JP2002504544A - 置換されたシクロアルキル−４−オキソニコチン酸カルボキシアミド；ｇａｂａ脳受容体リガンド - Google Patents

置換されたシクロアルキル−４−オキソニコチン酸カルボキシアミド；ｇａｂａ脳受容体リガンド

Info

Publication number
JP2002504544A
JP2002504544A JP2000533418A JP2000533418A JP2002504544A JP 2002504544 A JP2002504544 A JP 2002504544A JP 2000533418 A JP2000533418 A JP 2000533418A JP 2000533418 A JP2000533418 A JP 2000533418A JP 2002504544 A JP2002504544 A JP 2002504544A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carboxamide
lower alkyl
pyridin
cyclopenta
hexahydroquinolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000533418A
Other languages
English (en)
Inventor
ロバート ダブリュー． デシモーネ、
ダニエル エル． ローズウォーター、
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of JP2002504544A publication Critical patent/JP2002504544A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【化２７】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景）発明の分野 本発明は、或る種の置換されたシクロアルキル−４−オキソニコチン酸カルボ
キシアミドに関するものである。特には、ＧＡＢＡａ受容体に選択的に結合する
様な化合物に関するものである。本発明はまた、その様な化合物を含む製薬的組
成物にも関するものである。更には、不安、睡眠及びてんかん発作疾患、並びに
、ベンゾジアゼピン型の薬剤の過剰投与を治療し、また敏捷さを促進させる際に
、その様な化合物を使用することにも関するものである。
【０００２】関連技術の説明 γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳類の脳における、主要な抑制的なアミノ
酸伝達物質の１つであると見なされている。脳中にそれが存在していることが示
されてから、４０年以上もが経っている（Ｒｏｂｅｒｔｓ ＆ Ｆｒａｎｋｅｌ
著、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、第１８７巻：５５〜６３頁、１９５０年；
Ｕｄｅｎｆｒｉｅｎｄ著、Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．、第１８７巻：６５〜
６９頁、１９５０年）。その時以来、てんかん発作疾患、睡眠、不安及び認識力
の病因に、ＧＡＢＡを関わりあわせることに、非常に多くの努力がささげられて
きた（Ｔａｌｌｍａｎ 及び Ｇａｌｌａｇｅｒ著、Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、第８巻：２１〜４４頁、１９８５年）。均一にではない
が広く、哺乳類の脳に分布しているので、ＧＡＢＡは脳のシナプスの約３０％で
伝達物質であると言われている。ＧＡＢＡは、細胞体及び神経終末の両方に局在
しているタンパク質の複合体によって、多くのその作用の媒介をする；これらは
、ＧＡＢＡａ受容体と呼ばれる。ＧＡＢＡに対するシナプス後反応は、常にでは
ないが細胞の過分極を一般的に導く、塩化物コンダクタンスの変化によって媒介
される。最近の調査によって、シナプス後ＧＡＢＡ反応と関連するタンパク質の
複合体が、ＧＡＢＡに対するシナプス後反応を変えるのが可能な、多くの構造的
に関係のない化合物の主な作用サイトであることが、示された。ＧＡＢＡａ受容
体で相互作用を及ぼす薬剤は、ＧＡＢＡの作用を変えるその能力に依存して、薬
理学的活性のスペクトルを有し得る。
【０００３】 ジアゼパム、フルラゼパム及びトリアゾラム等の、１，４−ベンゾジアゼピン
は、抗不安薬、鎮静薬−睡眠薬、筋肉弛緩薬及び抗痙攣薬として最も広く使用さ
れているものの中のものである。多くのこれらの化合物は、非常によく効く薬で
ある；この様な効能は、個々の受容体にとって高い親和性及び特異性を有する、
作用のサイトを示す。初期のころの電気生理学的な研究によって、ベンゾジアゼ
ピンの主な作用は、ＧＡＢＡエルジック（GABAergic）抑制を高めることである ことが示された。現在、ＧＡＢＡの効果を高める活性を所有するこれらの化合物
は、アゴニストと呼ばれ、ＧＡＢＡの効果を低下させるこれらの化合物は、イン
バースアゴニストと呼ばれ、ＧＡＢＡの効果を阻止するこれらの化合物は、アン
タゴニストと呼ばれる。
【０００４】 ＧＡＢＡａ受容体のサブユニットは、牛及び人間のｃＤＮＡライブラリーから
、クローン化されている（Ｓｃｈｏｅｎｆｉｅｌｄら、１９８８年；Ｄｕｍａｎ
ら、１９８９年）。多くの独特なｃＤＮＡは、クローニングと発現とによって、
ＧＡＢＡａ受容体複合体のサブユニットとして、同定された。これらは、α、β
、γ、δ、εに分類され、ＧＡＢＡａ受容体の異種性及び特有の局所薬理学に、
分子的基礎を与える（Ｓｈｉｖｖｅｒｓら、１９８０年；Ｌｅｖｉｔａｎら、１
９８９年）。γサブユニットは、ベンゾジアゼピン等の薬がＧＡＢＡ応答を変え
るのを可能にさせると思われる（Ｐｒｉｎｔｃｈｅｔｔら、１９８９年）。ＧＡ
ＢＡａ受容体へのリガンドの結合において、低いヒル係数が存在することによっ
て、サブタイプの特異的な薬理学的作用の独特なプロフィールが示される。
【０００５】 ベンゾジアゼピンにとっての「受容体」が発見され、次いで、ＧＡＢＡとベン
ゾジアゼピンとの間の相互作用の性質が定義されたことで、異なる神経伝達物質
系とベンゾジアゼピンとの挙動的に重要な相互作用は、これらの系を変えるため
の、ＧＡＢＡ自身の高められた能力に、大部分よるものであると思われる。次に
、それぞれの変性された系は、挙動の発現と関連し得る。相互作用の方法に依存
して、これらの化合物は、活性のスペクトルを生じさせることができる（鎮静薬
、抗不安薬、及び、抗痙攣薬、若しくは、不眠、てんかん発作及び不安のいずれ
か）。
【０００６】 （発明の要約） 本発明は、ＧＡＢＡａ結合部位と相互作用する、一般式Ｉの新規な化合物、即
ちベンゾジアゼピン受容体を提供するものである。
【０００７】 本発明は、一般式Ｉの化合物からなる製薬的組成物を提供するものである。本
発明はまた、不安、睡眠及びてんかん発作疾患、ベンゾジアゼピン薬での過剰投
与の診断及び治療、並びに、記憶の向上に有用な化合物をも提供するものである
。即ち、本発明の広い実施形態は、一般式Ｉの化合物に関する：
【化１２】 ［式中、Ｃ環は、５〜７員を有する炭素環基を表わし、炭素環基のいずれのもの
も、任意に低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ア
ミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリフルオロメチ
ルで、モノ−、ジ−又はトリ置換されている。
【０００８】 Ｘは、水素、ヒドロキシ、又は、低級アルキルであり、；及び、 Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、若しくは、モノ−又は
ジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである。）で
任意に置換されている、低級アルキルであるか；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれの
アリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのア
ルキル部分は、低級アルキルである）、モノ−又はジアルキルアミノアルキル（
尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯ
Ｒ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じ
であっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす、即ちＮＲ１Ｒ ２ は、酸素又は窒素で任意に置換される１つの環員を有する５、６又は７−員環
を形成する。）から独立して選択される、１つ又は２つの基で任意に置換されて
いる。］。
【０００９】 これらの化合物は、ＧＡＢＡａ脳受容体にとって非常に選択的なアゴニスト、
アンタゴニスト、又は、インバースアゴニストであるか、若しくは、ＧＡＢＡａ
脳受容体にとってのアゴニスト、アンタゴニスト、又は、インバースアゴニスト
のプロドラッグである。これらの化合物は、不安、睡眠及びてんかん発作疾患、
ベンゾジアゼピン薬での過剰投与の診断及び治療、並びに、記憶の向上に有用で
ある。
【００１０】 （発明の詳細な説明） 本発明に包含される新規な化合物は、上記に記載される一般式Ｉ又はそれらの
製薬的に許容可能な非毒性の塩によって記載され得る。
【００１１】 加えて、本発明はまた、一般式IIの化合物をも包含する：
【化１３】 ［式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリ
フルオロメチルである； Ｒｂは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリフルオロ
メチルである； ｎは、１〜３の整数である；及び、 Ｘは、水素、又は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルであるか； Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、若しくは、モノ−又は
ジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである。）で
任意に置換されている、低級アルキルである；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれの
アリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのア
ルキル部分は、低級アルキルである）、アルキルアミノアルキル、好ましくはメ
チルアミノアルキル（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、
若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、
Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを
表わす。）から独立して選択される、１つ又は２つの基で任意に置換されている
。］。
【００１２】 一般式IIの好ましい化合物は、Ｗが、任意に置換されたアリール、アリールア
ルキル又はヘテロアリールである化合物である。一般式IIの他の好ましい化合物
は、Ｒａ及びＲｂの１つだけが、水素ではない置換基であり得る化合物である；
好ましくは、Ｒａ及びＲｂ基が、独立に、Ｃ１〜Ｃ２のアルキル、又は、より好
ましくは水素である化合物である。一般式IIの更に他の好ましい化合物は、Ｘが
、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル又は水素、より好ましくは水素である化合物である。
【００１３】 一般式IIのより好ましい化合物は、Ｗが、フェニル、ベンジル、チエニル、チ
アゾリル又はピリジルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメチル
、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジ
アルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、メチ
ルアミノアルキル（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若
しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ １ 及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表
わす。）から独立して選択される、１つ又は２つの基で任意に置換されている化
合物である。
【００１４】 一般式IIの更により好ましい化合物は、Ｗが、フェニル、ベンジル、チエニル
、チアゾリル又はピリジニルであり、そのそれぞれがハロゲン、ヒドロキシ、低
級アルキル又は低級アルコキシから独立して選択される、１つ又は２つの基で任
意に置換されている化合物である。
【００１５】 一般式IIの他のより好ましい化合物は、Ｗ基が、クロロ、ブロモ又はフルオロ
から選択されるハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ２）のアルキルアミ
ノ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｃ１〜Ｃ３のアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、
又は、ヒドロキシで、モノ−又はジ置換されている化合物である。
【００１６】 加えて、本発明は、一般式IIIの化合物を包含する：
【化１４】 ［式中、 Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリフルオロ
メチルである； Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、若しくは、モノ−又は
ジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである。）で
任意に置換されている、低級アルキルであるか；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれの
アリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのア
ルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル（尚、それぞれの
アルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２ 、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異な
っていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される、
１つ又は２つの基で任意に置換されている。］。
【００１７】 一般式IIIの好ましい化合物は、Ｗが、任意に置換されたアリール、アリール アルキル又はヘテロアリールである化合物である。
【００１８】 一般式IIIのより好ましい化合物は、Ｗが、フェニル、ベンジル、チオフェン 、チアゾリル、ピリジニル又はピペロニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、
トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ア
ミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アル
キルである）、メチルアミノアルキル（尚、それぞれのアルキル部分は、低級ア
ルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣ
Ｏ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素又
は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される、１つ又は２つの基で任意
に置換されている化合物である。
【００１９】 一般式IIIの更により好ましい化合物は、Ｗが、フェニル、ベンジル、チオフェ ン、チアゾリル、ピリジニルであり、そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、
より好ましくはメチル、フッ素、又は、メトキシから独立に選択される、１つ又
は２つの基で任意に置換されている化合物である。
【００２０】 加えて、本発明は、一般式IVの化合物を包含する。
【００２１】
【化１５】 ［式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリ
フルオロメチルである； Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、若しくは、モノ−又は
ジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである。）で
任意に置換されている、低級アルキルであるか；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれの
アリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのア
ルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル（尚、それぞれの
アルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２ 、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異な
っていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される、
１つ又は２つの基で任意に置換されている。］。
【００２２】 一般式IVの好ましい化合物は、Ｗが、任意に置換されたアリール、アリールア
ルキル又はヘテロアリールである化合物である。
【００２３】 一般式IVのより好ましい化合物は、Ｗが、フェニル、ベンジル、チオフェン、
チアゾリル、ピリジニル又はピペロニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミ
ノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキ
ルである）、メチル又はエチルアミノアルキル（尚、それぞれのアルキル部分は
、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ ２ 又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく
、水素又は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される、１つ又は２つの
基で任意に置換されている化合物である。
【００２４】 一般式IVの更により好ましい化合物は、Ｗが、フェニル、ベンジル、チオフェ
ン、チアゾリル又はピリジニルであり、そのそれぞれが、メチル、フッ素、ヒド
ロキシ、又は、メトキシ、若しくは、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル、好ましくはメチル
から独立に選択される、１つ又は２つの基で任意に置換されている化合物である
。
【００２５】 加えて、本発明は、一般式Ｖの化合物を包含する。
【００２６】
【化１６】 ［式中、 Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリフルオロ
メチルである； Ｒｂは、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
ノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリフルオロメチル
である； Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、若しくは、モノ−又は
ジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである。）で
任意に置換されている、低級アルキルであるか；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれの
アリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのア
ルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル（尚、それぞれの
アルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２ 、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異な
っていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される、
１つ又は２つの基で任意に置換されている。］。
【００２７】 一般式Ｖの好ましい化合物は、Ｗが、任意に置換されたアリール、アリールア
ルキル又はヘテロアリールである化合物である。
【００２８】 一般式Ｖのより好ましい化合物は、Ｗが、フェニル、ベンジル、チアゾリル、
ピリジニル又はピペロニルであり、そのそれぞれが、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又
はジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、
メチルアミノアルキル（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）
、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中
、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキル
を表わす。）から独立して選択される、１つ又は２つの基で任意に置換されてい
る化合物である。
【００２９】 一般式IVの更により好ましい化合物は、Ｗが、フェニル、ベンジル、又は、チ
アゾリルであり、そのそれぞれが、クロロ、フルオロ、エトキシ又はメトキシか
ら独立に選択される、１つ又は２つの基で任意に置換されている化合物である。
【００３０】 本発明の好ましい化合物は、下記一般式によって包含される：
【化１７】 ［式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリ
フルオロメチルである； Ｒ３及びＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（
尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル
（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１Ｃ
ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同
じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）を表わす
。］。
【００３１】 一般式VIのより好ましい化合物は、Ｒａが水素、メチル又はエチルであり、Ｒ ３ が水素又はハロゲンであり、Ｒ４がハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコキシ
である化合物である。
【００３２】
【化１８】 ［式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリ
フルオロメチルである； Ｒ３及びＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（
尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル
（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１Ｃ
ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同
じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）を表わす
。］。
【００３３】 一般式VIIのより好ましい化合物は、Ｒａが水素又はハロゲンであり、Ｒ３が 水素、メチル又はエチルであり、Ｒ４がハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコキ
シである化合物である。
【００３４】
【化１９】 ［式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリ
フルオロメチルである； Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（
尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル
（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１Ｃ
ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同
じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）を表わす
。］。
【００３５】 一般式VIIIのより好ましい化合物は、Ｒ５が水素又はハロゲンであり、Ｒ６が
ハロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコキシである化合物である。
【００３６】
【化２０】 ［式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリ
フルオロメチルである； Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（
尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル
（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１Ｃ
ＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同
じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）を表わす
。］。
【００３７】 一般式IXのより好ましい化合物は、Ｒ５が水素又はハロゲンであり、Ｒ６がハ
ロゲン、ヒドロキシ又は低級アルコキシである化合物である。
【００３８】
【化２１】 ［式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリ
フルオロメチルである； Ｗは、２−、３−、又は、４−ピリジル、２−又は３−チエニル、若しくは、２
−チアゾリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル
、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノアルキル（尚、それぞれのアルキル部
分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ １ Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていても
よく、水素又は低級アルキルを表わす。）で独立に置換され得る。］。
【００３９】 一般式Ｘのより好ましい化合物は、Ｗが２−、３−、又は、４−ピリジル、２
−又は３−チエニル、若しくは、２−チアゾリルであり、そのそれぞれが、ハロ
ゲン、低級アルキル、又は、低級アルコキシで独立に置換され得る化合物である
。
【００４０】
【化２２】 ［式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、
ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリ
フルオロメチルである； Ｗは、２−、３−、又は、４−ピリジル、２−又は３−チエニル、若しくは、２
−チアゾリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル
、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノアルキル（尚、それぞれのアルキル部
分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ １ Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっていても
よく、水素又は低級アルキルを表わす。）で独立に置換され得る。］。
【００４１】 一般式Ｘのより好ましい化合物は、Ｗが２−、３−、又は、４−ピリジル、２
−又は３−チエニル、若しくは、２−チアゾリルであり、そのそれぞれが、ハロ
ゲン、低級アルキル、又は、低級アルコキシで独立に置換され得る化合物である
。
【００４２】 本発明において「アルキル」及び「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル
、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−
ヘキシル、及び、３−メチルペンチルである。
【００４３】 本発明において「アルコキシ」及び「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素原
子を有する直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ、ペントキシ、２−ペンチル、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘ
キソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び、３−メチルペントキシであ
る。
【００４４】 本発明において用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素を意味す
る。
【００４５】 ヘテロアリールは、窒素、酸素、又は、硫黄から選択されるヘテロ原子を、少
なくとも１つ以上４つまで含有する、５−、６−又は７−員環の、１又はそれ以
上の芳香環を意味する。この様なヘテロアリール基としては、例えばチエニル、
フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、（イソ）オキサゾリル、ピリジル、ピリ
ミジニル、（イソ）キノリニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
キサゾリル等が挙げられる。好ましいヘテロアリール基は、任意に置換されたピ
リジル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ベンズイミダゾリル、及び、イミダゾ
リル基である。
【００４６】 アリールは、単環（例えば、フェニル）、多環（例えば、ビフェニル）、又は
、少なくとも１つが芳香族である多縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフチル、ナフチル、アントリル、又は、フェナントリル）を有する芳香族
炭素環基を意味し、それは、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシロキシ、アリール、ヘテロア
リール、及び、ヒドロキシで、任意にモノ−、ジ−又はトリ置換されている。好
ましいアリール基は、任意に置換されたフェニル及びナフチル基である。
【００４７】 本発明の代表的な化合物を、下記表１に示す。
【００４８】
【化２３】
【化２４】
【化２５】 本発明の代表的な化合物（尚、一般式Ｉによって包含されるものである）とし
ては、限定されるものではないが表１の化合物及びそれらの製薬的に許容可能な
塩が挙げられる。加えて、本発明の化合物が酸付加塩として得られる場合には、
遊離の塩基は、酸の塩からなる溶液を塩基性化することによって、得られ得る。
逆に、生成物が遊離の塩基の場合には、付加塩、特には製薬的に許容可能な付加
塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製する従来の手順に従って、適する有機溶
媒中に遊離の塩基を溶解させて、酸でその溶液を処理することによって、製造さ
れ得る。
【００４９】 非毒性の製薬的に許容可能な塩としては、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、
スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸
、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、酢酸等のアルカン酸、ＨＯＯ
Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０〜４である。）等の酸の塩が挙げら
れる。当業者であれば、非常に様々な非毒性の製薬的に許容可能な付加塩を認識
するであろう。
【００５０】 本発明はまた、一般式Ｉの化合物のアシル化されたプロドラッグも包含する。
当業者であれば、非毒性の製薬的に許容可能な付加塩及び一般式Ｉによって包含
される化合物のアシル化されたプロドラッグを調製するのに使用され得る、様々
な合成法を認識するであろう。
【００５１】 一般式Ｉの化合物及びそれらの塩は、人間及び人間ではない動物並びに家庭用
ペットの両方、特には犬及び猫並びに羊、豚及び牛等の家畜の、不安症、ダウン
症、睡眠、認識及びてんかん発作疾患、並びに、ベンゾジアゼピン型の薬の過剰
投与の診断及び治療に、また敏捷さを促進させるのに適する。
【００５２】 一般式Ｉの化合物は、従来の非毒性の製薬的に許容可能な担体、アジュバント
、及び、ビヒクルを含有する投薬単位配合で、経口的、局所的、非経口的、吸入
又はスプレーによって、若しくは、直腸から投与され得る。本明細書中で使用さ
れる用語、非経口は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は、輸液等が
挙げられる。加えて、一般式Ｉの化合物及び製薬的に許容可能な担体からなる製
薬的配合が提供される。一般式Ｉの１又はそれ以上の化合物は、１又はそれ以上
の非毒性の製薬的に許容可能な担体、及び／又は、希釈剤、及び／又は、アジュ
バント、及び、望む場合には他の活性成分と共に存在し得る。一般式Ｉの化合物
を含有する製薬的組成物は、経口使用に適する形体、例えば錠剤、トローチ、ロ
ジンジ（lozenge）、水性又は油性の懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、エマル ジョン、硬質又は軟質カプセル、若しくは、シロップ又はエリキシルであり得る
。
【００５３】 経口使用を意図した組成物は、製薬的組成物の製造の技術に知られているいか
なる方法に従って調製されてもよく、この様な組成物は、製薬的に上品で口に合
う調製物を与えるために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選
択される１又はそれ以上の剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤を製造するの
に適する、非毒性の製薬的に許容可能な賦形剤との混合物中に、活性成分を含有
する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトー
ス、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等の不活性な希釈剤であり得り、；
造粒剤及び崩壊剤としては、例えばコーンスターチ、又はアルギン酸等が挙げら
れ、；結合剤としては、例えばスターチ、ゼラチン、又は、アカシア等が挙げら
れ、潤滑剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタル
ク等が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸での分
解及び吸収を遅らせ、それによって長期間に渡って持続した作用を与えるために
、公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン
酸グリセリル、又は、ジステアリン酸グリセリル等の時間を遅らせる物質を使用
し得る。
【００５４】 経口使用用の配合はまた、活性成分が不活性の固体状希釈剤、例えば炭酸カル
シウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている、硬質ゼラチンカプセ
ルとして与えられてもよいし、活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油
、液状パラフィン又はオリーブ油等と混合されている、軟質ゼラチンカプセルと
して与えられてもよい。
【００５５】 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に、活性な物質
を含有する。その様な賦形剤は、懸濁剤であり、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及び、アカシアゴ
ムであり、；分散剤又は湿潤剤は、例えばレシチンのような天然に生じるホスフ
ァチドであり得り、又は、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン等の、脂肪酸
とアルキレンオキサイドの縮合生成物、又は、例えばヘプタデカエチレンオキシ
セタノール等の、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又
は、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート等の、脂肪酸とヘキシトール
から誘導される部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は、例えば
ポリエチレンソルビタンモノオレート等の、脂肪酸とヘキシトールの無水物から
誘導される部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物である。水性懸濁液
はまた、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピル等の１又はそれ以上
の保存剤、１又はそれ以上の着色剤、１又はそれ以上の香味剤、及び、蔗糖又は
サッカリン等の１又はそれ以上の甘味剤を含有していてもよい。
【００５６】 油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ごま油又はココナッツ油等の植
物油中に、又は、液状パラフィン等の鉱油中に、活性成分を分散させることによ
って調合され得る。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、硬質パラフィン又はセチルアル
コール等の増粘剤を含有していてもよい。上記に記載される物質等の甘味剤及び
香味剤は、口に合う経口調製物を与えるために添加されてもよい。これらの組成
物は、アスコルビン酸等の酸化防止剤を添加することによって保存され得る。
【００５７】 水を添加することによる水性懸濁液の調製に適する、分散可能な粉末及び顆粒
は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び、１又はそれ以上の保存剤との混合物中に
活性成分を与える。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記に既に述べられ
ている物質によって例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の更なる賦
形剤もまた、存在していてもよい。
【００５８】 本発明の製薬的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形体であってもよい。
油相は、例えばオリーブ油又は落花生油等の植物油であってもよいし、例えば液
状パラフィン等の鉱油であってもよいし、それらの混合物であってもよい。適す
る乳化剤は、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム等の天然に生じるゴム、
例えば大豆、レシチン等の天然に生じるホスファチド、また、例えばソルビタン
モノオレエート等の脂肪酸とヘキシトール、無水物から誘導されるエステル又は
部分エステル、並びに、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の
、エチレンオキサイドと前記部分エステルとの縮合生成物であり得る。エマルジ
ョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有していてもよい。
【００５９】 シロップ及びエリキシルは、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール又は蔗糖等の甘味剤と共に配合され得る。この様な配合物はまた、粘
滑剤、保存剤、並びに、香味及び着色剤を含有していてもよい。製薬的組成物は
、滅菌された注射可能な水性又は油性の懸濁液の形体であってもよい。この懸濁
液は、上記に述べられている、これらの適する分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用
して、公知の技術に従って配合され得る。滅菌された注射可能な調製物はまた、
例えば１，３−ブタンジオール中の溶液等のように、非毒性の非経口的に許容可
能な希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射可能な溶液であってもよいし懸濁液であ
ってもよい。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガーの溶
液及び等浸透圧の塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌された不揮発性油が
、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のためには、合成
モノ−又はジグリセリドを含む、いかなる種類の不揮発性油を使用してもよい。
加えて、オレイン酸等の脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用できることが見出
されている。
【００６０】 一般式Ｉの化合物はまた、薬剤の直腸投与用の座薬の形体で投与されてもよい
。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸温度では液体である、適する非刺
激性の賦形剤と、薬剤を混合することによって調製され得り、従って直腸で溶解
して、薬剤を放出するであろう。この様な物質は、ココアバター及びポリエチレ
ングリコールである。
【００６１】 一般式Ｉの化合物は、滅菌された媒体中で非経口的に投与されてもよい。使用
されるビヒクル及び濃度に依存するが、薬剤は、ビヒクル中に懸濁又は溶解させ
られ得る。有利には、局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤等のアジュバントを、ビヒ
クル中に溶解させてもよい。
【００６２】 一日当り体重１ｋｇ当り約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇのオーダーの投薬量が、
上記に示されている状態の治療に有用である（一日当り患者当り約０．５ｍｇ〜
約７ｇ）。単一の投薬形体を生じさせるために担体物質と混合され得る活性成分
の量は、治療される患者及び投薬の特定の方法に依存して変わるであろう。投薬
単位の形体は、活性成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有するのが一般的であろう
。
【００６３】 しかしながら、特定の患者に対する特異的な投薬量は、使用される特異的な化
合物の活性、年齢、体重、一般的な健康、性別、飲食物、投薬時間、投薬経路、
排出速度、薬剤の組み合わせ、及び、治療を行なう特定の疾患の重症度等の様々
な因子に依存するであろうことが、理解されるであろう。
【００６４】 人間ではない動物に投与するために、組成物を、動物の餌又は飲料水に添加し
てもよい。動物は、日常の飼料と共に組成物を適当量摂取するので、薬剤の多投
薬量を用いて、これらの動物の餌及び飲料水組成物を配合することは便利であろ
うであろう。また、餌又は飲料水に添加するために、予備混合物として組成物を
提供することも便利であろう。
【００６５】 本発明の化合物の調製の例を、下記スキームＩに与える。適当なピリジン−４
−オン−３−カルボン酸は、Ｊ． Ｈｅｔ． Ｃｈｅｍ．、１９７５年、１２４
５頁に記載される手順に本質的に従って、調製する。
【００６６】
【化２６】 ［式中、Ｃ−環、Ｘ及びＷは、一般式Ｉで上記に与えられた定義である。］。
【００６７】 当業者であれば、下記実施例によって説明される通り、出発物質は、変えられ
得、本発明によって包含される化合物を製造するために、更なる工程を使用し得
ることを認識するであろう。
【００６８】 式Ｉに示される通り、適当なピリジン−４−オン−３−カルボン酸は、トリエ
チルアミン等の塩基の存在下で、例えばクロロギ酸エチル等の酸塩化物で処理さ
れる。得られた混合された無水物を、次いでアミンで処理して、所望のアミドを
与える。
【００６９】 全ての物品及び特許を含む参考文献の、本出願における開示は、言及すること
によって本明細書中に組み入れられる。
【００７０】 本発明は更に、下記の実施例によって説明されるが、それらに記載される特定
の手法に、本発明の概念又は精神を限定するものと解釈されるべきではない。
【００７１】 出発物質及び様々な中間体は、市販源から得てもよいし、市販の有機化合物か
ら調製してもよいし、よく知られている合成法を使用して調製してもよい。
【００７２】 本発明の中間体を調製するための方法の代表的な例を、下記に記載する。
【００７３】 （実施例１） Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オ
ン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）の量を、５ｍ
ｌのＴＨＦ及び１ｍｌのＤＭＦ中に溶解させ、０．１８ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ、
２．２当量）のＴＥＡを用いて、０℃で処理し、次いでクロロギ酸エチル０．１
２ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理する。得られた溶液を、３０分間
攪拌し、４−メトキシベンジルアミン０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ、２．２当
量）を添加する。溶液を室温に１時間温めた後、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌを添加し、Ｔ
ＨＦを減圧下で除去し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ次いでＥｔ２Ｏを用いて
洗浄する。得られた固体を１ｍｌのＥｔＯＨ及び５ｍｌの１０％ＮａＯＨ中でス
ラリー化させ、１０分間９０℃まで温め、０℃まで冷却し、３ＮのＨＣｌを用い
てｐＨを９．０に調節する。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ、Ｅｔ２Ｏを用いて
洗浄し、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）
によって精製したところ、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシア
ミド（化合物１）（融点２４０〜２４１℃）８９ｍｇが得られる。
【００７４】 （実施例２） Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
リン−４−オン−３−カルボキシアミド １，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボン酸
１００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の量を、５ｍｌのＴＨＦ及び１ｍ
ｌのＤＭＦ中に溶解させ、０．１６ｍｌ（１．１４ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴ
ＥＡを用いて、０℃で処理し、次いでクロロギ酸エチル０．１１ｍｌ（１．１４
ｍｍｏｌ、２．２当量）で処理する。得られた溶液を、３０分間攪拌し、４−メ
トキシベンジルアミン０．１５ｍｌ（１．１４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加す
る。溶液を室温に１時間温めた後、Ｈ２Ｏ ２０ｍｌを添加し、ＴＨＦを減圧下
で除去し、得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ次いでＥｔ２Ｏを用いて洗浄し、クロ
マトグラフィー（シリカゲル、１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製
したところ、Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサ
ヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド（化合物５）（融点２４１〜
２４４℃）１０２ｍｇが得られる。
【００７５】 （実施例３） 下記化合物を、実施例１及び２に記載される手順に本質的に従って調製する。
【００７６】 （ａ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２４１〜２４４℃（化合
物２） （ｂ）Ｎ−（２−チアゾリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３０５℃（
分解）（化合物３） （ｃ）Ｎ−（フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２９５〜２９６℃
（化合物４） （ｄ）Ｎ−（ピペロニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン
−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２６３〜２６５℃（化合物６） （ｅ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３１９〜３２０℃（化合
物７） （ｆ）Ｎ−（フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−
４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２９９〜３００℃（化合物８） （ｇ）Ｎ−（２−チアゾリル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
リン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２６０℃（分解）（化合物９） （ｈ）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２８７〜２９０℃（化合
物１０） （ｉ）Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）−１，４，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３５０〜３５２℃
（化合物１１） （ｊ）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３２４〜３２６℃（化合
物１２） （ｋ）Ｎ−（３−ピリジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
ン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３０８℃（分解）（化合物１３） （ｌ）Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２９５℃（分解）（化
合物１４） （ｍ）Ｎ−（４−メトキシピリド−３−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２９２℃（分解
）（化合物１５） （ｎ）Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２７５〜２８０℃（化合
物１６） （ｏ）Ｎ−（４−メトキシピリド−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘ
キサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３１２℃（分解
）（化合物１７） （ｐ）Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝１３３〜１３６℃（化
合物１８） （ｑ）Ｎ−（ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−
４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２５７〜２５９℃（化合物１９） （ｒ）Ｎ−（２−チエニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
ン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３０６℃（分解）（化合物２０） （ｓ）Ｎ−（２−クロロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ
キノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３３９〜３４１℃（化合物
２１） （ｔ）Ｎ−（３−チエニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
ン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３２１〜３２４℃（化合物２２） （ｕ）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキ
サヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２７８〜２８０℃
（化合物２３） （ｖ）Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２１７〜２１９℃（化合
物２４） （ｗ）Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２１０〜２１２℃（化合
物２５） （ｘ）Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２０６〜２０８℃（化合
物２６） （ｙ）Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６，７，
８−ヘキサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２５７〜
２５９℃（化合物２７） （ｚ）Ｎ−（２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロ
ペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２９４〜２９
５℃（化合物２８） （ａａ）Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融
点＝３０４〜３０５℃（化合物２９） （ｂｂ）Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３
４０℃（分解）（化合物３０） （ｃｃ）Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝３
３０℃（分解）（化合物３１） （ｄｄ）Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融
点＝３２８℃（分解）（化合物３２） （ｅｅ）Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融
点＝２９７℃（分解）（化合物３３） （ｆｆ）Ｎ−（ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペ
ンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−４−３−カルボキシアミド；融点＝１４９〜１
５０℃（化合物３４） （ｇｇ）Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−４−３−カルボキシアミド；融点
＝２０４〜２０５℃（化合物３５） （ｈｈ）Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１
Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−４−３−カルボキシアミド；融点
＝２４３〜２４４℃（化合物３６） （ｉｉ）Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融
点＝２９４〜２９５℃（化合物３７） （ｊｊ）Ｎ−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２１０℃（
分解）（化合物３８） （ｋｋ）Ｎ−ブチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝１３８〜１４
３℃（化合物３９） （ｌｌ）Ｎ−（２−チアゾリル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝
３０１℃（分解）（化合物４０） （ｍｍ）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；
融点＝２４０〜２４２℃（化合物４１） （ｎｎ）Ｎ−（ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２２４
〜２２６℃（化合物４２） （ｏｏ）Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；
融点＝２０３〜２０５℃（化合物４３） （ｐｐ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；
融点＝２１９〜２２２℃（化合物４４） （ｑｑ）Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２６７〜２７０℃（化
合物４５） （ｒｒ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２７８〜２８０℃（化
合物４６） （ｓｓ）Ｎ−（３−クロロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２４７〜２４９℃（化合
物４７） （ｔｔ）Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２８３〜２８５℃（化合
物４８） （ｕｕ）Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１，４，５，６，７
，８−ヘキサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２５７
〜２５９℃（化合物４９） （ｖｖ）Ｎ−（４−エトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２４１〜２４３℃（化
合物５０） （ｗｗ）Ｎ−（４−メチルベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２７０〜２７３℃（化合
物５１） （ｘｘ）Ｎ−（３−メチルベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２４２〜２４５℃（化合
物５２） （ｙｙ）Ｎ−（２−フルオロ−４−エトキシベンジル）−１，４，５，６，７
，８−ヘキサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝１７８
〜１８１℃（化合物５３） （ｚｚ）Ｎ−（２−フルオロ−４−イソプロポキシベンジル）−１，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝
１９７〜２００℃（化合物５４） （ａａａ）Ｎ−（２−フルオロ−４−プロピル）−１，４，５，６，７，８−
ヘキサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝１８９〜１９
１℃（化合物５５） （ｂｂｂ）Ｎ−（２−チエニルメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
ドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝２４５〜２４８℃（化
合物５６） （ｃｃｃ）Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝
３３０〜３３２℃（化合物５７） （ｄｄｄ）Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝
３２０℃（分解）（化合物５８） （ｅｅｅ）Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボ
キシアミド；融点＝２２０〜２２２℃（化合物５９） （ｆｆｆ）（Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メチル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−４−３
−カルボキシアミド；融点＝２６９〜２７０℃（化合物６０） （ｇｇｇ）Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−４−３−カルボ
キシアミド；融点＝２３８〜２４０℃（化合物６１） （ｈｈｈ）Ｎ−（４−エトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−４−３−カルボキシアミド；融
点＝２４３〜２４５℃（化合物６２） （ｉｉｉ）Ｎ−（２−フルオロ−４−エトキシベンジル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシ
アミド；融点＝２１７〜２１９℃（化合物６３） （ｊｊｊ）Ｎ−（２−フルオロ−４−イソプロポキシベンジル）−４，５，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カル
ボキシアミド；融点＝２１４℃（分解）（化合物６４） （ｋｋｋ）Ｎ−（２−フルオロ−４−プロポキシベンジル）−４，５，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキ
シアミド；融点＝２０９〜２１１℃（化合物６５） （ｌｌｌ）Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；融点＝
２５９〜２６１℃（化合物６６） （実施例４） 本発明の化合物の製薬的有用性を、ＧＡＢＡａ受容体活性に対する下記のアッ
セイによって示す。
【００７７】 アッセイは、Ｔｈｏｍａｓ及びＴａｌｌｍａｎ（Ｊ． Ｂｉｏ． Ｃｈｅｍ．
、第１５６巻：９８３８〜９８４２頁、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、第３巻：４
３３〜４４０頁、１９８３年）に記載される通りに行なう。ラットの皮質組織を
、切開し、０．０５ＭのＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（４℃でｐＨ７．４）２５体積（
ｗ／ｖ）中にホモジナイズする。組織のホモジネートを、２０秒間２００００×
ｇで冷やしながら（４℃）遠心分離する。上澄液をデカントし、ペレットを同体
積の緩衝液中で再度ホモジネートして、再度２００００×ｇで遠心分離する。上
澄液をデカントし、ペレットを−２０℃で一晩冷凍させる。次いで、ペレットを
解凍させて、緩衝液２５体積（元のｗｔ／ｖｏｌ）中に再度ホモジネートし、こ
の手順を２回行なう。最後にペレットを、０．０５ＭのＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（
４０℃でｐＨ７．４）５０体積（ｗ／ｖｏｌ）中に再懸濁させる。
【００７８】 インキュベーションは、組織のホモジネート１００ｍｌ、放射性リガンド０．
５ｎＭ（３Ｈ−ＲＯ１５−１７８８［３Ｈ−フルマゼニル］比活性 ８０Ｃｉ／
ｍｍｏｌ） １００ｍｌ、薬剤又は遮断薬、及び、合計の体積が５００ｍｌまで
の緩衝液を含有する。インキュベーションを、４℃で３０分間行い、次いでＧＦ
Ｂフィルターによって即座に濾過して、遊離のリガンドと結合しているリガンド
を分離させる。フィルターを、新しい０．０５ＭのＴｒｉｓＨＣｌ緩衝液（４℃
でｐＨ７．４）を用いて、２回洗浄し、液体シンチレーション計数器で数える。
１．０ｍＭのジアゼパムを幾つかの管に添加して、非特異性結合を測定する。デ
ータを３回の測定で収集し、平均化して、合計の特異性結合の抑制％を計算する
。合計の特異性結合＝合計−非特異性。或る場合においては、ラベルされていな
い薬剤の量を変えて、結合の合計の置換曲線を調べる。データを、ＩＣ５０及び
ヒル係数（ｎＨ）を計算するためのフォームに変換する。記載されるアッセイに
おいて、化合物は１μＭ未満のＫｉを有する。
【００７９】 （実施例５） 加えて、下記のアッセイを、本発明の化合物がアゴニスト、アンタゴニスト、
又は、インバースアゴニストである場合に、従ってそれらの特異的な製薬的有用
性を決定するのに使用し得る。下記のアッセイは、特異的なＧＡＢＡａ脳受容体
活性を測定するのに使用され得る。
【００８０】 アッセイを、Ｗｈｉｔｅ及びＧｕｒｌｅｙ（ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ、第６巻 ：１３１３〜１３１６頁、１９９５年）、及び、Ｗｈｉｔｅ、Ｇｕｒｌｅｙ、Ｈ
ａｒｔｎｅｔｔ、Ｓｔｉｒｌｉｎｇ及びＧｒｅｇｏｒｙ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ
ａｎｄ Ｃｈａｎｎｅｌｓ、第３巻：１〜５頁、１９９５年）に記載されたもの
に修正を加えて行った。アフリカツメガエルの卵母細胞を、酵素により単離し、
ヒト由来のα、β、及びγサブユニットがそれぞれ４：１：４の比で混合された
、ポリアデニル化されていないｃＲＮＡと共に注入する。それぞれのサブユニッ
トの組み合わせに対して、充分なメッセージが注入されて、１μＭのＧＡＢＡを
使用したとき、＞１０ｎＡの電流振幅が生じる。
【００８１】 電気生理学的記録を、−７０ｍＶの電位差を維持する膜で、２つの電極電圧−
固定技術を使用して行う。
【００８２】 化合物を、最大の誘発可能なＧＡＢＡ電流の＜１０％を誘発する、ＧＡＢＡ濃
度に対して評価する。それぞれの卵母細胞を、濃度／効果の関係を評価するため
に、増加する濃度の化合物に晒す。化合物の有効性を、電流振幅の割合−変化と
して表現する。：１００＊（（Ｉｃ／Ｉ）−１）（式中、Ｉｃは、化合物の存在
下で観察されたＧＡＢＡで誘発された電流の振幅であり、Ｉは化合物が存在しな
い際に観察されたＧＡＢＡで誘発された電流の振幅である。） 濃度／効果曲線の完成に続いて、Ｒｏ１５−１７８８サイトに対する化合物の
特異性を測定する。前に利用された化合物を除去するために卵母細胞を充分に洗
浄した後、卵母細胞を、ＧＡＢＡ＋１μＭのＲｏ１５−１７８８に晒し、続いて
ＧＡＢＡ＋１μＭのＲｏ１５−１７８８＋化合物に晒す。化合物の添加による割
合の変化を、上記に記載される通りに計算する。Ｒｏ１５−１７８８の存在下で
観察される割合の変化は、１μＭの Ｒｏ１５−１７８８が存在しない際に観察
される電流の振幅の割合の変化から差し引かれる。これらの正味の値を、平均効
力及びＥＣ５０値の計算に使用する。
【００８３】 平均効力及びＥＣ５０値を評価するために、濃度／効果のデータを細胞に渡っ
て平均化し、ロジスティック方程式に当てはめる。平均値を、平均±標準的な誤
差として、報告する。
【００８４】 本発明及び方法、並びに、それを用いた製造方法は、当業者が同じ物を製造し
使用することができるように、ここに充分な、はっきりとした、簡潔で正確な用
語で記載されている。前記は本発明の好ましい実施形態を記載し、請求の範囲に
記載される通りの本発明の精神又は概念から逸脱しない限り、修正を加えてもよ
いことを、理解すべきである。発明と見なされている主題事項を特に指摘し、明
確に請求するために、特許請求の範囲が本明細書の結論である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/20 25/20 25/22 25/22 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 221/04 Ｃ０７Ｄ 221/04 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ローズウォーター、 ダニエル エル． アメリカ合衆国 06405 コネティカット 州 ブランフォード チャーチ ストリー ト 69 アパートメント ナンバー２ Ｆターム(参考） 4C031 PA05 4C034 CB06 4C063 AA01 BB09 CC14 CC62 CC81 CC92 DD12 DD14 DD17 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC27 BC29 BC82 NA06 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA18 ZC41

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式の化合物、又は、それらの製薬的に許容可能な非
    毒性の塩： 【化１】 ［式中、Ｃ環は、５〜７員を有する炭素環基を表わし、炭素環基のいずれのもの
    も、任意に低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ア
    ミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリフルオロメチ
    ルで、置換されている。 Ｘは、水素、ヒドロキシ、又は、低級アルキルであり、；及び、 Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ又はジアルキル
    アミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである。）で任意に置換
    されている、低級アルキルであるか；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれ
    のアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アル
    キル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれの
    アルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル（尚、それぞれ
    のアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ ２ 、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異
    なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される
    、１つ又は２つの基で任意に置換されている。］。
  2. 【請求項２】 下記一般式の化合物 【化２】 ［式中、Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、若しくは、モ
    ノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルであ
    る。）で任意に置換されている、低級アルキルであるか；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれ
    のアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アル
    キル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれの
    アルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル（尚、それぞれ
    のアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ ２ 、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異
    なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される
    、１つ又は２つの基で任意に置換されている。］。
  3. 【請求項３】 下記一般式の化合物、又は、それらの製薬的に許容可能な非
    毒性の塩： 【化３】 ［式中、Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、若しくは、モ
    ノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルであ
    る。）で任意に置換されている、低級アルキルであるか；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれ
    のアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アル
    キル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれの
    アルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル（尚、それぞれ
    のアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ ２ 、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異
    なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される
    、１つ又は２つの基で任意に置換されている。］。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の下記化合物、又は、それらの製薬的に許容
    可能な非毒性の塩： 【化４】 ［式中、Ｒ３及びＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキル
    アミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノ
    アルキル（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、
    ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ ２ は、同じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）
    を表わす。］。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の下記化合物、又は、それらの製薬的に許容
    可能な非毒性の塩： 【化５】 ［式中、Ｒ３及びＲ４は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキル
    アミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、又は、メチル
    アミノアルキル（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若し
    くは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１ 及びＲ２は、同じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わ
    す。）を表わす。］。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の下記化合物、又は、それらの製薬的に許容
    可能な非毒性の塩： 【化６】 ［式中、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキル
    アミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノ
    アルキル（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、
    ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ ２ は、同じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）
    を表わす。］。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の下記化合物、又は、それらの製薬的に許容
    可能な非毒性の塩： 【化７】 ［式中、Ｒ５及びＲ６は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン
    、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキル
    アミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノ
    アルキル（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、
    ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ ２ は、同じであっても異なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）
    を表わす。］。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の下記化合物、又は、それらの製薬的に許容
    可能な非毒性の塩： 【化８】 ［式中、Ｗは、２−、３−、又は、４−ピリジル、２−又は３−チエニル、若し
    くは、２−チアゾリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、低級
    アルキル、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノアルキル（尚、それぞれのア
    ルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、
    ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっ
    ていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）で独立に置換され得る。］。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の下記化合物、又は、それらの製薬的に許容
    可能な非毒性の塩： 【化９】 ［式中、Ｗは、２−、３−、又は、４−ピリジル、２−又は３−チエニル、若し
    くは、２−チアゾリルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、低級
    アルキル、低級アルコキシ、アミノ、メチルアミノアルキル（尚、それぞれのア
    ルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ２、
    ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異なっ
    ていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）で独立に置換され得る。］。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド
    である、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 下記から選択される、請求項１に記載の化合物： Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−メトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−チアゾリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペン
    タ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ
    ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（ピペロニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−
    オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（３−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（フェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−オ
    ン−３−カルボキシアミド；及び、 Ｎ−（２−チアゾリル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−
    ４−オン−３−カルボキシアミド。
  12. 【請求項１２】 下記から選択される、請求項１に記載の化合物： Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
    ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（３−ピリジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４
    −オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキ
    ノリン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−メトキシピリド−３−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
    ドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド；及び、 Ｎ−（４−メトキシピリド−２−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒ
    ドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド。
  13. 【請求項１３】 下記から選択される、請求項１に記載の化合物： Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキ
    ノリン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（ベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４−オ
    ン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−チエニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４
    −オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−クロロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
    ン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（３−チエニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−４
    −オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
    ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド；及び、 Ｎ−（３−メトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド。
  14. 【請求項１４】 下記から選択される、請求項１に記載の化合物： Ｎ−（２−フルオロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘ
    キサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
    ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
    −シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
    ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−フルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
    ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
    −シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；及び、 Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
    −シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド。
  15. 【請求項１５】 下記から選択される、請求項１に記載の化合物： Ｎ−（ベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ
    ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
    ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
    ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ
    −シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；及び、 Ｎ−（２−チエニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
    ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド。
  16. 【請求項１６】 下記一般式の化合物、又は、それらの製薬的に許容可能な
    非毒性の塩： 【化１０】 ［式中、Ｒａは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、
    ハロゲン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリ
    フルオロメチルである； Ｒｂは、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
    ン、アミノ、モノ−又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）のアルキルアミノ、又は、トリフルオ
    ロメチルである； ｎは、１〜３の整数である；及び、 Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、若しくは、モノ−又
    はジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルである。）
    で任意に置換されている、低級アルキルであるか；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれ
    のアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アル
    キル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれの
    アルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル（尚、それぞれ
    のアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ ２ 、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異
    なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される
    、１つ又は２つの基で任意に置換されている。］
  17. 【請求項１７】 下記一般式の化合物、又は、それらの製薬的に許容可能な
    非毒性の塩： 【化１１】 ［式中、Ｗは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、若しくは、モ
    ノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれのアルキル部分は、低級アルキルであ
    る。）で任意に置換されている、低級アルキルであるか；又は、 Ｗは、アリール、アリールアルキル、又は、ヘテロアリールであり、それぞれ
    のアリールは、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、低級アル
    キル、低級アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ（尚、それぞれの
    アルキル部分は、低級アルキルである）、メチルアミノアルキル（尚、それぞれ
    のアルキル部分は、低級アルキルである）、若しくは、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＣＯＲ ２ 、ＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯ２Ｒ２（式中、Ｒ１及びＲ２は、同じであっても異
    なっていてもよく、水素又は低級アルキルを表わす。）から独立して選択される
    、１つ又は２つの基で任意に置換されている。）
  18. 【請求項１８】 下記から選択される、請求項１に記載の化合物： Ｎ−ブチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［
    ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−チアゾリル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シ
    クロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペ
    ンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−ブチル−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［
    ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−チアゾリル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シ
    クロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド；及び、 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド。
  19. 【請求項１９】 下記から選択される、請求項１に記載の化合物： Ｎ−（ベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘ
    プタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１
    Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（３−フルオロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（３−クロロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
    ン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−クロロベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
    ン−４−オン−３−カルボキシアミド；及び、 Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘ
    キサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド。
  20. 【請求項２０】 下記から選択される、請求項１に記載の化合物： Ｎ−（４−エトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノ
    リン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−メチルベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
    ン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（３−メチルベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
    ン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−フルオロ−４−エトキシベンジル）−１，４，５，６，７，８−ヘ
    キサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−フルオロ−４−イソプロポキシベンジル）−１，４，５，６，７，
    ８−ヘキサヒドロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−フルオロ−４−プロピル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒド
    ロキノリン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−チエニルメチル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリ
    ン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
    ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド。
  21. 【請求項２１】 下記から選択される、請求項１に記載の化合物： Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
    ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラ
    ヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド
    ； Ｎ−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）メチル）−４，５，６，７−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミ
    ド； Ｎ−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒド
    ロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（４−エトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
    ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−フルオロ−４−エトキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒド
    ロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−フルオロ−４−イソプロポキシベンジル）−４，５，６，７−テト
    ラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミ
    ド； Ｎ−（２−フルオロ−４−プロポキシベンジル）−４，５，６，７−テトラヒ
    ドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド； Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シク
    ロペンタ［ｂ］ピリジン−４−オン−３−カルボキシアミド。
JP2000533418A 1998-02-26 1999-02-26 置換されたシクロアルキル−４−オキソニコチン酸カルボキシアミド；ｇａｂａ脳受容体リガンド Pending JP2002504544A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7602298P 1998-02-26 1998-02-26
US60/076,022 1998-02-26
PCT/US1999/004310 WO1999043661A2 (en) 1998-02-26 1999-02-26 Substituted cycloalkyl-4-oxonicotinic carboxamides; gaba brain receptor ligands

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002504544A true JP2002504544A (ja) 2002-02-12

Family

ID=22129452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000533418A Pending JP2002504544A (ja) 1998-02-26 1999-02-26 置換されたシクロアルキル−４−オキソニコチン酸カルボキシアミド；ｇａｂａ脳受容体リガンド

Country Status (10)

Country Link
US (2) US6194427B1 (ja)
EP (1) EP1056724B1 (ja)
JP (1) JP2002504544A (ja)
AT (1) ATE296290T1 (ja)
AU (1) AU2794099A (ja)
BR (1) BR9908321A (ja)
CA (1) CA2322167A1 (ja)
DE (1) DE69925462T2 (ja)
ES (1) ES2243046T3 (ja)
WO (1) WO1999043661A2 (ja)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6764764B1 (en) * 2003-05-23 2004-07-20 Honeywell International Inc. Polyethylene protective yarn
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
EP1942879A1 (en) * 2005-10-31 2008-07-16 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
EP1991212A1 (en) * 2006-03-08 2008-11-19 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
JP2009536667A (ja) * 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
AU2007267988B2 (en) * 2006-05-22 2013-02-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pharmacological treatment of cognitive impairment
BRPI0716604A2 (pt) * 2006-09-08 2013-04-09 Braincells Inc combinaÇÕes contendo um derivado de 4-acilaminopiridina
US20080103165A1 (en) * 2006-09-19 2008-05-01 Braincells, Inc. Ppar mediated modulation of neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2012050907A2 (en) 2010-09-28 2012-04-19 The Regents Of The University Of California Gaba agonists in the treatment of disorders associated with metabolic syndrome and gaba combinations in treatment or prophylaxis of type i diabetes
US8946206B2 (en) 2010-12-17 2015-02-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for improving cognitive function

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1433774A (en) * 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
HU190796B (en) 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
GB8425104D0 (en) 1984-10-04 1984-11-07 Ici America Inc Amide derivatives
US4844732A (en) * 1985-10-24 1989-07-04 Daicel Chemical Industries Ltd. Pyridine-3-carboxamide derivatives
JPS62167709A (ja) * 1986-01-20 1987-07-24 Daicel Chem Ind Ltd 除草剤組成物
JPH075559B2 (ja) * 1986-04-23 1995-01-25 ダイセル化学工業株式会社 γ−ピリドン誘導体の製法
US5750702A (en) * 1993-10-27 1998-05-12 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of GABA brain receptor ligands
EP0888300A1 (en) * 1996-03-22 1999-01-07 Neurogen Corporation Certain fused pyrrolecarboxamides as gaba brain receptor ligands
US6177569B1 (en) 1998-08-25 2001-01-23 Neurogen Corporation Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999043661A2 (en) 1999-09-02
EP1056724B1 (en) 2005-05-25
US6194427B1 (en) 2001-02-27
DE69925462D1 (de) 2005-06-30
DE69925462T2 (de) 2006-02-02
ATE296290T1 (de) 2005-06-15
AU2794099A (en) 1999-09-15
BR9908321A (pt) 2001-12-18
EP1056724A2 (en) 2000-12-06
WO1999043661A3 (en) 2000-01-06
US6448259B1 (en) 2002-09-10
ES2243046T3 (es) 2005-11-16
CA2322167A1 (en) 1999-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6380209B1 (en) 4-(4-piperidylmethylamino) substituted heteroaryl fused pyridines: GABA brain receptor ligands
JP2002504544A (ja) 置換されたシクロアルキル−４−オキソニコチン酸カルボキシアミド；ｇａｂａ脳受容体リガンド
US5625063A (en) Certain aryl fused imidazaopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5908932A (en) Certain pyrroloquinolinones; a new class of GABA brain receptor
US6156898A (en) Substituted 1,4-dihydro-4-oxonicotinic carboxamides; GABA brain receptor ligands
US5840888A (en) Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
JP2000503321A (ja) 新規な融合ピロールカルボキサミド；新規な種類のｇａｂａ脳リセプタリガンド
JPH06502147A (ja) 或る種のシクロアルキルおよびアザシクロアルキルピロロピリミジン；新規な種類のｇａｂａ脳リセプタリガンド
US6451809B2 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands
EP1770093A1 (en) Pyrido¬2,3-d|pyrimidine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
WO2003101990A1 (en) 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO1999043682A9 (en) 2-(het-)aryl-4-(cyclic amino substituted) heteroaryl fused pyridine derivatives, their preparation and their use as (ant-)agonists for gaba (a) brain receptors
JPH06501678A (ja) 或る種のアザシクロアルキルイミダゾピリミジン；新規な種類のｇａｂａ脳リセプタリガンド
JP2005519046A (ja) ５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしてのアザインドリルアルキルアミン誘導体
JPH06500564A (ja) 或る種のシクロアルキルイミダゾピリミジン、新規な種類のｇａｂａリセプタリガンド
JP2001514181A (ja) Ｇａｂａ脳レセプタリガンドとしての置換４−オキソ−ナフチリジン−３−カルボキサミド
WO1994015937A1 (en) Certain aryl substituted imidazopyrazinones a new class of gaba brain receptor ligands
US6013650A (en) Certain aryl fused imidazopyrimidines; a new class of GABA brain receptor ligands
EP1107966B1 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: gaba brain receptor ligands
MXPA00008364A (en) Substituted cycloalkyl-4-oxonicotinic carboxamides;gaba brain receptor ligands
WO2024067694A1 (zh) 含氮杂环类化合物及其医药用途
JPH01250383A (ja) ベンゾチエピノ〔５，４−ｃ〕ピリダジン化合物
MXPA01001991A (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides:gaba brain receptor ligands
RO109943B1 (ro) Derivați de cicloalchil și azacicloalchil pirolo-pirimidine

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060222

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090818

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20100223