DE69132312T2

DE69132312T2 - Bestimmte imidazochinoxaline; eine neue klasse von gaba-rezeptorliganden im gehirn

Info

Publication number: DE69132312T2
Application number: DE69132312T
Authority: DE
Inventors: Kenneth Shaw
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1990-10-31
Filing date: 1991-10-31
Publication date: 2000-11-30
Anticipated expiration: 2011-11-01
Also published as: CN1034174C; ATE194619T1; DK0555391T3; EP0555391A1; CN1076930A; CA2094805C; OA09579A; WO1992007853A1; EP0555391B1; ES2148169T3; DE69132312D1; JPH06502639A; US5130430A

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft bestimmte kondensierte Imidazochinoxaline, die selektiv an GABAa-Rezeptoren binden. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten. Sie bezieht sich ferner auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Angst-, Schlaf- und Krampfanfällen sowie von Überdosen der Arzneimittel des Benzodiazepin-Typs sowie zur Erhöhung der Munterkeit. Die Wechselwirkung von Imidazochinoxalinen der Erfindung mit einer GABA-Bindungsstelle, dem Benzodiazepin-(BDZ)- Rezeptor, ist beschrieben. Diese Wechselwirkung führt im Resultat zu pharmakologischen Aktivitäten dieser Verbindungen.

Beschreibung des einschlägigen Standes der Technik

γ-Aminobuttersäure (GABA) wird als einer der hauptsächlichen inhibitorischen Aminosäuretransmitter in dem Gehirn der Säugetiere angesehen. Über 30 Jahre sind vergangen, seitdem ihre Anwesenheit im Gehirn gezeigt wurde (Roberts & Frankel, J. Biol. Chem 187: 55-63; Udenfriend, J. Biol. Chem 187: 65-69, 1950). Seit jener Zeit wurden enorme Anstrengungen unternommen, um GABA mit der Ätiologie von Epilepsierkrankungen, Schlaf, Angst und Wahrnehmung in Verbindung zu bringen (Tallman and Gallager, Ann. Rev, Neuroscience 8. 21-44, 1985). Bei der starken, wenngleich ungleichmäßigen Verteilung im Säugergehirn soll GABA ein Transmitter an etwa 30 Prozent der Synapsen in dem Gehirn sein. In den meisten Gehirnbereichen ist GABA mit lokalen inhibitorischen Neuronen assoziiert, und nur in zwei Bereichen ist GABA mit längeren Projektionen assoziiert. GABA überträgt viele seiner Wirkungen durch einen Proteinkomplex, der auf den Zellkörpern und Nervenendungen lokalisiert ist; diese werden GABAa-Rezeptoren genannt. Postsynaptische Reaktionen auf GABA werden durch Änderungen in der Chlorid-Leitfähigkeit vermittelt, die im Allgemeinen, wenngleich nicht unabänderlich zur Hyperpolarisation der Zelle führen. Jüngste Forschungen haben gezeigt, daß der mit den postsynaptischen GABA-Reaktionen assoziierte Proteinkomplex eine Hauptwirkungsstelle für eine Anzahl strukturell nicht verwandter Verbindungen ist, die postsynaptische Reaktionen auf GABA modifizieren können. Je nach Art der Wechselwirkung können diese Verbindungen ein Spektrum von Aktivitäten erzeugen (entweder beruhigend, angstbeseitigend und krampflösend oder Schlaflosigkeit, Krampfanfälle und Angstgefühl).
1,4-Benzodiazepine gehören weiterhin zu den am meisten benutzten Arzneimitteln in der Welt. Hauptvertreter der auf dem Markt befindlichen Benzodiazepine sind Chlordiazepoxid, Diazepam, Flurazepam und Triazolam. Diese Verbindungen werden weithin benutzt als angstlösende Mittel, Beruhigungs-Schlafmittel, Muskelrelaxantien und krampflösende Mittel. Eine Anzahl dieser Verbindungen sind äußerst leistungsfähige Arzneimittel. Diese Leistungsfähigkeit weist auf eine Wirkungsstelle mit hoher Affinität und Spezifizität für individuelle Rezeptoren hin. Frühe elektrophysiologische Studien haben gezeigt, daß eine Hauptwirkung der Benzodiazepine die Verstärkung der GABA-ergischen Inhibierung war. Die Benzodiazepine waren in der Lage, eine präsynapthische Inhibierung eines monosynapthischen Vorderwurzelreflexes zu verstärken, ein durch GABA vermittelter Vorgang (Schmidt et al., 1967, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 258: 69-82). Alle folgenden elektrophysiologischen Studien (besprochen in Tallman et al. 1980. Science 207: 274-81, Haefley et al., 1981, Handb. Exptl. Pharmacol. 33: 95-102) haben im Allgemeinen diese Feststellung bestätigt, und bis zur Mitte der 70er Jahre bestand ein allgemeiner Konsens unter den Elektrophysiologen, daß die Benzodiazepine die Wirkungen der GABA verstärken könnten.
Mit der Entdeckung des "Rezeptors" für die Benzodiazepine und die folgende Definition der Natur der Wechselwirkung zwischen GABA und den Benzodiazepinen scheint es so zu sein, daß die für das Verhalten wichtigen Wechselwirkungen der Benzodiazepine mit verschiedenen Neurotransmitter-Systemen zu einem großen Teil auf der verstärkten Fähigkeit der GABA selbst beruhen, diese Systeme zu verändern. Jedes veränderte System kann seinerseits mit einem Verhaltensausdruck verbunden sein.
Studien über die mechanistische Natur dieser Wechselwirkungen hingen ab von dem Beweis einer hochaffinen Benzodiazepin-Bindungsstelle (Rezeptor). Ein solcher Rezeptor liegt in dem CNS aller Wirbeltiere vor, die phylogenetisch jünger als die Knochenfische sind (Squires & Braestrup 1977, Nature 166: 732-34, Mohler & Okada, 1977. Science 198: 854-51, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68). Unter Benutzung von tritiertem Diazepam und verschiedener anderer Verbindungen wurde gezeigt, daß diese Benzodiazepin- Bindungsstellen viele Kriterien der pharmakologischen Rezeptoren erfüllen: Die Bindung an diese Stellen in vitro ist schnell, reversibel, stereospezifisch und sättigbar. Wichtiger ist, daß sehr signifikante Korrelationen gezeigt wurden zwischen der Fähigkeit der Benzodiazepine, Diazepam aus seiner Bindungsstelle zu verdrängen, und der Aktivität bei einer Anzahl von Tierverhaltensprüfungen, die Benzodiazepin-Wirksamkeit vorhersagen (Braestrup & Squires 1978. Br. j. Psychiatry 133: 249-60, Mohler & Okada, 1977, Science 198: 854-51, Mohler & Okada, 1977, Br. J. Psychiatry 133: 261-68). Die mittleren therapeutischen Dosen dieser Arzneimittel beim Menschen korrelieren auch mit der Rezeptor-Potenz (Tallman et al. 1980. Science 207: 274-281).
Im Jahre 1978 wurde klar, dass GABA und verwandte Analoga an der GABA-Verbindungsstelle von niedriger Affinität (1 uM) in Wechselwirkung treten könnten, um die Bindung der Benzodiazepine an die clonazepam-sensitive Stelle zu verstärken (Tallman et al., 1978, Nature, 274: 383-85).
Diese Verstärkung wurde durch einen Anstieg der Affinität der Benzodiazepin-Bindungsstelle infolge Okkupanz der GABA-Stelle verursacht. Die Daten wurden so interpretiert, daß GABA- und Benzodiazepin-Stellen als Teil eines Komplexes von Proteinen in der Membran allosterisch verbunden waren. Für eine Anzahl von GABA- Analoga konnten die Fähigkeit, die Diazepam-Bindung um 50 Prozent des Maximums zu verstärken, und die Fähigkeit, die Bindung von GABA an Gehirnmembrane um 50 Prozent zu hemmen, in direkte Korrelation gebracht werden. Die Verstärkung der Benzodiazepin-Bindung durch GABA- Agonisten wird durch den GABA-Rezeptor-Antagonisten (+)- Bicucullin blockiert; das Stereoisomere (-)-Bicucullin ist viel weniger aktiv (Tallman et al., 1978, Nature, 274: 383-85).
Bald nach der Entdeckung der hochaffinen Bindungsstellen für die Benzodiazepine wurde entdeckt, daß ein Triazolopyridazin in einer Anzahl von Gehirnbereichen in Wechselwirkung mit Benzodiazipin- Rezeptoren treten könnte in einer Weise, die mit der Rezeptor-Heterogenität oder der negativen Kooperativität vereinbar ist. Bei diesen Studien wurden in einer Anzahl von Gehirnbereichen, darunter Cortex, Hippocampus und Striatum, deutlich kleinere Hill-Koeffizienten als 1 beobachtet. In dem Cerebellum interagierte Triazolopyridazin mit Benzodiazepin-Stellen mit einem Hill-Koeffizienten von 1 (Squires et al., 1979, Pharma. Biochem. Behav. 10; 825.30, Klepner et al. 1979. Pharmacol. Biochem. Behav. 11: 457-62). Somit wurden viele Benzodiazepin-Rezeptoren in dem Cortex, Hippocampus und Striatum erwartet, aber nicht in dem Cerebellum.
Auf Grundlage dieser Studien wurden ausgedehnte Untersuchungen zur autoradiographischen Rezeptorlokalisierung mit dem Lichtmikroskop durchgeführt. Obgleich die Rezeptorheterogenität gezeigt wurde (Young & Kuhar 1980, J. Pharmacol. Exp. Ther. 212: 37-46. Young et al. 1981, J. Pharmacol Exp. Ther 216: 425-430. Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670-75), ergab sich aus den frühen Studien keine einfache Korrelation zwischen der Lokalisierung der Rezeptor-Subtypen und dem mit dem Bereich verbundenen Verhalten. In dem Cerebellum, wo aus Bindungsstudien ein Rezeptor vorhergesagt wurde, ergab die Autoradiographie ferner eine Heterogenität der Rezeptoren (Niehoff et al., 1982, J. Pharmacol. Exp. Ther. 221: 670-75).
Eine physikalische Grundlage für die Differenzen der Arzneimittelspezifizität für die beiden deutlichen Subtypen der Benzodiazepin-Stellen wurde durch Sieghart & Karobath, 1980, Nature 286: 285-87 aufgezeigt. Unter Benutzung der Gel-Elektrophorese in Gegenwart von Natriumdodecylsulfat wurde über die Anwesenheit mehrerer Molekulargewichtsrezeptoren für die Benzodiazepine berichtet. Die Rezeptoren wurden durch den kovalenten Einbau von radioaktivem Flunitrazepam identifiziert, ein Benzodiazepin, das alle Rezeptortypen kovalent markieren kann. Die hauptsächlichen markierten Bänder haben Molekulargewichte von 50.000 bis 53.000, 55.000 und 57.000, und die Triazolopyridazine inhibieren die Markierung der Formen mit etwas höherem Molekulargewicht (53.000, 55.000, 57.000)(Seighart et al. 1983, Eur. J. Pharmacol. 88: 291-99).
Zu jener Zeit kam die Möglichkeit auf, daß die multiplen Rezeptorformen "Isorezeptoren" oder multiple allelische Rezeptorformen darstellen (Tallman & Gallager, 1985 Ann. Rev. Neurosci. 8, 21-44). Obgleich dies bei Enzymen normal ist, wurden genetisch unterschiedliche Rezeptorformen nicht generell beschrieben. Da wir mit der Rezeptoruntersuchung unter Benutzung spezifischer radioaktiver Untersuchungen und elektrophoretischer Verfahren beginnen, ist es fast gewiß, daß sich dabei Isorezeptoren als wichtig bei Untersuchungen der Ätiologie psychiatrischer Krankheiten beim Menschen ergeben.
Die GABAa-Rezeptor-Subeinheiten wurden aus Rind- und Menschen-cDNA-Bibliotheken geklont (Schofield et al. 1988 Nature 328, 221-227; Garrett et al. BBRC 156, 1039- 1045, 1989). Eine Anzahl bestimmter cDNAs wurde durch Klonen und Expression als Untereinheiten des GABAa- Rezeptorkomplexes identifiziert. Diese werden in α, β, γ, δ, &epsi; kategorisiert und schaffen eine molekulare Basis für die GABAa-Rezeptorheterogeneität und die unterschiedliche regionale Pharmakologie (Shivers et al. 1990, Neuron 4, 919-928: Levitan et al. 1988, Nature 335, 76-79). Die γ- Subeinheit befähigt anscheinend Arzneimittel, wie Benzodiazepine, das GABA-Ansprechvermögen zu modifizieren (Pritchett et al. 1989, Nature 338, 582-585). Die Delta- Subeinheit ist mit GABAa-Rezeptoren assoziiert, die auf Benzodiazepine nicht ansprechen, aber auf andere verwandte Verbindungen ansprechen können (Shivers et al. 1989, op. cit.). Das Vorliegen niedriger Hill- Koeffizienten bei der Bindung von Liganden an den GABAa- Rezeptor weist auf außergewöhnliche Profile der Subtypspezifischen pharmakologischen Wirkung hin.
An dem GABAa-Rezeptor angreifende Arzneimittel können ein Spektrum pharmakologischer Wirkungen besitzen, je nach ihrer Fähigkeit, die Wirksamkeit von GABA zu modifizieren. Beispielsweise wurden β-Carboline zuerst aufgrund ihrer Fähigkeit isoliert, die Bindung von Diazepam an seine Bindungsstelle konkurrierend zu hemmen (Nielsen et al. 1979, Life Sci, 25: 679-86). Obgleich sie über die Potenz an dem Rezeptor Aufschluß gibt, gibt die Rezeptor-Bindungsuntersuchung keinen vollständigen Aufschluß über die genaue biologische Aktivität dieser Verbindungen: Agonisten, partielle Agonisten, inverse Agonisten und Antagonisten können die Bindung inhibieren. Als die Struktur von β-Carbolin bestimmt war, war es möglich, eine Anzahl von Analoga zu synthetisieren und diese Verbindungen in Bezug auf das Verhalten zu testen. Es wurde sogleich erkannt, daß die β-Carboline die Wirkungen des Diazepams in Bezug auf das Verhalten antagonisieren können (Tenen & Hirsch, 1980, Nature 288: 609-10). Neben diesem Antagonismus besitzen die β- Carboline eine Eigenaktivität, die der der Benzodiazepine entgegengesetzt ist: Sie werden als inverse Agonisten bekannt.
Ferner wurde eine Anzahl anderer spezifischer Antagonisten des Benzodiazepin-Rezeptors auf Basis ihrer Fähigkeit entwickelt, die Bindung von Benzodiazepinen zu inhibieren. Die am besten untersuchte Verbindung von ihnen ist ein Imidazodiazepin (Hunkeler et al. 1981, Nature 290: 514-516). Diese Verbindung ist ein hoch affiner, konkurrierender Inhibitor der Benzodiazepin- und Beta-Carbolin-Bindung und befähigt, die pharmakologischen Wirkungen dieser beiden Verbindungsklassen zu blockieren. Es besitzt selbst eine geringe pharmakologische Eigenaktivität bei Tieren und Menschen (Hunkeler et al., 1981, Nature 290: 514-16; Darragh et al. 1983, Eur. J. Clin. Pharmacol. 14; 569- 70). Beim Studium einer radiomarkierten Form dieser Verbindung (Mohler & Richards, 1981, Nature 294: 763-65) wurde gezeigt, daß diese Verbindung mit der gleichen Anzahl von Stellen wie die Benzodiazepine und Beta- Carboline in Wechselwirkung treten würde und daß die Wechselwirkungen dieser Verbindungen rein konkurrierend waren. Diese Verbindung war der Ligand der Wahl für die Bindung an GABAa-Rezeptoren, da sie keine Rezeptor- Subtypspezifizität besitzt und jeden Rezeptorzustand mißt.
Das Studium der Wechselwirkungen einer Vielzahl verschiedener Verbindungen ähnlich der obigen hat zu einer Kategorisierung dieser Verbindungen geführt. Gegenwärtig werden Verbindungen, die ähnlich den Benzodiazepinen aktiv sind, Agonisten genannt. Verbindungen, die eine den Benzodiazepinen entgegengesetzte Aktivität haben, werden inverse Agonisten genannt, und Verbindungen, die die beiden Typen der Aktivität blockieren, wurden als Antagonisten bezeichnet. Diese Kategorisierung wurde entwickelt, um die Tatsache zu betonen, daß sehr verschiedene Verbindungen ein Spektrum von pharmakologischen Wirkungen erzeugen können, und um anzuzeigen, daß Verbindungen an demselben Rezeptor angreifen und entgegengesetzte Wirkungen erzeugen können, und daß Beta-Carboline und Antagonisten mit angsterzeugenden Eigenwirkungen nicht synonym sind. Ein biochemischer Test auf pharmakologische und verhaltenmässige Eigenschaften der Verbindungen, die in Wechselwirkung mit dem Benzodiazepin-Rezeptor treten, betont weiterhin die Wechselwirkung mit dem GABA- ergischen System. Im Gegensatz zu den Benzodiazepinen, die einen Anstieg ihrer Affinität zu GABA zeigen (Tallman et al. 1978, Nature 274: 383-85, Tallman et al. 1980, Science 207: 274-81), zeigen Verbindungen mit Antagonisten-Eigenschaften eine geringe GABA-Verschiebung (d. h. Veränderung der von GABA veranlaßten Rezeptor- Affinität) (Mohler & Richards 1981, Nature 294: 763-65), und die inversen Agonisten zeigen in der Tat eine Abnahme der von GABA veranlaßten Affinität (Braestrup & Nielson 1981, Nature 294: 472-474). Die GABA-Verschiebung bei einer Rezeptorbindungsuntersuchung sagt somit neben der hohen Affinität im Allgemeinen die erwarteten Verhaltenseigenschaften der Verbindungen voraus.
Verschiedene Verbindungen wurden als Benzodiazipin- Agonisten und -Antagonisten hergestellt. Beispielsweise beschreiben US-A-4,312,870 und US-A-4,713,383 sowie EP-A- 181,282 zusammengehörige Verbindungen, die zur Behandlung von Angstgefühl oder Depression brauchbar sind. US-A- 4,713,383 lehrt Verbindungen der Formel:
worin R&sub1; = (un)substituiertes Ph, (Dihydro)furanyl, Tetrahydrofuranyl, (Dihydro)thienyl, Tetrahydrothienyl, Pyranyl, Ribofuranosyl, die an C hängen; R&sub2; = H, Alkyl; X = O, S, R&sub3;N; R&sub3; = H, Alkenyl, Alkynyl, C&sub3;&submin;&sub2;&sub0;-Cycloalkyl, (un) substituiertes Alkyl, Aryl, Aralkyl, worin Aryl Ph, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl ist und der Ring A durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Amino, Alkylthio usw. substituiert sein kann.
EP-A-181,282 beschreibt Verbindungen der Formel:
worin R&sub1; = (substituiertes) Ph oder Heterozyklus; R&sub2; = H, Alkyl, Alkenyl, Hydroxyalky, Aralkyl, Aralkenyl, Aryl; R&sub3; = H, Alkyl, Alkoxy, HO, Halogen, F&sub3;C, O&sub3; N, H&sub2; N, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aralkoxy; X = O, S, NR&sub4;; und R&sub4; = H, Alkyl, Aralkyl, Cycloalky, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, (substituiertes) Aminoalkyl, Hydroxyalkyl.
US-A-4,312,870 lehrt Verbindungen der Formeln:
und
worin
Ph 1,2-Phenylen ist, das unsubstituiert oder mit bis zu 3 identischen oder verschiedenen Gliedern substituiert sein kann, die ausgewählt sind unter niederem Alkyl, niederem Alkoxy, niederem Alkylthio, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Amino, niederes Mono- oder Dialkylamino, Cyano, Carbamoyl und Carboxy; R unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl ist, definiert durch H-Ph, Pyridyl, niederes Alkylpyridyl oder Halogenopyridyl; R&sub1; Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes (Hydroxy, Dialkylamino oder H-Ph)-Alkyl ist; und R&sub2; Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; ihre 3-Hydroxy-Tautomeren; niedere Alkanoyl-, Carbamoyl-, niederen Mono- oder Dialkylcarbamoylderivate der genannten (Hydroxy- oder Amino)-(Phenyl- oder Phenylen)-Verbindungen; und
worin
R" Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluoro, Chloro, Bromo oder Trifluoromethyl ist und R' Wasserstoff, o- oder m-Fluoro ist; oder es ist p-Fluoro, wenn R" Chloro ist.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich von diesen Verbindungen. Diese Verbindungen sind keine Imidazochinoxaline.
Die Erfindung schafft neue Verbindungen der Formel I, die mit einer GABAa-Bindungsstelle, dem Benzodiazepin- Rezeptor in Wechselwirkung treten.
Die Erfindung schafft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I aufweisen. Die Erfindung schafft ferner Verbindungen, die einsetzbar sind zur Erhöhung der Wachheit, zur Behandlung epileptische Anfälle, von Angstgefühl und Schlafstörungen und von Benzodiazipin-Überdosierungen. Demgemäß ist eine breite Ausführungsform der Erfindung gerichtet auf Verbindungen der Formel I:
und deren pharmazeutisch zulässige, nicht-toxische Salze, worin:
W Phenyl ist oder
Phenyl, das mit Halogen, gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Amino oder gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, mono- oder disubstituiert ist; und
R1 Wasserstoff oder Halogen ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch Verbindungen der Formel II:
worin
W wie in Bezug auf die Formel I definiert ist.
Nicht-toxische, pharmazeutische Salze umfassen Salze von Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfin-, Ameisen-, Toluolsulfon-, Jodwasserstoff- und Essigsäure. Der Fachmann erkennt eine große Verschiedenheit nichttoxischer, pharmazeutisch zulässiger Additionssalze.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die unter die Formel I fallen, sind die Verbindungen in Fig. I und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze. Der Fachmann erkennt verschiedene synthetische Methoden, die zur Herstellung nichttoxischer, pharmazeutisch zulässiger Additionssalze der unter die Formel I fallenden Verbindungen dienen können.
Gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, 2-Phentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl und 3-Methylpentyl.
Gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, 2-Pentoxy, Isopentoxy, Neopentoxy, Hexoxy, 2- Hexoxy, 3-Hexoxy und 3-Methylpentoxy.
Mit Halogen ist in der vorliegenden Verbindung Fluor, Brom, Chlor und Jod gemeint.
Die pharmazeutische Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgende Prüfung auf GABAa-Rezeptoraktivität angezeigt.
Die Prüfungen werden durchgeführt wie von Thomas und Tallman (J. Bio. Chem. 156: 9838-9842, J. Neurosci. 3: 433-440, 1983) beschrieben wurde. Cortexgewebe der Ratte wurde seziert und in 25 Volumina (Gew./vol.) 0,05 M Tris HCl-Puffer (pH 7,4 bei 4ºC) homogenisiert. Das Gewebehomogenat wurde in der Kälte (4ºC) mit 20.000 · g 20 Minuten zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert, und der Bodensatz in dem gleichen Puffervolumen wieder homogenisiert und erneut bei 20.000 · g zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert, und der Bodensatz über Nacht bei -20ºC gefroren. Der Bodenkörper wurde dann aufgetaut und in 25 Volumina (original Gew./Vol.) Puffer wieder homogenisiert, und dieser Arbeitsgang wurde zweimal ausgeführt. Der Bodenkörper wurde schließlich in 50 Volumina (Gew./Vol.) 0,05 M Tris HCl-Puffer (pH 7,4 bei 40ºC) wieder suspendiert.
Die Inkubationen enthalten 100 ul Gewebehomogenat, 100 ul Radioligand 0,5 nM (³H-R015-1788 [³H-Flumazenil], (spezifische Aktivität 80 Cl/mmol), Arzneimittel oder Blocker und Puffer bis auf ein Gesamtvolumen von 500 ul. Die Inkubationen dauerten 30 Minuten bei 4ºC; dann wurde durch GFB-Filter schnellfiltriert, um freie und gebundene Liganden abzutrennen. Die Filter wurden zweimal mit frischem 0,05 M Tris 1101-Puffer (pH 7,4 bei 4ºC) gewaschen und in einem Flüssigkeit-Scintillationzähler gezählt. Einigen Röhrchen wurden 1,0 mM Diazepam zugesetzt, um unspezifische Bindung festzustellen. Die Daten wurden in dreifachen Bestimmungen gesammelt, gemittelt, und die prozentuale Inhibierung der gesamten spezifischen Bindung wurde berechnet. Gesamte spezifische Bindung = Gesamt - Unspezifisch. In einigen Fällen wurden die Mengen der unmarkierten Arzneimittel variiert, und die Gesamtverschiebungskurven der Bindung wurden aufgenommen. Die Daten wurden in eine Form überführt, die sich für die Berechnung des IC&sub5;&sub0; und des Hill- Koeffizienten (nH) eignete. Die Daten für die Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle I aufgeführt.

Tabelle I

Verbindung Nummer¹ IC&sub5;&sub0; (uM)
1 0,0095
3 0,015
4 0,0095
5 0,016
33 0,0024
¹ Die Verbindungszahlen beziehen sich auf die in Fig. 1 dargestellten Verbindungen.
Die Verbindungen 1,3 und 4 sind besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, äußerlich, parenteral, durch Inhalierung oder Sprühen oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nicht-toxische, pharmazeutisch zulässige Träger, Zusatzstoffe und Transportmittel enthalten. Der hier benutzte Ausdruck "parenteral" umfasst subcutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionsverfahren. Ferner wird eine pharmazeutische Formulierung vorgesehen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthält. Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch zulässigen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Zusatzstoffen und gewünschtenfalls anderen aktiven Bestandteilen vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einer zur oralen Verabreichung geeigneten Form vorliegen, z. B. als Tabletten, Pastillen, Bonbons, wässrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulat, Emulsion, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere.
Die zur oralen Verwendung vorgesehenen Gemische können nach irgendeinem in der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Gemische bekannten Verfahren hergestellt werden, und diese Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel aus der Gruppe enthalten, die aus Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsmitteln besteht, um pharmazeutisch gut schmeckende Präparate zu erhalten. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil im Gemisch mit nicht-toxischen, pharmazeutisch zulässigen Trägerstoffen, die sich zur Tablettenherstellung eignen. Diese Trägerstoffe sind beispielsweise inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulier- und Zerfallmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi und Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können unbeschichtet sein oder sie können nach bekannten Verfahren beschichtet werden, um den Zerfall und Adsorption in dem Verdauungstrakt zu verzögern und dadurch eine Wirkung über einen längeren Zeitraum zu schaffen. Beispielsweise kann ein Zeitverzögerungsstoff, wie Glyzerinmonostearat oder Glyzerindistearat zur Anwendung kommen.
Formulierungen für die orale Verwendung können auch als harte Gelatinekapseln verabreicht werden, in denen der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin gemischt ist, oder als weiche Gelatinekapseln, in denen der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z. B. Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
Wässrige Suspensionen enthalten die aktiven Materialien im Gemisch mit für die Herstellung wässeriger Suspensionen geeigneten Trägern. Diese Träger sind Suspensionsmittel, z. B. Natriumcarboxymethlylcellulose, Methylcellulose, Hydropropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi. Dispergier- oder Netzmittel können natürlich vorkommende Phosphatide sein, z. B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z. B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z. B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexit ableiten, z. B. Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, die sich von Fettsäuren und Hexitanhydriden ableiten, z. B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe enthalten, z. B. Ethyl oder n- Propyl-p-Hydroxy-Benzoat, ein oder mehrere Farbstoffe, ein oder mehrere Geschmacksstoffe und ein oder mehrere Süßungsmittel, wie Sucrose oder Saccharin.
Ölige Suspensionen können formuliert werden, indem man die aktiven Bestandteile in einem pflanzlichen Öl, z. B. Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, suspendiert. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z. B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßstoffe, wie jene die oben angegeben wurden, und Geschmacksstoffe können zugesetzt werden, um wohlschmeckende orale Präparate zu erhalten. Diese Zusammensetzungen können durch Zusatz eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure, konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Körner, die sich zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Wasserzusatz eignen, liefern den aktiven Bestandteil im Gemisch mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspendierungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel sind z. B. jene, die schon oben erwähnt wurden. Zusätzliche Trägerstoffe, z. B. Süßungs-, Geschmacks- und Färbungsmittel können auch enthalten sein.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölbase kann ein pflanzliches Öl, z. B. Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, z. B. flüssiges Paraffin, oder Gemische aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können die natürlich vorkommenden Gummis, z. B. Akaziengummi oder Tragantgummi, natürlich vorkommende Phosphatide, z. B. Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester aus Fettsäuren und Hexitanhydriden, z. B. Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Ethylenoxid, z. B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat sein. Die Emulsionen können auch Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen formuliert werden, wie z. B. Glyzerin, Propylenglykol, Sorbit oder Sucrose. Diese Formulierungen können auch ein Milderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann in bekannter Weise unter Benutzung jener geeigneten Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel formuliert werden, die oben erwähnt wurden. Das sterile, injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem ungiftigen, parenteral zulässigen Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein, z. B. eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den zulässigen Trägern und Lösungsmitteln, die benutzt werden können, sind Wasser, Ringersche Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Ferner werden üblicherweise sterile, fixierte Öle als Lösungs- oder Suspensionsmittel benutzt. Zu diesem Zweck kann irgendein mildes, fixiertes Öl eingesetzt werden, darunter synthetische Mono- und Diglyzeride. Ferner finden Fettsäuren, wie Ölsäure zur Herstellung injizierbarer Produkte Verwendung.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneimittels angewandt werden. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden durch Mischen des Medikaments mit einem nicht-reizenden Trägerstoff, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Mastdarm schmilzt, um das Medikament freizugeben. Derartige Stoffe sind Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können in einem sterilen Medium parenteral verabreicht werden. Das Arzneimittel kann je nach dem Träger und der angewandten Konzentration in dem Träger suspendiert oder gelöst werden. Mit Vorteil werden Zusatzstoffe, wie lokale Anästhetika, Konservierungs- und Puffermittel in dem Träger gelöst.
Zur Behandlung der oben angegebenen Zustände sind Dosierungen in der Größenordnung von etwa 0,1 mg bis etwa 140 mg je Kilogramm Körpergewicht je Tag angezeigt (etwa 0,5 mg bis etwa 7 g je Patient je Tag). Die Menge des aktiven Bestandteils, die mit dem Trägermaterial zur Herstellung einer einzelnen Dosisform vereinigt werden kann, variiert in Abhängigkeit von dem behandelten Empfänger und der besonderen Anwendungsart.
Dosierungseinheiten enthalten im Allgemeinen 1 mg bis 500 mg des aktiven Bestandteils.
Es ist jedoch verständlich, dass die spezifische Dosis für irgendeinen bestimmten Patienten von verschiedenen Faktoren abhängt, darunter der Aktivität, der angewandten spezifischen Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, Diät, Verabreichungszeit, Verabreichungsweg, Geschwindigkeit der Ausscheidung, Arzneimittelkombination und der Schwere der jeweiligen therapierten Krankheit.
Eine Darstellung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in den Schemata I und II angegeben. Die Fachleute erkennen, dass die Ausgangsstoffe variiert und zusätzliche Stufen angewendet werden können, um von der vorliegenden Erfindung umfasste Verbindungen herzustellen, wie durch die folgenden Beispiele demonstriert wird. Schema I Schema II
worin R&sub1; und W wie in Bezug auf Formel I definiert sind.
In einigen Fällen kann der Schutz von bestimmten reaktionsfähigen Funktionalitäten notwendig sein, um einige der obigen Umsetzungen zu erreichen. Im Allgemeinen sind das Erfordernis solcher Schutzgruppen sowie die nötigen Bedingungen zum Ansetzen und Entfernen dieser Gruppen den Fachleuten auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt. Beispiel I
Einer Lösung von 2-Nitrophenylisocyanat (3,34 g) in 100 ml Toluol wurde Anilin (2 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 20ºC gerührt. Hexan (300 mL) wurde zugesetzt, und der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um N-(2-Nitrophenyl)-N'- phenylharnstoff als schwach gelben Feststoff zu liefern. Beispiel II
Einer Lösung von Diethylnitroterephthalat (17,9 g) in 300 ml Ethanol wurde 1 N NaOH (70 ml) zugesetzt und über Nacht gerührt. 1 N HCl (70 ml) wurde zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde zwischen Methylenchlorid (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde noch dreimal extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei sich Ethyl-3- nitro-4-carboxybenzoat als ein weißer Feststoff ergab. Beispiel III
Diphenylphosphorylazid (5,75 g) in wasserfreiem Toluol (50 ml) wurde bei 100ºC unter Stickstoff eine Lösung zugesetzt, die Ethyl-3-nitro-4-carboxybenzoat (5 g) und Triethylamin (4 ml) in wasserfreiem Toluol (50 ml) enthielt. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und anschließend wurde Anilin (5 ml) zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (40 Min.) abkühlen. Ethylacetat (300 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung nacheinander mit 1 N HCl (300 ml), Wasser (300 ml), 1 NaOH (300 ml) und Wasser (300 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Dem entstandenen Öl wurde Diethylether (50 ml) zugesetzt, und der entstandene Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wobei sich N-(2-Nitro-5- ethoxycarbonylphenyl)-N-phenylharnstoff als weißer Feststoff ergab. Beispiel IV
Einer Lösung, die N-(2-Nitrophenyl)-N'- phenylharnstoff (5,76 g) und Chloracetylchlorid (40 ml) enthielt, wurde unter Stickstoff 30 Min. unter Rückfluss gehalten. Nachdem überschüssiges Chloracetylchlorid im Vakuum entfernt worden war, wurde Dieethylether (50 ml) zugesetzt, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab N'-(2-Chloracetyl)- N-(2-nitrophenyl)-N'-phenylharnstoff als weißen Feststoff. Beispiel V
Eine Lösung von N'-(2-Chloracetyl)-N-(2- nitrophenyl)-N'-phenylharnstoff (3,7 g), Dimethylformamid (15 ml) und Diisopropylethylamin (15 ml) wurde 5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Das weiße Gemisch ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde durch Zugabe von 200 ml Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet und ergab 1-(2-Nitrophenyl)-3- Phenylimidazolin-2,4(1H,3H)-dion. Beispiel VI (Verbindung 1)
Einer Lösung von 1-(2-Nitrophenyl)-3- phenylimidazolin-2,4(1H,3H)-dion (2,7 g) in wasserfreiem Dimethylformamid (2 ml) wurde unter Stickstoff N,N- Dimethylformamid-dimethylacetal (2,7 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei 80ºC gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Dem entstehenden Öl wurde Eisenpulver (5 g) und Essigsäure (2,50 ml) zugesetzt. Dieses Gemisch wurde sorgfältig 3 Min. zum Rückfluss erhitzt mit anschließender Rührung des Reaktionsgemisches für weitere 30 Min.. Das heterogene Gemisch wurde mit 10 Prozent Methanol-Methylenchlorid (200 ml) verdünnt und unter Benutzung von 10 Prozent Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel durch Silikagel filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und heißes Ethanol (200 ml) wurde zugesetzt. Diesem Gemisch wurde Wasser (200 ml) zugesetzt, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und nacheinander mit Ethanol, Ethylacetat, Diethylether gewaschen und getrocknet, um 2- Phenyl-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion als einen gelben Feststoff zu erhalten, (Verbindung 1), der bei 231-234ºC schmolz. Beispiel VII (Verbindung 2)
Einer Lösung, die 1-(2-Nitrophenyl)-3-(2- fluorophenyl)-imidazolin-2,4(1H,3H)-dion (1,18 g) in wasserfreiem Methylenchlorid (5 ml) enthielt, wurde unter Stickstoff Tris(dimethylamino)methan (1 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Min bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst, und es wurde eine Aufschlämmung von Raney-Nickel (50% Lösung in Wasser, 1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 50 psi (3,45 bar) 45 Min. hydriert. Nach Filtration durch Cellit wurde das Lösungsmittel im Vakuum auf 30 ml konzentriert und Wasser (50 ml) zugesetzt. Der resultierende Feststoff wurde gesammelt und nacheinander mit Ethanol, Ethylacetat und Diethylether gewaschen und luftgetrocknet, um 2-(2- Fluorophenyl)-imidazo-[1,5,a]chinoxalin-1,3-(2H,5H)-dion als gelben Feststoff (Verbindung 2), Fpkt. 261-264ºC zu ergeben. Beispiel VIII
Eine Lösung, die DMF (100 ml), H&sub2;O (15 ml), 5% Pd- Kohlenstoff (1,25 g) und 1-(2-Nitrophenyl)-3-(4- ethoxyphenyl)-imidazolin-2,4(1H,5H)-dion (25 g) bei 60ºC enthielt, wurde eine Lösung tropfenweise zugesetzt, die Natriumhyphosphit (15 g) in H&sub2;O (40 ml) enthielt. Nach 3 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und durch Cellit filtriert. Das Filtrat wurde in 500 ml H&sub2;O gegossen und filtriert und getrocknet, wobei sich 1-(2- Aminophenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-imidazolin-2,4(1H,3H)- dion ergab. Beispiel IX (Verbindung 3)
Zu 1-(2-Aminophenyl)-3-(4-ethoxyphenyl)-imidazolin- 2,4(1H,3H)-dion (2 g) wurden DMF (5 ml), Essigsäure (5 ml) und N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h auf 600C erhitzt, abgekühlt und filtriert. Der entstandene orangefarbene Feststoff wurde mit Isopropanol gewaschen und aus Essigsäure umkristallisiert, um 2-(4- Ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, Fpkt. 268-269ºC (Verbindung 3) zu ergeben.

Beispiel 10

Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen nach den in den Beispielen VI, VII und IX beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt.
1. 2-(4-Methoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 4) Fpkt. 240-242ºC.
2. 2-(4-Methylphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 5) Fpkt. 305-308ºC.
3. 2-(4-Fluorphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 6) Fpkt. 235-238ºC.
4. 2-(2-Aminophenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 7) Fpkt. 247-249ºC.
5. 2-(3-Fluorphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 8) Fpkt. 265-266ºC.
6. 2-(4-Chlorphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 9) Fpkt. 235-238ºG.
7. 2-(3-Methylphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 10) Fpkt. 263-265ºC.
8. 2-(2-Fluor-4-ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin- 1,3-(2H,5H)-dion, (Verbindung 11) Fpkt. 264-267ºC.
9. 2-(3-Chlorphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 12) Fpkt. 235-239ºG.
10. 2-(2-Methoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 13) Fpkt. 270-272ºC.
11. 2-(4-Ethylphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 14) Fpkt. 215-216ºC.
12. 2-(2-Fluor-4-methylphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin- 1,3-(2H,5H)-dion, (Verbindung 15) Fpkt. 280-284ºC.
13. 2-(3-Metoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 16) Fpkt. 212-214ºC.
14. 2-(3-Ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 17) Fpkt. 197-200ºC.
15. 2-(4-n-Propyloxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 18) Fpkt. 182-185ºC.
16. 2-(4-n-Butoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 19) Fpkt. 155-156ºC.
17. 2-(4-Isopropoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 20) Fpkt. 164-167ºC.
18. 8-Brom-2-(4-ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin- 1,3-(2H,5H)-dion, (Verbindung 21) Fpkt. 152-155ºC.
19. 2-(4-Propylphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, (Verbindung 22) Fpkt. 185-186ºC.
20. 2-(3-Brom-4-Ethoxyphenyl)-imidazo(1,5,a)chinoxalin- 1,3-(2H,5H)-dion, (Verbindung 23) Fpkt. 147-150ºC. Beispiel XI (Verbindung 24)
Einer Suspension von 2-(4-Methoxyphenyl)- imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3-(2H,5H)-dion (100 mg) in wasserfreiem Dioxan (4 ml) wurde Brom (200 mg) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Min. bei 20ºC gerührt und dann direkt in siedende Essigsäure (50 ml) gegossen, die Zinkpulver (500 mg) enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Min unter Rückfluss gehalten und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Nach Verdünnung mit 10% Ethanol/Methylenchlorid (100 ml) wurde das Gemisch durch Silikagel filtriert, das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der resultierende Feststoff wurde mit siedendem Ethanol (25 ml) behandelt und dann mit Wasser (200 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, und der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 8-Brom-2-(4-methoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]- chinoxalin-1,3-(2H,5H)-dion (Verbindung 24) als gelben Feststoff, Fpkt. 154ºC (Zers.).

Beispiel XII

Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen nach der in Beispiel XI beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.
1. 8-Brom-2-(3--brom-4-ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]- chinoxalin-1,3-(2H,5H)-dion (Verbindung 25) Fpkt. 146- 149ºC. Beispiel XIII
2-(4-Acetoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3- [2H,5H]-dion (250 mg) wurde einer Ethanollösung (50 ml) zugesetzt, die mit 1101 gesättigt war. Die Lösung wurde 2 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei sich 2-(4-Hydroxyphenyl)- imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion (Verbindung 26), Fpkt. 318-322ºC ergab.

Claims

1. Verbindung der Formel I

und ihre pharmazeutisch zulässigen nicht-toxischen Salze, worin

W Phenyl ist oder Phenyl, das mit Halogen, gerad- oder verzweigtkettigem Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Amino oder gerad- oder verzweigtkettigem Alkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituiert ist, und

R&sub1; Wasserstoff oder Halogen ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, die

ist, worin W wie in Anspruch 1 definiert ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1, worin W Phenyl ist

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Brom ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin W 4-Methoxyphenyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin W 2-Fluorophenyl ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin W 4-Ethoxyphenyl ist.

8. Verbindung nach Anspruch 1, die 2-Phenylimidazol[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(2-Fluoriphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin- 1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-Ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)- dion, 2-(4-Methoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-Methylphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-Fluorophenyl)-imidazo[1,5,a]-chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(2-Aminophenyl)- imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(3-Fluorophenyl)-imidazo- [1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-Chlorophenyl-imidazo[1,5,a]- chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(3-Methylphenyl)-imidazo[1,5,a]-chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(2-Fluoro-4-ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3-(2H,5H)-dion, 2-(3-Chlorophenyl-imidazo[1,5,a]chinoxalin- 1,3(2H,5H)-dion, 2-(2-Methoxyphenyl)-imidazo[1,5,a].chinoxalin-1,3- (2H,5H)-dion, 2-(4-Ethylphenyl)-imidazo-[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)- dion, 2-(2-Fluoro-4-methylphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)- dion, 2-(3-Methoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(3-Ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-n- Propyloxyphenyl)-imidazo[1,5,a]-chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-n- Butoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-Isopropoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 8-Brom-2-(4-ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion, 2-(4-Propylphenyl)- imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion oder 2-(3-Brom-4-ethoxyphenyl)- imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion ist.

9. Verbindung nach Anspruch 1, die 8-Brom-2-(4-methoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion oder 8-Brom-2-(3-brom-4-ethoxyphenyl)-imidazo[1,5,a]-chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1, die 1-(4-Hydroxyphenyl)-imidazo- [1,5,a]chinoxalin-1,3(2H,5H)-dion ist.