CN1076930A - 某些咪唑并喹喔啉类化合物；一类新的γ-氨基丁酸脑受体配位体 - Google Patents

某些咪唑并喹喔啉类化合物；一类新的γ-氨基丁酸脑受体配位体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式化合物及其药学上适用的无毒 盐，其中R1、R2、R3、R4、X和W的定义是可以变化 的。
本发明化合物是GABAa脑受体或其药物前体 具有高度选择性的激动剂、拮抗剂或反激动剂，并且 可用于诊断的治疗焦虑、睡眠、癫痫发作和苯并二氮 类药物过量以及改善记忆。

Description

本发明是关于有选择地与GABAa受体结合的某些咪唑并喹喔啉类化合物。本发明还涉及含有该类化合物的药用组合物。此外，本发明还涉及该类化合物在治疗焦虑、睡眠、癫间发作病患以及苯并二氮杂 类型药物过量和提高警觉中的应用。本申请叙述了本发明的咪唑并喹喔啉类化合物与GABA结合部位（苯并二氮杂
Figure 921023383_IMG8
类（BDZ）受体）的相互作用。该相互作用的结果形成本发明化合物的药理学作用。
在哺乳动物的大脑中，γ-氨基丁酸（GABA）被认为是氨基酸传递质的主要抑制剂之一。自从GABA在大脑中的存在被证明以来（Roberts  &  Frankel：J.Biol.Chem.187：55-63，1950;Udenfriend：j.Biol.Chem.187：65-69，1950），已过去了30多年。自那时以来人们尽了许多努力以研究GABA与癫间发作、睡眠、焦虑症和识别的关系（Tallman和Gallager：Ann.Ren.Neuroscience  &：21-44，1985）。GABA广泛地，虽然不相等地分布在哺乳动物大脑中，但据认为GABA是大脑中约30%突触的传递质。在大脑的大多数区域，GABA与局部抑制神经元有关，并且仅在2个区域GABA与较长的突出部有关。GABA通过位于细胞体上和神经末端的蛋白质复合体传递它的许多作用;这称为GABAa受体。突触后对GABA的反应是通过改变氯化物电导进行传递，但这通常会导致细胞的超极化，虽然这不是必定的。近期研究表明，与突触后的GABA反应有关的蛋白质复合物是许多能够改变突触后对GABA反应的结构上无关化合物的主要作用部位，根据相互作用的模式，上述化合物能够产生各种作用（镇静剂、抗焦虑剂和抗惊厥剂，或治疗失眠症、癫间发作和焦虑）。
在当今世界上，1，4-苯并二氮 类化合物仍然属于应用最广泛的药物之列。销售的苯并二氮
Figure 921023383_IMG10
类药物中主要的有利眠宁、安定、氟胺安定和二唑苯二氮 。这类药物广泛地用作为抗焦虑剂、镇静安眠剂、肌肉松驰剂和抗失眠剂。许多上述化合物是非常有效的药物，其效果表明，作用部位对各个受体具有高度亲和力和特异性。早期电生理研究表明，苯并二氮 的主要作用是提高GABAergic抑制作用。苯并二氮
Figure 921023383_IMG13
类化合物可以提高单突触前侧根反射的突触前的抑制作用（Schmidt等：Arch.Exp.Path.Pharmakol.258：69-82，1967）。以后所有的电生理研究（Tallman等综述：Science 207：274-81，1980：Haefley等：Handb.Exptl.Pharmacol.33：95-102，1981）一般均肯定了上述结果，并且70年代中期在电生理学家中普遍的一致意见是，苯并二氮
Figure 921023383_IMG14
类化合物可以增强GABA的作用。
由于苯并二氮
Figure 921023383_IMG15
“受体”的发现和以后确定了GABA与苯并二氮卓之间的相互作用的特点，因此苯并二氮 类化合物与不同神经传递质系统在特性上重要的相互作用似乎大部分是由于GABA本身增强了改变该系统的能力。每个变化了的系统本身又可以与特性的表达有关。
上述相互作用机理的研究取决于高度亲和力的苯并二氮 结合部位（受体）的论证。该受体存在于比北梭鱼的种系发育上较新的所有脊椎动物的中枢神经系统（Squires & Braestrup：Nature 166：732-34，1977;Mohler & Okada：Science 198：854-51，1977;Mohler & Okada：Br.J.Psychiatry 133：261-68，1977）。通过应用氚化的安定及许多其他化合物，已经表明上述苯并二氮
Figure 921023383_IMG18
结合部位可以满足许多药理学受体的标准，在体外与这些部位结合是迅速、可逆、立体有择和可饱和的。苯并二氮
Figure 921023383_IMG19
类化合物从结合部位取代安定的能力与苯并二氮
Figure 921023383_IMG20
在许多动物予计的特性试验中的作用之间已经显示出较重要的、十分显著的（Braestrup & Squires：Br.J.Psychiatry 133：249-60，1978;Mohler & Okada：Science 198：854-51，1977）。人应用上述药物的平均治疗剂量也与受体作用有关（Tallman等：Science 207：274-281，1980）。
在1978年下述情况已变得非常清楚了：GABA及相关类似物能够在低亲和力（1mM）的GABA结合部位相互作用，结果增强了苯并二氮卓结合氯硝安定敏感部位（Tallman等：Nature274：383-85，1978）。上述增强作用是由于苯并二氮
Figure 921023383_IMG21
结合GABA空间位置的亲和力增强的结果。该情况被解释为GABA和苯并二氮
Figure 921023383_IMG22
位置均变构耦联在蛋白质复合物部分膜内所致。对于许多GABA类似物，最大增强安定50%作用的能力以及抑制50%GABA与脑膜结合的能力可以直接发生联系。由GABA激动剂增强的苯并二氮
Figure 921023383_IMG23
结合作用被GABA受体拮抗剂（+）荷色牡丹碱所抑制;立体异构体（-）荷色牡丹碱具有更小的活性（Tallman等：Nature 274：383-85，1978）。
在发现苯并二氮卓的高亲和力结合部位不久，发现三唑哒嗪能够与大脑许多区域中的苯并二氮
Figure 921023383_IMG24
受体相互作用，大脑许多区域中的苯并二氮
Figure 921023383_IMG25
受体在某种意义上符合受体不同一性或负协同性。在上述研究中，Hill系数明显地低于在大脑的许多区域（包括皮层、海马和纹状体）所观察到的，在小脑，三唑哒嗪与苯并二氮
Figure 921023383_IMG26
部位相互作用的Hill系数为1（Squires等：Pharm.Biochem.Behavz10：825-30，1979;Klepuer等：Pharmacol.Biochem.Behav.11：457-62，1979）。因此，予计许多苯并二氮
Figure 921023383_IMG27
受体是在皮层、海马和纹状体而不是小脑。
根据以上研究，用光学显微镜进行了广泛的受体放射性自显影研究。虽然受体具有不同一性（Young  &  Kuhar：J.Pharmacol.Exp.Ther.212：337-46，1980;Young等：J.Pharmacol.Exp.Ther.216：425-430，1981;Niehoff等：J.Pharmacol.Exp.Ther.221：670-75，1982），但是早期研究表明，在受体亚型的位置与区域相关的特性之间出现了不简单的相互关系。此外，从放射自显影所显示的受体不同一性的结合研究，予计在小脑中有一种受体（Niehoff等：J.Pharmacol.Exp.Ther.221：670-75，1982）。
Sieghart和Karobath（Nature 286：285-87，1980）叙述了两个近似的苯并二氮
Figure 921023383_IMG28
部位亚型药物特异性区别的实际基础。在十二烷基硫酸钠存在下，应用凝胶电泳，有几种分子量的苯并二氮
Figure 921023383_IMG29
受体存在。通过放射性的氟硝安定的共价结合，能够共价标记全部受体类型的苯并二氮 ，可以鉴别各个受体。重量标记的光谱分子量为50，000-53，000、55，000和57，000，但三唑哒嗪抑制标记稍高的分子量（53，000，55，000，57，000）（Seighaxt等：Eur.J.Pharmacol.88：291-99，1983）。
同时，产生了以“异受体”表示的多重形式受体或复合的等位形式受体的可能性（Tallman和gallager：Ann.Rev.Nearosci.8：21-44，1985）。但一般来讲，遗传学上酶的不同形式的受体通常未见报道。我们开始应用特定的放射性探针和电泳技术研究受体，在人精神病的病因学研究中异受体将作为重要的问题出现。
从牛和人CDNA库中已将GABAa受体亚单元克隆（Schoenfield等，Duman等，1989）。通过克隆和表达，已将许多不同的CDNAs鉴定为GABAa受体复合物的亚单元，它们分类成α、β、γ、δ、∈，并且提供了GABAa受体和不同一性不同区域的药理学的分子基础（Shivvers等，1980;Levitan等1989）。看来γ亚单元有可能象苯并二氮
Figure 921023383_IMG31
一样成为药物，以改变GABA反应（Pritchett等，1989）。在配位体与GABAa受体结合中存在低的Hill系数，这表明亚型特异的药理学作用的独特地面。
根据药物改变GABA作用能力，在GABAa受体相互作用的药物可能具有广谱药理作用。例如，根据竞争性地抑制安定与其结合部位的能力，首先分离出β-咔啉（Nielsen等：Life Sci25：679-86，1979）。关于上述化合物生物活性的受体结合试验不是全部予知的，激动剂、部分激动剂、反激动剂和拮抗剂能够抑制结合。如果β-咔啉结构被测定，那么可以合成许多类似物并试验这些化合物的作用。立即可认识到，β-咔啉能够拮抗安定的作用（Tenen和Hirsch：Nature，288：609-10，1980）。bwt b h syp rfk rymnwtetppppqh，β-咔啉还具有与苯并二氮
Figure 921023383_IMG32
相反的内在活性，它们被称为反激动剂。
此外，根据抑制苯并二氮
Figure 921023383_IMG33
结合的能力，已经研究了苯并二氮 受体的许多其他特异性的拮抗剂，所研究的这些化合物中最好的是咪唑并二氮
Figure 921023383_IMG35
（Hunkeler等：Nature290：514-516，1981）。该化合物是苯并二氮
Figure 921023383_IMG36
和β-咔啉结合的高亲合力竞争性抑制剂，并能够阻断苯并二氮卓和β-咔啉两类化合物的药理作用。在动物和人中它独自几乎没有内在的药理作用（Hunkeler等：Nature，290：514-516，1981;Darragh等：J.Clin.Pharmacol.14：569-70，1983）。当研究该化合物的放射性标记形式时（Noohler和Richards：Nature294：763-65，1981），研究结果表明该化合物与苯并二氮
Figure 921023383_IMG37
和β-咔啉的相同部位相互作用，并且这些化合物相互作用纯粹是竞争性的。由于该化合物不具有受体亚型特异性，因此它是选择作为与GABAa受体结合的配位体，并且测定了该受体的各个状态。
类似于上述的许多化合物相互作用的研究致使可以将上述化合物进行分类。目前将具有类似于苯并二氮
Figure 921023383_IMG38
作用的化合物称为激动剂。将具有与苯并二氮 相反作用的化合物称为反激动剂，阻断该两种类型作用的化合物称为拮抗剂。该分类强调了下述事实：许多化合物能够产生药理作用，从而表明这些化合物能够在同一受体上相互作用，产生相反的效果，并且表明具有内在的anxiogenic作用的咔啉的拮抗剂不是同意义的。对于与苯并二氮 受体相互的化合物其药理学和性质特点，生物化学方试验继续强调了与GABAergic系统的相互作用。与能增加GABA亲和力的苯并二氮
Figure 921023383_IMG41
相反（Tallman等：Nature274：383-85，1978;Tallman等：Sccience207：274-81，1980），具有拮抗剂特性的化合物几乎不显示GABA位移（即在受体中对GABA亲和力和改变）（Nohler &Richards：Nature294：763-65，1981），并且反激动剂实际上表现出降低GABA的亲和力（Braestrup  &  Nielson：Nature294：472-474，1981）。
因此，GABA位移通常予示该类化合物予期的作用性质。
已经制备了各种化合物作为苯并二氮
Figure 921023383_IMG42
的激动剂和拮抗剂。例如美国专利号4，312，870和4，713，383，欧洲专利申请EP.181，282公开了用于治疗焦虑和抑制郁症的各种各样的化合物，美国专利号4，713，383公开了下述化合物，
其中R1均连接在碳上，R1中未取代的ph、（二氢）呋喃基、四氢呋喃基、（二氢）噻吩基、四氢噻吩基、吡喃基、呋喃核糖基，
R2为H、烷基，
X为O、S、R3N，
R3为H、链烯基、炔基、C3-20环烷基，未取代或取代的烷基、芳基、芳烷基，此处芳基为ph、吡啶基、噻吩基、呋喃基，
环A可以被烷基、烷氧基、卤素、氨基、烷硫基等取代。
欧洲专利申请EP.181，282公开了下式化合物，
其中R1为取代或未取代的ph或杂环，
R2为H、烷基、链烯基、羟烷基、芳烷基、芳链烯基、芳基，
R3为H、烷基、烷氧基、HO、卤素、F3C、O3N、H2N、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳烷氧基，
X为O、S、NR4，
R4为H、烷基、芳烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、（取代的）氨烷基、羟烷基。
美国专利号4，312，870公开了下式化合物及其3-羟基互变异构体，以及上述（羟基或氨基）-（苯基或亚苯基）化合物的低级链烷酰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基-氨基甲酰基衍生物，
Figure 921023383_IMG45
其中ph为未取代的1，2-亚苯基或选自以下直到3个相同或不同的基因取代的1，2-亚苯基：低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、氨基、一或二一低级烷氨基、氰基、氨基甲酰基和羧基，
R为由H-ph限定的未取代的苯基或取代的苯基、吡啶基、低级烷基吡啶基或卤代吡啶基，
R1为氢，低级烷基或低级（羟基、二烷氨基或H-ph）-烷基，
R2为氢或低级烷基，
以及下式化合物，
其中R″为氢、直到4个碳原子的烷基或烷氧基、羟基、氟、氯、溴或三氟甲基;
R′为氢、O-或m-氟，或者当R″为氯时，R′为P-氟。
本发明化合物不同于上述化合物。上述化合物不是咪唑喹喔啉类并且缺少本发明化合物的各种不同的环取代基。
本发明提供了与GABAa结合部位-苯并二氮 受体相互作用的新的式Ⅰ化合物。
本发明还提供了含有式Ⅰ化合物的药用组合物。本发明也提供了用于提高警觉、治疗癫间发作、焦虑和睡眠症的化合物。因此，本发明广泛的实施例涉及式Ⅰ化合物及其药学上适用的无毒的盐，
Figure 921023383_IMG48
其中R1和R4可以相同或不同，它们代表氢、卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基，
X为氢、卤素、羟基或氨基，或代表一或二-烷氨基，此处各烷基为有1-6个碳原子的低级烷基，
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、氨基、一或二烷氨基（此处各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基）或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
R2和R3可以相同或不同，它们可以代表氢、卤素、羟基、氨基、1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，4-四氢萘基）。
各自可以由卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一取代的1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基和1-（1，2，3，4-四氢萘基）;
R2和R3还可以代表OR5、COR5、CO2R5、或R5，其中R5为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;-CONR6R7、或-（CH2）nNR6R7，其中n为0，1或2，R6为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，R7为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，或者NR6R7形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的杂环基团;-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;C（OH）R10R11，其中R10R11可以相同或不同，并且可以代表有1-6个碳原子的直链或支链的低基烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基。
上述化合物是GABAa脑受体高度选择性的激动剂、拮抗剂或反激动剂，或者是GABAa脑受体激动剂、拮抗剂或反激动剂的药物前体。上述化合物在诊断和治疗焦虑、睡眠、癫间发作以及苯并二氮
Figure 921023383_IMG49
类药物过量以及增强记忆均是有效的。
图1A-E表明了本发明具有代表性的咪唑并喹喔啉类化合物。
Figure 921023383_IMG50
Figure 921023383_IMG51
本发明所包括的新化合物及其药学上适用的盐可以用通式Ⅰ表示，
Figure 921023383_IMG52
其中R1和R4可以相同或不同，它们代表氢、卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基，
X为氢、卤素、羟基或氨基，或代表一或二一烷氨基，此处各烷基为有1-6个碳原子的低级烷基，
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、氨基、一或二烷氨基（此处各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基）或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
R2和R3可以相同或不同，它们可以代表氢、卤素、羟基、氨基、1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，4-四氢萘基）。
各自可以由卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一取代的1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基和1-（1，2，3，4-四氢萘基）;
R2和R3还可以代表OR5、COR5、CO2R5、或R5，其中R5为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;-CONR6R7、或-（CH2）nNR6R7，其中n为0，1或2，R6为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，R7为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，或者NR6R7形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的杂环基团;-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;C（OH）R10R11，其中R10R11可以相同或不同，并且可以代表有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基。
此外，本发明还包括式Ⅱ化合物，
Figure 921023383_IMG53
其中R1和R4可以相同或不同，并且它们可以代表氢、卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，
X为氢、卤素、羟基或氨基，或代表一或二烷氨基，此处各烷基为有1-6个碳原子的低级烷基，
W为苯基，或者为由卤素、羟基、氨基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基。
本发明也包括Ⅲ化合物，
其中W为苯基，或者为由卤素、羟基、氨基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基。
本发明还包括式Ⅲ化合物，
Figure 921023383_IMG55
其中W为苯基，或者为由卤素、羟基、氨基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基，并且
R2和R3可以相同或不同，它们可以代表氢、卤素、羟基、氨基、1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，4-四氢萘基）。或各自可以由卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一取代的1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基和1-（1，2，3，4-四氢萘基）;
R2和R3还可以代表OR5、COR5、CO2R5、或R5，其中R5为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;-CONR6R7、或-（CH2）nNR6R7，其中n为0，1或2，R6为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，R7为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，或者NR6R7形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的杂环基团;-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;C（OH）R10R11，其中R10R11可以相同或不同，并且可以代表有1-6个碳原子的直链或支链的低基烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基。
无毒的药学上适用的盐包括酸式盐，酸有例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、氢碘酸、乙酸等。熟悉本技术领域的专业人员知道许多无毒的药学上适用的加成盐。
本发明的具有代表性的式Ⅰ化合物包括（但不限于）图1所示化合物及其药学上适用的盐。本发明还包括式Ⅰ化合物酰化的药物前体。熟悉本技术领域的专业人员懂得用于制备无毒的药学上适用的加成盐及式Ⅰ化合物酰化的药物前体的各种合成方法。
本发明所述的低级烷基意指有1-6个原子的直链或支链的烷基，例如甲基、己基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
本发明所述的低级烷氧基意指有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明所述的卤素是指氟、溴、氯和碘。
本发明所述的N-烷基哌嗪基意指下式基团，
Figure 921023383_IMG56
其中R为以上定义的直链或支链的低级烷基。
4-（硫代）苯并二氢吡喃基意指下式基团，
Figure 921023383_IMG57
本发明化合物药学上的用途以下面GABAa受体活性的试验表示。
试验按Thomas和Tallman所述的方法进行（J.Bio.Chen.156：9838-9842，J.Neurosci.3：433-440，1983）。解剖大白鼠皮层组织，并置于25体积（W/V）的0.05MTris盐酸缓冲液（PH7.4，4℃）中匀化。在冷却条件（4℃）下以20，000xg的转速将组织匀浆离心20分钟。倾析上清液，将颗粒置于相同体积缓冲液中再次匀化，并以20，000xg转速再次离心。倾析上清液，将颗粒于-20℃冷冻过夜。然后将颗粒解冻并置于25体积（原来的W/V）缓冲液中再次匀化，该方法重复2次。最后将颗粒重新悬浮在50体积（W/V）的0.05MTris盐酸缓冲液（PH7.4，40℃）中。
保温液含有100ul组织匀浆、100ul放射性配位体0.5nM（3H-RO15-1788[3H-Flumazenil]放射性比度80Ci/mmol）。加入药物或阻滞剂，并缓冲至总体积为500ul。于4℃保温30分钏，然后迅速地通过GFB过滤器过滤，以便分离游离的和结合的配位体。滤渣用新鲜的0.05MTris盐酸缓冲液（PH7.4，4℃）洗涤2次，并用液体闪烁计数器计数，将10mM安定加到一些试管中，以便测定非特异性结合。重复3次测定，收集数据，求平均数，计算总的特异性结合的抑制百分数。总的特异性结合＝总数-非特异性结合。在某些情况下，未标记的药物的量是变化的，并制作结合的总的移动曲线。将数据转变成IC50和Hill系数（nH）的形式。本发明化合物的数据列于表Ⅰ。
        化合物号                    IC50（uM)
           1                         0.0095
           3                         0.015
           4                         0.0095
           5                         0.016
           33                        0.0024
＊化合物号涉及图Ⅰ所示的化合物。
化合物1、3和4是本发明特别好的实例。
可以将通式Ⅰ化合物以剂量单位的剂型。口服、局部给药、非经胃肠道给药、吸入或喷雾给药，或直肠给药，该剂量单位配方含有常用的无毒的药学上适用的载体，辅助剂或媒液。这里应用的术语非经胃道肠道给药包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。此外，这里提供的药用配方含有能式Ⅰ化合物及药学上适用的载体。如果需要其他有效成分，可以将1个或多个通式Ⅰ化合物与1种或多种无毒的药学上适用的载体和/或稀释剂和/或辅助剂相结合。含有通式Ⅰ化合物的药用组合物可以是适用于经口应用的形式，如片剂、锭剂，糖锭、水悬浮剂、分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。
经口应用的组合物可以按照制备药用组合物的技术领域任一已知的方法制备，并且该组合物可以含有选自甜味剂、芳香剂、着色剂、防腐剂中的1种或多种添加剂，以便提供药学上精致的和味美的制剂。片剂含有有效成分与无毒的药学上适用于制备片剂的赋形剂的混合物。所述赋形剂有例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;颗粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸;粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶;润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石等，片剂可以是未包衣的，或者可以是用已知技术将片剂包衣，以便延长在肠胃道的崩解和吸收，并且提供较长时间的缓释作用。例如，可以应用延长时间的物质，如单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。
经口应用的剂型还可以是硬明胶胶囊剂，这里是将有效成分与惰性固体稀释剂（如碳酸钙、磷酸钙或高岭土）相混合，或者可以是软明胶胶囊剂，其中有效成分与水或油介质（如花生油、石蜡油或橄榄油）相混合。
水悬浮液含有有效物质与适用于制备水悬浮液的赋形剂混合物。该赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶;分散剂或湿润剂可以是天然的磷脂，例如卵磷脂，或者是烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸脂，或者是环氧乙烷与长链脂肪醇（例如十七碳乙烯氧基鲸蜡醇）的缩合产物，或者是环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇得到的偏酯（例如聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯）的缩合产物。水悬浮液还可以含有1种或多种防腐剂，例如乙基或正丙基对羟基苯甲酸酯，1种或多种着色剂，1种或多种调味剂以及1种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油悬浮液可以通过将有效成分悬浮在植物油（如花生油、橄榄油、麻油或椰子油）或矿物油（如液体石蜡）中制得。油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。甜味剂同以上所列，可以加入调味剂以提供味美的口服制剂。加入抗氧化剂（例如抗坏血酸）使上述组合物可以保存。
分散的粉剂或颗粒剂提供有效成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及1种或多种防腐剂的混合物，通过加水到该分散的粉剂或颗粒剂中可以制得水悬浮液。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的实例同以上所述。也可以有另外的赋形剂，例如甜味剂、芳香剂和着色剂。
本发明的药用组合物还可以是水包油的乳剂。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，矿物油，例如液体石蜡或它们的混合液。合适的乳化剂可以是天然的树胶，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶，天然的磷脂，例如大豆、卵磷脂、酯或由脂肪酸与己糖醇生成的偏酯，酸酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯，上述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，该乳化剂还可以含有甜味剂和芳香剂。
糖浆剂酏剂可以与甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖或庶糖一起配制。糖浆剂和酏剂还可以含有粘滑剂、防腐剂、芳香剂和着色剂。本发明的药用组合物还可以是无菌的注射水悬浮液或油悬浮液。该悬浮液可以按照已知的技术，应用以上所述合适的分散剂、湿润剂和悬乳剂进行配制。无菌的注射制剂还可以是在无毒的非经胃肠道给药适用的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。适用的媒液和可以应用的溶剂有水、生理食盐水和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常可以应用作为溶剂或悬乳液媒质。为此，可以应用任何温和的固定油，包括合成的单或二甘油酯，此外，脂肪酸（如油酸）也可应用于注射制剂。
通式Ⅰ化合物可以配制成直肠给药的拴剂。栓剂制备方法如下：将药物与在通常温度下为固定但在直肠温度下为液体的无刺激的合适赋形剂混合，因此该栓剂在直肠中会熔融释放出药物。栓剂适用的赋形剂有可可脂和聚乙二醇类。
通式Ⅰ化合物可以在无菌的媒液中以非经胃肠道方式给药。根据应用的媒液和浓度，将药物悬浮在媒液中或溶解在媒液中。将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于媒液中是有益的。
治疗上述病患的剂量为每天0.1mg-140mg/每公升体重（每个患者每天用0.5mg-7g）是有效的。与载体相混合制备单剂量形式的有效成分的用量可以根据治疗的病体及具体的给药形式而变化。剂量单位形式一般含有1mg-500mg的有效成分。
然而，可以理解的是任何特定病体的具体剂量将取决于许多因素，这些因素包括应用的具体化合物的活性、患者的年令、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、药物的排泄速度、合并用药、需治疗的具体疾病的严重程度。
制备本发明的化合物的详细说明见合成路线Ⅰ和Ⅱ。熟悉本技术领域的专业人员会懂得，起始物质是可以改变的，并应用其他的步骤，以便制得本发明化合物，详细叙述见以下实例。
Figure 921023383_IMG58
其中R1和R4可以相同或不同，它们代表氢、卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基，
X为氢、卤素、羟基或氨基，或代表一或二一烷氨基，此处各烷基为有1-6个碳原子的低级烷基，
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、氨基、一或二烷氨基（此处各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基）或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
R2和R3可以相同或不同，它们可以代表氢、卤素、羟基、氨基、1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，4-四氢萘基）。或各自可以由卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一取代的1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基和1-（1，2，3，4-四氢萘基）;
R2和R3还可以代表OR5、COR5、CO2R5、或R5，其中R5为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;-CONR6R7、或-（CH2）nNR6R7，其中n为0，1或2，R6为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，R7为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，或者NR6R7形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的杂环基团;-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且还以代表氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;C（OH）R10R11，其中R10R11可以相同或不同，并且可以代表有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基。
在某些情况下，需要保护某些活性官能团，以便得到上述转变。一般来讲，对熟悉有机合成的专业技术人员来讲所需要的保护基以及连接和脱去这些保护基所需条件则是显而易见的。
实例Ⅰ
向2-硝基苯异氰酸酯（3.34g）的100ml甲苯溶液中加入苯胺（2g）。混合物于20℃搅拌30min。加入己烷（300ml），所得固体经过过滤和干燥，得到N-（2-硝基苯基）-N′-苯基脲，为淡黄色固体。
实例Ⅱ
Figure 921023383_IMG61
向硝基对苯二酸二乙基酯（17.9g）的300ml乙醇溶液中加入1N  NaOH（70ml）并搅拌过夜。加入1N  Hcl（70ml），将反应液于二氯甲烷（200ml）和水（200ml）之间进行分配。水层再萃取3次。合并的有机萃取液经干燥并于真空下除去溶剂，得到3-硝基-4-羟基苯甲酸乙酯，为白色固体。
实例Ⅲ
Figure 921023383_IMG62
在氮气流下于100℃向磷酰叠氮二苯酯（5.75g）的无水甲苯（50ml）溶液中滴加含有3-硝基-4-羧基苯甲酸乙酯（5g）和三乙胺（4ml）在无水甲苯（50ml）中溶液。混合物搅拌1h，随后加苯胺（5ml）并将反应液冷却至室温（40min）。加入乙酸己酯（300ml），溶液依次用1NHcl（300ml）、水（300ml）、1N  NaOH（300ml）和水（300ml）洗涤。有机层经干燥并于真空下除去溶剂。向生成的油状物中加入乙醚（50ml），收集成的固体并干燥，得到N-（2-硝基-5-甲基苯基）-N′-苯基脲，为白色固体。
实例Ⅳ
Figure 921023383_IMG63
在氮气流下将含有N-（2-硝基苯）-N′-苯基脲（5.76g）的氯乙酰氯（40ml）的溶液回流30min。在真空下除去过量的氯乙酰氯后，加入乙醚（50ml），所得到的固体经过滤和干燥，得到N′-（2-氯乙酰基）-N-（2-硝基苯基）-N′-苯基脲，炎白色固体。
实例Ⅴ
将N′-（2-氯乙酰基）-N-（2-硝基苯基）-N′-苯基脲（3.7g）、二甲基甲酰胺（15ml）和二异丙基乙胺（15ml）组成的溶液回流5min。热的混合物冷却至室温，将该混合物加到200ml水中，析出沉淀。收集沉淀并干燥，得到1-（2-硝基苯基）-3-苯基-咪唑啉-2，4（1H，3H）二酮。
实例Ⅵ
Figure 921023383_IMG65
在氮气流下向1-（2-硝基苯基）-3-苯基-咪唑啉-2，4（1H，3H）-二酮（2.7g）的无水二甲基甲酰胺（2ml）溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇（2.7g）。反应液于80℃搅拌2h，在真空下除去溶剂。向生成的油状物中加入铁粉（5g）和乙酸（250ml）。小心地将该混合物加热回流3min，随后再搅拌反应液30min。不均匀的混合物用10%甲醇-二氯甲烷（200ml）稀释，经硅胶过滤，用10%甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂。在真空下除去溶剂，加入热的乙醇（200ml）。向该混合物中加入水（200ml），得到的固体经过滤，并依次乙醇、乙酸乙酯和乙醚洗涤，干燥，得到2-苯基-咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮，为黄色固体（化合物1），在231-234℃熔融。
实例Ⅶ
Figure 921023383_IMG66
在氮气流下向含有1-（2-硝基苯基）-3-（2-氟苯基）-咪唑啉-2，4（1H，3H）一二酮（1.18g）的无水二氯甲烷（5ml）熔液中加入三（二甲氨基）甲烷（1ml）。反应液在室温下搅拌20min，在真空下除去溶剂。所得的固体溶于二甲基甲酰胺（100ml）中，加入阮内镍浆状物（50%水溶液，1ml）。混合物于50psi氢化45min。通过硅藻土过滤后，在真空下将溶剂浓缩至30ml，加入水（50ml）。收集所形成的固体，并依次用乙醇、乙酸乙酯和乙醚洗涤，经空气干燥，得到2-（2-氟苯基）咪唑并[1，5-a]喹喔啉-1，3-（2H，5H）-二酮，为黄色固体（化合物2），m.p.261-264℃。
实例Ⅷ
Figure 921023383_IMG67
于60℃向含有DMF（100ml）、H2O（15ml）、5%钯-炭（1.25g）和1-（2-硝基苯基）-3-（4-乙氧基苯基）-咪唑啉-2，4（1H，3H）一二酮（25g）的溶液中滴加含有次磷酸钠（15g）的水（40ml）溶液。3h后将混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。滤液倒入500ml水中，过滤并干燥，得到1-（2-氨基苯基）-3-（4-乙氧基苯基）-咪唑啉-2，4（1H，3H）一二酮。
实例Ⅸ
向1-（2-氨基苯基）-3-（4-乙氧基苯基）-咪唑啉-2，4（1H，3H）一二酮（2g）中加入DMF（5ml）、乙酸（5ml）和N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇（5ml），将反应混合物加热至60℃并保持16h，冷却并过滤，所生成的橙色固体用异丙醇洗涤，用乙酸重结晶，得到2-（4-乙氧基苯基）咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮。m.p.268-269℃（化合物3）。
实例Ⅹ
基本上按照实例Ⅵ、Ⅶ和Ⅸ所述的方法制备以下化合物：
1.2-（4-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物4），m.p.240-242℃。
2.2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物5），m.p.305-308℃。
3.2-（4-氟苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物6），m.p.235-238℃。
4.2-（2-氨基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物7），m.p.247-249℃。
5.2-（3-氟苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物8），m.p.265-266℃。
6.2-（4-氯苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物9），m.p.235-238℃。
7.2-（3-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物10），m.p.263-265℃。
8.2-（2-氟-4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物11），m.p.264-267℃。
9.2-（3-氯苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物12），m.p.235-239℃。
10.2-（2-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物13），m.p.270-272℃。
11.2-（4-乙基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物14），m.p.215-216℃。
12.2-（2-氟-4-甲基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物15），m.p.280-284℃。
13.2-（3-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物16），m.p.212-214℃。
14.2-（3-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物17），m.p.197-200℃。
15.2-（4-正丙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物18），m.p.182-185℃。
16.2-（4-正丁氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物19），m.p.155-156℃。
17.2-（4-异丙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物20），m.p.164-167℃。
18.7-氯-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物21），m.p.200-204℃。
19.7，8一二甲基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物22）。
20.8-甲基-2-苯基-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物23），m.p.240-244℃。
21.8-羰基乙氧基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物24）。
22.7-羧基乙氧基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物25）
23.8-溴-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物26），m.p.152-155℃。
24.2-（4-丙基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物27），m.p.185-186℃。
25.7-甲基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物28），m.p.200-203℃。
26.2-（3-溴-4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物29）。m.p.147-150℃。
27.2-（3-噻吩基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物30）
28.2-（2-噻吩基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物31）。
29.2-（4-乙酰氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物32），m.p.210-211℃。
实例Ⅺ
Figure 921023383_IMG69
向2-（4-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（100mg）的无水二噁烷（4ml）悬浮液中加入溴（200mg）。将反应液于20℃搅拌15min，然后直接倒入沸腾的含有锌粉（500mg）的乙酸（50ml）中，反应液回流5min，并使其冷却至室温。用10%甲醇/二氯甲烷（100ml）稀释后，混合物通过硅胶过滤，在真空下除去溶剂，所生成的固体用沸腾的乙醇（25ml）处理，随后用水（100ml）稀释。混合物冷却至0℃，固体经过滤和干燥，得到8-溴-2-（4-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物33）。为黄色固体，m.p.154℃（分解）。
实例ⅩⅡ
基本上按照实例Ⅺ所述的方法制备以下化合物：
1.8-溴-2-（3-溴-4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（化合物34），m.p.146～149℃。
实例ⅩⅢ
于-78℃在30min内向0.5M的LDA的THF（29ml）溶液中滴加含有1-（2-硝基苯基）-3-（4-乙氧基苯基）-咪唑啉-2，4（1H，3H）-二酮（5g）的无水THF（50ml）溶液。20min后一次加入氯甲酸乙酯（1.2ml）的THF（5ml）溶液。反应液在30min内温热至室温，加入饱和氯化铵溶液中止反应。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，有机层经干燥，在真空下除去溶剂。经硅胶柱层析，用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得5-羰基乙氧基-1-（2-硝基苯基）-3-（4-乙氧基苯基）-咪唑啉-2，4（1H，3H）-二酮。
实例ⅩⅣ
Figure 921023383_IMG71
（化合物35）
向含有锌粉（6g）的乙酸（250ml）悬浮液中加入5-羰基乙氧基-1-（2-硝基苯基）-3-（4-乙氧基苯基）-咪唑啉-2，4（1H，3H）-二酮（2.5g）。将混合物加热回流15min，冷却至室温并过滤，在真空下除去溶剂，所形成的固体与乙醇（50ml）一起搅拌，过滤，得到4-羟基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑，并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物35）。
实例ⅩⅤ
Figure 921023383_IMG72
将4-羟基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）一二酮（3.2g）的三氯氧磷（40ml）溶液回流16h。在真空下除去溶剂，加入水（15ml）。用氢氧化铵将pH调节至7.0，生成的固体经过滤和干燥，得到4-氯-2-（4-乙氧基苯基）咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物36）。
实例ⅩⅥ
Figure 921023383_IMG73
将THF（10ml）、氨水（10ml）和4-氯-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（100mg）的溶液在封管中加热至100℃并保持4h。冷却至室温后，在真空下除去溶剂。该固体置于50%EtoH-H2O中搅成泥浆，过滤，得到4-氨基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉1-，3（2H，5H）-二酮（化合物37）。
实例ⅩⅦ
基本上按照实例ⅩⅥ所述的方法制备以下化合物：
1.4-二甲氨基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物38）。
2.4-正丙氨基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物39）。
3.4-N-甲氨基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物40）。
实例ⅩⅧ
Figure 921023383_IMG74
向用Hcl饱和的乙醇溶液（50ml），中加入2-（4-乙酰氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（250mg。将该溶液搅拌2h，并在真空下除去溶剂，得到2-（4-羟基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物41），m.p.318～322℃。
实例ⅩⅠⅩ
Figure 921023383_IMG75
向二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇（10ml和DMF（5ML）的溶液中加入2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（100mg），将反应混合物加热至100℃并保持4h。溶液冷却至室温，并倒入水（200ml）中。收集生成的沉淀，干燥，得到5-N-甲基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物42），m.p.263～266℃。
实例ⅩⅩ
于50℃向无水DMF（5ml）和叔丁醇钾（125mg）的溶液中加入2-（4-氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。5min后加入三甲基乙酰氯（150mg）。将反应液搅拌15min，然后倒入水（25ml）中。收集生成的沉淀，用EtoH洗涤，干燥，得到3-三甲基乙酰氧基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物43）。
实例ⅩⅩⅠ
基本上按照实例ⅩⅩ所述的方法制备以下化合物：
1.3-正丙氧基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物44）。
2.5-丙酰基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮（化合物45）。
制备和应用本发明化合物的方法现已详细、明确、简洁的叙述，并详细介绍了本发明所用准确的术语，以便使熟悉本技术领域的专业人员能够制备和应用本发明。应当懂得，可以应用上面叙述的本发明较好的实例并进行改进，而不偏离本发明权利要求书中的精神或范围。

Claims (55)

1、式Ⅰ化合物及其药学上适用的无毒盐，
Figure 921023383_IMG3
其中R1和R4可以相同或不同，它们代表氢、卤素、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基，
X为氢、卤素、羟基或氨基，或代表一或二烷氨基，此处各烷基为有1-6个碳原子的低级烷基，
W为苯基、噻吩基或吡啶基，或者为由卤素、羟基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、氨基、一或二烷氨基(此处各烷基炎有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基)或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧烷氧基一或二取代的苯基、噻吩基或吡啶基，
R2和R3可以是相同或不同，它们可以代表氢、卤素、羟基、1-茚满基、4-(硫代)苯并二氢吡喃基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)，或各自可以由卤素，有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一取代的1-茚满基、4-(硫代)苯并二氢吡喃基、1-(1，2，3，4-四氢萘基)；
R2和R3还可以代表OR5、COR5、CO2R5、OCOR5或R5，其中R5为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷；-CONR6R7或-(CH2)nNR6R7，其中n为0，1或2，R6为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，R7为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基；或者NR6R7形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的杂环基团；-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基；C(OH)R10R11，其中R10R11可以相同或不同，并且可以代表1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或链的低级烷基。
2、按照权利要求1所述的下式化合物，
Figure 921023383_IMG4
其中R1和R4可以相同或不同，并且可以代表氢、卤素或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，
X为氢、卤素、羟基或氨基，或代表一或二烷氨基，此处各烷基为有1-6个碳原子的低级烷基，
W为苯基，或者为由卤素、羟基、氨基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基。
3、按照权利要求1所述的下式化合物，
Figure 921023383_IMG5
其中W为苯基，或者为由卤素、羟基、氨基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基。
4、按照权利要求1所述的下式化合物，
其中W为苯基，或者为由卤素、羟基、氨基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一或二取代的苯基，并且
R2和R3可以是相同或不同，它们可以代表氢、卤素、羟基、氨基、1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，4-四氢萘基），或各自可以由卤素，有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷氧基一取代的1-茚满基、4-（硫代）苯并二氢吡喃基、1-（1，2，3，4-四氢萘基）;
R2和R3还可以代表OR5、COR5、CO2R5、OCOR5或R5，其中R5为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;-CONR6R7或-（CH2）nNR6R7，其中n为0，1或2，R6为氢、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基，R7为氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;或者NR6R7形成吗啉基、哌啶基、吡咯烷基或N-烷基哌嗪基的杂环基团;-NR8CO2R9，其中R8和R9可以相同或不同，并且可以代表氢、苯基、吡啶基、有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基或苯基烷基或吡啶基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基;C（OH）R10R11，其中R10、R11可以相或不同，并且可以代表1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基、苯基或苯基烷基，其中各烷基为有1-6个碳原子的直链或支链的低级烷基。
5、按照权利要求1所述的化合物，其中W为苯基。
6、按照权利要求1所述的化合物，其中R2为溴。
7、按照权利要求1所述的化合物，其中W为4-甲氧基苯基。
8、按照权利要求1所述的化合物，其中W为2-氟苯基。
9、按照权利要求1所述的化合物，其中W为4-乙氧基苯基。
10、按照权利要求1所述的化合物，其中W为2-噻吩基。
11、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-苯基-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
12、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（2-氟苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
13、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
14、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
15、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
16、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-氟苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
17、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（2-氨基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
18、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（3-氟苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
19、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-氟苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
20、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（3-甲基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
21、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（2-氟-4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
22、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（3-氯苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
23、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（2-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
24、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-乙基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
25、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（2-氟-4-甲基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
26、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（3-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
27、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（3-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
28、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-正丙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
29、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-正丁氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
30、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-异丙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
31、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为7-氯-2-（4-甲基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮。
32、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为7，8-二甲基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
33、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为8-甲基-2-苯基-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
34、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为8一羰基乙氧基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
35、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为7一羰基乙氧基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
36、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为8-溴-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
37、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为-2-（4-丙基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
38、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为7-甲基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
39、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（3-溴-4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
40、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（3-噻吩基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
41、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（2-噻吩基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
42、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-乙酰氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
43、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为8-溴-2-（4-甲氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
44、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为8-溴-2-（3-溴-4-乙氧苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
45、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为4-羟基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
46、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为4-氯-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
47、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为4-氨基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
48、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为4-二甲氨基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
49、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为4-正丙氨基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
50、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为4-甲氨基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
51、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为2-（4-羟基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
52、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为5-甲基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
53、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为3-三甲基乙酰氧基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1（2H，5H）-二酮
54、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为3-正丙氧基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1（2H，5H）-二酮
55、按照权利要求1所述的化合物，该化合物为5-丙酰基-2-（4-乙氧基苯基）-咪唑并[1，5，a]喹喔啉-1，3（2H，5H）-二酮
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5744602A (en) * 1990-10-31 1998-04-28 Neurogen Corporation Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands
US6268496B1 (en) 1990-10-31 2001-07-31 Neurogen Corporation Certain imidazoquinoxalines: a new class of GABA brain receptor ligands
US5182386A (en) * 1991-08-27 1993-01-26 Neurogen Corporation Certain imidazoquinoxalinones; a new class of gaba brain receptor ligands
US5597920A (en) * 1992-04-30 1997-01-28 Neurogen Corporation Gabaa receptor subtypes and methods for screening drug compounds using imidazoquinoxalines and pyrrolopyrimidines to bind to gabaa receptor subtypes
US5266698A (en) * 1992-04-30 1993-11-30 Neurogen Corporation Certain aryl and cycloalkyl fused imidazopyrazinediones; a new class of GABA brain receptor ligands
US5306819A (en) * 1992-08-27 1994-04-26 Neurogen Corporation Certain aryl a cycloalkyl fused imidazopyrazinols; and new class of GABA brain receptor ligands
GB9226724D0 (en) * 1992-12-22 1993-02-17 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5462740A (en) * 1993-09-17 1995-10-31 Athena Neurosciences, Inc. Rectally-administered, epileptic-seizure-inhibiting composition
WO1999029319A2 (en) * 1997-12-09 1999-06-17 Neurosearch A/S Chemical compounds for use as anxiolytic agents and a method for the identification of anxiolytic compounds
GB0000564D0 (en) 2000-01-11 2000-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB2360800B (en) * 2000-03-29 2003-11-12 Geolink Improved signalling system for drilling
US6372919B1 (en) * 2001-01-11 2002-04-16 Dov Pharmaceutical, Inc. (+)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as an anti-depressant agent
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
EP2719384B1 (en) 2005-07-27 2018-08-08 Otsuka America Pharmaceutical, Inc. Novel 1-naphthyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes:preparation and use to treat neuropsychiatric disorders
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
BRPI0617271A2 (pt) * 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc inibidores de replicação viral
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
WO2007053596A1 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
KR20090064418A (ko) 2006-09-08 2009-06-18 브레인셀즈 인코퍼레이션 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
EP2167083B1 (en) * 2007-06-06 2015-10-28 Euthymics Bioscience, Inc. 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4312870A (en) * 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
US4440929A (en) * 1981-07-16 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Imidazoquinoxaline compounds
EP0181282A1 (de) * 1984-10-01 1986-05-14 Ciba-Geigy Ag Triazolochinazolinverbindungen
US4713383A (en) * 1984-10-01 1987-12-15 Ciba-Geigy Corporation Triazoloquinazoline compounds, and their methods of preparation, pharmaceutical compositions, and uses

Also Published As

Publication number Publication date
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