FI77654B - Foerfarande foer framstaellning av nya kinolinderivat, vilka aer anvaendbara saosom anxiolyter. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya kinolinderivat, vilka aer anvaendbara saosom anxiolyter. Download PDF

Info

Publication number
FI77654B
FI77654B FI822509A FI822509A FI77654B FI 77654 B FI77654 B FI 77654B FI 822509 A FI822509 A FI 822509A FI 822509 A FI822509 A FI 822509A FI 77654 B FI77654 B FI 77654B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
hydroxy
formula
Prior art date
Application number
FI822509A
Other languages
English (en)
Other versions
FI822509A0 (fi
FI77654C (fi
FI822509L (fi
Inventor
Martret Odile Le
Daniel Humbert
Peter Francis Hunt
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of FI822509A0 publication Critical patent/FI822509A0/fi
Publication of FI822509L publication Critical patent/FI822509L/fi
Publication of FI77654B publication Critical patent/FI77654B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI77654C publication Critical patent/FI77654C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1 77654
Menetelmä uusien kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia anksiolyytteinä Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, ank-5 siolyytteinä käyttökelpoisten kinoliinijohdannaisten sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen additiosuolojen valmistamiseksi.
Tunnetaan joitakin kinoliinijohdannaisia kuten FR-patentissa 2 002 888 kuvatut 3-kinoliinikarboksyylihappo- 10 johdannaiset. Näillä tunnetuilla yhdisteillä on viruksen vastaiset ominaisuudet.
Uusien kinoliinijohdannaisten yleinen kaava on (I)
0H O
-r2 R m \ R1 20 jossa R, joka on asemassa 6 tai 7, tarkoittaa vetyatomia tai halogeeniatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksi-radikaalia, - R^ on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyylira-dikaali, ja 25 - R2 on radikaali -NHR^, jossa R^ on 2-6 hiiliatomia si sältävä alkyyliradikaali, fenyyliryhmä, joka on substitu-oitu yhdellä tai kahdella 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä sillä edellytyksellä, että jos on ainoastaan yksi metoksiryhmä, se ei voi olla para-asemassa, 30 fenyyliryhmä, joka on substituoitu 2-5 hiiliatomia sisältävällä alkoksikarbonyyliryhmällä, trifluorimetyyliryhmäl-lä tai di-C^_^-alkyyliaminoryhmällä tai hydroksiryhmällä; tai pyridyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella halogeeniatomilla.
35 Yleisessä kaavassa 1 ja seuraavassa esityksessä termillä halogeeni tarkoitetaan esimerkiksi jodi- tai 2 77654 fluoriatomia ja edullisesti kloori- tai bromiatomia; termillä 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tarkoitetaan mieluimmin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopro-pyyli- tai butyyliradikaalia.
5 Epäorgaanisilla ja orgaanisilla hapoilla muodoste tut additiosuolat voivat olla esimerkiksi kloorivety-, bromi vety-, typpi-, rikki-, fosfori-, etikka-, muurahais-, propioni-, bentsoe-, maleiini-, fumaari-, meripihka-, viini-, sitruuna-, oksaali-, glyoksaali- tai asparagiiniha-10 polla tai alkaanisulfonihapoilla kuten metaani- tai etaa-nisulfonihapolla, aryylisulfonihapolla kuten bentseeni-tai paratolueenisulfonihapolla tai sitten aryylikarboksyy-lihapoilla muodostettuja suoloja.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista yhdis-15 teistä voidaan mainita etenkin seuraavat johdannaiset: - 4-hydroksi-N-(4-hydroksifenyyli)-3-kinoliini-karboksi-amidi, - 4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-3-kinoliini-karboksi-amidi sekä niiden epäorgaanisilla ja orgaanisilla hapoil- 20 la muodostetut additiosuolat.
Lisäksi voidaan mainita seuraavat johdannaiset: - 4-hydroksi-N-n-propyyli-kinoliini-3-karboksiamidi, - (4-hydroksi-N-n-butyyli-kinoliini-3-karboksiamidi, - 4-hydroksi-N-n-heksyyli-kinoliini-3-karboksiamidi sekä 25 niiden epäorgaanisilla ja orgaanisilla hapoilla muodostetut additiosuolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (II)
30 OH O
; * —μ I { ««> 35 jossa R ja ovat samat kuin edellä ja X on klooriatomi tai hydroksi- tai etoksiradikaali, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III)
II
77654 3 H-R2 (III) jossa 1*2 on sama kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I) 5 OH o R -4- f I 2 (i) 10 jossa R, R^ ja R2 ovat samat kuin edellä, ja joka yhdiste sitten erotetaan ja haluttaessa muutetaan suolaksi.
Kaavan (II) mukaisen asyylikloridin reaktio kaavan (III) mukaisen amiinin kanssa voidaan suorittaa inerttien liuottimien kuten alempien alifaattisten ketonien, diok-15 saanin, dimetyyliformamidin, bentseenin tai tolueenin liuoksissa tai suspensioissa. Edullisinta on suorittaa reaktio jonkin happoja sitovan aineen esim. alkalimetallihyd-roksidin kuten kaliumhydroksidin, alkalimetallikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin, alkalimetallibikarbonaatin kuten 20 natrium tai kaliumbikarbonaatin, alkalimetalliasetaatin, alkalimetallialkoholaatin kuten natriumetylaatin tai edullisesti tertiäärisen amiinin kuten jonkin trialkyyliamii-nin tai sitten pyridiinin läsnäollessa.
Kaavan (II) mukaisen etyyliesterin reaktio kaavan 25 (III) mukaisen amiinin kanssa suoritetaan keittäen palautus jäähdyttäen korkeassa lämpötilassa, edullisesti 40-150°C:ssa kiehuvassa liuottimessa; keittämistä palautus-jäähdyttäen jatketaan riittävän kauan, esim. 12-48 tuntia.
Reaktio suoritetaan edullisesti jonkin kondensoin-30 tiaineen kuten alumiinialkyylijohdannaisen etenkin tri- isobutyylialumiinin tai trimetyylialumiinin läsnäollessa.
Reaktio voidaan yhtä hyvin suorittaa myös siten, että läsnä on vähäinen määrä jotakin alkalimetallihydridiä kuten natriumhydridiä, jotakin alkalimetallialkoholaattia 35 kuten natriumetylaattia tai -tertiobutylaattia tai sitten alumiini-isopropylaattia.
4 77654
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa FR-patentissa 2 340 735 kuvatulla tavalla.
Kaavan I mukaiset johdannaiset ovat luonteeltaan 5 emäksisiä. Niiden additiosuolat on helppo valmistaa saattamalla edullisesti stökiometrinen määrä epäorgaanista tai orgaanista happoa reagoimaan mainitun johdannaisen I kanssa. Suolat voidaan valmistaa erottamatta vastaavia emäksiä. Keksinnön kohteena olevalla menetelmällä valmiste-10 tuilla johdannaisilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on etenkin merkittäviä anksiolyytti-siä ominaisuuksia, jotka kykenevät lieventämään emotionaalisia reaktioita ja vähentämään psyykkistä jännitystä.
Näitä ominaisuuksia käsitellään lähemmin jäljempänä 15 tekstin kokeellisessa osassa.
Nämä ominaisuudet oikeuttavat käyttämään kinoliini-johdannaisia sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettuja suoloja lääkkeinä.
Näistä uusista lääkkeistä ovat suositeltavimpia ne, 20 jotka koostuvat kaavan (I) mukaisista uusista kinoliini- johdannaisista, joissa R=NHR^, jossa R^ on substituoitu fenyyli- tai pyridyyli- tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostetuista additiosuoloista. Erityisesti mainittakoon seuraavat johdannaiset: 25 - 4-hydroksi-N-(4-hydroksifenyyli)-3-kinoliini-karboksiamidi, - 4-hydroksi-N-(3-metoksifenyyli)-3-kinoliini-karboksiamidi sekä niiden epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla muodostetut additiosuolat.
Niin ikään voidaan mainita seuraavat johdannaiset: 30 - 4-hydroksi-N-n-propyyli-kinoliini-3-karboksiamidi, - 4-hydroksi-N-n-butyyli-kinoliini-3-karboksiamidi, - 4-hydroksi-N-n-heksyyli-kinoliini-3-karboksiamidi sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostetut additiosuolat.
I) 5 77654
Keksinnön mukaisilla lääkkeillä on käyttöä esimerkiksi levottomuus- ja tuskatilojen kuten unettomuuteen tai käytöshäiriöihin liittyvän tai muun kroonisen levottomuuden hoidossa, tai aikuisilla tai lapsilla il-5 menevän ahdistuneisuuden hoidossa tai sitten täydennyksenä annettaessa neuroleptistä tai antidepressiivistä lääkitystä psykoosi- ja depressiotiloihin.
Tavallinen annos vaihtelee käytetyn johdannaisen, hoidettavan potilaan ja kyseisen sairaustilan mukaan ja 10 voi olla esimerkiksi 1-100 mg esimerkin 6 johdannaista päivässä ihmisellä suun kautta annettuna hoidettaessa kroonista levottomuutta.
Kaavan (I) johdannaisia sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettuja suoloja 15 voidaan siis käyttää niitä pääasiallisena vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten yhdistelmien valmistamiseen.
Kaavan (I) johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettuja suoloja voi-20 daan lääkkeinä sisällyttää ruoansulatuskanavan kautta tai parenteraalisesti annettaviksi tarkoitettuihin farmaseuttisiin yhdistelmiin.
Nämä farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä ja olla lääketie-25 teessä ihmisillä yleisesti käytössä olevissa farmaseut tisissa muodoissa kuten esimerkiksi yksittäisinä tai rakeistettuina tabletteina, geelihelminä, rakeina, peräpuikkoina, ruiskevalmisteina; ne valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Pääasiallinen vaikuttava aine tai 30 aineet voidaan yhdistää farmaseuttisissa yhdistelmissä tavallisesti käytettyihin täyte- ja kantoaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, mag-nesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai vettä sisältämättömiin kantoaineisiin, eläin- tai 35 kasviperäisiin rasvoihin, parafiinijohdannaisiin, gly-koleihin, erilaisiin kostutus-, dispergointi- tai emul- 6 77654 gointiaineisiin tai säilytysaineisiin.
Esimerkki no 1 N-(4-etoksifenyyli)-4-hydroksi-3-kinolii-nikarboksiamidi
Suspensioon, joka sisälsi 3 g 4-hydroksi-3-kino-5 liinikarboksyylihapon kloridia, joka on kuvattu ranska laisessa patentissa 2 340 735, 40 cm^rssa vedetöntä pyridiiniä, lisättiin 1,86 g fenetidiiniä, sekoitettiin 16 tuntia, lisättiin 50 cin kloorivetyhapon 2N vesiliuosta, sekoitettiin 1 tunti, suodatettiin, pes-10 tiin vedellä, kuivattiin tuote 110°C:ssa alennetussa 3 paineessa, kiteytettiin uudelleen 30 cm :stä etikka- 3 happoa ja sen jälkeen 10 cm :stä dimetyyliformamidia ja saatiin 2,0 g kiteitä, jotka sulivat 288°C:ssa. Mikroanalyysi: 15 C18H16N2°3 = 308'34
Laskettu: C % 70,12 H % 5,23 N % 9,09
Saatu: 69,9 5,1 9,1.
Menetellen esimerkissä 1 kuvatun menetelmän kanssa analogisella tavalla valmistettiin seuraavat 20 kaavan I mukaiset tuotteet (taulukot 1, 2 ja 3): 11
Taulukko ncM · 7 77654 -p £ αι ό
E I κ\ κ\ kv O
K -H X -H -H O cm III.
&« £ * c Ή n O <f τ- κνχ o- o O <3 ·-( -h O KV X vn i-
I _» / 3 I ή E (0 KV Ct. CM
* X S δ fra <h^^h ro x cm cm I O {OJ t«- *h o -h ro ro 2 cm__ V ΉΗ C 10 i r- fO, ± n >*·η jo jc x— ro ro ai ro μ u 5- .*1"^.^ ΎΪΪ2 „ ϋ Cö^00^
H H (O’ ^ VO
• ---- 1 ------ --- I ·Η ·Η ______ ___________j£ >.(/)« --“
.. C O O |-H
« . οχ μ.μ § ^OC0(\j § rox^.ro ro x* £r cs-*x‘ _ I - - X X ro g ™ ^ ‘ ° (a) j”c^ 2 ® 2vo vo —- jr ΟΡΉ .h _T* Z ai > o lu O' ιπσνκν ice rf~ COMci «3 ai ·η u « « · ^u- x Γ·—J· x
1 -P t VO
2 ΗΠ »H *
P I Ό •H O *P
>* C E
>.·ρ ro cm O vo cm t— C O O «...
_t ι ai I ro o H r- -ctkvovcm Q a- ro _* d O m vOt- , _. T -p I a ro -3* cm o N I x x S Äv μ~ιο x -3 z I O KjJ o ro μ ro K\ r- χ--- ΠΓ o JC ro JC r- <J\
X Ή OJC 3C X CM
2 J£ μ I -H VO IOt-COS
I X) .H -P T- KV O-KV X
•3 ^ c Ijj o - - . .
Vili -3-rciOVT- • I *o vo T- 2 *3 •—1 M ·· »« ·» ·« t· ·· »J ·« «· «» ·· ·· «· « » e# <# tf ## ## ## M |# |e t# #♦”♦· ·· «« T"· M. ·· ••'TT ·* ·**“· · · · : : : : .h ou o« 3
O p c* i) I
c ♦ - * * · -I i o -h* n ro m S 2 H
·-*, · c ro -p ro ro· >. ro U
•p ·" · ή ro > o·- x ro 4C- * · * C E' -H ro.H*rH\ pc * · · * a> :<m · o ro r-i· ro 3 .
μ · · * »oi-pc ro _* x* c -p O)· · · · .p -P ·Η ·Η O X (041 E» · · · ro x*j E -p _y · o ai •h· * · ·η aio ro -p ω μ^ m· K\ X -P 3 r-4 3 r~t J£ V) LJ r- CVX>H>P 3 μ o »w ro X X X CC >« 5ti r-4 tn m h: H ^4_ 8 77654
Taulukko no 2 : 7 I Ό >s Ο *H ·Η f S-TÄ " °<M S s^0' »I * * § ’(δ) 3Λ5 i $ ~ S —_ 1 x-sj? ? ό ® ? £ * * rT £r<X£ 1 I Ό *H W u lC\tr\a\ <t > C 0) “ * “ -- JZ -r* ~3 CD CT* I I Ή vo zr <r -- Γ Γ·η------ 1 t---—->- q ·η m
„ C «li *0 J? -H O »H
ϊ ϊ e οιιυ Οιηιη VJ O ro P P ·η « « « \/ ΉΌ m e CM O ir\ ro o <r p-· τι >s.c ip ro m I _ _ *E x II-H Ό VO 2 m »« K SS g -H <r c (0 ro Cv _ I v-> VljJJ o» i .h jz ro T- p- X E -—- *h ra 2 0 2 ·~ι .p r-ι χ CD ro -3- cO p- 2 "O Ή O J* r- ΚΜΛΌ I I ^ C *H o » « « <r >-·<- -p o ti\ ro —r" o lu, p- 1 ra l 1 2 i*- ro ·· ·· ·· ·· *· ·· ·· ·· ·· »· M M «* »« «« (φ e# M #f ‘<e #e |# ^ ··'·** . . . . ··*·* ·· · : · · * * , * a - -¾¾.^.¾¾.
_ * ·Η I O· 03 ° · * · E w c *h -p o 2 2 · c · · * · *h *h ra ro ·ι-ι roro . · · · · c e -p > ro >- ro .
' : *"···· :ro m ro p >- ro * · · · c -PC -h ra ·Η.Η\ •X · * · * ra -p *j r _¥ «-h ra o '
” · · · · 0) >--P lii O >>C-P
oj · · · · -p ra o ·η -p >- ro -p E.. ·10-Ρ3ε4->^00) ^ « ro -p.h-h ra 3 ra ρ _* w T- cm ό ϋΗ γη μ '—i ^ ra ^ 2 2 2 2 ^ 3 m o ·ρ ro _________W ε ε ^
II
• Taulukko no 3: 9 77654
•H
XJ
.M -H
tn e a,2 -o^ OCS° Ö >0 CM t- t-
fO SZJD O
· · <“ I % 43 n in O' a: = s "T ^ g -o z0 _ x * 3 ψ At o £ 8 «m* - g £.5 £ ^
1 O VO O CO
u o m-j-cM
• ι·5 - . OC-CM
C .* fr· r-
I I
2 »o
I I
Ό ·Η .
_ >- C O fr- C, £·Η CM * - * i .h o σ»νο SC r-t »H C\J ON ^
~T I O Ό X O Z CM
x x δ U‘Mc*h o S vo 00 *** O I i—i ·η ε 4) Γ--3· __ X >s^c ra X ^ X ^-
2 -J- CM
I -p n ω r- (cv vo 3 I -* O cOvO O’ uho « . -
I OT X) CO VO
c Js; M vo ^ I o ra w _______ 2 M<* H ——— (0 ·° ·: θ'* 3^ x ^ , £ cm <r - ™ -ΪΛ2 S vo ~ ΖΛ1 ™ r'' X X q | <J c E 4J ro ·,_
w x I -H ra S <M . -rT
f «s Tji - : SS» «I - S"» lira
2 MAJ
M M H «« M ’·· M ·· i« ·· «· ·· «« ** *· ·· «· «« ·· ·« «* ·· |« ·· ·· ·· ·« ·· M» ·· I· «« ·« «· *· *« ·· ···*·-*· · · • · · · » · ····.·· u o* o
·· · *5 rä .h tn ro O X Z
° · · · · *p .m oj ro ro >> ro C·· · ·*- e 4J > p >s (0 • · · · _ aö to ro ή >-· -pc ·ρ ro -h ro o,
. * · · £ AJ »h p J* >» CP
^ · · · * jj >s4J (Λ O >\(Ö-P
^ · · · ·ίΛ OJ Q ·Ρ -P^Oft) ω ·5+>ο e -p ra p ^ ξ . to £ a-ι -h ros-H^w *Γ? t- CM <- ·-· MOftro ,10, X X X X £ 1 3 ωεε:^ VP ^ en 3 10 77654
Esimerkki no 10 N-(5-klooripyrid-2-yyli)-4-hydrok- si-3-kinoliinikarboksamidi Sekoitettiin 6,4 g 5-kloori-2-aminopyridiiniä 100 cm :iin vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin 30 min. 5 aikana 8-10°C:ssa 22,7 cm^ triisobutyylialumiinin toluee-niliuosta, sitten pienissä erin 2,17 g 4-hydroksi-3-kino-liinikarboksyylihapon etyyliesteriä, joka on kuvattu julkaisussa J. Am. Soc. p. 1264 (1946) ; reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 20 h ajan, reaktioseos haihdu-10 tettiin kuiviin, jäännös otettiin seokseen, jossa oli 500 g jäitä ja 500 ml 6N kloorivetyhappoa, sekoitettiin 6 h, imusuodatettiin, saostuma pestiin vedellä kunnes kloori-ioneja ei enää ollut läsnä, kuivattiin 100°C:ssa ja kiteytettiin uudelleen etikkahaposta, jolloin saatiin 15 1,7 g otsikkoyhdistettä, sp. >260°C.
Analyysi: j-H^qCRN^C^ = 299,72
Laskettu: C % 60,11 H % 3,36 N % 14,02 Cl % 11,83 Saatu: C % 59,8 H % 3,3 N % 14,1 Cl % 11,9
Menetellen esimerkissä 10 kuvatun menetelmän kanssa 20 analogisella tavalla valmistettiin seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet (taulukot 4, 5, 6 ja 7):
II
n 77654
Taulukko no h : •h tn (h in x
. >*X. O H
Γ; o o .o n cm C't-'-vno V .H U μ .H O ....
I (h ό ro e r*'' mcM cm T- 0 >,.* ro 2 tn T-cm <T3= ori _ cm vo ΓΟ -r· _ _ Jfo —t I O r-t T- rH ““ "* = Γί I JC -C C I NO O “ _- ° ϋ J. ·Η | .H CD CM CTi<r £ o ^ ·η u — m *r ι -h .n cz mm T-*— r«- cm
• io^ho f crvc^mcM
► >. C O . . .. _ n >. .H m CM CM —
YrU ^ 2 I ro ' " —— . „H _. — ,,. - -- - _
1 tn fOKYOj I X
— S U- »H O H
O O ·η to n Ό *h * m o ir> QQ ω in w u ·. · 1 3sJ -¾ ro e a» -3· vo ir\ co
|Γη o u * ro -m O S
lUJ 4JT3 I 4J CM <r ΓΗ — ~ -Γ. X ® o o ® ^ . 2 m — — S — ε r c ui o vo - -.
o 2 -H I .H <r Y <r
• ? ? "1 + CM 2 CM
i'o t co m vor-m S J- rn ^ .h 4J , J* -Γ—Γ
UJ
I >- I vo ___ 2 C ro •H -H j —-
-J I Ό >. O -H
>. c e I ·η m co ~t C -H ro ; P - - - ro .y ·η i cu rn σν<· cjv <4- I m o O vo uh ro .* -P cm T- 'tnlo. q> _ 2 r<0 -r . — ~ (nr DC Ή o UJ CD -CT *
Ή h* — — o m p no *- -T
i—r ^ J. C 4J di: ro + cm 2 on
• 5 ai o jc 1 C"- cm CO C7v CM
* e p i x T- mt'-m 1 Ί O -H Cl u ...
CM >- C ' U ON-J ON
4 >^r -h e: vo
I I .H
Z <3 <-* .: : i ; : -h ου 3¾^¾¾.¾¾
. C3 * * * ".h I ai c wroUEZrH
c c w -p ro ·η >* ro CJ
*: ·!** *H w > ro >. tn ·-< ; : · · c E -4 ro c \ x . . * · ro :ro n ro *-4 ro d.
-¥ · * * QJ -PC V) J* r-t c-P
P · * * * -P 4-» -H .H o >. ra 4J
ro · · · * en >,-»j e 4-> >v o ro E#* · -h ro o ro-pjiH^ •h* k*n *d-*->Dph d cd j* in 0' *- CV SL ·Η ·Η 3 μ —< .nro uj — cc e c_ >- en cd o w £ J2 77654
Tau3ukko no 5:
I I
^ -H ri 00 VO
«Η ·Η * * * I—I r-ι σ> *3* cv
>1 O VO
ro £>i C Ή 33 fi ·Η Ό
o 0) 44 -H
o ‘w i e •H n m tn I -H _ 9 44 -H tn n
O w 44 O
-P 44 O CM
<1> O 43 2 <i £ P P ro
I Ό (0 r-I
ac n >i 44 k o ® ·=τ 2 -— jC i O^o σι oo tn cm
I II -H o cm .—i CN ror^LO
2 P’ G <C a U
(Ti (Ti (£>
···· dP dP dP dP
• · · ·
U U 2 2 r-I
• · · · -H o O 3 U
• · · · e G Ή +i
O · · · · Ή I o *h tn <TJ
G···· G tn+J(örtJ>i(tJ
···· -h tn > o. >i tn •H · · · · G £ ·Η (Ö -rl r-l \
44···· o :t0 & «J r-ι iti G
44· · · · CD -PC tn 44 > G -P
ρ · · · · -p D ·4 -ri o > m d
0) tn >i4J £ -P 44 o CD
£ · · · · -H (DO (d -P (D P 44 -P Tl .p G ·ρ G ri 44 tn
en i-irocN x: -P -P G P O -P G
«P4P4P4 Jm i—t CO CQ 2 s r-, 11
Taulukko no 6; 13 7 7 6 5 4 f—I >1 >1
4-) -H CO r-) CM
Q) Ό - «* - E -H r~ vo cm I E ΙΩ r-\ CM id I H •H U) en X X 0 cn Ο Λ O'i KMH vo
U Ό (0 (N
I >1* -H
ro cm K I I—I vo o- m K K K K i-h-hcm m
I—) u O U -^rC-HtN CM CM
I I H M O
K -H -H 4-1 CM
Z HH -H Z I >1 O C M- >lC O 1-4 H mo 4-> -H 4-> K OOnn Φ X (U en - ' - I I cn (—I r—vo cm g n < u vo i C <JP ÖP dP <#> • · · · -r4
• · · · 4J U K Z >—I
• · · . 0 CJ u • · · · -H SO o s
. . . . E ·Η C -H 4J
Ο · · · ·*Η r-1 OJ Ή IH Hj G · · * · G to 4-> id id >i rd •H CO > a >1 CO •H · · · · C ε -M (0 -H r-) ^ x · · · · a) :co a (d r-1 ai s X · *0) 4-> CO ,¾ > G 4-> H · · · · 4-> 4-> -MO > Id 4-> 0)·· · · CO >· E *->.* O 0) E.....Η 0) Id 4-> <]) Η Λί
•H Ό 4-> r-l G >-l Λί CO
to i-imcMg5 ·γΗ S M O-hoJ
wkkkk» «cn«a s <-» H 77654
Taulukko no 7:
•H
U)
X
Ο -Ή
Ρ Ό oo I— (N
Ό -H » - - >1 ε oo VC n £ Id O rt I 1H «a2 to I A! H 0 Ή Λ >ι M rl >ι (O 4-> -ΡΑ 4-> α) ι ίο ο n I -η (β ο ® CM β -Ρ CM (Μ U I ·Η Q) Ον ΓΟ I -Η -rl ΙΩ Ο (Μ Μ1 ffi CM r-4 r-4 Id 0 2 τΤ
O K NO Ή (N VO (N
I U >iC rl r-ι (O O h CO ffi (M ffi I -P -rl >t K 00 VO tr rt a o w o a; >i m· - ' ' U Z I I 4-1 rt 00 O rt I I Z rn W O VD r-, «·«·· I · · I ······ ► · · · ···«····« ·«···········
II
· 1 · dP dP dfi • · · · O U X z 2 • · · · -H O 0 3 77654 15
Esimerkki 17 4-hydroksi-N-propyyli-kinoliini-3-karboksi-amidi
Suspentoitiin 2,17 g 4-hydroksi-3-kinoliini-kar- 3 boksyylihapon etyyliesteriä 20 cm :iin propyyliamiinia, 5 jossa oli vähäinen määrä natriumhydridiä, kuumennettiin reaktioseos kiehuvaksi ja pidettiin sitä sitten 50°C:ssa koko ajan sekoittaen 16 tuntia, kaadettiin se veteen, tehtiin happamaksi etikkahapol1 a, lingottiin suspensio, pestiin tuote vedellä, kuivattiin se lämpökaapissa 10 100°C:ssa, kiteytettiin uudelleen metanolista ja saatiin näin 1,1 g haluttua tuotetta, sp. = 210°C.
Analyysi: cj3H]4N2°2 = 23,26 Laskettu: C % 67,8 H % 6,13 N % 12,16 Saatu: 67,8 6,2 12,10.
15 Farmakologinen tutkimus: 1°) Affiniteetti bentsodiatsepiinireseptorin suhteen
Tekniikka on saanut vaikutteita Möhlerin ja Okadan julkaisussa Science no. 198, sivut 849-851 (1977) kuvaa- 20 masta menetelmästä. Homogenoitiin suhteessa 1:20 (pai-no/tilavuus) 0,32 M sakkaroosiin urospuolisilta keskimäärin 150 g painavilla rotilla otettua aivokuorta. Homogenoitua seosta sentrifugoitiin 10 minuuttia 0°C:ssa teholla 1000 g ja sentrifugoitiin sen jälkeen superna-25 tanttia teholla 30 000 g 20 minuuttia +4°C:ssa. Saostuma suspentoitiin 20 tilavuuteen Tris HcL 50 mM pH 7,4 -puskuria ja sentrifugoitiin teholla 30 000 g 20 minuutin ajan -4°C:ssa. Saatu uusi sakka suspentoitiin 50 ml:aan Krebs Tris HcL pH 7,4-puskuria.
30 Sen jälkeen inkuboitiin 30 minuutin ajan 0°C:ssa -9 3 2 ml:n suspensioeriä, jotka sisälsivät 10 M H Diatsepamia sekä pelkästään että yhdistettynä kasvaviin pitoisuuksiin testattavaa tuotetta tai sitten 10 °M ei-radioaktiivista Diatsepamia ei-spesifisen kiinnittymisen 35 määrittämiseksi.
ie 77654
Inkuboidut suspensiot suodatettiin Whatman GF/C-suodattimilla, jotka pestiin kaksi kertaa 5 ml :12a Krebs Tris HcL pH 7,4 -puskuria 0°C:ssa.
Suodattimien radioaktiivisuus mitattiin nestetui-5 ketekniika22 a.
Testatun tuotteen affiniteetti bentsodiatsepiini-reseptoreiden suhteen i2maistaan CI,-Q-arvona: pitoisuutena, joka estää 50 % Diatsepamin spesifisestä sitoutumisesta .
20 Saadut tu2okset olivat seuraavan2aiset:
Esimerkki CI50 nM^ 1 4Ö 6 4,4 7 22 25 8 3,7 9 6,7 22 54 2 4 6,6 17 2,2 20 Nämä tu2okset osoittavat, että tämän hakemuksen tuottei22a on voimakas affiniteetti bentsodiatsepiini-reseptoreiden suhteen.
2°) Akuutin myrkyllisyyden tutkimus 25 Eri testattavien yhdisteiden tappavat annokset arvioitiin sen jä2keen kun niitä o2i annettu suun kautta hiiri21e.
DliQ-arvoksi nimitetään maksimiannosta, joka ei aiheuta kuo2emaa.
30 Esimerkkien 2-17 tuotteiden Dl^-arvo on suurempi kuin 400 mg/kg.
Il

Claims (8)

17 7 7 6 5 4
1. Menetelmä uusien kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia anksiolyytteinä ja 5 joiden yleinen kaava on (I) 0Π o jryK'c_^2
10 R 7 II , 2) (I) jossa R, joka on asemassa 6 tai 7, tarkoittaa vety- tai ha-logeeniatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkoksiryh-15 mää, on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyy-liryhmä ja R2 on ryhmä NHR^, jossa R^ on 2-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyyliryhmä, joka on substituoi-tu yhdellä tai kahdellä 1-4 hiiliatomia sisältävällä al-koksiryhmällä sillä edellytyksellä, että jos on ainoastaan 20 yksi metoksiryhmä, niin se ei voi olla para-asemassa, fenyyliryhmä, joka on substituoitu 2-5 hiiliatomia sisältävällä alkoksikarbonyyliryhmällä, trifluorimetyyliryhmällä tai di-C^_^-alkyyliaminoryhmällä tai hydroksiryhmällä; tai pyridyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä tai kahdella 25 halogeeniatomilla, sekä niiden epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa muodostettujen happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) « H 30. i r—(ΎΥ "x (ii) 18 77654 jossa R ja tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloo-riatomi tai hydroksi- tai etoksiryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III)
5 H-R2 (III) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste erotetaan ja tarvittaessa muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (III) mukaista yhdistettä, jossa R2 = NHR^, jossa R^ on substi-tuoitu fenyyli- tai pyridyyliryhmä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-15 n e t t u siitä, että valmistetaan 4-hydroksi-N-n-propyyli- kinoliini-3-karboksiamidi tai jokin sen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostettu additiosuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 4-hydroksi-N-n-butyylikinoliini-3- 20 karboksiamidi tai jokin sen epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostettu additiosuola. Il 19 77654
1. Förfarande för framställning av nya kinolinderi-vat, vilka är användbara säsom anxiolyter och vilka har 5 den allmänna formeln (I) OH o A-Rt jYY 2 (1) väri R, vilken är i 6- eller 7-ställningen, betecknar en väte- eller halogenatom eller en alkoxigrupp med 1-4 ha-15 logenatomer, R^ är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och R2 är gruppen NHR^, väri R^ är en alkylgrupp med 2-6 kolatomer, en fenylgrupp substituerad med en eller tvä alkoxigrupper med 1-4 kolatomer under för-behäll, att ifall det finns endast en metoxigrupp, sä kan 20 densamma icke vara i para-ställningen, en fenylgrupp substituerad med en alkoxikarbonylgrupp med 2-5 kolatomer, en trifluormetylgrupp eller en di-C^_^-alkylaminogrupp eller en hydroxigrupp; eller en pyridylgrupp substituerad med en eller tvä halogenatomer, samt deras syraadditionssalt-25 er med oorganiska eller organiska syror, känneteck-n a t därav, att en förening med formeln (II) OH O 30 r--I (II)
FI822509A 1981-07-17 1982-07-14 Foerfarande foer framstaellning av nya kinolinderivat, vilka aer anvaendbara saosom anxiolyter. FI77654C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8113957 1981-07-17
FR8113957A FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1981-07-17 Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822509A0 FI822509A0 (fi) 1982-07-14
FI822509L FI822509L (fi) 1983-01-18
FI77654B true FI77654B (fi) 1988-12-30
FI77654C FI77654C (fi) 1989-04-10

Family

ID=9260604

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822509A FI77654C (fi) 1981-07-17 1982-07-14 Foerfarande foer framstaellning av nya kinolinderivat, vilka aer anvaendbara saosom anxiolyter.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4450167A (fi)
EP (1) EP0070767B1 (fi)
JP (1) JPS5818361A (fi)
KR (1) KR880002232B1 (fi)
AT (1) ATE12635T1 (fi)
AU (1) AU552147B2 (fi)
CA (1) CA1204441A (fi)
DE (1) DE3262985D1 (fi)
ES (1) ES514053A0 (fi)
FI (1) FI77654C (fi)
FR (1) FR2509728A1 (fi)
HU (1) HU186561B (fi)
ZA (1) ZA824746B (fi)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2564832B1 (fr) * 1984-05-23 1987-05-15 Panmedica Sa Nouveaux n-acyl derives d'amino-acides et leurs esters, leur procede de preparation et medicaments les contenant
ZA854556B (en) * 1984-06-25 1986-08-27 Roussel Uclaf Derivatives of isoxazoloquinolinone,process and intermediates for preparation,use as medicaments,and compositions containing them
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
US4602014A (en) * 1984-07-09 1986-07-22 Ciba-Geigy Corporation Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
EP0172004B1 (en) * 1984-08-15 1990-03-21 The Boots Company PLC Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2585356B1 (fr) * 1985-07-25 1987-10-23 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-oh quinoleine carboxylique substitues en 2 par deux fonctions hydroxyle eventuellement etherifiees ou esterifiees, leurs procedes de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
FR2593811B1 (fr) * 1986-01-24 1989-03-31 Sanofi Sa Derives alcoyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 quinoleine carboxamide-3, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
FR2593810B1 (fr) * 1986-01-24 1988-04-22 Sanofi Sa Derives de la quinoleine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
GB8610981D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Quinoline amides
GB8610980D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Heterocyclic fused tricyclic compounds
US5235054A (en) * 1992-07-15 1993-08-10 Pfizer Inc. 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines
IL127559A0 (en) 1996-06-20 1999-10-28 Univ Texas Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
DE19738616A1 (de) * 1997-09-04 1999-03-11 Clariant Gmbh 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure-Derivate als Lichtschutzmittel
US6429207B1 (en) * 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
CN1158264C (zh) * 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
CA2313055A1 (en) 1997-12-03 1999-06-10 Atsuro Nakazato 1,2-dihydro-2-oxoquinoline derivatives
BR9814323A (pt) * 1997-12-22 2004-06-29 Upjohn Co 4-hidroxiquinolina-3-carboxamidas e hidrazidas como agentes antiviróticos
EP1056724B1 (en) 1998-02-26 2005-05-25 Neurogen Corporation Substituted cycloalkyl-4-oxonicotinic carboxamides; gaba brain receptor ligands
BR0010308A (pt) * 1999-05-06 2002-01-08 Neurogen Corp Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com o agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor de gabaa, para localizar receptores de gabaa em uma amostra de tecido, para inibir a ligação de um composto de benzodiazepina a um receptor de gabaa e para alterar a atividade da transdução de sinal dos receptores de gabaa, e, composição farmacêutica embalada
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101891680B (zh) * 2004-06-24 2014-10-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
EP1979367A2 (en) * 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
ES2624554T3 (es) 2005-12-28 2017-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formas sólidas de n- [2,4 - bis (1,1 - dimetiletil) - 5 - hidroxifenil] - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolina - 3 - carboxamida
CA2741718A1 (en) * 2008-10-23 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2408750B1 (en) 2009-03-20 2015-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN103068804B (zh) 2010-08-27 2015-08-19 格吕伦塔尔有限公司 作为kcnq2/3调节剂的取代的2-氧基-喹啉-3-甲酰胺
US8445512B2 (en) 2010-08-27 2013-05-21 Gruenenthal Gmbh Substituted quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
TW201211007A (en) 2010-08-27 2012-03-16 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
PT2609086E (pt) 2010-08-27 2015-06-30 Gruenenthal Gmbh 2-oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3
EP2611780A1 (en) 2010-09-01 2013-07-10 Grünenthal GmbH Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
NZ629199A (en) 2012-02-27 2017-01-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2963945C (en) 2014-10-07 2023-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11505528B2 (en) 2017-08-04 2022-11-22 Axial Therapeutics, Inc. Inhibitors of microbially induced amyloid
GB202016245D0 (en) * 2020-10-13 2020-11-25 Univ College Cardiff Consultants Ltd Compounds

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR960299A (fi) * 1950-04-15
DE540697C (de) * 1925-08-11 1933-01-28 Chemische Ind Ges Verfahren zur Darstellung einseitig acylierter Diamine
US2504875A (en) * 1945-06-04 1950-04-18 Us Sec War Method for producing 4-hydroxyquinolines
US2504896A (en) * 1945-06-04 1950-04-18 Us Sec War Method of preparing intermediates suitable for conversion into nuclear substituted heterocyclic compounds
US2614121A (en) * 1946-03-01 1952-10-14 Charles C Price Process for making intermediates for producing basic compounds
US2798070A (en) * 1954-02-04 1957-07-02 Mcneilab Inc Quaternary quinoline carboxamide salts and method of preparing same
DE1908548A1 (de) * 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
US3755332A (en) * 1971-07-01 1973-08-28 Ciba Geigy Corp Substituted 4 indazolaminoquinolines
GB1433774A (en) * 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
FR2221126B2 (fi) * 1973-03-12 1977-01-28 Roussel Uclaf
CA1034124A (en) * 1973-05-11 1978-07-04 Ciba-Geigy Ag Process for the manufacture of new quinolines
CH578536A5 (en) * 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
JPS5291876A (en) * 1976-01-27 1977-08-02 Roussel Uclaf Novel derivatives of 33quinolinecarboxylic acid and medicine comprising same
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE2730061A1 (de) * 1977-07-02 1979-01-18 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolin-derivaten
FR2443467A1 (fr) * 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE2854190C2 (de) * 1978-12-15 1980-11-27 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von lasierenden Pigmentformen des Indanthrens und des chlorierten Indanthrone

Also Published As

Publication number Publication date
FR2509728A1 (fr) 1983-01-21
DE3262985D1 (en) 1985-05-15
JPS5818361A (ja) 1983-02-02
ES8305335A1 (es) 1983-04-01
AU8611882A (en) 1983-01-20
EP0070767B1 (fr) 1985-04-10
FR2509728B1 (fi) 1985-03-01
CA1204441A (fr) 1986-05-13
KR840000501A (ko) 1984-02-22
ATE12635T1 (de) 1985-04-15
EP0070767A1 (fr) 1983-01-26
KR880002232B1 (ko) 1988-10-20
FI822509A0 (fi) 1982-07-14
ES514053A0 (es) 1983-04-01
FI77654C (fi) 1989-04-10
HU186561B (en) 1985-08-28
AU552147B2 (en) 1986-05-22
US4450167A (en) 1984-05-22
FI822509L (fi) 1983-01-18
ZA824746B (en) 1983-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77654B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya kinolinderivat, vilka aer anvaendbara saosom anxiolyter.
US4880806A (en) 1-Cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazinyl-1,4-Dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US4894458A (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
DE3789878T2 (de) 8-Alkoxychinolinkarbonsäure und Salze davon, die sich durch selektive Toxizität auszeichnen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
CN101193862B (zh) 羟基苯甲酰胺衍生物和其作为hsp90抑制剂的用途
DK171330B1 (da) Pyridoncarboxylsyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt antibakterielt farmaceutisk præparat
HU200452B (en) Process for production of derivatives of quinoline and medical compositions containing them as active substance
US5281620A (en) Compounds having antitumor and antibacterial properties
JPS63230687A (ja) カルボスチリル誘導体
CZ153594A3 (en) Therapeutically active substances
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
TW205037B (fi)
EP0597003A1 (en) Quinoline derivatives as immunostimulants
IL102087A (en) 6,9 Bits (Amino-Transformed (Benzo] G] Isoquinoline-1,5-Diones, Pharmaceutical Containers Containing and Preparing Them
NO163329B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre og 7-(pyrrol-1-yl)-1-etyl-1,4-dihydro-4-okso-(1,8-naftyridin)-3-karboksylsyre.
BE899399A (fr) Derives d&#39;acide quinolone-carboxylique.
EP0181521A1 (en) Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds
Rao et al. Synthesis of fluorinated 2-phenyl-4-quinolones from pyrrole-2, 3-diones
US5712289A (en) Quinoline-5,8-diones and methods of using them
FI73673C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 1,5-difenylpyrazolin-3-on-foereningar.
FI91755C (fi) Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi
US5525611A (en) Lavendamycin analogs and methods of making and using them
HU186951B (en) Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them
JPS6335623B2 (fi)
JPH04128288A (ja) キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: ROUSSEL-UCLAF