醇硼酸酯(923毫克，6毫摩尔)，Pd(t-Bu3P)2(56毫克，0.11毫摩尔)和三乙胺(1.1克，10.9毫摩尔)，氮气保护下，80℃条件下，搅拌5小时。倒入碳酸氢钠溶液(10毫升)中，水层用乙酸乙酯(10毫升x 3)萃取，结合有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到微黄色固状标题化合物(1克，71％收率)。1HNMR(CHLOROFORM-d，BrukerAvance 400MHz)ppm 10.01(s，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.43(d，J＝18.6Hz，1H)，6.33(d，J＝18.3Hz，1H)，1.33(s，12H).
实施例63B
Figure GPA0000238896030000732
向实施例63A(300毫克，1.2毫摩尔)的二氯甲烷溶液(5毫升)中加入吗啡啉(202毫克，2.4毫摩尔)，氰基硼氢化钠(93毫克，1.5毫摩尔)和冰醋酸(0.1毫升)，该混合物在30℃条件下，搅拌2小时。加入水(5毫升)，水层用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过制备薄层色谱板纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)得到微黄色油状标题化合物(240毫克，63％收率)，LCMS(ESI)m/z：330.1[M+1]+.
实施例63C
Figure GPA0000238896030000733
氮气保护下，向1G(100毫克，0.19毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)和水(1.0毫升)中63B(96毫克，0.29毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(15毫克，0.02毫摩尔)和碳酸钠(40毫克，0.38毫摩尔)，该混合物在80℃条件下，搅拌18小时。冷却到室温后，倒入到冰水(5毫升)中，水层用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过制备薄层色谱板纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)得到微黄色油状标题化合物(50毫克，43％收率)。LCMS(ESI)m/z：593.5[M+1]+.
实施例63D
Figure GPA0000238896030000741
向实施例63C(50毫克，0.08毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液中滴加盐酸水溶液(0.1毫升)，该混合物在30℃条件下，搅拌4小时。真空浓缩，残渣用制备液相色谱纯化得到标题化合物(15毫克，35％产率)，LCMS(ESI)m/z：501.0[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance400MHz)ppm 11.35(br.s.，1H)，8.62(s，2H)，7.78-7.71(m，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55-7.46(m，2H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝16.6Hz，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.18(q，J＝6.8Hz，1H)，4.35(d，J＝4.8Hz，2H)，4.00-3.92(m，3H)，3.26(d，J＝12.0Hz，2H)，3.11(d，J＝12.0Hz，3H)，1.79(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例64
Figure GPA0000238896030000742
这个实施例如实施例63中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：577.1[M+1]+.
1H NMR(CDCl3，Bruker Avance 400MHz)：ppm 8.46(s，2H)，7.84-7.80(m，2H)，7.72(s，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，6.12-6.06(m，1H)，3.73(d，J＝28.0Hz，6H)，2.53(s，4H)，1.85(d，J＝6.8Hz，3H).
流程J
Figure GPA0000238896030000751
实施例65
Figure GPA0000238896030000752
实施例65A
Figure GPA0000238896030000753
向6-氧-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸(3克，0.02摩尔)加入HCl/MeOH溶液(4M，30毫升)，将混合物加热至80℃，搅拌2小时。减压蒸干溶剂得到标题化合物(2.8克，85％产率)。1HNMR(CHLOROFORM-d，Bruker Avance 400MHz)ppm 11.26(br.s.，1H)，7.91(d，J＝10.0Hz，1H)，7.02(d，J＝10.0Hz，1H)，3.99(s，3H).
实施例65B
Figure GPA0000238896030000754
室温下向实施例65A(2.8克，0.018摩尔)的甲苯溶液中加入POCl3(5.60克，0.036摩尔)，将混合物加热至120℃，搅拌2小时。蒸干溶剂，加水(20毫升)，用乙酸乙酯(15毫升×3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(1.5克，50％产率)。1H NMR(CHLOROFORM-d，Bruker Avance400MHz)ppm 8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，4.09(s，3H).
实施例65C
Figure GPA0000238896030000761
室温下向微波反应管中加入47A(1克，1.93毫摩尔)、实施例65B(400毫克，2.32毫摩尔)、Na2CO3(307毫克，2.9毫摩尔)、乙腈/水(9毫升/3毫升)混合溶剂和Pd(PPh3)2Cl2(135毫克，0.19毫摩尔)。氮气置换，于微波反应器中加热至130℃，反应30分钟。加水(10毫升)稀释，用乙酸乙酯(15毫升×3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(500毫克，50％收率)。LCMS(ESI)m/z：540.0[M+1]+.
实施例65D
Figure GPA0000238896030000762
室温下向实施例65C(450毫克，0.83毫摩尔)的DMF溶液中加入碳酸钾(229毫克，1.66毫摩尔)，滴加碘甲烷(118毫克，0.83毫摩尔)。在20℃下搅拌2小时。加水(10毫升)，用乙酸乙酯(15毫升x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(160毫克，35％收率)。LCMS(ESI)m/z：554.0[M+1]+.
实施例65E
Figure GPA0000238896030000763
0℃下向实施例65D(160毫克，0.29毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入LiAlD4(24毫克，0.58毫摩尔)。在0℃下搅拌2小时。加水(0.1毫升)淬灭反应，过滤，滤液减压蒸干溶剂得到标题化合物(158毫克，粗品)。LCMS(ESI)m/z：528.1[M+1]+.
实施例65F
Figure GPA0000238896030000771
0℃下向实施例65E(158毫克，0.30毫摩尔)和三乙胺(61毫克，0.60毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中分批加入甲烷磺酰氯(38毫克，0.33毫摩尔)。在0℃下搅拌1小时。将反应液倒入冰水(10毫升)中，分液后，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液(10毫升)、饱和食盐水(20毫升)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(84毫克，46％产率)。LCMS(ESI)m/z：606.0[M+1]+
实施例65G
Figure GPA0000238896030000772
向实施例65F(84毫克，0.14毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入吗啡啉(14.5毫克，0.17毫摩尔)和三乙胺(21毫克，0.029毫摩尔)。在15℃下搅拌18小时。加水(10毫升)，用二氯甲烷(15毫升x 3)萃取。合并的有机层用饱和食盐水洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(40毫克，49％收率)。LCMS(ESI)m/z：597.1[M+1]+.
实施例65H
Figure GPA0000238896030000773
向实施例65G(40毫克，0.07毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液中滴加浓盐酸(0.1毫升)。将混合物加热至50℃，搅拌4小时。过滤，滤液经制备级高效液相色谱分离得到标题化合物(26毫克，76％产率)。LCMS(ESI)m/z：513.1[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance400MHz)：ppm 8.60(s，2H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝16.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55-7.44(m，2H)，7.38(s，1H)，7.14(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，6.22-6.15(m，1H)，3.87(br.s.，4H)，3.34(br.s.，4H)，1.79(d，J＝6.5Hz，3H).
流程K
Figure GPA0000238896030000781
实施例66
Figure GPA0000238896030000782
实施例66A
Figure GPA0000238896030000783
向2-羰基戊二酸(20克，136.89毫摩尔)的乙醇溶液(200毫升)中加入水合肼(6,85克，136.89毫摩尔)，该混合物在60℃下搅拌3小时。冷却，过滤得到部分标题化合物(12克，粗品)，滤液浓缩得到微黄色标题化合物(8克，粗品)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 11.17(s，1H)，2.78-2.68(m，2H)，2.45-2.36(m，2H).
实施例66B
Figure GPA0000238896030000791
在25℃条件下，向实施例66A(20克，140.74毫摩尔)的冰醋酸溶液(200毫升)中慢慢滴加液溴(38.23克，239.25毫摩尔)，滴加完成之后升温到80℃搅拌3小时。薄层色谱板检测原料消耗完全，冷却，过滤得到标题化合物(20克，粗品)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm13.49(s，1H)，7.80(d，J＝9.8Hz，1H)，6.92(d，J＝9.8Hz，1H).
实施例66C
Figure GPA0000238896030000792
向实施例66B(20克，142.76毫摩尔)的甲醇溶液(500毫升)中慢慢滴加浓硫酸(19.9克，202.9毫摩尔)，滴加完成之后，升温到70℃搅拌2小时。冷却，真空浓缩，加入冰水(300毫升)，过滤，滤饼水洗，得到标题化合物(17克，73.4％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 13.62(s.，1H)，7.83(d，J＝10.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.8Hz，1H)，3.85(s，3H).
实施例66D
Figure GPA0000238896030000793
实施例66C(5克，32.44毫摩尔)的氧氯化磷溶液(60毫升)在110℃下搅拌3小时。冷却，真空浓缩，残余物慢慢加入到冰水(20毫升)中，沉淀过滤，水洗滤饼得到浅白色标题化合物(1.8克，32.15％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.27(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，3.96(s，3H).
实施例66E
Figure GPA0000238896030000794
氮气保护下，实施例65D(600毫克，3.48毫摩尔)，乙烯基频哪醇硼酸酯(803.2毫克，5.22毫摩尔)，碳酸钾(961.07毫克，6.95毫摩尔)和Pd(PPh3)4(602.66毫克，521.53毫摩尔)的DMF(8毫升)溶液在100℃下搅拌5小时。冷却，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到标题化合物(500毫克，84.02％收率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.18(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(dd，J＝11.0，17.8Hz，1H)，6.44(d，J＝17.8Hz，1H)，5.85(d，J＝10.8Hz，1H)，4.10(s，3H).
实施例66F
Figure GPA0000238896030000801
氮气保护下，实施例66E(200毫克，1.22毫摩尔)，1G(694.43毫克，1.34毫摩尔)，POT(37.08毫克，121.83微摩尔)，醋酸钯(27.35毫克，121.83毫摩尔)和三乙胺(369.85毫摩尔，3.65毫摩尔)的DMF(4毫升)混悬液在110℃微波条件下搅拌30分钟。冷却，过滤，真空浓缩，残余物通过制备薄层色谱板纯化得到黄标题化合物(345毫克，50％收率)，LCMS(ESI)m/z：554.4[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.60(s，2H)，8.26(q，J＝9.0Hz，1H)，8.13(d，J＝16.6Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(d，J＝17.1Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，1H)，6.23(dd，J＝3.0，6.5Hz，1H)，5.86(d，J＝9.5Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.87(br.s.，1H)，3.75(br.s.，1H)，2.68(br.s.，1H)，2.41-2.31(m，2H)，2.00(br.s.，3H)，1.81(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例66G
Figure GPA0000238896030000802
0℃条件下，实施例66F(100毫克，180.37微摩尔)的四氢呋喃溶液(1毫升)中慢慢加入四氢铝锂(10.27毫克，270.55毫摩尔)，然后在该温度下搅拌30分钟。淬灭用水(0.1毫升)，氢氧化钠水溶液(0.1毫升，15％)，水(0.3毫升)，过滤，真空浓缩，残余物通过制备薄层色谱板纯化得到黄色油状标题化合物(30毫克，30.33％)。LCMS(ESI)m/z：526.4[M+1].1HNMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.51(s，2H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.65(d，J＝9.0Hz，1H)，7.54(d，J＝16.8Hz，1H)，736(s，1H)，7.22(dd，J＝2.1，9.2Hz，1H)，6.24(q，J＝6.7Hz，1H)，5.79(d，J＝9.3Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.99(br.s.，1H)，3.81(t，J＝10.8Hz，1H)，3.62-3.56(m，1H)，2.58-2.44(m，1H)，2.15(d，J＝13.3Hz，1H)，2.05(br.s.，1H)，1.87(d，J＝6.8Hz，3H)，1.76-1.62(m，3H).
实施例66H
Figure GPA0000238896030000803
0℃条件下，向实施例66G(30毫克，56.99毫摩尔)的二氯甲烷溶液(2毫升)中加入Dess-Martin氧化剂(36.26毫克，85.48毫摩尔)，该混悬液在25℃下搅拌12小时。过滤，真空浓缩，残余物通过制备薄层层析板纯化得到标题化合物(25毫克，81.98％收率)，LCMS(ESI)m/z：524.4[M+1]+.
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 10.44(s，1H)，8.47(s，2H)，8.14-8.00(m，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.51(m，2H)，7.35(s，1H)，7.19(dd，J＝2.1，9.2Hz，1H)，6.16(q，J＝6.5Hz，1H)，5.70(dd，J＝2.9，8.9Hz，1H)，4.04(br.s.，1H)，3.81-3.71(m，1H)，2.54(d，J＝9.5Hz，1H)，2.24-2.02(m，2H)，1.87(d，J＝6.5Hz，3H)，1.82-1.67(m，3H).
实施例66I
Figure GPA0000238896030000811
向实施例66H(30毫克，57.21微摩尔)和吗啡啉(15毫克，171.63微摩尔)的1，2-二氯乙烷(2毫升)的混合溶液中，滴加醋酸(3.44毫克，57.2微摩尔)，滴加完成后28℃下搅拌2小时。慢慢加入氰基硼氢化钠(11毫克，171.6微摩尔)，继续在28℃下搅拌1小时。水淬灭，水层用二氯甲烷(3毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过制备薄层色谱板纯化得到黄色油状标题化合物(25毫克，粗品)，LCMS(ESI)m/z：594.2[M+1]+.
实施例66J
Figure GPA0000238896030000812
将实施例66I(25毫克，42微摩尔)溶于无水甲醇(1毫升)中，然后将此溶液滴加到乙酰氯(0.2毫升)的无水甲醇(0.8毫升)中。反应液在40℃下搅拌1小时。真空浓缩，残余物通过制备液相色谱纯化得到黄色油状标题化合物(8毫克，37.26％收率)。LCMS(ESI)m/z：528.4[M+1]+.1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.59(m，2H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.06(d，J＝16.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.36(s，1H)，7.26-7.19(m，1H)，6.28-6.20(m，1H)，4.80(m，2H)，4.03(m，4H)，3.62-3.48(m，4H)，1.91-1.83(d，3H).
实施例67
Figure GPA0000238896030000813
这个实施例如实施例66中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.59(s，2H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09-7.97(m，2H)，7.55-7.43(m，2H)，7.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，6.17(q，J＝6.5Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.90(m，4H)，3.35(m，4H)，1.78(d，J＝6.5Hz，3H)
实施例68
Figure GPA0000238896030000821
这个实施例如实施例66中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 9.50(m，1H)，8.59(s，2H)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.01(d，J＝16.8Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝16.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.15-7.10(m，1H)，6.17(d，J＝6.8Hz，1H)，4.58(m，2H)，3.95(d，J＝7.3Hz，1H)，2.66(m，2H)，2.32(m，2H)，2.06(d，＝11.5Hz，2H)，1.78(d，J＝6.5Hz，3H)，1.70(d，J＝11.8Hz，2H)
实施例69
Figure GPA0000238896030000822
这个实施例如实施例66中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm8.63(d，J＝9.0Hz，1H)，8.51(s，2H)，8.30(d，J＝16.6Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，7.65(d，J＝16.6Hz，1H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，7.49(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.27(q，J＝6.8Hz，1H)，5.04-4.94(m，2H)，4.67(br.s.，1H)，4.09-3.72(m，3H)，2.33-2.11(m，2H)，1.88(d，J＝6.5Hz，3H).
流程L
Figure GPA0000238896030000823
实施例70
Figure GPA0000238896030000831
实施例70A
Figure GPA0000238896030000832
向实施例1G(400毫克，0.78毫摩尔)的乙腈(6毫升)和水(2毫升)的混合溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二硼酸-2-位)吡啶-2-氨基(205毫克，0.93毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(57毫克，0.078毫摩尔)和碳酸钠(165毫克，1.56毫摩尔)。反应在氮气保护下通过微波加热到100℃并且搅拌反应15分钟。水(10毫升)加到反应液中并用乙酸乙酯(15毫升x 3)，饱和食盐水洗涤，干燥浓缩得到残留物，通过柱层析得到标题化合物(340毫克，91％收率)。LCMS(ESI)m/z：483.9[M+1]+.
实施例70B
Figure GPA0000238896030000833
向实施例70A(100毫克，0.21毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入二氯乙酰氯(35毫克，0.31毫摩尔)和三乙胺(31毫克，0.31毫摩尔)。反应液在15℃下搅拌18个小时。水(10毫升)加到反应液中，用二氯甲烷(15毫升x 3)萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥蒸发得到残留物，通过柱层析得到标题化合物(棕色油状物，73毫克，收率63％)。LCMS(ESI)m/z：559.6[M+1]+.
实施例70C
Figure GPA0000238896030000834
实施例70B(73毫克，0.13毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中加入吗啡啉(14毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(20毫克，0.20毫摩尔)。反应液在15℃下搅拌18个小时。水(10毫升)加到反应液中，用二氯甲烷(15毫升x 3)萃取，用饱和食盐水洗涤，干燥蒸发得到残留物，通过薄层析制备分离得到标题化合物(棕色油状物，75毫克，74％收率)。LCMS(ESI)m/z：611.1[M+1]+.
实施例70D
Figure GPA0000238896030000841
向实施例70C(75毫克，0.12毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液中滴加浓盐酸(0.1毫升)。反应液在50℃下搅拌反应4小时。过滤得到滤液，通过液相色谱柱分离得到标题化合物(23毫克，34％收率)。LCMS(ESI)m/z：510.0[M+1]+.1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 10.18(s，1H)，8.76(s，1H)，8.58(s，2H)，8.27-8.18(m，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.12(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.16(q，J＝6.6Hz，1H)，3.73-3.60(m，4H)，3.25(s，2H)，2.57(br.s.，4H)，1.76(d，J＝6.5Hz，3H).
流程M
Figure GPA0000238896030000842
实施例71
Figure GPA0000238896030000843
实施例71A
Figure GPA0000238896030000844
在30℃下向5-溴-2-氟吡啶(5.0克，28.4毫摩尔)的DMF溶液(50毫升)中加入N-甲基哌嗪(2.8克，28.4毫摩尔)和碳酸钾(7.8克，56.8毫摩尔).，将混合物加热至80-90℃，搅拌16小时。冷却至33℃，加水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。合并的有机层用水(20毫升x 3)洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(5.3克，73％收率)。1H NMR(CDCl3，Bruker Avance 400MHz)：ppm 8.21(d，J＝2.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.0Hz，2.5Hz，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，3.57-3.52(m，4H)，2.55-2.50(m，4H)，2.36(s，3H).
实施例71B
Figure GPA0000238896030000851
在30℃下向实施例71A(1.0克，3.90毫摩尔)、4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧环戊硼烷(0.66克，4.30毫摩尔)和三乙胺(0.79克，7.80毫摩尔)的甲苯溶液(10毫升)中加入Pd(tBu3P)2(20毫克，0.04毫摩尔)，将混合物脱气10分钟，再用氮气保护。加热至80℃，搅拌16小时。冷却至35℃，减压蒸去溶剂，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(黄色油状物，370毫克，粗品)。LCMS(ESI)m/z：330.0[M+1]+.
实施例71C
Figure GPA0000238896030000852
在37℃下向实施例71B(50毫克，0.15毫摩尔)的四氢呋喃/水(v/v＝5/1，5毫升)混合溶液中加入5-(1-(3，5-二氯吡啶-4-位)乙氧基)-3-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-位)-1H-吲唑(79毫克，0.15毫摩尔)、碳酸钾(32毫克，0.30毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(11毫克，0.015毫摩尔)。.将混合物脱气10分钟，再用氮气保护。加热至75℃，搅拌16小时。冷却至30℃，加水(10毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过制备薄层色谱纯化得到标题化合物(黄色油状物，50毫克，粗品)。LCMS(ESI)m/z：606.2[M+1]+.
实施例71D
Figure GPA0000238896030000853
在0℃下向实施例70C(50毫克，0.08毫摩尔)的甲醇(4毫升)溶液中滴加浓盐酸(0.2毫升)。将混合物加热至38℃，搅拌16小时。反应液经制备级高效液相色谱分离，再在乙腈中重结晶得到标题化合物(5.0毫克，10％产率)。1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance400MHz)：ppm 8.61(s，2H)，8.36(d，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.47-7.36(m，3H)，7.26-7.16(m，2H)，7.08(dd，J1＝9.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.17(q，J＝6.6Hz，1H)，4.52(d，J＝13.6Hz，2H)，3.45-3.36(m，4H)，3.24-2.95(m，4H)，2.81(d，J＝2.5Hz，3H)，1.78(d，J＝6.5Hz，3H).
流程N
Figure GPA0000238896030000861
实施例72
Figure GPA0000238896030000862
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：523.2[M+1]+.
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 10.83-10.65(m，1H)，8.61(s，2H)，7.77-7.62(m，4H)，7.56-7.45(m，2H)，7.33(s，1H)，7.24(d，J＝16.8Hz，1H)，7.15-7.07(m，1H)，6.22-6.11(m，1H)，4.28(dd，J＝13.3，4.5Hz，2H)，3.32(d，J＝11.5Hz，2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.99-2.90(m，1H)，2.07-1.90(m，2H)，1.84-1.69(m，5H).
实施例73
Figure GPA0000238896030000863
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：536.3[M+1]+.
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 12.09-11.52(m，1H)，8.63-8.57(m，2H)，7.72(s，4H)，7.54-7.46(m，2H)，7.34(d，J＝1.5Hz，1H)，7.24(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.16(q，J＝7.0Hz，1H)，4.58-4.40(m，3H)，3.46(brs，4H)，2.81(brs，6H)，2.42-2.28(m，1H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例74
Figure GPA0000238896030000864
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：537.2[M+1]+.
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 10.48(brs，1H)，8.61(s，2H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54-7.46(m，2H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝16.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.17(q，J＝6.5Hz，1H)，4.27(d，J＝4.8Hz，2H)，3.38-3.26(m，4H)，2.91(q，J＝10.5Hz，2H)，1.87-1.77(m，5H)，1.69-1.44(m，3H).
实施例76
Figure GPA0000238896030000871
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：536.1[M+1]+.
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 10.80(brs，1H)，9.74(brs，1H)，8.61(s，2H)，7.75-7.64(m，4H)，7.53-7.46(m，2H)，7.35(s，1H)，7.24(d，J＝16.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.18(q，J＝6.5Hz，1H)，4.24-4.17(m，2H)，3.51(d，J＝11.5Hz，2H)，3.31-3.25(m，1H)，3.02(q，J＝11.1Hz，2H)，2.71(d，J＝4.3Hz，3H)，2.40-2.33(m，2H)，2.16-2.02(m，2H)，1.78(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例77(参考例)
Figure GPA0000238896030000872
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：497.1[M+1]+
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 9.23(brs，1H)，9.02(brs，1H)，8.61(s，2H)，7.74-7.69(m，2H)，7.67-7.61(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.34(s，1H)，7.23(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，6.18(q，J＝6.5Hz，1H)，4.21(t，J＝5.3Hz，2H)，3.63-3.57(m，2H)，3.21-3.15(m，1H)，1.78(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例78
Figure GPA0000238896030000873
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：523.1[M+1]+
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 9.53(brs，2H)，8.61(s，2H)，7.75-7.70(m，2H)，7.68-7.64(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.34(d，J＝1.5Hz，1H)，7.24(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.18(q，J＝6.5Hz，1H)，4.17(d，J＝5.5Hz，4H)，3.35-3.27(m，3H)，2.11-2.04(m，2H)，1.80-1.71(m，5H).
实施例80
Figure GPA0000238896030000881
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：555.1[M+1]+
实施例81
Figure GPA0000238896030000882
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：507.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)：ppm 8.60-8.47(m，2H)，7.83-7.76(m，2H)，7.68-7.63(m，2H)，7.61-7.55(m，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.33-7.30(m，1H)，6.29-6.21(m，1H)，4.37(s，2H)，3.56-3.47(m，2H)，3.10-2.98(m，2H)，2.04-1.93(m，2H)，1.88(d，m，6H)，1.63-1.51(m，1H).
实施例82
Figure GPA0000238896030000883
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：583.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)：ppm 8.58-8.44(m，2H)，7.87-7.73(m，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.54-7.42(m，2H)，7.38-7.21(m，8H)，6.27-6.17(m，1H)，4.43(s，2H)，3.72-3.62(m，2H)，3.28-3.18(m，2H)，3.00-2.88(m，1H)，2.22-1.96(m，4H)，1.90-1.83(m，3H).
实施例83
Figure GPA0000238896030000884
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：584.1[M+1]+
实施例86
Figure GPA0000238896030000891
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：600.2[M+1]+
实施例87
Figure GPA0000238896030000892
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：529.1[M+1]+
实施例88
Figure GPA0000238896030000893
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：539.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：ppm 11.5(brs，1H)，8.60(s，2H)，7.75-7.66(m，4H)，7.54-7.47(m，2H)，7.34(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.10(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.20-6.15(m，1H)，4.37(brs，2H)，4.01＝3.99(m，2H)，3.41＝3.48(m，3H)，3.38-3.28(m，2H)，3.06-2.91(m，2H)，1.78(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例89
Figure GPA0000238896030000894
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：552.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：ppm 11.4(brs，1H)，9.85(brs，2H)，8.61(s，2H)，7.73-7.66(m，4H)，7.53-7.47(m，2H)，7.35(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.11(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.20-6.15(m，1H)，4.23(brs，2H)，4.00(brs，2H)，3.56(brs，3H)，3.17(brs，2H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例90
Figure GPA0000238896030000901
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：597.1[M+1]+
实施例91
Figure GPA0000238896030000902
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：557.1[M+1]+
实施例93
Figure GPA0000238896030000903
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：522.1[M+1]+
实施例94
Figure GPA0000238896030000904
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：543.1[M+1]+
实施例95
Figure GPA0000238896030000911
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：558.1[M+1]+
实施例97
Figure GPA0000238896030000912
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：522.1[M+1]+
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 10.34＝10.21(m，1H)，10.14(brs，1H)，8.65-8.59(m，2H)，7.77-7.69(m，4H)，7.55-7.46(m，2H)，7.35(d，J＝2.0Hz，1H)，7.24(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.18(q，J＝7.0Hz，1H)，4.41(brs，2H)，3.86-3.76(m，1H)，3.62-3.46(m，4H)，3.34-3.26(m，1H)，3.15(t，J＝12.3Hz，1H)，1.78(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例99
Figure GPA0000238896030000913
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：514.9[M+1]+
实施例100
Figure GPA0000238896030000914
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：523.1[M+1]+
实施例101
Figure GPA0000238896030000921
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：537.1[M+1]+
实施例102
Figure GPA0000238896030000922
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：550.1[M+1]+
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 11.64(br.s.，1H)，8.61(s，2H)，7.79-7.73(m，2H)，7.71-7.65(m，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.24(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.18(q，J＝6.5Hz，1H)，4.42(br.s.，2H)，3.69-3.45(m，9H)，1.78(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例103
Figure GPA0000238896030000923
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z564.1[M+1]+
实施例104
Figure GPA0000238896030000924
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：549.2[M+1]+
实施例106
Figure GPA0000238896030000931
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：509.0[M+1]+
1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 11.56-11.41(m，0.5H)，11.08-10.94(m，0.5H)，8.61(s，2H)，7.76-7.64(m，4H)，7.54-7.45(m，2H)，7.35(s，1H)，7.24(d，J＝16.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，6.18(q，J＝6.4Hz，1H)，4.47-4.32(m，3H)，3.55-3.39(m，1.5H)，3.32-3.12(m，2H)，3.01-2.96(m，0.5H)，2.34-2.26(m，0.5H)，2.08-1.86(m，1.5H)，1.78(d，J＝6.8Hz，3H).
实施例107
Figure GPA0000238896030000932
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：524.9[M+1]+
实施例108
Figure GPA0000238896030000933
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：537.1[M+1]+
实施例109
Figure GPA0000238896030000934
这个实施例如实施例17中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：550.1[M+1]+
流程O
Figure GPA0000238896030000941
实施例111(参考例)
Figure GPA0000238896030000942
实施例111A
Figure GPA0000238896030000943
氮气保护，室温下向化合物1G(200毫克，0.39毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)水(1毫升)混合溶液中加入4-羧基苯硼酸酯(84毫克，0.50毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(29毫克，0.04毫摩尔)，碳酸钠(83毫克，0.78毫摩尔)，反应液加热到80℃搅拌18个小时。反应液冷却至室温加入水(5毫升)，乙酸乙酯(10毫升x3)萃取，合并有机相，食盐水洗涤，干燥，滤液蒸干，残余物通过快速色谱法硅胶柱层析纯化得到标题化合物(85毫克，收率：43％)。LCMS(ESI)m/z：512.0[M+1]+1
实施例111B
Figure GPA0000238896030000944
室温下实施例111A(40毫克，0.08毫摩尔)，HATU(46毫克，0.12毫摩尔)三乙胺(24毫克，0.24毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中加入(R)-1-氨基异丙醇(7毫克，0.09毫摩尔)。反应液30℃下搅拌1个小时。反应液加入水(5毫升)，乙酸乙酯(10毫升x3)萃取，合并有机相，食盐水洗涤，干燥，滤液蒸干得到标题化合物(50毫克，粗品)。LCMS(ESI)m/z：569.1[M+1]+1
实施例111C
Figure GPA0000238896030000951
实施例111B(50毫克，0.08毫摩尔)溶解在甲醇(2毫升)，慢慢滴加浓HCl(0.1毫升)。反应液室温下搅拌4个小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化得到目标化合物(18毫克，收率：42％)。
LCMS(ESI)m/z：485[M+1]+1 1H NMR(DMSO-d6，Bruker Avance 400MHz)：ppm 8.63(s，2H)，8.53(t，J＝5.3Hz，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.1，8.9Hz，1H)，6.13(q，J＝6.5Hz，1H)，3.84(td，J＝6.2，12.4Hz，2H)，3.32-3.18(m，2H)，1.77(d，J＝6.5Hz，3H)，1.10(d，J＝6.3Hz，3H).
实施例112
Figure GPA0000238896030000952
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：510.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：ppm 9.64(d，J＝10.4Hz，1H)，9.16(s，2H)，8.63(d，J＝4.4Hz，2H)，7.82(t，J＝3.6Hz，2H)，7.59(d，J＝7.6Hz，2H)，7.52(d，J＝4.4Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.12-6.07(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.21(m，3H)，3.05(m，2H)，1.76(d，J＝6.8Hz，3H)，1.39(d，J＝5.6Hz，3H).
实施例113
Figure GPA0000238896030000953
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：497.0[M+1]+
实施例114
Figure GPA0000238896030000961
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：511.1[M+1]+
1H NMR(DMSO-d6，varian 400MHz)：ppm 8.60(s，2H)，7.77(d，J＝8.0Hz，3H)7.50(s，1H)7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝2Hz，2H)，7.11-7.08(m，2H)，6.07(dd，J＝6.8Hz，J＝13.6Hz，1H)，4.02(s，1H)，3.75(m，1H)，3.20(s，2H)，1.75-1.73(m，5H)，1.39(s，2H).
实施例115
Figure GPA0000238896030000962
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：540.2[M+1]+
实施例116
Figure GPA0000238896030000963
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：509.9[M+1]+
实施例117
Figure GPA0000238896030000964
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：538.3[M+1]+
实施例119
Figure GPA0000238896030000971
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：497.3[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：ppm 8.63(d，2H)，7.80(d，J＝8，2H)，7.65(dd，J＝3.2，J＝7.6，2H)，7.51(d，J＝9.2，1H)，7.16(s，1H)，7.13(d，J＝8.8，1H)，6.10(t，J＝2.8，1H)，4.28(s，2H)，3.45-3.66(m，3H)，1.98-1.92(m，2H)，1.76(d，J＝6.4，3H).
实施例120
Figure GPA0000238896030000972
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：552.3[M+1]+
实施例121
Figure GPA0000238896030000973
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：524.2[M+1]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：ppm 11.42(s，1H)，8.64(s，2H)，7.82(d，J＝7.60Hz，2H)，7.69(d，J＝6.80Hz，2H)，7.52(d，J＝9.20Hz，1H)，7.13(t，2H)，6.07(d，J＝6.40Hz，1H)，3.89(m，5H)，2.80(s，6H)，2.29(m，3H)，1.74(d，J＝6.80Hz，3H).
实施例125
Figure GPA0000238896030000974
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：540.2[M+1]+
实施例126
Figure GPA0000238896030000981
这个实施例如实施例111中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：532.1[M+23]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：ppm 13.26(s，1H)，8.62(s，2H)，8.18(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.56(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(d，J＝9.2Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.12(dd，J1＝2Hz，J2＝9.2Hz 1H)，6.12-6.06(m，1H)，4.41-4.39(m，2H)，3.12-2.85(m，5H)，1.76(d，J＝6.4Hz，3H)，1.12-1.10(m，3H).
流程P
Figure GPA0000238896030000982
实施例127
Figure GPA0000238896030000983
实施例127A
Figure GPA0000238896030000991
氮气保护下，实施例24H(600毫克，1.16毫摩尔)，3-甲氧羰基-苯硼酸(229.23毫克，1.27毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(84.73毫克，115.79微摩尔)和三水磷酸钾(925.10毫克，3.47毫摩尔)和三乙胺(555.53毫摩尔，5.49毫摩尔)的THF/H2O(4/2毫升)混悬液在100℃条件下搅拌2小时。加水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到标题化合物(600毫克，93.35％收率)，LCMS(ESI)m/z：526.2[M+1]+.1H NMR(CHLOROFORM-d，400MHz)ppm 8.51(d，J＝1.00Hz，1H)，8.40(d，J＝2.51Hz，2H)，7.95-8.07(m，2H)，7.47-7.58(m，2H)，7.24(d，J＝1.51Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.01，9.03Hz，1H)，6.08(q，J＝6.53Hz，1H)，5.69(ddd，J＝3.01，6.02，9.03Hz，1H)，4.00-4.07(m，1H)，3.97(s，3H)，3.73(t，J＝10.29Hz，1H)，2.59(dd，J＝3.26，7.78Hz，1H)，2.06-2.23(m，2H)，1.71-1.84(m，5H).
实施例127B
Figure GPA0000238896030000992
30℃条件下，向实施例1A(600毫克，1.14毫摩尔)的甲醇/四氢呋喃/水溶液(6/6/4毫升)中一次性加入一水氢氧化锂(51.34毫克，1.35毫摩尔)，然后在该温度下搅拌5小时。真空浓缩，加水(50毫升)，用2M稀盐酸调pH至6，用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，无水硫酸钠干燥，合并真空浓缩得到标题化合物(520毫克，85.26％收率)。1H NMR(CHLOROFORM-d，400MHz)ppm 8.44-8.56(m，1H)，8.03-8.19(m，1H)，7.48-7.62(m，1H)，7.12-7.23(m，1H)，6.08(q，J＝6.53Hz，1H)，5.66-5.75(m，1H)，4.03(d，J＝6.53Hz，1H)，3.74(br.s.，1H)，2.53-2.67(m，1H)，2.06-2.23(m，2H)，1.59-1.86(m，6H).
实施例127C
Figure GPA0000238896030001001
30℃条件下，向实施例127A(80毫克，156.13微摩尔)，HATU(89.05毫克，234.20微摩尔)和DIPEA(80.72毫克，624.54微摩尔)的DMF溶液(5毫升)中加入4-氨基四氢吡喃盐酸盐(23.63毫克，1.42毫摩尔)，该混悬液在30℃下搅拌2小时。加水(50毫升)，用乙酸乙酯(50毫升*3)萃取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物通过制备薄层层析板纯化得到黄色油状标题化合物(90毫克，89.05％收率)，LCMS(ESI)m/z：595.1[M+1]+.
实施例127D
Figure GPA0000238896030001002
0℃条件下，向甲醇(4毫升)滴加乙酰氯(1毫升)，搅拌15分钟后，向溶液中加入实施例127C(90毫克，151.13微摩尔)，滴加完成后40℃下搅拌2小时。真空浓缩，残余物通过HPLC(盐酸体系)制备得到标题化合物(20毫克，24.16％收率).
LCMS(ESI)m/z：511.2[M+1]+.1H NMR(METHANOL-d4，400MHz)ppm 8.49(s，2H)，8.22(s，1H)，7.88(d，J＝7.28Hz，2H)，7.59-7.67(m，1H)，7.54(d，J＝9.29Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.01，9.03Hz，1H)，7.16(d，J＝1.76Hz，1H)，6.15(q，J＝6.78Hz，1H)，4.11-4.27(m，1H)，4.02(d，J＝9.29Hz，2H)，3.56(t，J＝11.67Hz，2H)，1.97(d，J＝11.29Hz，2H)，1.66-1.84(m，5H).
实施例129
Figure GPA0000238896030001003
这个实施例如实施例127中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z[M+H]+：497.1[M+1]+.
实施例130
Figure GPA0000238896030001011
这个实施例如实施例127中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z[M+H]+：525.3[M+1]+.
流程Q
Figure GPA0000238896030001012
实施例132
Figure GPA0000238896030001013
实施例132A
Figure GPA0000238896030001014
3-溴苯甲醛(1克，5.40毫摩尔)，4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-硼酸频哪醇酯(1.2克，8.10微摩尔)，Pd(OAc)2(121.24毫克，0.54毫摩尔)和PPh3(283.27毫克，1.08毫摩尔)，Na2CO3(1.14毫克，10.80毫摩尔)溶解在水(3毫升)和DMF(9毫升)的混合液中，混合物在氮气保护下80℃反应12小时。薄层色谱显示(石油醚∶乙酸乙酯＝2/1)原料反应完全。反应混合物减压浓缩用硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝40/1-30/1)得到标题化合物(黄色油状液体，540.00毫克，3.40微摩尔，收率63.05％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)9.99-10.05(m，1H)，7.98(s，1H)，7.71-7.86(m，2H)，7.48-7.60(m，1H)，6.78-6.90(m，1H)，5.93(d，J＝17.57Hz，1H)，5.38(d，J＝11.04Hz，1H)
实施例132B
Figure GPA0000238896030001021
实施例24H(300.00毫克，0.58毫摩尔)，132A(76.52毫克，578.96微摩尔)，Et3N(175.75毫克，1.74毫摩尔)和PPh3(283.27毫克，1.08毫摩尔)，Pd(OAc)2(13.00毫克，57.90毫摩尔)，三邻甲苯基膦(17.62毫克，57.90毫摩尔)溶解在DMF(4毫升)中，混合物在氮气保护下100℃反应12小时。薄层色谱显示(石油醚∶乙酸乙酯＝2/1)原料反应完全。反应液加5毫升冰水淬灭，搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯萃取10毫升X3次，分液。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠脱水，过滤，蒸干溶剂后由硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)得到标题化合物(220.00毫克，421.12微摩尔，收率72.74％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+：552.1.
实施例132C
Figure GPA0000238896030001022
向实施例132B(70毫克，133.99微摩尔)和四氢吡喃-4-氨基(40.66毫克，401.97微摩尔)的1，2-二氯乙烷(1毫升)的混合溶液中，滴加醋酸(0.80毫克，13.4微摩尔)，滴加完成后20℃下搅拌30分钟。慢慢加入氰基硼氢化钠(25.26毫克，401.98微摩尔)，继续在20℃下搅拌2小时。水淬灭，水层用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过薄层色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到标题化合物(黄色油状液体，30毫克，49.38微摩尔，36.85％产率)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+：607.4
实施例132D
Figure GPA0000238896030001023
将实施例132C(30.00毫克，49.38微摩尔)溶于无水甲醇(1毫升)中，然后在0℃下将此溶液滴加到乙酰氯(1毫升)的无水甲醇(4毫升)中。反应液升温至40℃下搅拌30小时。反应完毕后旋去溶剂得到标题化合物(22毫克，42.03微摩尔，产率85.11％)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+：522.3
实施例134
Figure GPA0000238896030001031
这个实施例如实施例132中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z[M+H]+：509.1
实施例135
Figure GPA0000238896030001032
这个实施例如实施例132中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z[M+H]+：537.5
流程R
Figure GPA0000238896030001033
实施例137
Figure GPA0000238896030001041
实施例137A
Figure GPA0000238896030001042
氮气保护下，双频哪醇硼酸酯(995.45毫克，6.46毫摩尔)，5-溴-2-(二甲氧基甲基)吡啶(1克，4.31毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(315.29毫克，0.43毫摩尔)和碳酸钾(1.79克，12.93毫摩尔)的二氧六环(15毫升)混悬液在100℃下加热16小时。冷却，加入水(10毫升)，乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到黄色油状标题化合物(700毫克，87％收率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)＝8.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.1，8.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝11.0，17.6Hz，1H)，5.86(d，J＝17.8Hz，1H)，5.45-5.37(m，2H)，3.43(s，6H)
实施例137B
Figure GPA0000238896030001043
氮气保护下，实施例137A(850毫克，4.74毫摩尔)，24H(2.46克，4.74毫摩尔)，POT(144.27毫克，474微摩尔)，醋酸钯(106.42毫克，474毫摩尔)和DIEA(1.84克，14.2毫摩尔)的DMF(30毫升)混悬液在100℃条件下搅拌16小时。冷却，过滤，真空浓缩，残余物通过制备柱层析纯化得到黄色油状标题化合物(1.4克，52％收率)。LCMS(ESI)m/z[M+H]+：569.4.1HNMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm 8.82-8.77(m，1H)，8.46(s，2H)，8.40-8.36(m，1H)，7.95(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝16.8Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，6.18-6.07(m，1H)，5.65(ddd，J＝2.5，5.8，9.0Hz，1H)，5.47-5.43(m，1H)，4.05(t，J＝8.9Hz，1H)，3.86-3.69(m，2H)，3.50-3.42(m，6H)，2.61-2.49(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，2.09-1.99(m，3H)，1.85(d，J＝6.5Hz，3H)，1.80-1.73(m，2H)
实施例137C
Figure GPA0000238896030001051
实施例137B(1.4克，2.46毫摩尔)和一水合对苯甲磺酸(234毫克，1.23毫摩尔)的水(5毫升)和丙酮(15毫升)混合溶液在50℃下加热搅拌3小时。冷却，水层用二氯甲烷(10毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到标题化合物(1.2克，76％产率)，直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z：541.4(M+1).
实施例137D
Figure GPA0000238896030001052
向实施例137C(100毫克，191微摩尔)和吗啡啉(50毫克，573.15微摩尔)，的1，2-二氯乙烷(2毫升)的混合溶液中，滴加醋酸(100微升)到pH为5，滴加完成后29℃下搅拌2小时。慢慢加入氰基硼氢化钠(36毫克，573.15微摩尔)，继续在29℃下搅拌3小时。水淬灭，水层用二氯甲烷(5毫升×3)萃取，结合有机层饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到黑色油状标题化合物(100毫克，粗品)，LCMS(ESI)m/z：594.2[M+1]+.
实施例137E
Figure GPA0000238896030001053
向实施例137D(100毫克，148微摩尔)的甲醇(1毫升)的溶液中，加入甲醇(1毫升)/乙酰氯(0.25毫升)混合溶液，加热到40℃搅拌3小时。冷却真空浓缩得到标题化合物(20.00毫克，46％收率)。LCMS(ESI)m/z 510.4(M+1).1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 8.95(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51(s，2H)，8.26(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(d，J＝16.8Hz，1H)，7.51(d，J＝9.3Hz，1H)，7.37(s，2H)，7.25(dd，J＝2.1，9.2Hz，1H)，6.24(q，J＝6.7Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.04-3.98(m，4H)，3.47(t，J＝4.5Hz，4H)，1.87(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例138
Figure GPA0000238896030001061
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 9.06(s，1H)，8.60-8.49(m，3H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝16.6Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46(d，J＝16.8Hz，1H)，7.39-7.28(m，2H)，6.25(q，J＝6.5Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.66(br.s.，1H)，3.70(br.s.，4H)，2.39(br.s.，1H)，2.18(br.s.，1H)，1.86(d，J＝6.5Hz，3H).
实施例140
Figure GPA0000238896030001062
这个实施例如实施例137中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：538.4(M+1).
实施例142
Figure GPA0000238896030001063
实施例142
流程S
Figure GPA0000238896030001071
实
施例142A
Figure GPA0000238896030001072
-20℃条件下，向DIPCl(3.09克，9.65毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中滴加1-(3-氯-4-吡啶)乙酮(1克，6.43毫摩尔)四氢呋喃(5毫升)溶液，在该温度下搅拌1.5小时，升到0℃搅拌半个小时。甲醇(3毫升)淬灭，浓缩。残余物加入水(15毫升)，乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，饱和食盐水(10毫升)洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到黄色油状标题化合物(650毫克，61％收率)。
LCMS(ESI)m/z：158.5[M+1]+
实施例142B
Figure GPA0000238896030001073
0℃条件下，向实施例142A(650毫克，4.12毫摩尔)的二氯甲烷(6毫升)溶液在加入MsCl(1.42克，12.37毫摩尔)和三乙胺(1.25克，12.37毫摩尔)，该温度下搅拌1小时。水(1毫升)，碳酸氢钠水溶液碱化pH 7～8，加入水(10毫升)，二氯甲烷(2 x 8毫升)萃取，饱和食盐水(5毫升)洗涤，干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到黄色油状标题化合物。
LCMS(ESI)m/z：236.7[M+1]+
实施例142
Figure GPA0000238896030001081
从化合物3到实施例142，是按照实施例24中相同的方法合成的，得到实施例142(11.00毫克，20％收率)。LCMS(ESI)m/z：508.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)Shift 9.05-9.18(m，1H)，8.78(d，J＝5.52Hz，1H)，8.24-8.32(m，2H)，7.66(d，J＝8.03Hz，1H)，7.57(d，J＝9.54Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，J＝9.03Hz，1H)，7.03-7.18(m，1H)，6.05(q，J＝6.02Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.09(dd，J＝4.02，11.54Hz，2H)，3.45-3.65(m，3H)，2.16(d，J＝10.54Hz，2H)，1.74-1.89(m，5H)
实施例143
Figure GPA0000238896030001082
流程T
Figure GPA0000238896030001091
实
施例143A
Figure GPA0000238896030001092
2-氯-4-氟苯甲酸(10.00克，57.29毫摩尔)，1-甲氧基-1-甲胺盐酸盐(10.00克，57.29毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(11.61克，85.94毫摩尔)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(16.47克，85.94毫摩尔)，三乙胺(14.49克，143.23毫摩尔)的DCM(200.00毫升)溶液在15℃条件下搅拌3小时。加水(300毫升)，用DCM(200毫升*3)萃取，盐水(500毫升*2)洗，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到无色油状实施例143A(12.30克，98.66％收率)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)7.35(dd，J＝6.02，8.53Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.51，8.53Hz，1H)，7.04(dt，J＝2.26，8.28Hz，1H)，3.27-3.58(m，6H).
实施例143B
Figure GPA0000238896030001101
-78℃条件下30分钟内向实施例144A(12.30克，56.52毫摩尔)的四氢呋喃(100.00毫升)溶液中滴加甲基溴化镁(13.48克，113.04毫摩尔)，在0℃条件下搅拌5小时。加饱和氯化铵水溶液(100毫升)，加水(50毫升)稀释，用乙酸乙酯(200毫升*3)萃取，盐水(400毫升*2)洗，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到无色油状实施例143B(9.60克，98.42％收率)。
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)7.64(dd，J＝6.02，8.53Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.38，8.41Hz，1H)，7.01-7.07(m，1H)，2.61-2.67(m，3H).
实施例143C
Figure GPA0000238896030001102
0℃条件下向实施例144B(9.60克，55.63毫摩尔)的MeOH(80.00毫升)溶液中加入硼氢化钠(5.26克，139.08毫摩尔)，15℃条件下搅拌3小时。0℃下加水(100毫升)，用DCM(100毫升*2)萃取，盐水(200毫升*3)洗，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，残余物通过柱层析纯化得到无色油状实施例143C(9.50克，97.81％收率)。
实施例143
Figure GPA0000238896030001103
从化合物4到实施例143，是按照实施例24中相同的方法合成的，得到实施例143(350.00毫克，33.84％收率)。
LCMS(ESI)m/z[M+H]+：525.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)9.04(d，J＝1.76Hz，1H)，8.23(dd，J＝2.26，8.28Hz，1H)，7.52-7.65(m，2H)，7.48(d，J＝9.03Hz，1H)，7.16-7.28(m，3H)，6.90-7.10(m，2H)，5.79(q，J＝6.36Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.08(dd，J＝4.52，11.80Hz，2H)，3.39-3.58(m，3H)，2.14(dd，J＝2.38，12.42Hz，2H)，1.79(dq，J＝4.64，12.26Hz，2H)，1.60-1.69(m，3H).
实施例144
Figure GPA0000238896030001111
这个实施例如实施例144中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：509.1[M+1]+
实施例145
Figure GPA0000238896030001112
这个实施例如实施例144中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：525.1[M+1]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)9.07(s，1H)，8.25(d，J＝8.03Hz，1H)，7.63(d，J＝8.28Hz，1H)，7.44(d，J＝9.03Hz，1H)，7.37(br.s.，1H)，7.22-7.31(m，2H)，7.17(d，J＝9.03Hz，1H)，6.90-7.09(m，2H)，6.01(d，J＝6.53Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.10(d，J＝8.28Hz，2H)，3.43-3.58(m，3H)，2.16(d，J＝12.30Hz，2H)，1.81(d，J＝6.53Hz，5H).
实施例146
Figure GPA0000238896030001113
这个实施例如实施例144中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：510.4[M+1]+
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)9.09-9.38(m，1H)，8.42-8.82(m，3H)，7.85-8.06(m，1H)，7.55-7.76(m，2H)，7.31-7.54(m，2H)，5.92-6.30(m，1H)，4.65(br.s.，2H)，4.07(d，J＝7.78Hz，2H)，3.41-3.67(m，3H)，2.20(d，J＝9.79Hz，2H)，1.88(br.s.，5H)
实施例147
Figure GPA0000238896030001114
这个实施例如实施例144中描述的方法制备。
LCMS(ESI)m/z：509.5[M+1]+.
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)9.09(d，J＝1.25Hz，1H)，8.28(d，J＝6.78Hz，1H)，7.66(d，J＝8.03Hz，1H)，7.43-7.55(m，2H)，7.26-7.35(m，1H)，7.22(dd，J＝2.01，9.03Hz，1H)，7.00-7.16(m，1H)，6.94(t，J＝8.53Hz，2H)，5.89(q，J＝6.53Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.08(dd，J＝4.27，11.54Hz，2H)，3.42-3.59(m，3H)，2.16(d，J＝11.04Hz，2H)，1.67-1.89(m，5H).
实施例148
Figure GPA0000238896030001121
这个实施例如实施例137中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：475.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)7.79-7.84(m，2H)，7.54-7.63(m，4H)，7.52(d，J＝7.53Hz，2H)，7.40-7.49(m，1H)，7.15(d，J＝9.03Hz，1H)，4.49(t，J＝5.77Hz，1H)，4.41(s，2H)，4.03-4.15(m，2H)，3.73-3.85(m，2H)，3.67(br.s.，2H)，3.38-3.50(m，3H)，3.17-3.27(m，5H)，2.93-3.06(m，1H)，2.05-2.37(m，1H)，1.40(br.s.，3H)，1.38(br.s.，3H)，1.35-1.37(m，2H)
实施例149
Figure GPA0000238896030001122
这个实施例如实施例137中描述的方法制备。LCMS(ESI)m/z：461.3[M+1]+.
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)7.79-7.84(m，2H)，7.56-7.61(m，3H)，7.51-7.56(m，2H)，7.50(d，J＝9.29Hz，1H)，7.13-7.19(m，1H)，4.45-4.53(m，2H)，4.41(s，2H)，4.09(d，J＝13.30Hz，2H)，3.78(t，J＝12.80Hz，2H)，3.35-3.48(m，4H)，3.20-3.30(m，4H)，3.07(t，J＝13.05Hz，1H)，2.90(s，3H)，1.97(s，3H)，1.36-1.40(m，3H)，1.31(br.s.，2H)
实施例150(参考例)
Figure GPA0000238896030001131
这个实施例如实施例137中描述的方法制备。
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δ＝8.95(d，J＝1.5Hz，1H)，8.52(s，2H)，8.33(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(d，J＝16.8Hz，1H)，7.53(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(d，J＝16.8Hz，1H)，7.33(d，J＝1.8Hz，1H)，7.27(dd，J＝2.0，9.0Hz，1H)，6.25(q，J＝6.5Hz，1H)，4.55(s，2H)，4.10(dd，J＝4.3，11.5Hz，2H)，3.61-3.42(m，4H)，2.22-2.12(m，2H)，1.91-1.76(m，5H)
实验例1：本发明化合物的体外酶活性测试
实验目的：
通过Z′-LYTETM Detection Kinase Assay检测酶活性，以化合物的IC50值为指标，来评价化合物对FGFR1的抑制作用。
实验材料：
FGFR1(Invitrogen#PV4105)
Tyr4(Invitrogen-PR5053U)
ATP(Sigma-A7699)
DMSO(Sigma cat#34869-100ML)
反应缓冲液：50mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％Brij-35，1mMDTT，2mM MnCl2
384反应板(Corning Costar 3573)
384化合物板(Greiner#781280)
Development reagent B(Invitrogen#PR5193D)
Development Buffer(Invitrogen#PR4876B)
离心机(Eppendoff#5810R)
电子加样枪(Eppendorf)
Multidrop液体工作站(ThermoScientific)
Bravo自动液体工作站(Agilent)
Envision(Perkin Elmer)
实验步骤和方法：
A.准备酶/底物混和液
0.6nM FGFR1，2uM Tyr4 peptide及10uM ATP于反应缓冲液(50mM Hepes，pH7.5，10mM MgCl2，0.01％BRIJ-35，1mM EGTA，4mM MnCl2，2mM DTT)。
B.化合物加样：
a.用DMSO将化合物稀释成10mM，3倍稀释，11个梯度，双复孔.
b.在Bravo自动液体工作站转移化合物1∶25稀释到中间板中。然后再转移2.5ul至反应板中，保证DMSO终浓度为1％。
c.转移酶/底物缓冲液5ul于每孔中
d.使用Multidrop液体工作站依次加入ATP溶液到每孔中
e.1000rpm离心1分钟
f.将反应板放置于23℃恒温箱中反应60min。
C.显色反应实验：
a.配制1∶128配制Development regent B与Development Buffer的混和液
b.于每孔加入5ul，1000rpm离心1分钟
c.离心后将反应板置于恒温箱(23℃)90分钟，取出后在Envision(Perkin Elmer)读板仪中读数
D.分析数据：使用XLFIT(IDBS)分析数据，计算化合物的IC50值。
实验结果见表1：
表1 Z′-LYTETM检测IC50测试结果
Figure GPA0000238896030001141
Figure GPA0000238896030001151
Figure GPA0000238896030001161
注：50nM＜A≤1uM，10nM＜AA≤50nM，AAA≤10nM，N/A表示未测。
结论：本发明化合物对FGFR1的抑制作用显著。
实验例2：本发明化合物的体外体外细胞学抑制活性
实验目的：
通过
Figure GPA0000238896030001162
Luminescent Cell Viability Assay检测细胞内ATP变化，以化合物的IC50值为指标，来评价化合物对体外细胞SNU-16的抑制作用。
实验材料：
细胞系：SNU-16细胞株
SNU-1细胞培养基：RPMI 1640(Invitrogen#22400105)，10％血清(Invitrogen#10099141)，
Penicillin-Streptomycin(Invitrogen Gibco#15140-122)
胰酶(Invitrogen，#25200-072)
DPBS(Hyclone，#SH30028.01B)
384细胞板(Greiner#781090)
384化合物板(Greiner#781280)
CO2培养箱(Thermo#371)
离心机(Eppendorf#5810R)
Vi-cell细胞计数仪(Beckman Coulter)
Bravo自动液体工作站(Agilent)
Envision(Perkin Elmer)
实验步骤和方法：
E.细胞接种(SNU-16细胞)
a.37℃水浴预热培养基、胰酶、DPBS。吸掉细胞培养的培养基，用10mL DPBS清洗；
b.加入预热过的胰酶到培养瓶中，旋转培养瓶使胰酶均匀覆盖培养瓶，放到37℃、5％CO2培养箱中消化1-2分钟；
c.每个T150用10-15mL培养基垂悬细胞，800rpm离心5分钟，用10mL培养基重悬细胞，吸取1mL细胞重悬液，用Vi-cell计数；
d.用培养基稀释SNU-16用排枪将稀释好的细胞加入到384板(Greiner.781090)(50μL/孔，SNU-16细胞750cells/孔，)。将细胞板放置于37℃、5％CO2培养箱过夜。
F.化合物加样：
g.用DMSO将化合物稀释成10mM，3倍稀释，10个梯度，双复孔.
h.在Bravo自动液体工作站转移化合物2.4ul至已加47.6ul细胞培养液的中间板中。然后再转移5ul到55ul细胞培养板中，保证DMSO终浓度为0.4％。
i.将细胞板放置于37℃、5％CO2培养箱继续培养3天。
G.CTG实验：
d.将Cell Titer Glo试剂平衡至室温
e.以1∶2的比例取30ul Cell Titer Glo试剂到每一个样品孔，轻轻混合2分钟
f.将细胞培养板置于恒温箱(23℃)10分钟，取出后1000rpm离心1分钟
g.在Envision(Perkin Elmer)读板仪中读数
H.分析数据：使用XLFIT(IDBS)分析数据，计算化合物的IC50值。
实验结果见表2：
表2
Figure GPA0000238896030001171
检测IC50测试结果
Figure GPA0000238896030001172
Figure GPA0000238896030001181
注：10nM＜+≤1uM，++≤10nM。
结论：本发明化合物对SNU-16的抑制作用显著。
实验例3：肿瘤生长抑制(TGI)分析
肿瘤的演化生长势通过肿瘤体积与时间的关系来进行评价的。皮下肿瘤的长轴(L)和短轴(W)通过测径器每周测定两次，肿瘤的体积(TV)通过公式((LxW2)/2)进行计算。TGI由溶剂组小鼠肿瘤体积的中值和药物组组小鼠肿瘤体积中值得差值来进行计算，以溶剂对照组肿瘤体积中值得百分比来表示，
通过下述公式进行计算：
％TGI＝((中间肿瘤体积(对照)-中间肿瘤体积(给药组))/中间肿瘤体积(对照组))x100
原始统计分析是通过重复方差测定分析来完成。接下来通过Scheffe psot hoc实验方法进行多重比较。单独溶剂(0.5％甲基纤维素+0.2％吐温水溶液)为阴性对照。
实验结果见表3：
FGFR1/2高表达的人源肿瘤肝癌移植模型 TGI％(末次给药)
实施例16 15mg/kg，BID 84.5
实施例18 5mg/kg，BID 85
实施例54 10mg/kg，BID 85.4
实施例63 15mg/kg，BID 86
本发明化合物优异的体外FGFR1激酶抑制活性和SNU-16细胞抑制活性，可以作为小分子的络氨酸激酶抑制剂；具有抑制细胞增殖及血管生成，具有优良的抗肿瘤活性，对用于治疗各种哺乳动物(包括人类)有优良的效果。
实验例4：分子中引入氟烯代替烯能够明显提高化合物体内的代谢稳定性，增加化合物的生物利用度，如WX_018和WX_150比较
实验过程：将1mg/ml 20％DMSO/60％PEG400/20％water试验化合物的澄清溶液经尾静脉注射到雌性Balb/c nude小鼠体内(过夜禁食，7-9周龄)，给药剂量为1mg/kg。将1mg/ml悬浮在0.5％Methocel/0.2％Tween 80的试验化合物灌胃给予到雌性Balb/c nude小鼠(过夜禁食，7-9周龄)，给药剂量为10mg/kg。两组动物均于给药后0.0833、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0和24h从颈静脉或尾静脉采血约30μL置于添加了EDTA-K2的抗凝管中，离心分离血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlinTM Version 6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
实验数据分析：雌性Balb/c nude小鼠单次静脉注射给药1.0mg/kg WX_018后，其血浆清除率(CL)为53.0±1.69mL/min/kg，稳态表观分布容积(Vdss)为5.45±0.491L/kg，消除半衰期(T1/2)和0点到最后一个可定量时间点血浆浓度曲线下面积(AUC0-last)的值分别为1.57±0.0286h和567±19.4nM·h。
雌性Balb/c nude小鼠单次灌胃给予10mg/kg WX_018后，其生物利用度为30.1％，AUC0-last为1649±40.1nM·h，达峰浓度(Cmax)为479±62.9nM，达峰时间出现在给药后2.00h。雌性Balb/c nude小鼠单次静脉注射给药1.0mg/kg WX_150后，其血浆清除率(CL)为83.5±18.5mL/min/kg，稳态表观分布容积(Vdss)为5.31±0.268L/kg，消除半衰期(T1/2)和0点到最后一个可定量时间点血浆浓度曲线下面积(AUC0-last)的值分别为0.971±0.461h和386±88.3nM·h。
雌性Balb/c nude小鼠单次灌胃给予10mg/kg WX_150后，其生物利用度为11.4％，AUC0-last为439±202nM·h，达峰浓度(Cmax)为134±68.3nM，达峰时间出现在给药后1.50±0.866h。
另外，在烯键上引入一个氟还有很多优点，比如：1)氟烯的结构本身就是一个新颖的设计，合成上需要有很大的技巧；2)能够显著地改善化合物物化性质，提高在生物膜上的溶解性，改变化合物的酸碱性，改善化合物与有机组织的亲和作用，促进生物体内吸收的传递速度；3)同时增加化合物的稳定性，提高化合物体内代谢稳定性，增加暴露量，潜在地能够提高体内药效，同等药效下，能够降低给药量。
实验例5：式(I)化合物B1为环比其为链能够明显提高化合物体内的代谢稳定性，增加化合物的生物利用度，如WX_077和WX_063比较
实验过程：将0.4mg/ml 20％DMSO/60％PEG400/20％water试验化合物的澄清溶液灌胃给予到雌性Balb/c nude小鼠(过夜禁食，7-9周龄)，给药剂量为2mg/kg。两组动物均于给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0和24h从颈静脉或尾静脉采血约30μL置于添加了EDTA-K2的抗凝管中，离心分离血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlinTM Version6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
实验数据分析：雌性Balb/c nude小鼠单次灌胃给予2mg/kg WX_077后，AUC0-last为72.1±19.8nM·h，达峰浓度(Cmax)为41.7±6.45nM，达峰时间出现在给药后0.25h。
雌性Balb/c nude小鼠单次灌胃给予2mg/kg WX_063后，AUC0-last为221±71.3nM·h，达峰浓度(Cmax)为214±39.7nM，达峰时间出现在给药后0.25h。

Claims (9)

1.式(I)或(Ⅱ)所示化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，
Figure FDA0002756640720000011
其中，
R1和R2其中一个选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，另一个选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2；
B1选自
Figure FDA0002756640720000012
其中，
T41选自N或C(R)；
D41选自-C(R)(R)-、-N(R)-或-O-；
D42-45中的0～2个分别独立地选自单键、-[C(R)(R)]1-3-、-N(R)或-O-，其余选自-C(R)(R)-；
任选地，D41-45中的任意两个共同连接到同一原子或原子团上形成一个苯环；
T41、D41和D42-45定义中的每个R独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、羟甲基、羟乙基、羧丙基、羧甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、一卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、甲氨基、二甲氨基、
Figure FDA0002756640720000013
Figure FDA0002756640720000021
L1分别独立地选自-(CRR)0-3-、-(CRR)0-3-N(R)-(CRR)0-3-或-(CRR)0-3-O-(CRR)0-3-，其中每个R独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure FDA0002756640720000022
L3选自-(CRR)0-3-O-(CRR)0-3，其中每个R独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、
Figure FDA0002756640720000023
B2选自
Figure FDA0002756640720000024
其中，T选自N或C(R)，其中每个R独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、一卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、甲氨基、二甲氨基；
B4选自任选被1、2或3个R取代的苯基、吡啶基或哌啶基，其中，每个R独立地选自H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、一卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基；
T31-34分别独立地选自N或C(R)，其中每个R独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH2、CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、一卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、甲氨基、二甲氨基；任选地，T31-34中的任意两个共同连接到同一原子或原子团上形成一个苯环；
n为1。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中所述B1选自
Figure FDA0002756640720000025
Figure FDA0002756640720000031
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中所述L1、L3分别独立地选自单键、NH、
Figure FDA0002756640720000032
CH2、CH2CH2、O、
Figure FDA0002756640720000033
Figure FDA0002756640720000034
4.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中所述B2选自：
Figure FDA0002756640720000041
5.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中所述B4选自：
Figure FDA0002756640720000042
6.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其中结构单元
Figure FDA0002756640720000043
选自：
Figure FDA0002756640720000044
Figure FDA0002756640720000045
7.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，其选自：
Figure FDA0002756640720000046
Figure FDA0002756640720000051
Figure FDA0002756640720000061
Figure FDA0002756640720000071
Figure FDA0002756640720000081
Figure FDA0002756640720000091
Figure FDA0002756640720000101
Figure FDA0002756640720000111
8.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1～7任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1～7任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其互变异构体，或根据权利要求8所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
CN201680046188.0A 2015-08-07 2016-08-03 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物 Active CN107922349B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510484124 2015-08-07
CN2015104841246 2015-08-07
CN2015109080824 2015-12-09
CN201510908082 2015-12-09
PCT/CN2016/092989 WO2017024968A1 (zh) 2015-08-07 2016-08-03 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107922349A CN107922349A (zh) 2018-04-17
CN107922349B true CN107922349B (zh) 2021-05-07

Family

ID=57983012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680046188.0A Active CN107922349B (zh) 2015-08-07 2016-08-03 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10519133B2 (zh)
EP (1) EP3333157B1 (zh)
JP (1) JP6898306B2 (zh)
CN (1) CN107922349B (zh)
WO (1) WO2017024968A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6803410B2 (ja) * 2017-02-14 2020-12-23 富士フイルム株式会社 インダゾール化合物の製造方法およびインダゾール化合物
CN116283940A (zh) * 2017-12-07 2023-06-23 哈尔滨珍宝制药有限公司 一种作为fgfr和vegfr抑制剂化合物的盐型、晶型及其制备方法
CN113490667B (zh) * 2018-12-29 2023-10-27 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
EP3919478A4 (en) * 2019-02-02 2022-12-07 Shanghai Fosun Pharmaceutical Industrial Development Co., Ltd. VINYLPYRIDINE CARBOXAMIDE COMPOUND USEFUL AS A PD-L1 IMMUNOMODULATOR
AU2020214518B2 (en) * 2019-02-02 2022-12-15 Novaonco Js Therapeutics Co., Ltd. Fluorovinylbenzamide compound as PD-L1 immunomodulator
CN113993867B (zh) * 2019-06-14 2023-10-24 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的并环类化合物
CN114072387B (zh) * 2019-11-06 2024-03-08 暨南大学 吲唑类化合物及其药用组合物和应用
WO2021138391A1 (en) * 2019-12-30 2021-07-08 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
JP2023536603A (ja) * 2020-08-11 2023-08-28 ホーナン メディノ ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッド Ｆｇｆｒ阻害剤化合物及びその使用
US20240109865A1 (en) * 2020-12-30 2024-04-04 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds as kinase inhibitors
WO2023279041A1 (en) * 2021-06-30 2023-01-05 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds
WO2024006897A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Tyra Biosciences, Inc. Indazole compounds

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001053268A2 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2002010137A2 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as jnk inhibitors
US20030207883A1 (en) * 2001-07-03 2003-11-06 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
CN1747950A (zh) * 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
US20060058366A1 (en) * 2002-12-03 2006-03-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Jnk inhibitor
CN101437519A (zh) * 2006-03-31 2009-05-20 艾博特公司 吲唑化合物
CN102421769A (zh) * 2009-05-07 2012-04-18 伊莱利利公司 乙烯基吲唑基化合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020010137A1 (en) * 1997-09-18 2002-01-24 Genentech, Inc. Methods and compositions for inhibiting neoplastic cell growth
EA006711B1 (ru) 2000-09-11 2006-02-24 Чирон Корпорейшн Хинолиноновые производные в качестве ингибиторов тирозинкиназы
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
WO2007058626A1 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 S*Bio Pte Ltd Indazole compounds

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001053268A2 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds, pharmaceutical compositions, and their use for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2002010137A2 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as jnk inhibitors
US20030207883A1 (en) * 2001-07-03 2003-11-06 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US20060058366A1 (en) * 2002-12-03 2006-03-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Jnk inhibitor
CN1747950A (zh) * 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
CN101437519A (zh) * 2006-03-31 2009-05-20 艾博特公司 吲唑化合物
CN102421769A (zh) * 2009-05-07 2012-04-18 伊莱利利公司 乙烯基吲唑基化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and evaluation of alkenyl indazoles as selective Aurora kinase inhibitors;Stéphanie Blanchard et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20100307;第20卷;第2445页Table2 *
The Discovery of Orally Bioavailable Tyrosine Threonine Kinase(TTK) Inhibitors:3-(4-(heterocyclyl) phenyl) -1H-indazole-5-carboxamidesas Anticancer Agents;YongLiu et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20150312;第58卷(第8期);第3370页Table2，第3375页Table5 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3333157B1 (en) 2020-12-23
WO2017024968A1 (zh) 2017-02-16
CN107922349A (zh) 2018-04-17
EP3333157A1 (en) 2018-06-13
US10519133B2 (en) 2019-12-31
US20180222886A1 (en) 2018-08-09
JP2018531218A (ja) 2018-10-25
JP6898306B2 (ja) 2021-07-07
EP3333157A4 (en) 2018-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107922349B (zh) 作为fgfr和vegfr抑制剂的乙烯基化合物
CN110944989B (zh) 作为egfr激酶抑制剂的芳基磷氧化合物
JP2018531218A6 (ja) Ｆｇｆｒ及びｖｅｇｆｒ阻害剤であるビニル化合物
CN109071538B (zh) 作为ask1抑制剂的吡啶衍生物及其制备方法和应用
US10654808B2 (en) Tyrosine kinase inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
CN107531695B (zh) Jak抑制剂
US10696674B2 (en) Spirolactams as inhibitors of ROCK
WO2022028492A1 (en) Imidazotriazine and pyrrolopyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors
EP3138843B1 (en) Isoquinolinesulfonyl derivative as rho kinase inhibitor
CN109952290B (zh) Fgfr4抑制剂及其制备方法和应用
KR102351270B1 (ko) Akt 억제제인 디히드로피라졸로아제핀계 화합물
CN107614501B (zh) 羟基嘌呤类化合物及其应用
TWI690529B (zh) 羥基嘌呤類化合物及其應用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 150060 Heilongjiang city of Harbin province Harbin Development Zone Road haping road centralized District No. 8 Yantai

Applicant after: HARBIN ZHENBAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant after: Nanjing Mingde New Drug Development Co.,Ltd.

Address before: 150060 Heilongjiang city of Harbin province Harbin Development Zone Road haping road centralized District No. 8 Yantai

Applicant before: HARBIN ZHENBAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: MEDSHINE DISCOVERY Inc.

CB02 Change of applicant information
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20200628

Address after: 150060 Heilongjiang city of Harbin province Harbin Development Zone Road haping road centralized District No. 8 Yantai

Applicant after: HARBIN ZHENBAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 150060 Heilongjiang city of Harbin province Harbin Development Zone Road haping road centralized District No. 8 Yantai

Applicant before: HARBIN ZHENBAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Applicant before: Nanjing Mingde New Drug Development Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant