CN1956959A - 治疗化合物：吡啶n氧化物支架 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I的化合物或其可药用的盐，其中R1、R2、R3、R4、m和n的定义参见说明书，以及制备了包括所述化合物的盐和药物组合物。它们可用于治疗中，特别是用于处置疼痛。
Description
技术领域
本发明涉及治疗化合物，含有这些化合物的药物组合物，其制备方法及其应用。特别地，本发明涉及可有效治疗疼痛、癌症、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、焦虑症、胃肠机能紊乱和/或心血管病症的化合物。
背景技术
疼痛的处置在多年以来一直是一个重要的研究领域。公知大麻素受体(例如CB1受体、CB2受体)配体，包括激动剂、拮抗剂和反向激动剂，在各种通过与CB1和/或CB2受体相互作用的动物模型中缓解疼痛。通常，CB1受体主要位于中枢神经系统内，而CB2受体主要位于外周，并且主要局限于免疫系统由来的细胞和组织。
尽管CB1受体激动剂如Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)和大麻酰胺(anadamide)，可用在抗伤害感受动物模型中，但是它们倾向于产生不希望的CNS副作用，如影响神经的副作用、滥用可能性、药物依赖性和耐受性等。这些不希望的副作用已知通过位于CNS中的CB1受体介导。然而有各种证据表明CB1激动剂在末梢位置起作用，或者有限的CNS暴露可以处置人或动物的疼痛，具有改善得多的总体体内曲线。
因此，需要新型的CB1受体配体如激动剂，其可用于处置疼痛或治疗其它有关的症状或具有减少的或最小的不希望的CNS副作用的疾病。
实施方案的描述
本发明提供可用于治疗疼痛和/或其它有关症状或疾病的CB1受体配体。
除非在本说明书中另外说明，否则本说明书中使用的命名法通常遵循在Nomenclature of Organic Chmeistry，Sections A，B，C，D，E，F，and H，Pergamon Press，Oxford，1979中所述的实例和规则，该文献由于其示例性的化学结构名称和有关化学结构的命名规则而作为参考被并入本文。
单独使用或作为前缀使用的术语“Cm-n”或“Cm-n基团”是指任何具有m到n个碳原子的基团。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃”是指任何只包括碳和氢原子并具有最多14个碳原子的结构。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃基”是指任何从烃除去一个或多个氢后得到的结构。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烷基”是指包括1到约12个碳原子的饱和的单价直链或支链烃基。烷基的示例性例子包括但不限于：C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，和链较长的烷基如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或被一个或两个适当的取代基取代。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚烷基”是指包括1到约12个碳原子并用于将两个结构连接在一起的二价的直链或支链烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并包括至少2个到最多约12个碳原子的单价的直链或支链烃基。烯基的双键可以是非共轭的或与其它不饱和基团共轭。适当的烯基包括但不限于：C2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一个或两个适当的取代基取代。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并包括至少2个到最多约12个碳原子的单价的直链或支链烃基。炔基的三键可以是非共轭的或与其它不饱和基团共轭。适当的炔基包括但不限于：C2-6炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是未取代的或被一个或两个适当的取代基取代。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“环烷基”是指包括至少3个到最多约12个碳原子的饱和单价的含环烃基。环烷基的例子包括但不限于：C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，以及饱和的环状萜烯和双环萜烯。环烷基可以是未取代的或被一个或两个适当的取代基取代。优选地，环烷基是单环或双环。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“环烯基”是指具有至少一个碳-碳双键并包括约3个到最多约12个碳原子的单价的含环烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“环炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并包括约7个到最多约12个碳原子的单价的含环烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“芳基”是指具有一个或多个具有芳香特性的多不饱和碳环(如4n+2个离域电子)并包括5个到最多约14个碳原子的单价烃基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环”是指含环结构或分子，其具有一个或多个独立地选自N、O、P和S作为环结构的一部分的多价杂原子并且在一个或多个环中包括至少3个和最多约20个原子。杂环可以是饱和的或不饱和的，可以含有一个或多个双键，并且所述杂环可以含有超过一个的环。当杂环含有超过一个的环时，环可是稠和的或非稠和的。稠环一般是指在其之间共享两个原子的至少两个环。杂环可具有芳香特性或不具有芳香特性。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂芳香”是指含环结构或分子，其具有一个或多个独立地选自N、O、P和S作为环结构的一部分的多价杂原子并且在一个或多个环中包括至少3个和最多约20个原子，其中含环结构或分子具有芳香特性(例如4n+2个离域电子)。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环基”、“杂环部分”、“杂环的”或“杂环”是指通过从杂环除去一个或多个氢后得到的基团。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环基”是指通过从杂环除去一个或多个氢后得到的单价基团。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“亚杂环基”是指通过从杂环除去两个氢后得到的二价基团。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂芳基”是指具有芳香特性的杂环基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“杂环烷基”是指包括碳和氢原子和至少一个杂原子，优选1到3个选自氮、氧和硫的杂原子并且不具有不饱和度的单环或多环。杂环烷基的例子包括吡咯烷基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基(piperazino)、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代(thiomorpholino)和吡喃基。杂环烷基可以是未取代的或被一个或两个适当的取代基取代。优选地，杂环烷基是单环或双环，更优选是单环，其中所述环包括3到6个碳原子和1到3个杂原子，本文是指C3-6杂环烷基。
作为前缀使用的术语“六元”是指具有含六个成环原子的环的基团。
作为前缀使用的术语“五元”是指具有含五个成环原子的环的基团。
五元环杂芳基是具有含五个成环原子的环的杂芳基，五个成环原子中的1、2或3个成环原子独立地选自N、O和S。
示例性的五元环杂芳基是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
六元环杂芳基是具有含六个成环原子的环的杂芳基，六个成环原子中的1、2或3个成环原子独立地选自N、O和S。
示例性的六元环杂芳基是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
杂环包括例如单环杂环如：氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧杂环戊烷、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环己烷、二氧杂环己烷、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂、高哌嗪、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂(dioxepin)和环氧己烷(hexamethylene oxide)。
另外，杂环包括芳香杂环，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、异噻唑、异唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
另外，杂环包括多环杂环，例如，吲哚、二氢吲哚、二氢异吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二烷、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、氧杂蒽、氧硫杂蒽、噻蒽、中氮茚、异吲哚、吲唑、嘌呤、2，3-二氮杂萘、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、菲啶、啶、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并异唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔唑、咔啉、吖啶、吡咯烷士定(pyrolizidine)和喹嗪啶(quinolizidine)。
除了上述的多环杂环之外，杂环还包括其中在两个或多个环之间的环稠和部分包括超过一个的被两个环共有的键和多于两个的被两个环共有的原子的杂环。桥接杂环的例子包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷和7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括例如单环杂环基如：氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧杂环戊基、环丁砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧杂环己基、1，3-二氧杂环己基、二氧杂环己基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂基、高哌嗪基、1，3-二氧杂环庚基、4，7-二氢-1，3-二氧杂基和环氧己烷基。
另外，杂环基包括芳香杂环基或杂芳基，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基。
另外，杂环基包括多环杂环基(包括芳香或非芳香的)，例如，吲哚基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二氧杂环己基、香豆素基、二氢香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、氧杂蒽基、氧硫杂蒽基、噻蒽基、中氮茚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并异唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基。
除了上述的多环杂环基之外，杂环基还包括在两个或多个环之间的环稠和部分包括超过一个的与两个环共有的键和多于两个的被两个环共有的原子的多环杂环基。这种桥接杂环的例子包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚基；和7-氧杂双环[2.2.1]庚基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烷氧基”是指通式-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙基氧基和炔丙基氧基。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“胺”或“氨基”是指-NH2。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
作为基团的前缀使用的“卤代”是指基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素取代。
“RT”、“r.t.”或“rt”是指室温。
“mCPBA”是指间氯过苯甲酸。
本发明的一个方面是式I的化合物，其可药用的盐、非对映体、对映体或其混合物：
其中：
m选自0、1和2；
n选自0、1、2、3、4和5；
R1独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、乙酰基氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烯基和卤代C1-6烷基；
R2选自C6-10芳基和C2-10杂环基；其中在定义R2时使用的所述C6-10芳基和C2-10杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；和
R3选自氢和C1-6烷基；R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基；其中在定义R4时使用的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；或
为C2-10杂环基，其任选被一个或多个
选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
在另-个方案中，本发明的化合物是下式I的那些：
其中：
m选自0、1和2；
n选自0、1、2、3和4；
R1独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、乙酰基氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和卤代C1-3烷基；
R2选自C6-10芳基和C2-10杂环基，其中在定义R2时使用的所述C6-10芳基和C2-10杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基、羟基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-5杂环基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基、氨基-C1-3烷基；和
R3选自氢和C1-6烷基；R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基；其中在定义R4时使用的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基、羟基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基和氨基-C1-3烷基；或者
选自氮杂环庚基(azepanyl)、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异唑烷基、三唑基、吗啉基、哌啶基、硫代吗啉基、哒嗪基、哌嗪基、三嗪基或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基；其中所述氮杂环庚基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异唑烷基、三唑基、吗啉基、哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基、三嗪基和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基、羟基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基和氨基-C1-3烷基。
在另一个方案中，本发明的化合物是下式I的那些：其中：
m选自0和1；
n选自0、1、2、3和4；
R1独立地选自卤素、氨基、硝基、乙酰基氨基、羟基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基和卤代C1-3烷基；
R2选自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二氧杂环己基、香豆素基、二氢香豆素基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异唑基、1，3-苯并二氧杂环己基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基(benzodioxinyl)、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂基、4H-1，3-苯并二氧杂芑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲基、甲氧基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基；
R3选自氢和C1-6烷基；和
R4选自：
吡咯烷-1-氨基、哌啶-1-氨基、O-环己基羟基氨基、O-环戊基羟基氨基、O-环丁基羟基氨基、O-环丙基羟基氨基和C1-3烷基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、羟基、羟基甲基、甲基和乙基。
特别地，R2选自：
其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-1，2-二唑基甲基。
在另一个方案中，本发明的化合物是式I的那些及其可药用的盐，其中：
m为1；
n选自0、1、2和3；
R1独立地选自卤素、氨基、硝基、乙酰基氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和卤代C1-3烷基；
R2选自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二氧杂环己基、香豆素基、二氢香豆素基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异唑基、1，3-苯并二氧杂环己基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂基、4H-1，3-苯并二氧杂芑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲基、甲氧基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基、1H-吡唑基甲基；和
选自：氮杂环丁基、氮杂环庚基、异唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、羟基、羟基-甲基、羟基-乙基、氨基-甲基、氨基-乙基、甲氧基-甲基、甲氧基-苯基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、二苯基-甲基、吗啉基-乙-2-基、哌啶基-甲基和吡啶基。
特别地，
选自：
更特别地，R2选自：
其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基。
在更特别的方案中，R2选自：
其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基。
可以理解，当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，本发明的化合物可以分离的对映体或非对映体形式存在，或作为外消旋混合物的形式存在。本发明包括式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映体、外消旋物或其混合物。例如，可通过外消旋物的手性色谱分离、通过从旋光活性的起始原料合成、或通过基于后面所述过程的不对称合成制备本发明的化合物的旋光活性形式。
还可以理解本发明的某些化合物可以几何异构体例如烯的E和Z型异构体的形式存在。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。可进一步理解本发明包括式I化合物的互变异构体。
还可以理解本发明的某些化合物可以溶剂合物如水合物形式或非溶剂合物的形式存在。可进一步理解本发明包括式I化合物的所有这些溶剂合物的形式。
在本发明的范围内，还包括式I化合物的盐。通常，本发明化合物的可药用的盐可使用本领域已知的标准方法获得，例如通过使具有足够碱性的化合物如烷基胺与适当的酸如HCl或乙酸(以提供药理学可接受的阴离子)反应获得。还可制备相应的碱金属(如钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)的盐，通过使用一当量的碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(如乙醇盐或甲醇盐)或具有适当碱性的有机胺(如胆碱或葡甲胺)在水介质中处理具有适当酸性质子的本发明的化合物如羧酸或酚，然后进行常规的纯化技术制备。
在一个方案中，以上的式I化合物可转化成其可药用的盐或溶剂合物，特别地，转化成酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、或对甲苯磺酸盐。
我们目前发现本发明的化合物作为药物，特别是作为CB1受体的调节剂或配体如激动剂、部分激动剂、反向激动剂或拮抗剂具有活性。更特别地，本发明的化合物作为CB1受体的激动剂具有活性并可用于治疗中，特别是用于缓解各种疼痛状况，如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、由类风湿性关节炎引起的疼痛、偏头痛、内脏疼痛等等。上述列举不是详尽的。另外，本发明的化合物可用在其它疾病状态中，在这些疾病状态中存在或牵涉CB1受体机能障碍。而且，本发明的化合物可用于治疗癌症、多发性硬化、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、焦虑症、胃肠机能紊乱和心血管病症。
本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别地用于自身免疫性疾病如关节炎，用于皮肤移植、器官移植和类似的手术需要，用于胶原病、各种变态反应，用作抗肿瘤剂和抗病毒剂。
另外，本发明的化合物可用在其中存在或牵涉大麻素受体退化或机能障碍的疾病状态中。这可包括使用本发明化合物的同位素标记物在诊断技术和成像应用如正电子发射层析成像(PET)中的应用。
本发明的化合物可用于治疗腹泻，抑郁症，焦虑症和应激相关病症如创伤后应激障碍，惊恐障碍，广泛性焦虑症，社交恐怖症，强迫症，尿失禁，早泄，各种精神疾病，咳嗽，肺水肿，各种胃肠病症如便秘，胃肠机能紊乱如肠易激综合征和机能性消化不良，帕金森氏病和其它运动神经元疾病，外伤性脑损伤，中风，心肌梗塞后的心脏保护，脊椎损伤和药物成瘾，包括治疗酒精、尼古丁、鸦片样物质和其它药物的滥用和用于交感神经系统疾病如高血压。
本发明的化合物可用作止痛药，用于全身麻醉和监控麻醉护理过程中。通常使用与具有不同性质药物的组合用于实现保持麻醉状态所需的效果的平衡(如遗忘、痛觉丧失、肌肉放松、和镇静)。该组合中包括吸入型麻醉剂、安眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻断剂和鸦片样物质。
在本发明的另一个方面，式I的化合物可用于抑制短暂性下食道松弛(TLESRs)并因此可用于治疗或预防胃食管反流病(GERD)。返流的主要机制已被认为是取决于张力减退的下食道括约肌。然而，例如，Holloway & Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，pp.517-535，中表明，大多数的返流急性发作在暂时性下食道括约肌松弛(TLESR)过程中发生，即不是由吞咽引起的松弛。在另一个方案，本发明的化合物可用于预防反流、治疗或预防反胃、治疗或预防哮喘、治疗或预防喉炎、治疗或预防肺病和用于调节发育停滞。
本发明的另一个方法是式I的化合物在制药中的应用，所述药物用于抑制暂时性下食道括约肌松弛、用于治疗或预防GERD、用于预防反流、用于治疗或预防反胃、治疗或预防哮喘、治疗或预防喉炎、治疗或预防肺病和用于调节发育停滞。
本发明的另一个方面是式I的化合物在制药中的应用，所述药物用于治疗或预防胃肠机能紊乱如机能性消化不良(FD)。本发明的另一个方面是式I的化合物在制药中的应用，所述药物用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)，如便秘型IBS、腹泻型IBS或交替性肠移动型IBS。示例性的肠易激综合征(IBS)和胃肠机能紊乱如机能性消化不良在Thompson WG，Longstreth GF，Drossman DA，Heaton KW，Irvine EJ，Mueller-Lissner SA.C.Functional Bowel Disorders and FunctionalAbdominal Pain.In：Drossman DA，Talley NJ，Thompson WG，Whitehead WE，Coraziarri E，eds.Rome II：Functional GastrointestinalDisorders：Diagnosis，Pathophysiology and Treatment.2 ed.McLean，VA：Degnon Associates，Inc.；2000：351-432和Drossman DA，Corazziari E，Talley NJ，Thompson WG和Whitehead WE.Rome II：Amultinational consensus document on Functional GastrointestinalDisorders.Gut 45(Suppl.2)，II1-II81.9-1-1999中说明。
本发明的范围还包括式I的任何化合物在制备用于治疗上述任何病症的药物中的应用。
本发明的另一个方面是治疗患有上述任何病症的主体的方法，包括对需要这种治疗的患者给用有效量的上述式I的化合物。
因此，本发明提供了用于治疗应用的以上定义的式I的化合物或其可药用的盐，或其溶剂合物。
在另一个方面，本发明提供了以上定义的式I的化合物或其可药用的盐或溶剂合物在制备治疗用药物中的应用。
在本说明书的上下文中，除非有相反说明，否则术语“治疗”还包括“预防”。因此，术语“治疗”或“治疗性”具有相同含义。在本说明书的上下文中使用的术语“治疗”进一步包括给用有效量的本发明的化合物以缓解现有的疾病状态、急性或慢性或复发病症。该定义还包括用于复发病症的预防和慢性疾病的持续治疗的预防性治疗。
本发明的化合物可用在治疗中，特别地用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏疼痛。
在温血动物如人的治疗中，本发明的化合物可以常规的药物组合物形式通过以下的任何给药途径给用：口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、脑室内和通过注射到关节内。
在本发明的一个方案中，给药途径可以是口服、静脉内或肌肉内途径。
当确定对于特定患者是最适合的个体方案和剂量水平时，剂量将根据给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重及其它通常由主治医师所考虑的因素而定。
对于从本发明的化合物制备药物组合物，惰性的可药用载体可以是固体和液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、小袋和栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其还可作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂；其还可以是包封材料。
在粉剂中，载体是细碎的固体，其是具有细碎的本发明化合物或活性成分的混合物。在片剂中，活性成分与具有必需的粘合性质的载体以适当的比例混合，并压实成为所需的形状和大小。
对于制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡如甘油脂肪酸酯和可可脂的混合物熔融，通过例如搅拌使活性成分分散在其中，然后将熔融的均匀混合物倾入到具有指定大小的方便的模具中并使其冷却和固化。
适当的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语组合物还意在包括具有包封材料的活性成分的制剂，包封材料作为载体提供了其中活性成分(有或者没有其它载体)被载体包围并由此与其结合的胶囊。同样地，包括扁囊剂。
片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可作为适于口服给药的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液和乳液。例如，活性化合物的无菌的水或水丙二醇溶液可为适于肠胃外给药的液体制剂。液体组合物还可配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
口服用水溶液可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂而制备。口服用水悬浮液可通过将细碎的活性成分与制剂领域公知的粘性物质如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它助悬剂分散在水中而制备。
根据给药方式，药物组合物将优选包括基于组合物总重量的0.05％到99重量％(重量百分比)，更优选0.10到50重量％的本发明的化合物。
用于实践本发明的治疗有效量可通过本领域的普通技术人员使用已知标准确定，包括个体患者的年龄、体重和响应，并且根据正在治疗或预防的疾病的发展进行解析。
本发明的范围包括如上定义的式I的任何化合物在制药中的应用。
本发明的范围还包括式I的任何化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的应用。
另外，提供了式I的任何化合物在制备用于治疗各种疼痛病症的药物中的应用，所述疼痛病症包括但不限于：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、背痛、癌症疼痛和内脏疼痛。
本发明的另一个方面是治疗患有上述任何病症的主体的方法，包括对需要这种治疗的患者给用有效量的上述式I的化合物。
另外，提供了包括式I的化合物或其可药用的盐与可药用的载体的结合的药物组合物。
特别地，提供了包括式I的化合物或其可药用的盐与可药用的载体相结合、用于治疗目的特别是用于治疗疼痛的药物组合物。
另外，提供了包括式I的化合物或其可药用的盐与可药用的载体相结合、用在上述任何病症中的药物组合物。
本发明的另一个方面是制备本发明的化合物的方法。
在一个方案中，本发明的方法是制备下式I的化合物的方法：
包括使式II的化合物：
与mCPBA在溶剂如CH2Cl2的存在下反应的步骤，
其中：
m选自0、1和2；
n选自0、1、2、3、4和5；
R1独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、乙酰基氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烯基和卤代C1-6烷基；
R2选自C6-10芳基和C2-10杂环基；其中在定义R2时使用的所述C6-10芳基和C2-10杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C2-5杂环基-C1-3烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；和
R3选自氢和C1-6烷基；R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基；其中在定义R4时使用的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；或
选自C2-10杂环基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
可根据但不限于以下的图解1和2中所述的合成路线制备本发明的化合物。
图解1.用于合成包括实施例1-7的化合物的合成路线
图解2.用于合成包括实施例8-10的化合物的合成路线
生物评价
hCB1和hCB2受体结合
将得自Receptor Biology的人CB1受体(hCB1)或得自BioSignal的人CB2受体(hCB2)膜在37℃解冻，通过25标准度量的钝尖针三次，在大麻素结合缓冲液(50mM Tris，2.5mM EDTA，5mM MgCl2和0.5mg/mL BSA(无脂肪酸)，pH 7.4)中稀释，将含有适当量的蛋白质的等份稀释液分配在96孔板中。在最终体积为300μl的每个孔(0.17-0.21nM)中在20000到25000dpm下用3H-CP55,940绘制的10点剂量反应曲线评价本发明的化合物在hCB1和hCB2的IC50。在存在和不存在0.2μM的HU210下分别测定总结合和非特异性结合。将板在室温下涡流并培养60分钟，通过具有Tomtec或Packard采集装置的UnifiltersGF/B(预先浸泡在0.1％的聚亚乙胺中)过滤，使用3mL的洗涤缓冲液(50mM Tris，5mM MgCl2，0.5mg BSA，pH 7.0)。过滤物在55℃干燥1小时，在添加65μl/孔的MS-20闪烁液之后在TopCount(Packard)中计数放射性(cpm)。
hCB1和hCB2的GTPγS结合
将得自Receptor Biology的人CB1受体(hCB1)或得自BioSignal的人CB2受体(hCB2)膜在37℃解冻，通过25标准度量的钝尖针三次，在GTPγS结合缓冲液(50mM Hepes，20mM NaOH，100mM NaCl，1mMEDTA，5mM MgCl2，pH 7.4，0.1％BSA)中稀释，在每孔(0.11-0.14nM)含有适当量的膜蛋白和100000-130000dpm的GTPg35S的300μl中绘制的10点剂量反应曲线评价本发明化合物的EC50和Emax。在有和没有1μM(hCB2)或10μM(hCB1)的Win 55,212-2下分别测定基础刺激结合和最大刺激结合。在分配在板(15μM(hCB2)或30μM(hCB1)GDP最终)之前将膜与56.25μM(hCB2)或112.5μM(hCB1)GDP预培养5分钟。将板在室温下涡流并培养60分钟，通过具有Tomtec或Packard采集装置的Unifilters GF/B(预先浸泡在水中)过滤，使用3mL的洗涤缓冲液(50mM Tris，5mM MgCl2，50mM NaCl，pH 7.0)。过滤物在55℃干燥1小时，在添加65μl/孔的MS-20闪烁液之后在TopCount(Packard)中计数放射性(cpm)。以同样的方法进行了拮抗剂反转研究，不同之处在于(a)在存在固定含量拮抗剂的条件下绘制激动剂剂量反应曲线，或(b)在存在固定含量激动剂的条件下绘制拮抗剂剂量反应曲线。
基于以上所述试验，使用以下方程式计算本发明的特定化合物对特定受体的解离常数(Ki)：
Ki＝IC50/(l+[rad]/Kd)，
其中IC50是在观察到有50％置换时本发明化合物的浓度；
[rad]是在此时的放射性配体浓度的标准值或文献值；和
Kd是放射性配体对特定受体的解离常数。
使用以上试验，测量的本发明的大多数化合物对人CB1受体的Ki值为14800nM的范围。使用以上试验，测量的本发明的大多数化合物对人CB2受体的Ki值在约37-1843nM的范围内。使用以上试验，测量的本发明的大多数化合物对人CB1受体的EC50值在约149-2800nM的范围内。使用以上试验，测量的本发明的大多数化合物对人CB1受体的Emax值在约105-128％的范围内。
下表显示某些示例性的化合物的某些生物活性。
实施例
本发明将通过以下实施例进一步详细描述，所述实施例描述了制备、纯化、分析本发明化合物和对其进行生物试验的方法，它们不对本发明构成限制。
实施例1
N-(环丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.N-(环丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
在室温下，将N-(环丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基-2-吡啶羧酰胺(156mg，0.422mmol，参见用于其制备的步骤B和C)在CH2Cl2(10mL)中用3-氯代过氧苯甲酸(500mg，1.65mmol)处理48小时。混合物用CH2Cl2(100mL)稀释，用1N NaOH(2x10mL)洗涤并用Na2SO4干燥，过滤和浓缩后，粗产物通过硅胶MPLC纯化，使用Hex/EtOAc(1∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(114mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75(m，2H)，1.89(m，2H)，2.10(m，2H)，2.61(m，1H)，3.45(dd，J＝7.23，5.47Hz，2H)，7.41(dd，J＝8.79，6.44Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.90(m，2H)，8.00(d，J＝8.40Hz，1H)，8.09(dd，J＝6.44，1.17Hz，1H)，8.52(dd，J＝8.20，0.98Hz，1H)，9.23(dd，J＝8.89，1.27Hz，1H)，12.15(s，1H)，13.74(s，1H).MS(ESI)(M+H)+376.3.
元素分析：C22H21N3O3+0.1H2O的计算值：C，70.05；H，5.66；N，11.14.
实测值：C，70.00；H，5.75；N 11.17。
步骤B.2-(1-萘基)-H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮
在0℃，将1-萘羰基氯(400mg，2.1mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入3-氨基-2-吡啶羧酸(277mg，2.0mmol)和二异丙基乙基胺(284mg，2.2mmol)的DMF(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用二异丙基乙基胺(284mg，2.2mmol)和HATU(837g，2.2mmol)处理，在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在50℃加热，得到标题化合物，其用于步骤A。MS(ESI)(M+H)+274.79。
步骤C.N-(环丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基-2-吡啶羧酰胺
在0℃，2-(1-萘基)-H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(100mg，0.365mmol，参见用于其制备的步骤B)的DMF(2mL)溶液用环丁烷甲基胺(0.1mL，5.3M的MeOH溶液，0.53mmol)处理。混合物在室温下搅拌18小时，在蒸发溶剂后，残余物通过硅胶MPLC纯化，使用Hex/EtOAc(9∶1)洗脱，得到标题化合物(156mg，83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69-1.78(m，2H)，1.81-1.91(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，2.51-2.62(m，1H)，3.34(d，J＝7.03Hz，2H)，7.52-7.59(m，4H)，7.87-7.89(m，1H)，7.92-7.96(m，1H)，8.03-8.05(m，1H)，8.30-8.35(m，1H)，8.42-8.45(m，1H)，9.27(dd，J＝8.59，1.17Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+360.0.
元素分析(C，H，N)，C22H21N3O2+0.3CH3OH的计算值：C 72.58，H 6.06，N 11.39；实测值C 72.58，H 5.86，N 11.30。
实施例2
N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤A的过程，将含N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-2-吡啶羧酰胺(105mg，0.279mmol，参见用于其制备的步骤B和C)的CH2Cl2(10mL)溶液用3-氯代过氧苯甲酸(422mg，1.4mmol)处理，粗产物通过反相HPLC纯化，使用60-85％MeCN/H2O，得到标题化合物，为白色固体(45mg，41％)
H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.77(m，2H)，1.88(m，2H)，2.05(m，2H)，2.59(m，1H)，2.75(s，3H)，3.41(d，J＝7.03Hz，2H)，7.44(d，J＝7.62Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.77(d，J＝7.23Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.19(dd，J＝6.44，0.78Hz，1H)，8.45(m，1H)，9.04(dd，J＝8.79，0.98Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+390.0.
步骤B.2-(4-甲基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮
根据实施例1步骤B的过程，将含3-氨基-2-吡啶羧酸(414mg，3.0mmol)的CH2Cl2(10mL)和二异丙基乙基胺(1.25mL，7.2mmol)用4-甲基-1-萘羰基氯(从4-甲基-1-萘羧酸(590mg，3.17mmol)与氯化亚砜(4.11g，35mmol)制得)处理，然后用含HATU(1.25g，3.3mmol)的DMF(10mL)处理，得到标题化合物，直接用于步骤C。
步骤C.N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤C的过程，使用2-(4-甲基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][1，3]嗪-4-酮(130mg，0.45mmol，参见用于其制备的步骤B)和环丁基甲基胺(0.5mL，5.3M在MeOH中，2.5mmol)得到标题化合物(105mg，72％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.77(m，2H)，1.87(m，2H)，2.05(m，2H)，2.60(m，1H)，2.76(s，3H)，3.37(d，J＝7.03Hz，2H)，7.46(d，J＝7.23Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.80(d，J＝7.23Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.36(dd，J＝4.49，1.37Hz，1H)，8.46(m，1H)，9.29(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+374.0.
实施例3
N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤A的过程，含N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-2-吡啶羧酰胺(87mg，0.224mmol，参见用于其制备的步骤B和C)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代过氧苯甲酸(400mg，1.32mmol)处理，粗产物通过反相HPLC纯化，使用55-80％MeCN/H2O，得到标题化合物，为白色固体(11mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.79(m，2H)，1.88(m，2H)，2.06(m，2H)，2.61(m，1H)，3.43(d，J＝7.03Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.01Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.91(d，J＝8.20Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.35，1.07Hz，1H)，8.31(m，1H，)8.51(d，J＝8.20Hz，1H)，9.04(dd，J＝8.79，1.17Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+406.0.
步骤B.2-(4-甲氧基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮
根据实施例1步骤B的过程，使用3-氨基-2-吡啶羧酸(690mg，5.0mmol)、二异丙基乙基胺(780mg，6.0mmol)、4-甲氧基-1-萘羰基氯(从4-甲氧基-1-萘羧酸(1.0g，5.0mmol)和草酰氯(5mL，2.0M的CH2Cl2溶液，10mmol)制备)，然后使用HATU(2.28g，6.0mmol)，得到标题化合物，其直接用于步骤C。
步骤C.N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤C的过程，使用2-(4-甲氧基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(120mg，0.40mmol，参见用于其制备的步骤B)和环丁基甲基胺(0.5mL，5.3M在MeOH中，2.5mmol)，得到标题化合物(87mg，56％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.77(m，2H)，1.88(m，2H)，2.06(1m，2H)，2.61(m，1H)，3.38(d，J＝7.23Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.02(d，J＝8.20Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.93(d，J＝8.01Hz，1H)，8.32(m，2H)，8.52(m，1H)，9.27(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+390.0.
实施例4
3-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.3-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤A的过程，将含3-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺(139mg，0.356mmol，参见用于其制备的步骤B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代过氧苯甲酸(323mg，1.07mmol)处理，粗产物通过硅胶MPLC纯化，使用Hex/EtOAc(1∶1)，得到标题化合物，为白色固体(100mg，63％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ1.14(m，2H)，1.52dd，J＝12.79，1.86Hz，2H)，1.71(m，1H)，3.16(m，4H)，3.74(dd，J＝11.13，3.71Hz，2H)，7.60(m，4H)，7.84(d，J＝7.23Hz，1H)，8.02(m，1H)，8.12(d，J＝8.20Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.32(m，1H)，8.72(m，1H)，11.54(s，1H)，12.81(s，1H)，12.87(s，1H).MS(ESI)(M+H)+406.0.
元素分析(C，H，N)，C23H23N3O4+0.1HCl的计算值：C 67.53，H 5.69，N10.27；实测值C 67.43，H 5.63，N 10.04。
步骤B.3-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤C的过程，使用2-(1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(122mg，0.446mmol)和四氢-2H-吡喃-4-甲胺(62mg，0.535mmol)，得到标题化合物(139mg，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.98(m，2H)，1.23(m，3H)，1.56(m，1H)，1.76(m，5H)，3.25(t，J＝6.4Hz，2H)，7.54(m，4H)，7.90(m，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，8.53(m，2H)，9.41(dd，J＝8.4，0.8Hz，1H)，12.87(s，1H).，MS(ESI)(M+H)+390.2；
元素分析，C23H23N3O3的计算值：C，70.93；H，5.95；N，10.79.实测值：C，70.82；H，5.92；N，10.64。
实施例5
3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤A的过程，将含3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺(38.8mg，0.096mmol，参见用于其制备的步骤B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代过氧苯甲酸(220mg，0.73mmol)处理，粗产物通过硅胶MPLC纯化，使用EtOAc，得到标题化合物，为白色固体(30mg，76％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.30(m，2H)，1.65(d，J＝13.08Hz，2H)，1.83(m，1H)，2.76(s，3H)，3.34(m，4H)，3.88(dd，J＝11.13，3.51Hz，2H)，7.44(d，J＝7.23Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.77(d，J＝7.23Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.21(dd，J＝6.44，0.98Hz，1H)，8.44(m，1H)，8.99(dd，J＝8.79，0.98Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+420.0.
元素分析(C，H，N)，C24H25N3O4+0.3H2O的计算值：C 67.85，H 6.07，N9.89；实测值C 67.87，H 5.88，N 9.80。
步骤B.3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤C的过程，使用2-(4-甲基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(108mg，0.375mmol)和四氢-2H-吡喃-4-甲胺(122mg，1.06mmol)，得到标题化合物(75mg，49％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.26(dd，J＝11.91，4.49Hz，1H)，1.33(dd，J＝11.9，4.5Hz，1H)，1.63(m，2H)，1.85(m，1H)，2.76(s，3H)，3.24(d，J＝7.03Hz，2H)，3.36(m，2H)，3.90(dd，J＝11.03，3.22Hz，2H)，7.45(m，1H)，7.60(m，3H)，7.79(d，J＝7.23Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.36(dd，J＝4.49，1.37Hz，1H)，8.46(m，1H)，9.28(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+404.0.
元素分析(C，H，N)，C24H25N3O3+0.1H2O的计算值：C 71.13，H 6.27，N10.37；实测值C 71.03，H 6.04，N 10.26。
实施例6
3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤A的过程，将含3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-吡啶羧酰胺(78.8mg，0.188mmol，参见用于其制备的步骤B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代过氧苯甲酸(252mg，1.13mmol)处理，粗产物通过反相HPLC纯化，使用30-80％MeCN/H2O，得到标题化合物，为白色固体(21mg，20％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.32(m，2H)，1.66(m，J＝12.69Hz，2H)，1.85(m，1H)，3.33(m，4H)，3.88(dd，J＝11.13，3.71Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.20Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.91(d，J＝8.20Hz，1H)，8.19(d，J＝6.44Hz，1H)，8.31(d，J＝8.20Hz，1H)，8.50(d，.J＝8.40Hz，1H)，8.99(d，J＝8.79Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+436.0.
步骤B.3-[(4-甲氧基-1-萘甲酰基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)吡啶-2-羧酰胺
根据实施例1步骤C的过程，使用2-(4-甲氧基-1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(120mg，0.4mmol)和四氢-2H-吡喃-4-甲胺(210mg，1.8mmol)，得到标题化合物(81mg，48％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.31(m，2H)，1.64(dd，J＝13.08，1.17Hz，2H)，1.87(m，J＝7.62，3.51Hz，1H)，3.26(m，J＝6.83Hz，2H)，3.36(m，2H)，3.91(dd，J＝11.72，3.51Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.20Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.93(d，J＝8.01Hz，1H)，8.33(m，2H)，8.51(d，J＝8.59Hz，1H)，9.26(m，1H).MS(ESI)(M+H)+420.0
实施例7
N-(环己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.N-(环己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤A的过程，将含N-(环己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺(172mg，0.45mmol，参见用于其制备的步骤B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代过氧苯甲酸(295mg，1.3mmol)处理，粗产物通过反相HPLC纯化，使用30-80％MeCN/H2O，得到标题化合物，为白色固体(161mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(m，2H)，1.19(m，3H)，1.56(m，1H)，1.70(m，5H)，3.23(d，J＝6.64Hz，2H)，7.58(m，4H)，7.88(dd，J＝7.13，1.07Hz，1H)，7.96(m，1H)，8.07(d，J＝8.20Hz，1H)，8.21(d，J＝6.44Hz，1H)，8.42(m，1H)，9.03(d，J＝8.79Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+404.0.
步骤B.N-(环己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤C的过程，使用2-(1-萘基)-4H-吡啶并[3，2-d][l，3]嗪-4-酮(129mg，0.47mmol)和环己烷甲基胺(261mg，2.3mmol)，得到标题化合物(172mg，95％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90-1.00(m，2H)，1.13-1.28(m，3H)，1.52-1.75(m，6H)，3.16(d，J＝6.83Hz，2H)，7.55-7.61(m，4H)，7.88-7.90(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，8.05-8.07(m，1H)，8.36(dd，J＝4.49，1.56Hz，1H)，8.41-8.43(m，1H)，9.29(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+388.0.
实施例8
N-(环己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.N-(环己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
根据步骤A实施例1的过程，将含N-(环己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺(66mg，0.165mmol，参见用于其制备的步骤B和C)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代过氧苯甲酸(111.0mg，0.495mmol)处理，粗产物通过反相HPLC纯化，使用30-80％MeCN/H2O，得到标题化合物，为白色固体(56mg，81％)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ0.91-1.06(m，2H)，1.12-1.32(m，3H)，1.48-1.62(m，1H)，1.60-1.82(m，5H)，2.75(s，3H)，3.23(d，J＝6.83Hz，2H)，7.44(d，J＝7.22Hz，1H)，7.53-7.64(m，3H)，7.77(d，J＝7.23Hz，1H)，8.08-8.15(m，1H)，8.19(dd，J＝6.44，1.17Hz，1H)，8.41-8.47(m，1H)，9.02(dd，J＝8.79，1.17Hz，1H)，.MS(ESI)(M+H)+418.0
步骤B.3-氨基-N-(环己基甲基)吡啶-2-羧酰胺
将3-氨基吡啶-2-羧酸(138mg，1.0mmol)添加到环己烷甲基胺(226mg，2.0mmol)和DIPEA(259mg，0.35mmol)的DMF(5mL)溶液中，在搅拌30分钟后，在0℃添加HATU(456mg，1.2mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜，用水(5ml)淬灭，浓缩至小体积，用EtOAc(100mL)稀释，用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤和浓缩后，粗产物通过硅胶MPLC纯化，使用Hex/EtOAc(1∶1)，得到标题化合物，(124mg，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.93-1.07(m，2H)，1.13-1.32(m，3H)，1.51-1.70(m，2H)，1.70-1.86(m，4H)，3.26(t，J＝6.64Hz，2H)，6.00(s，2H)，7.00(dd，J＝8.40，1.37Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.40，4.30Hz，1H)，7.85(dd，J＝4.30，1.37Hz，1H)，8.22(s，1H).(MS(ESI)(M+H)+233.89.
步骤C.N-(环己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺
在0℃，将4-甲基-1-萘羰基氯(80mg，0.39mmol)添加到3-氨基-N-(环己基甲基)吡啶-2-羧酰胺(61mg，0.26mmol)和DMAP(64mg，0.52mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3(5mL)淬灭，用EtOAc(3×50mL)提取，合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤和浓缩后，粗产物通过硅胶MPLC纯化，使用己烷/EtOAc(4∶1)，得到标题化合物，为白色固体(96mg，92％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.88-1.05(m，2H)，1.09-1.34(m，3H)，1.52-1.68(m，2H)，1.68-1.81(m，4H)，2.76(s，3H)，3.18(d，J＝6.83Hz，2H)，7.39-7.50(m，1H)，7.54-7.65(m，3H)，7.80(d，J＝7.23Hz，1H)，8.06-8.18(m，1H)，8.36(dd，J＝4.49，1.56Hz，1H)，8.43-8.50(m，1H)，9.29(dd，J＝8.59，1.56Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+402.0
实施例9
N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤A的过程，将含N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺(76mg，0.18mmol，参见用于其制备的步骤B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代过氧苯甲酸(122mg，0.543mmol)处理，粗产物通过反相HPLC纯化，使用30-80％MeCN/H2O，得到标题化合物，为白色固体(15mg，19％)。
1H NMR(400MHz；CD3OD)δ0.93-1.07(m，2H)，1.13-1.30(m，3H)，1.51-1.60(m，，1H)，1.62-1.82(m，5H)，3.25(d，J＝6.64Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.20Hz，1H)，7.47-7.65.(m，3H)，7.91(d，J＝8.20Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.44，0.98Hz，1H)，8.27-8.35(m，1H)，8.48-8.56(m，1H)，9.02(dd，J＝8.89，1.07Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+434.0.
步骤B.N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺
根据实施例8步骤C的过程，将3-氨基-N-(环己基甲基)吡啶-2-羧酰胺(60mg，0.26mmol)在CH2Cl2(10mL)中在DMAP(64mg，0.52mmol)存在下用4-甲氧基-1-萘羰基氯(71mg，0.32mmol)处理，粗产物通过硅胶MPLC纯化，使用己烷/EtOAc(4∶1)，得到标题化合物，为白色固体(76mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90-1.04(m，2H)，1.14-1.34(m，3H)，1.60(d，J＝3.51Hz，2H)，1.69-1.81(m，4H)，3.20(d，J＝7.03Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.02(d，J＝8.20Hz，1H)，7.44-7.64(m，3H，7.93(d，J＝8.01Hz，1H)，8.28-8.40(m，2H)，8.51(d，J＝8.40Hz，1H)，9.27(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+418.0.
实施例10
N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
步骤A.N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺
根据实施例1步骤A的过程，将含N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺(76mg，0.18mmol，参见用于其制备的步骤B)的CH2Cl2(10mL)用3-氯代过氧苯甲酸(122mg，0.543mmol)处理，粗产物通过反相HPLC纯化，使用30-80％MeCN/H2O，得到标题化合物，为白色固体(15mg，19％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.93-1.07(m，2H)，1.13-1.30(m，3H)，1.51-1.60(m，1H)，1.62-1.82(m，5H)，3.25(d，J＝6.64Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.01(d，J＝8.20Hz，1H)，7.47-7.65(m，3H)，7.91(d，J＝8.20Hz，1H)，8.18(dd，J＝6.44，0.98Hz，1H)，8.27-8.35(m，1H)，8.48-8.56(m，1H)，9.02(dd，J＝8.89，1.07Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+434.0.
元素分析，C25H27N3O4+0.1MeOH(436.71)的计算值：C，69.03；H，6.32；N，9.62.实测值：C，69.04；H 6.25；N，9.45。
步骤B.N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-2-吡啶羧酰胺
根据实施例9步骤C的过程，将3-氨基-N-(环己基甲基)吡啶-2-羧酰胺(60mg，0.26mmol)在CH2Cl2(10mL)中在DMAP(64mg，0.52mmol)存在下用4-甲氧基-1-萘羰基氯(71mg，0.32mmol)处理，粗产物通过硅胶上的MPLC纯化，使用己烷/EtOAc(4∶1)，得到标题化合物，为白色固体(76mg，70％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90-1.04(m，2H)，1.14-1.34(m，3H)，1.60(d，J＝3.51Hz，2H)，1.69-1.81(m，4H)，3.20(d，J＝7.03Hz，2H)，4.08(s，3H)，7.02(d，J＝8.20Hz，1H)，7.44-7.64(m，3H，7.93(d，J＝8.01Hz，1H)，8.28-8.40(m，2H)，8.51(d，J＝8.40Hz，1H)，9.27(dd，J＝8.59，1.37Hz，1H).MS(ESI)(M+H)+418.0.
Claims (18)
1.式I的化合物，或其可药用的盐、非对映体、对映体或其混合物：
其中：
m选自0、1和2；
n选自0、1、2、3、4和5；
R1独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、乙酰基氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烯基和卤代C1-6烷基；
R2选自C6-10芳基和C2-10杂环基；其中在定义R2时使用的所述C6-10芳基和C2-10杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；和
R3选自氢和C1-6烷基；R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基；其中在定义R4时使用的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；或
为C2-10杂环基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
m选自0、1和2；
n选自0、1、2、3和4；
R1独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、乙酰基氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和卤代C1-3烷基；
R2选自C6-10芳基和C2-10杂环基，其中在定义R2时使用的所述C6-10芳基和C2-10杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基、羟基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C2-5杂环基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基、氨基-C1-3烷基；和
R3选自氢和C1-6烷基；R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基；其中在定义R4时使用的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基、羟基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基和氨基-C1-3烷基；或者
选自氮杂环庚基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异唑烷基、三唑基、吗啉基、哌啶基、硫代吗啉基、哒嗪基、哌嗪基、三嗪基或1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基；其中所述氮杂环庚基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、异唑烷基、三唑基、吗啉基、哌啶基、硫代吗啉基、哌嗪基、三嗪基和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、硝基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基、羟基-C1-3烷基、氨基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二C1-3烷基-氨基和氨基-C1-3烷基。
3.权利要求1的化合物，其中
m选自0和1；
n选自0、1、2、3和4；
R1独立地选自卤素、氨基、硝基、乙酰基氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和卤代C1-3烷基；
R2选自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二氧杂环己基、香豆素基、二氢香豆素基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异唑基、1，3-苯并二氧杂环己基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基、3，4-二氢-2H-l，5-苯并二氧杂基、4H-1，3-苯并二氧杂芑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲基、甲氧基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基；
R3选自氢和C1-6烷基；和
R4选自：
吡咯烷-1-氨基、哌啶-1-氨基、O-环己基羟基氨基、O-环戊基羟基氨基、O-环丁基羟基氨基、O-环丙基羟基氨基和C1-3烷基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、羟基、羟基甲基、甲基和乙基。
4.权利要求3的化合物，其中
R2选自：
其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-1，2-二唑基甲基。
5.权利要求1的化合物，其中
n选自0、1、2和3；
R1独立地选自卤素、氨基、硝基、乙酰基氨基、羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基和卤代C1-3烷基；
R2选自苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二氧杂环己基、香豆素基、二氢香豆素基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异唑基、1，3-苯并二氧杂环己基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂芑基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂基、4H-1，3-苯并二氧杂芑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷士定基和喹嗪啶基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、甲基、甲氧基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基、1H-吡唑基甲基；和
选自：氮杂环丁基、氮杂环庚基、异唑烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基和1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、甲基、乙基、羟基、羟基-甲基、羟基-乙基、氨基-甲基、氨基-乙基、甲氧基-甲基、甲氧基-苯基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、二苯基-甲基、吗啉基-乙-2-基、哌啶基-甲基和吡啶基。
6.权利要求5的化合物5，
选自：
7.权利要求5或6的化合物，R2选自：
其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2选自：
其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、甲基、甲氧基、羟基、甲氧基甲基、1H-1，2，3-三唑基甲基和1H-吡唑基甲基。
9.选自以下的化合物：
N-(环丁基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
N-(环丁基甲基)-3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
3-[(1-萘基羰基)氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
3-[[(4-甲基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
3-[[(4-甲氧基-1-萘基)羰基]氨基]-N-[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
N-(环己基甲基)-3-[(1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
N-(环己基甲基)-3-[(4-甲基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
N-(环己基甲基)-3-[(4-甲氧基-1-萘基羰基)氨基]-1-氧化物-2-吡啶羧酰胺；
及其可药用的盐。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其用作药物。
11.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的应用。
12.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗胃肠机能紊乱的药物中的应用。
13.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗肠易激综合征的药物中的应用。
14.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于治疗焦虑症、癌症、多发性硬化、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病和心血管病症的药物中的应用。
15.包括权利要求1-9中任一项的化合物和可药用载体的药物组合物。
16.治疗温血动物的胃肠机能紊乱的方法，包括对需要这种治疗的所述动物给用治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
17.治疗温血动物的肠易激综合征的方法，包括对需要这种治疗的所述动物给用治疗有效量权利要求1-9中任一项的化合物。
18.制备式I的化合物的方法
包括使式II的化合物：
与mCPBA在溶剂如CH2Cl2的存在下反应的步骤，
其中：
m选自0、1和2；
n选自0、1、2、3、4和5；
R1独立地选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、乙酰基氨基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烯基和卤代C1-6烷基；
R2选自C6-10芳基和C2-10杂环基；其中在定义R2时使用的所述C6-10芳基和C2-10杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；和
R3选自氢和C1-6烷基；R4选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基；其中在定义R4时使用的所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-7环烯基、C6-10芳基、C2-6杂环基-氨基、C2-6杂环基氧基氨基和C2-6杂环基任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基；或
为C2-10杂环基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、羟基-C1-6烷基、氨基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基-氨基、氨基-C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、C6-10芳基和C6-10芳基-C1-6烷基。
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