PT2609086E - 2-oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3 - Google Patents

2-oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3 Download PDF

Info

Publication number
PT2609086E
PT2609086E PT117548362T PT11754836T PT2609086E PT 2609086 E PT2609086 E PT 2609086E PT 117548362 T PT117548362 T PT 117548362T PT 11754836 T PT11754836 T PT 11754836T PT 2609086 E PT2609086 E PT 2609086E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
residue
aliphatic
aliphatic residue
unsubstituted
mono
Prior art date
Application number
PT117548362T
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Schröder
Gregor Bahrenberg
Achim Kless
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PT2609086E publication Critical patent/PT2609086E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "2-Oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de KCNQ2/3" 0 invento refere-se a 2-oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas, a composições farmacêuticas contendo estes compostos e também a estes compostos para utilização no tratamento e/ou profilaxia de dor e doutras doenças e/ou perturbações. 0 tratamento da dor, em particular da dor neuropática, é de grande importância em medicina. Existe uma necessidade em todo o mundo para terapias da dor eficazes. A necessidade de acção urgente para um tratamento orientado a alvos de estados de dor crónica e não crónica, apropriado para o paciente, pelo qual deve ser entendido o tratamento bem-sucedido e satisfatório da dor para o paciente, está também documentada no grande número de trabalhos científicos que têm sido recentemente publicados no campo dos analgésicos aplicados e da investigação fundamental sobre a nocicepção.
Um aspecto patofisiológico da dor crónica é a sobre-excitabilidade dos neurónios. A excitabilidade neuronal é decisivamente influenciada pela actividade de canais de K+, uma vez que estes determinam decisivamente o potencial de membrana em repouso da célula e deste modo o limiar de excitabilidade. Canais de K+ heteroméricos do subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) são expressos em neurónios de várias regiões do sistema nervoso central (hipocampo, amígdala) e periférico (gânglios da raiz dorsal) e regulam a sua excitabilidade. A activação de canais de K+ KCNQ2/3 conduz a uma hiperpolarização da membrana celular e, associado a isto, a uma diminuição na excitabilidade eléctrica destes neurónios. Neurónios dos gânglios da raiz dorsal expressando KCNQ2/3 estão envolvidos da transmissão de estímulos nociceptivos a partir da periferia para a medula espinal (Passmore et al., J. Neurosci. 2003; 23(18) : 7227-36) .
Por conseguinte tem sido possível detectar uma actividade analgésica em modelos de neuropatia pré-clínica e de dor inflamatória para o agonista de KCNQ2/3 a retigabina (Blackburn-Munro e Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003; 460(2-3); 109-16; Dost et al. , Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2004; 369 (4) : 382-390) . 0 canal de K+ KCNQ2/3 representa assim um ponto de partida adequado para o tratamento da dor; em particular da dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor crónica, dor aguda, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral e muscular (Nielsen et al., Eur. J. Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), em particular de dor neuropática e inflamatória.
Além disso, o canal de K+ KCNQ2/3 é um alvo adequado para terapia de um grande número de outras doenças, tais como, por exemplo, enxaqueca (US2002/0128277), doenças cognitivas (Gribkoff, Expert Opin. Ther. Targets 2003; 7(6): 737-748), ansiedade (Korsgaard et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden et al. , Expert Opin. Ther. Pat. 2004; 14(4): 457-469; Gribkoff, Expert Opin. Ther. Targets 2008, 12(5) : 565-81; Miceli et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2008, 8(1): 65-74), incontinência urinária (Streng et al., J. Urol. 2004; 172: 2054-2058), dependência (Hansen et al., Eur. J. Pharmacol. 2007, 570(1-3): 77-88), mania/perturbações bipolares (Dencker et al. , Epilepsy Behav. 2008, 12(1): 49-53) e disquinésias associadas a distonia (Richter et al., Br. J. Pharmacol, 2006, 149(6): 747-53). São conhecidas quinolinas substituídas e outros compostos e.g. da EP 1 142 877; I.V. Ukrainets et al. , Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol. 42, No. 4, 2006, páginas 475-487; I.V. Ukrainets et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol. 46, No. 4, 2010, páginas 445-451; I.V. Ukrainets et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Kluwer, Vol. 43, No. 1, 2007, páginas 58-62; US 2007/254862, US 2007/249605 e WO 2005/049608.
Compostos substituídos que têm uma afinidade pelo canal de K+ KCNQ2/3 são conhecidos e.g. da especialidade anterior (WO 2008/046582, WO 2010/046108). Quinolonas substituídas são conhecidas e.g. da W02007/070359. Compostos de quinolinona substituída são ainda conhecidos da WO 2008/113006.
Existe uma procura de compostos adicionais possuindo propriedades comparáveis ou melhores, não apenas no que se refere à afinidade por canais de K+ KCNQ2/3 per se (potência, eficácia).
Assim, pode ser vantajoso melhorar a estabilidade metabólica, a solubilidade em meio aquoso ou a permeabilidade dos compostos. Estes factores podem ter um efeito benéfico na biodisponibilidade oral ou podem alterar o perfil PK/PD (farmacocinético/farmacodinâmico); isto pode conduzir, por exemplo, a um período de eficácia mais benéfico. Uma interacção fraca ou não existente com moléculas de transportador, que estão envolvidas na ingestão e na excreção de composições farmacêuticas, deve também ser considerada como uma indicação de biodisponibilidade melhorada e no máximo de interacções baixas de composições farmacêuticas. Adicionalmente, as interacções com as enzimas envolvidas na decomposição e na excreção de composições farmacêuticas deverão também ser tão baixas quanto possível, uma vez que os resultados destes testes também sugerem que são de esperar no máximo interacções baixas, ou nenhumas interacções de todo, de composições farmacêuticas.
Adicionalmente, pode ser vantajoso se os compostos mostrarem uma elevada selectividade em relação a outros receptores da família KCNQ (especificidade), e.g. em relação a KCNQ1, KCNQ3/5 ou KCNQ4. Uma selectividade elevada pode ter um efeito positivo sobre o perfil de efeitos secundários; por exemplo é conhecido que compostos que (também) têm uma afinidade por KCNQ1 têm provavelmente um potencial para efeitos secundários cardíacos. Por conseguinte, pode ser desejável uma selectividade elevada em relação a KCNQ1. No entanto, pode também ser vantajoso que os compostos exibam uma selectividade elevada em relação a outros receptores. Por exemplo, pode ser vantajoso que os compostos exibam uma afinidade baixa pelo canal de iões hERG ou pelo canal de iões cálcio do tipo L (sítio de ligação de fenilalquilamina, benzotiazepina, di-hidropiridina) uma vez que é conhecido que estes receptores têm possivelmente um potencial para efeitos secundários cardíacos. Adicionalmente, uma selectividade melhorada em relação à ligação a outras proteínas endogénicas (i.e. receptores ou enzimas) pode resultar num melhor perfil de efeitos secundários e, consequentemente, numa tolerância melhorada.
Deste modo é um objectivo do invento proporcionar novos compostos possuindo vantagens em relação aos compostos da especialidade anterior. Estes compostos deverão ser adequados em particular como ingredientes activos farmacológicos em composições farmacêuticas, preferivelmente em composições farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia de perturbações e/ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por canais de K+ KCNQ2/3.
Esse objectivo é conseguido pela matéria sujeito das reivindicações de patente.
Constatou-se, surpreendentemente, que compostos substituídos da fórmula geral (I) apresentada abaixo são adequados para o tratamento da dor. Constatou-se também, surpreendentemente, que compostos substituídos da fórmula geral (I) apresentada abaixo possuem também uma afinidade excelente pelo canal de K+ KCNQ2/3 e por isso são adequados para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças que são mediadas pelo menos em parte por canais de K+ KCNQ2/3 Os compostos substituídos actuam por isso como moduladores, i.e. agonistas ou antagonistas, do canal de K+ KCNQ2/3. 4-hidroxi-2-quinolona-3-carboxamidas e 2-quinolona-3-carboxamidas não substituídas na posição 4 são conhecidas da EP 1142877, Chemistry of heterocyclic compounds, vol. 42 (2006), páginas 475-487, vol. 46 (2010), páginas 445-451 e vol. 43 (2007), páginas 58-62. Certas 2-quinolona-3- carboxamidas são conhecidas para inibição de prolil-hidroxilase da US 2007/0249605 e para modulação de receptores canabinóides CBX da US 2007/254862 (composto JTE-907). A WO 2005/049608 revela 2-quinolona-3-carboxamidas não substituídas na posição 4 comportando um resíduo heterociclilamino como agonistas de receptor 5-HT4.
Deste modo, o presente invento refere-se a um composto substituído de fórmula geral (I),
onde X designa 0 ou S, preferivelmente 0, R1 representa um resíduo alifático Ci-io, não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalifático C3-10 não substituído ou mono ou poli-subst ituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Ci-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático Ci-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=0)H; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático Ci- # um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -NH-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -N (resíduo alifático 01-4)2, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0) -resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-C1-4 resíduo alifático, um S (=0) 2-0-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=0)H; C(=0)-0H; C(=0)-NH2; SCF3; S(=0)2-0H; NO2; 0CF3; um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático Ci-4, um C (=0) -NH-resíduo alifático ¢1-4, um C (=0)-N (resíduo alifático ¢1-4)2, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-)2, um NH-¢ (=0) -resíduo alifático ¢1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático ¢1-4, um N (resíduo alifático ¢1-4)-d (=0)-resíduo alifático C1-4, ou um N (resíduo alifático C1-4) -S (=0) 2-resíduo alifático ¢1-4, onde o resíduo alifático Ci- 4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H, R7 representa um resíduo alifático C1-10, não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalif ático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono, nos quais um "grupo alifático" e um "resíduo alifático" podem em cada caso ser ramificados ou não ramificados, saturados ou insaturados, nos quais um "resíduo cicloalifático" e um "resíduo heterocicloalifático" podem em cada caso ser saturados ou insaturados, nos quais "mono ou poli-substituído" em relação a um "grupo alifático" e a um "resíduo alifático" se refere, em relação aos resíduos ou grupos correspondentes, à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH(resíduo alifático C1-4) , um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-0-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, CH0, C00H, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0)-N (resíduo alifático 01-4)2; nos quais "mono ou poli-substituído" em relação a um "resíduo cicloalifático" e a um "resíduo heterocicloalifático" se refere, em relação aos resíduos correspondentes, à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático Ci- \ i, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, =0, OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S(=0)20H, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-0- resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, CH0, C00H, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0)-N (resíduo alifático 01-4)2; nos quais "mono ou poli-substituído" em relação a "arilo" e a um "heteroarilo" se refere, em relação aos resíduos correspondentes, à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F,
Cl, Br, I, NO2, NH2,
um NH(resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, um NH-C (=0) -resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0) -resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-O-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, C (=0) H, C(=0)0H, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalifático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, benzilo, arilo, heteroarilo, C(=0)-NH2, um C(=0)-NH(resíduo alifático C1-4) e um C (=0) -N (resíduo alifático 01-4)2; com a excepção dos compostos seguintes: • 1-etil-N-(4-metoxibenzil)-4-meti1-2-oxo-1,2-di- hidroquinolina-3-carboxamida e 1-propil-N-(4- metoxibenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida na forma dos compostos livres, do racemato, dos enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereómeros em qualquer proporção de mistura, ou de um enantiómero ou diastereómero individual, ou na forma dos sais de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, ou na forma dos solvatos, em particular hidratos.
Os termos "resíduo alifático C1-10", "resíduo alifático Ci- ê', "resíduo alifático Ci-δ" e "resíduo alifático C1-4" e "resíduo alifático C1-2" compreendem no sentido deste invento resíduos de hidrocarboneto alifáticos saturados ou insaturados acíclicos, que podem ser ramificados ou não ramificados e também não substituídos ou mono ou poli-substituídos, contendo 1 a 10, ou 1 a 8, ou 1 a 6, ou 1 a 4 ou 1 a 2 átomos de carbono, respect ivamente, i.e. alcanilos C1-10, alcenilos C2-10 e alcinilos C2-10, bem como alcanilos C1-8, alcenilos C2-8 e alcinilos C2-8, bem como alcanilos C1-6, alcenilos C2-6 e alcinilos C2-6, bem como alcanilos C1-4, alcenilos C2-4 e alcinilos C2-4, bem como alcanilos C1-2, alcenilos C2 e alcinilos C2, respectivamente. Neste caso, os alcenilos compreendem pelo menos uma ligação dupla C-C (uma ligação C=C) e os alcinilos compreendem pelo menos uma ligação tripla C-C (uma ligação C C) . Preferivelmente, os resíduos alifáticos ã© seleccionados entre o grupo consistindo de resíduos alcanilo (alquilo) e resíduos alcenilo, mais preferivelmente são resíduos alcanilo. Resíduos alcanilo Ci-io preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo e n-decilo. Resíduos alcanilo Ci-8 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, n-heptilo e n-octilo. Resíduos alcanilo Ci-6 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo e n-hexilo. Resíduos alcanilo C1-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. Resíduos alcenilo C2-10 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etenilo (vinilo) , propenilo (-CtbCfNCfh, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo e decenilo. Resíduos alcenilo C2-8 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etenilo (vinilo), propenilo (-CfhCfNCfh, -CH=CH-CH3, -C (=0¾) -CH3) , butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo e octenilo. Resíduos alcenilo C2-6 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3) , butenilo, pentenilo e hexenilo. Resíduos alcenilo C2-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etenilo (vinilo), propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3) e butenilo. Resíduos alcinilo C2-10 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etinilo, propinilo (-CH2-C CH, -C CHCH butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo e decinilo. Resíduos alcinilo C2-8 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etinilo, propinilo (-CH2-C CH, -C CHCfbutinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo e octinilo. Resíduos alcinilo C2-6 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etinilo, propinilo (-CH2-C CH, -C CHCHbutinilo, pentinilo e hexinilo. Resíduos alcinilo C2-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de etinilo, propinilo (-CH2-C CH, - C C-£)H e butinilo.
Os termos "resíduo cicloalif ático C3-6" e "resíduo cicloalif ático C3-10" significam para os propósitos deste invento hidrocarbonetos alifáticos cíclicos contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, respectivamente, onde os hidrocarbonetos em cada caso podem ser saturados ou insaturados (mas não aromáticos), não substituídos ou mono ou poli-substituídos. Os resíduos cicloalifáticos podem estar ligados à estrutura geral superordenada respectiva através de qualquer membro do anel desejado e possível do resíduo cicloalifático. Os resíduos cicloalifáticos podem também estar condensados com sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cíclicos, aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, i.e. com resíduos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arilo ou heteroarilo que por sua vez podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos. Os resíduos cicloalif áticos C3-10 podem para além disso ter uma única ou múltiplas pontes tal como, por exemplo, no caso de adamantilo, biciclo[2.2.1]heptilo ou biciclo [ 2.2.2 ] oct ilo . Resíduos cicloalif áticos C3-10 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclo-octilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo,
ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclo-octenilo. Resíduos cicloalifáticos C3-6 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclopentenilo e ciclo-hexenilo.
Os termos "resíduo heterocicloalifático de 3-6 membros" e "resíduo heterocicloalifático de 3-10 membros" significam para os propósitos deste invento resíduos heterocicloalifáticos saturados ou insaturados (mas não aromáticos) possuindo 3-6, i.e. 3, 4, 5 ou 6 membros de anel, e 3-10, i.e. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros de anel, respectivamente, nos quais em cada caso pelo menos um, se apropriado também dois ou três átomos de carbono estão substituídos por um heteroátomo ou um grupo de heteroátomo cada um seleccionado independentemente do outro entre o grupo consistindo de 0, S, S (=0) 2, N, NH e N (alquilo Ci-s) , preferivelmente N(CH3) , onde os membros do anel podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos. 0 resíduo heterocicloalifático pode estar ligado à estrutura geral superordenada através de qualquer membro do anel desejado e possível do resíduo heterocicloalifático. Os resíduos heterocicloalifáticos podem também estar condensados com sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados (hetero)cicloalifáticos ou aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, i.e. com resíduos cicloalifáticos, heterocicloalifáticos, arilo ou heteroarilo, que por sua vez podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituído. Resíduos heterocicloalifáticos preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de azetidinilo, aziridinilo, azepanilo, azocanilo, diazepanilo, ditiolanilo, di-hidroquinolinilo, di-hidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dioxepanilo, di-hidroindenilo, di-hidropiridinilo, di-hidrofuranilo, di-hidroisoquinolinilo, di-hidroindolinilo, di-hidroisoindolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, piperidinilo, pirazolidinilo, piranilo, tetra-hidropirrolilo, tetra-hidropiranilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, tetra-hidroindolinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiridinilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidropiridoindolilo, tetra-hidronaftilo, tetra-hidrocarbolinilo, tetra-hidroisoxazolopiridinilo, tiazolidinilo e tiomorfolinilo. 0 termo "arilo" significa para o propósito deste invento hidrocarbonetos aromáticos possuindo 6 a 14 membros de anel, incluindo fenilos e naftilos. Cada resíduo arilo pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, onde os substituintes de arilo podem ser o mesmo ou diferentes e em qualquer posição desejada e possível do arilo. 0 arilo pode estar ligado à estrutura geral superordenada através de qualquer membro do anel desejado e possível do resíduo arilo. Os resíduos arilo podem também estar condensados com sistemas de anel saturados, (parcialmente) insaturados (hetero)cicloalifáticos ou aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, i.e. com um resíduo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo ou heteroarilo, que por sua vez podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos. Exemplos de resíduos arilo condensados são benzodioxolanilo e benzodioxanilo. Preferivelmente, arilo é seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fluorenilo e antracenilo, cada um dos quais pode estar respectivamente não substituído ou mono ou poli-substituído. Um arilo particularmente preferido é fenilo, não substituído ou mono ou poli-substituído. 0 termo "heteroarilo" para o propósito deste invento representa um resíduo aromático cíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos 1, se apropriado também 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos, onde os heteroátomos são, cada um, seleccionados independentemente do outro entre o grupo S, N e 0 e o resíduo heteroarilo pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; no caso de substituição no heteroarilo, os substituintes podem ser o mesmo ou diferentes e estar em qualquer posição desejada e possível do heteroarilo. A ligação à estrutura geral superordenada pode ser realizada através de qualquer membro do anel desejado e possível do resíduo heteroarilo. 0 heteroarilo pode também ser parte de um sistema bi- ou policíclico possuindo até 14 membros de anel, onde o sistema de anel pode ser formado com anéis saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cicloalifáticos ou aromáticos ou heteroaromáticos adicionais, i.e. com um resíduo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo ou heteroarilo, que por sua vez podem estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos. É preferível que o resíduo heteroarilo seja seleccionado entre o grupo consistindo de benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo e triazinilo. Furilo, piridilo, oxazolilo, tiazolilo e tienilo são particularmente preferidos.
Os termos "arilo, heteroarilo, um residuo heterocicloalifático ou urn residuo cicloalifático ligados através de um grupo alifático C1-4 ou através de um grupo alifático Ci-8" significam para o propósito do invento que as expressões" arilo, heteroarilo, residuo heterocicloalifático e residuo cicloalifático" têm os significados acima definidos e estão ligados à estrutura geral superordenada respectiva através de um grupo alifático C1-4 ou através de um grupo alifático Ci-8, respectivamente. 0 grupo alifático Ci-4 e o grupo alifático Ci-8 em todos os casos podem ser ramificados ou não ramificados, não substituídos ou mono ou poli-substituídos. 0 grupo alifático Ci-4 em todos os casos pode ser adicionalmente saturado ou insaturado, i.e. pode ser um grupo alquileno Ci-4, um C2-4 grupo alcenileno ou um C2-4 grupo alcinileno. 0 mesmo se aplica a um grupo alifático C1-8, i.e. um grupo alifático C1-8 em todos os casos pode ser adicionalmente saturado ou insaturado, i.e. pode ser um grupo alquileno C1-8, um grupo alcenileno C2-8 ou um grupo alcinileno C2-8. Preferivelmente, o grupo alifático C1-4 é um grupo alquileno C1-4 ou um grupo alcenileno C2-4, mais preferivelmente um grupo alquileno C1-4. Preferivelmente, o grupo alifático C1-8 é um grupo alquileno C1-8 ou um grupo alcenileno C2-8, mais preferivelmente um grupo alquileno. Grupos alquileno C1-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, - CB~ Ch-CH2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH (CH2CH3) -, -CH2- (CH2) 2-CH2-, - CH(CB)-CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH (CH3)-CH (CH3)-, - CH (CèEH3) -CH2-, -C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3) - e - C (CH) (CH2CH3)-. Grupos alcenileno C2-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de -CH=CH-, - CH=CH- CH , -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-, - CH=CHCH=CH-, -C (CH3) =CH-CH2-, -CH=C (CH3) -CH2-, - C (CH) =C (CH3) - e -C (CH2CH3) =CH- . Grupos alcinileno C2-4 preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de - C c-, -c S-PB-C C-CHEH2-, -c C-CH (C)H-, -CH2-C C-£H e -C C-C C-. Grupos alquilenq preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, - CB- CH-CH2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH (CH2CH3)-, -CH2- (CH2) 2-CH2-, - CH (CH) -CH2-CH2-, -CHz-CH (CH3) -CH2-, -CH (CH3)-CH (CH3)-, - CH (CèEH3) -CH2-, -C (CH3) 2-CH2-, -CH (CH2CH2CH3)-, - C (CH) (CH2CH3)-, -CH2- (CH2) 3-CH2-, -CH (CH3) -CH2-CH2-CH2-, - CB~ CH (CH) -CH2-CH2-, -CH (CH3)-CH2-CH (CH3)-, - CH (CH) - CH (CH) - CB-, -C (CH3) 2-CH2-CH2-, -CH2-C (CH3) 2-CH2-, - CH (CHCH3) -ch2-ch2-, -CH2-CH (CH2CH3)-CH2-, -C (CH3) 2-CH (CH3)-, - CH (CHCH3)-CH (CH3)-, -C (CH3) (CH2CH3) -CH2-, -CH (CH2CH2CH3)-CH2-, -C (CH2CH2CH3)-CH2-, -CH (CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3) (CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2- e —CH2— (CH2) 4—CH2—. Grupos alcenileno C2-s preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de - CH=CH, -CH=CH-CH2-, -C (CH3) =CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -ch2-ch=ch-ch2-, -ch=ch-ch=ch-, -c (CH3) =ch-ch2-, -ch=c (CH3)-ch2-, - C (CH) =C (CH3)-, -c (CH2CH3) =ch-, -ch=ch-ch2-ch2-ch2-, - CB- ch=cègch2-ch2-, -ch=ch=ch-ch2-ch2- e -ch=ch2-ch-ch=ch2-.
Grupos alcinileno C2-s preferidos são seleccionados entre o grupo consistindo de -C C-, -C C— £H -C C-CHCH 2-,
- C C-CH (C)H-, -CH2-C C-C-H, -C C-C C-, -C ChC-ÇCH - c c-chch2-ch2-, -ch2-c c-chch2-, -c c-c c-ch e - C C-C-Ή c c.
Em relação a "resíduo alifático" e "grupo alifático" o termo "mono ou poli-substituído" refere-se no sentido deste invento, no que diz respeito aos resíduos ou grupos correspondentes, à substituição única ou substituição múltipla, e.g. di-substituição, tri-substituição e tetra-substituição, de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um NH-C (=0) -resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, 0CF3, um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0) -resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 20H, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-0-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, CHO, COOH, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0) -NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0) -N (resíduo alifático C1-4) 2 · 0 termo "poli-substituído" no que diz respeito a resíduos e grupos poli-substituídos inclui a poli-substituição destes resíduos e grupos quer em átomos diferentes quer nos mesmos átomos, por exemplo tri-substituído no mesmo átomo de carbono, como no caso de CF3 ou CH2CF3, ou em vários pontos, como no caso de CH (OH)-CH=CH-CHC12. Por seu lado, um substituinte pode, se apropriado, estar por sua vez mono ou poli-substituído. A substituição múltipla pode ser realizada utilizando o mesmo ou utilizando substituintes diferentes.
Em relação a "resíduo cicloalifático" e "resíduo heterocicloalifático", o termo "mono ou poli-substituído" refere-se no sentido deste invento, no que diz respeito aos resíduos correspondentes, à substituição única ou substituição múltipla, e.g. di-substituição, tri-substituição e tetra-substituição, de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático Ci- Í2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, =0, OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-O-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, CHO, COOH, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0)-N (resíduo alifático Ci-4)2. 0 termo "poli-substituído" no que diz respeito a resíduos e grupos poli-substituídos inclui a poli-substituição destes resíduos e grupos quer em átomos diferentes quer nos mesmos átomos, por exemplo di-substituído no mesmo átomo de carbono, como no caso de 1,1-difluorociclo-hexilo, ou em vários pontos, como no caso de l-cloro-3-fluorociclo-hexilo. Por seu lado, um substituinte pode, se apropriado, estar por sua vez mono ou poli-substituído. A substituição múltipla pode ser realizada utilizando o mesmo ou utilizando substituintes diferentes.
Substituintes preferidos de "resíduo alifático" e "grupo alifático" são seleccionados entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, um 0- (grupo alifático C1-4) -O-resíduo alifático C1-4, um 0- (grupo alifático C1-4) -OH, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático Ci-4, COOH, CONH2, um C (=0) -NH (resíduo alifático Ci-e um C (=0)-N (resíduo alifático 01-4)2.
Substituintes preferidos de "resíduo cicloalifático" e "resíduo heterocicloalifático" são seleccionados entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH(resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, =0, OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um S(=0)2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático Ci- # um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, CONH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0)-N (resíduo alifático 01-4)2.
Em relação a "arilo" e "heteroarilo" o termo "mono ou poli-substituído" no sentido deste invento refere-se à substituição única ou substituição múltipla, e.g. di-substituição, tri-substituição e tetra-substituição, de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-O-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, ON, CF3, C(=0)H, C(=0)0H, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, benzilo, arilo, heteroarilo, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0) -N (resíduo alifático 01-4)2 em um ou se apropriado em átomos diferentes, onde por seu lado, um substituinte pode, se apropriado, estar por sua vez mono ou poli-substituído. A substituição múltipla é realizada utilizando o mesmo ou utilizando substituintes diferentes.
Substituintes preferidos de "arilo" e "heteroarilo" são seleccionados entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
' um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH- S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S(=0)20H, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático Ci-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalifático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, CONH2, um C (=0) -NH (resíduo alifático C1-4) , um C (=0) -N (resíduo alifático 01-4)2, arilo, preferivelmente fenilo, ou benzilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, terc-butilo, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, 0-CH3, 0CF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CH3, SCF3, NO2, NH2, N (CH3) 2, N (CH3) (C2H5) e N (C2H5)2, heteroarilo, preferivelmente piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo ou oxazolilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, CN, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, terc-butilo, C (=0)-OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, O-CH3, 0CF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, S-CH3, SCF3, NO2, NH2, N(CH3)2, N(CH3) (C2H5) e N(C2H5)2.
Os compostos de acordo com o invento são definidos por substituintes, por exemplo por R1, R2 e R3 (substituintes de 1·- geração) que estão por sua vez se apropriado substituídos (substituintes de 2d geração) . Dependendo da definição, estes substituintes dos substituintes podem por sua vez estar re-substituídos (substituintes de 3.a geração). Se, por exemplo, R1 = um resíduo alifático C1-10 (substituinte de l.a geração), então o resíduo alifático C1-10 pode por sua vez estar substituído, por exemplo com um NH-resíduo alifático C1-4 (substituinte de 2.a geração). Isto produz o grupo funcional R1 = (Ci-10 resíduo alifático-NH-resíduo alifático C1-4) · 0 NH-resíduo alifático C1-4 pode então por sua vez estar re-substituído, por exemplo com Cl (substituinte de 3.a geração). Globalmente, isto produz o grupo funcional R1 = C1-10 resíduo alif át ico-NH-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 do NH-resíduo alifático C1-4 está substituído com Cl.
No entanto, numa concretização preferida, os substituintes de 3.a geração podem não estar re-substituídos, i.e. não existem então substituintes de 4.a geração.
Noutra concretização preferida, os substituintes de 2.a geração podem não estar re-substituidos, i.e. não existem então mesmo quaisquer substituintes de 3.a geração. Por outras palavras, nesta concretização, no caso da fórmula geral (I), por exemplo, os grupos funcionais para R1 a R7 podem cada um estar substituídos se apropriado; no entanto, os substituintes respectivos podem então por sua vez não estar re-substituídos.
Em alguns casos, os compostos de acordo com o invento são definidos por substituintes que são ou comportam um resíduo arilo ou heteroarilo, respectivamente não substituído ou mono ou poli-substituído, ou que formam em conjunto com o(s) átomo(s) de carbono ou heteroátomo(s) que os ligam, como o membro de anel ou como os membros de anel, um anel, por exemplo um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído. Ambos estes resíduos arilo ou heteroarilo e os sistemas de anel (hetero)aromático formados deste modo se apropriado podem estar condensados com um resíduo cicloalifático, preferivelmente um resíduo cicloalifático C3- % ou um resíduo heterocicloalifático, preferivelmente um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, ou com arilo ou heteroarilo, e.g. com um resíduo cicloalifático C3-6 tal como ciclopentilo, ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros tal como morfolinilo, ou um arilo tal como fenilo, ou um heteroarilo tal como piridilo, onde os resíduos cicloalifáticos ou heterocicloalifáticos ou resíduos arilo ou heteroarilo condensados deste modo podem por sua vez estar respectivamente não substituídos ou mono ou poli-substituídos.
Em alguns casos, os compostos de acordo com o invento são definidos por substituintes que são ou comportam um resíduo cicloalifático ou um resíduo heterocicloalifático, respectivamente, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído, ou que formam em conjunto com o(s) átomo(s) de carbono ou heteroátomo(s) que os ligam, como o membro de anel ou como os membros de anel, um anel, por exemplo um sistema de anel cicloalifático ou um heterocicloalifático. Ambos estes sistemas de anel cicloalifático ou heterocicloalifático e os sistemas de anel (hetero)cicloalifático formados deste modo se apropriado podem estar condensados com arilo ou heteroarilo ou com um resíduo cicloalifático, preferivelmente um resíduo cicloalif ático C3-6, ou um resíduo heterocicloalif ático, preferivelmente um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, e.g. com um arilo tal como fenilo, ou um heteroarilo tal como piridilo, ou um resíduo cicloalifático tal como ciclo-hexilo, ou um resíduo heterocicloalifático tal como morfolinilo, onde os resíduos arilo ou heteroarilo ou resíduos cicloalifáticos ou heterocicloalifáticos condensados deste modo podem por sua vez respectivamente estar não substituídos ou mono ou poli-substituídos.
Dentro do âmbito do presente invento, o símbolo
utilizado nas fórmulas designa uma ligação de um resíduo correspondente à estrutura geral superordenada respectiva.
Se um resíduo ocorre múltiplas vezes numa molécula, então este resíduo pode ter respectivamente diferentes significados para vários substituintes: se, por exemplo, R2 e R3 significam um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, então o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros pode representar e.g. morfolinilo para R2 e pode representar piperazinilo para R3. 0 termo "sais de ácidos fisiologicamente aceitáveis" no sentido deste invento refere-se a sais do ingrediente activo respectivo com ácidos inorgânicos ou orgânicos que são fisiologicamente aceitáveis - em particular quando utilizados em seres humanos e/ou outros mamíferos. 0 cloridrato é particularmente preferido. Exemplos de ácidos fisiologicamente aceitáveis são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacárico, ácido monometil-sebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 ou 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6-trimetilbenzóico, ácido -lipóico, acetil-glicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido aspártico. Ácido cítrico e ácido clorídrico são particularmente preferidos. 0 termo "sais de bases fisiologicamente aceitáveis" no sentido deste invento refere-se a sais do composto respectivo de acordo com o invento - como um anião, e.g. após desprotonação de um grupo funcional adequado - com pelo menos um catião ou base - preferivelmente com pelo menos um catião inorgânico - que são fisiologicamente aceitáveis - em particular quando utilizados em seres humanos e/ou outros mamíferos. São particularmente preferidos os sais dos metais alcalinos e alcalino-terrosos, em particular sais de (mono-) ou (di)sódio, (mono-) ou (di)potássio, sais de magnésio ou cálcio, mas também sais de amónio [NHXR4-X]+, no qual x = 0, 1, 2, 3 ou 4 e R representa um resíduo alifático Ci-4 ramificado ou não ramificado.
Concretizações preferidas do composto de acordo com a fórmula geral (I) têm as fórmulas gerais (I — I) e/ou (I-II) :
É particularmente preferido um composto de acordo com a fórmula geral (I-I), i.e. um composto de acordo com a fórmula geral (I), onde X designa O.
Concretizações preferidas adicionais do composto de acordo com a fórmula geral (I) têm as fórmulas gerais (Ia), (lb), (Ic) e/ou (Id):
Outra concretização preferida do presente invento é um composto de acordo com a fórmula geral (I), onde R1 designa um resíduo alifático Ci-io, preferivelmente um resíduo alifático Ci-8, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático Ci- i OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático C1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, 0CF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-0H, um resíduo cicloalif ático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, e onde o resíduo cicloalifático C3-10 opcionalmente pode estar ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)- OH, ou designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um O-resíduo alifático Ci- # OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, C (=0)-CH3, C(=0)-C2Hs, C (=0)-O-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalif ático C3- 9 um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros,
benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, C(=0)-CH3, C (=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, e onde o arilo ou o resíduo heteroarilo em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e C (=0)-OH, X representa 0 ou S; R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, preferivelmente representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; um resíduo alifático Ci- t um S-resíduo alifático C1-4, um O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalifático C3-6 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um resíduo alifático Ci- 4 não substituído e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; 0CF3; SCF3; C(=0)H; C(=0)-0H; C(=0)-NH2; S(=0)2-0H; NO2; um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -NH-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-N (resíduo alifático ¢1-4)2, um O-resíduo alifático C1-4, um O-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, e um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, e um O-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um resíduo alifático C1-4 e um O-resíduo alifático C1-4, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4 não substituído, preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H, R7 designa um resíduo alifático Ci-io, preferivelmente um resíduo alifático Ci-8, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático Ci- i OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4 e C (=0) -OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático Ci-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-0H, um resíduo cicloalif ático C3-6, e um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -OH, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
Numa concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R1 designa um resíduo alifático C1-10, preferivelmente um resíduo alifático Ci- % não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático Ci- 4 OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um resíduo cicloalifático C3-6, e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e ¢(=0)-OH, ou designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um O-resíduo alifático Ci- t OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, C (=0)-CH3, C(=0)-C2Hs, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalif ático C3- í um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros,
benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci- ) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, C(=0)-CH3, C (=0) - £H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, e onde o arilo ou o resíduo heteroarilo em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e C(=0)-0H.
Numa concretização preferida adicional do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R1 representa a estrutura parcial (ΤΙ)
onde m designa 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente designa 0, 1 ou 2, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci- ) , OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 ou C (=0) -OH, preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4, mais preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4, ainda mais preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4, e R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -OH, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, preferivelmente quando m é * 0, não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático
Ci-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-residuo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0) -OH, um resíduo cicloalifático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci-), um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- 4 CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H, ou designa - preferivelmente quando m é = 0 - um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros,
benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci- ) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S- resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0) -OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, e onde o resíduo cicloalifático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci- um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H.
Preferivelmente, R1 representa a estrutura parcial (Tl), onde m designa 0, 1 ou 2, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, um 0-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4, preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, um 0-resíduo alifático C1-2 ou um resíduo alifático C1-2, e R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-OH, um resíduo cicloalifático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, ou designa - preferivelmente quando m é = 0 - um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, C(=0)-CH3, C (=0) - Stib, C (=0)-O-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo ou oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, preferivelmente não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0) -OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C (=0)-O-CH3 e C(=0)-O-C2H5, preferivelmente com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 e 0CF3, onde o resíduo cicloalifático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H.
Mais preferivelmente, R1 representa a estrutura parcial (Tl), onde m designa 0, 1 ou 2, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, um 0-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4, preferivelmente cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-2 ou um resíduo alifático Cl-2 , Θ R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa - preferivelmente guando m é = 0 - um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C (=0) -C2H5, C (=0)-O-CH3 e C (=0)-O-C2H5, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, benzilo, fenilo, tienilo ou piridilo, onde benzilo, fenilo, tienilo e piridilo, em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, preferivelmente não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2Hs, C (=0) - 0- CHe C (=0)-O-C2H5, preferivelmente com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 e 0CF3, e onde o resíduo cicloalifático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H.
Numa concretização preferida adicional do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R1 representa a estrutura parcial (Tl), onde m é 0, 1 ou 2 e R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um 0-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; preferivelmente H, F, CH3 ou 0CH3; R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático Ci-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático Ci- 4 não substituído, ou onde m é 0, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; preferivelmente H, F, CH3 ou OCH3; e R8c designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl. Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 e fenilo, onde fenilo pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, preferivelmente não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2Hs, C (=0) -0- CH3 e C (=0)-0-C2H5, preferivelmente com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 e 0CF3. É particularmente preferido um composto de acordo com a fórmula geral (I) que tem a fórmula geral seguinte (Ie):
Em particular, R1 representa arilo, preferivelmente fenilo, ou heteroarilo, preferivelmente piridilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCF3, CF3, CN e CH3, preferivelmente representa fenilo, não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCF3, CF3, CN e CH3, ou representa um resíduo alifático C1-6 não substituído.
Numa concretização preferida adicional do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo X designa 0.
Noutra concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo X designa S.
Numa concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído.
Preferivelmente, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; OCF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 não substituído e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído.
Mais preferivelmente, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4 ou um O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH e um O-resíduo alifático Ci-4 não substituído, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo ou piperidinilo, preferivelmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático Ci-4 não substituído e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, 4- metilpiperazinilo, morfolinilo ou piperidinilo podem em cada caso estar opcionalmente ligados através de um grupo alifático Ci-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, OH, um resíduo alifático C1-4 não substituído e um O-resíduo alifático Ci-4 não substituído.
Ainda mais preferivelmente, R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; NO2; OCF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; terc-butilo; 0-metilo; 0-etilo; 0-(CH2) 2-O-CH3; 0-(CH2)2-0H; S-metilo; S-etilo; ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, e ciclo-hexilo.
Ainda mais preferivelmente, R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de F; Cl; Br; CF3; CN; SCF3; OCF3; CH3; C2H5; n-propilo; isopropilo; t-butilo; ciclopropilo; O-CH3 e O-C2H5.
Em particular, R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de F; Cl; Br; CF3; CH3; C2H5, isopropilo; ciclopropilo; e O-CH3.
Numa concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), os resíduos R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C(=0)H; C(=0)-0H; C(=0)-NH2; S(=0)2-0H; NO2; um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -NH-resíduo alifático C1-4, um C (=0) -N (resíduo alifático ¢1-4)2, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, um NH-C (=0) -resíduo alifático C1-4 e um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, 0H e um 0-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um 0-resíduo alifático C1-4, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4 não substituído, preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H.
Preferivelmente, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; 0CF3; SCF3; C(=0)H; C(=0)-0H; C(=0)-NH2; S(=0)2-0H; NO2; um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático Ci- 4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, 0H e um 0-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático Ci-4 e um O-resíduo alifático C1-4, e em cada caso opcionalmente ligado através de um não substituído grupo alifático C1-4, preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H.
Mais preferivelmente, R3, R4, R5 e R5 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; 0CF3; SCF3; C(=0)H; NO2; um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um O-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH e um O-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalifático C3-6, não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um O-resíduo alifático C1-4, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4 não substituído, preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H.
Numa concretização preferida adicional do presente invento R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro são seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; 0CF3; SCF3; um (C=0) -resíduo alifático Ci- 4 um resíduo alifático C1-4, um O-resíduo alifático Ci- 4 um S-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, OH e 0-CH3; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H.
Preferivelmente, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro são seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OCF3; SCF3; metilo; etilo; n-propilo; isopropilo; n-butilo; sec-butilo; terc-butilo; ciclopropilo; C(=0)-metilo; C(=0)-etilo; (C=0)-isopropilo; (C=0)-t-butilo; 0-metilo; 0-etilo; 0-isopropilo; 0-t-butilo; 0-(CH2) 2-O-CH3; S-metilo; S-etilo; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H.
Em particular, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro são seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; (C=0)-metilo; (C=0)-etilo; (C=0)- isopropilo; (C=0)-t-butilo; metilo; etilo; isopropilo; t-butilo; 0-metilo; 0-etilo; 0-isopropilo; 0-t-butilo; OCF3; S-metilo; S-etilo; e SCF3; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H.
Mais particularmente, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro são seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; CF3; CN; 0CF3 e N02; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H.
Muito preferido, R3, R4 e R6 cada um independentemente um do outro representam H ou F, preferivelmente cada um designa H; e R5 designa H; F; Cl; Br; CF3; OCF3; CN; ou N02; preferivelmente designa F; Cl; Br; CF3; OCF3; ou CN.
Numa concretização particular preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I) pelo menos um dos resíduos R3, R4, R5 e R6 é * H.
Noutra concretização particular preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I) pelo menos dois dos resíduos R3, R4, R5 e R6 designam H, preferivelmente pelo menos dois de R3, R4 e R6 designam H.
Numa concretização preferida do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R7 designa um resíduo alifático Ci-io, preferivelmente um resíduo alifático Ci-s, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático Ci- i OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4 e C (=0) -OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, 0CF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-io ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático Ci-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4 um resíduo cicloalifático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso podem estar opcionalmente ligados através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, 0H, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático Ci- 4 OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -0H, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
Numa concretização preferida adicional do composto de acordo com a fórmula geral (I), o resíduo R7 designa um resíduo alifático C1-10, preferivelmente um resíduo alifático C1-8, não substituído ou mono ou poli- substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, COOH, CF3, CN e um resíduo alifático C1-4 onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, 0H, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e um resíduo alifático C1-4, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado, preferivelmente está ligado, através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e um resíduo alifático Ci- # com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
Preferivelmente, R7 designa um Ci-8-resíduo alifático, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, COOH, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SCF3, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático Ci-8, preferivelmente um grupo alifático Ci- 4 que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático Ci- 4 OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- 4 um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e um resíduo alifático C1-4, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
Mais preferivelmente, R7 designa um resíduo alifático C1-8, preferivelmente um resíduo alifático C1-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, COOH, CF3, um C (=0)-O-resíduo alifático Ci- 4 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar ligado, preferivelmente está ligado, através de um grupo alifático C1-8, preferivelmente um grupo alifático C1-4, gue por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e um resíduo alifático C1-4, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
Ainda mais preferivelmente, R7 designa um resíduo alifático C1-8, preferivelmente um resíduo alifático C1-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, COOH, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar ligado, preferivelmente está ligado, através de um grupo alifático C1-8 não substituído, preferivelmente um grupo alifático C1-4 não substituído, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
Ainda mais preferivelmente, R7 designa um resíduo alifático C1-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, COOH, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- t CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, OH, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com OH ou um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar ligado, preferivelmente está ligado, através de um grupo alifático C1-4 não substituído, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
Em particular, R7 designa um resíduo alifático C1-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, COOH, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- # CF3 e um resíduo alifático C1-4, preferivelmente não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de OH e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros está ligado através de um átomo de carbono.
Muito preferido, R7 designa um resíduo alifático Ci-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, OH, um C (=0)-O-resíduo alifático Ci-4, COOH e um O-resíduo alifático Ci-4, preferivelmente pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de OH, um C (=0)-O-resíduo alifático Ci-4, COOH e um O-resíduo alifático Cl-4 , onde o resíduo alifático Ci-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de OH e um O-resíduo alifático Ci-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros está ligado através de um átomo de carbono.
Em particular muito preferido R7 é seleccionado entre o grupo consistindo de CH3, C2H5, C3H7, C4H9, CsHn, CH(CH3)2, C2H4-CH (CH3) 2, C3H6-CH (CH3) 2, CH2OH, C2H4OH, CH2-OCH3, C2H4-OCH3, C3H6-OCH3, CHrO-C2H5, C2H4-O-C2H5, CH2-CH (CH3) (0CH3) , CH2-CH (C2H5) (0CH3) , CH (CH3) (CH2-OCH3) , CH (C2H4-OCH3) 2, CH (C2H5) (CH2-OCH3) , C2H4- eC2H4-0-CH3, CH2-O-C2H4-O-CH3, C2H4-O-C2H4-OH, CH2- O-2H4-OH, CH2-C (=0) 0-CH3, C2H4-C (=0) 0CH3, C2H4-C (=0) OH, CH2-C(=0)OH, ou designa um resíduo cicloalifático C3-6 não substituído ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros não substituído, preferivelmente tetra-hidropiranilo ou piperidinilo. É também particularmente preferido um composto de acordo com a fórmula geral (I), onde R1 representa a estrutura parcial (Tl), onde
m é 0, 1 ou 2 e R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um 0-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; preferivelmente H, F, CH3 ou 0CH3; R8c designa um resíduo alifático, não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático Ci- 4 não substituído, ou onde m é 0, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; preferivelmente H, F, CH3 ou OCH3; e R8c designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático Ci- * C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 e fenilo, onde fenilo pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, preferivelmente não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C (=0)-C2H5, C (=0) -O-CH3 e C(=0)-0-C2H5, preferivelmente com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CH3, O-CH3, CF3 e OCF3, X representa 0 ou S, preferivelmente 0; R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de F; Cl; Br; CF3; CH3; C2H5, isopropilo; ciclopropilo; e O-CH3; R3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente do outro seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; CF3; CN; 0CF3 e N02; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H, R7 designa um resíduo alifático C1-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, COOH, um C (=0)-O-resíduo alifático Ci-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- # CF3 e um resíduo alifático C1-4, preferivelmente não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de OH e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalifático C3-6 não substituído ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros não substituído, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros está ligado através de um átomo de carbono. É também particularmente preferido um composto de acordo com a fórmula geral (I), onde R1 representa arilo, preferivelmente fenilo, ou heteroarilo, preferivelmente piridilo ou tienilo, em cada caso não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, 0CH3, 0CF3, CF3, CN e CH3, preferivelmente representa fenilo, não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, 0CH3, 0CF3, CF3, CN e CH3; X é 0; R2 é seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CF3, CH3, C2H5, isopropilo, ciclopropilo e O-CH3; 1 2 preferivelmente é seleccionado entre o grupo consistindo de CH3, C2H5, OCH3 e CF3; R1 2 3, R4, R5 e R6 são cada um independentemente do outro seleccionados entre o grupo consistindo de H, F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3 e N02; preferivelmente com a condição de pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H, mais preferivelmente com a condição de R5 ser * H; R7 designa um resíduo alifático C1-6 saturado, não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, 0-CH3, O-C2H5, OCF3, 0C2H4-0-CH3, COOH, C(=0)0CH3, SCF3 e CF3, preferivelmente designa um resíduo alifático C1-6 saturado, não substituído ou mono ou di-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de OH, 0-CH3, O-C2H5, OCF3, 0C2H4-0-CH3, COOH, e C(=0)0CH3. São especialmente particularmente preferidos compostos de acordo com a fórmula geral (I) seleccionados entre o grupo compreendendo: 1
Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 2
Amida de ácido 1-butil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metÍ1-2-OXO-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3- carboxílico; 3
Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 4
Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-(2-metoxi-etil)-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilico; 5
Amida de ácido 1-etil-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-ΟΧΟ-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilico; 6
Amida de ácido N-[(4-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2- 7 oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilico; 7 Amida de ácido N-[ (4-fluorofenil)-metil]-1-(2-metoxi- etil)-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 8 Amida de ácido 1-etil-N-[ (4-fluorofenil)-metil]-4-metil- 2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 9 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 10 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-(2-metoxi- etil)-4-meti1-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxilico; 11 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo- l-propil-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 12 Amida de ácido N- [ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-l-(3-metilbutil)-2-oxo-l-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 13 Amida de ácido N- [ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-l-(4-metilpentil)-2-oxo-l-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 14 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-(3-metoxi- propil) -4-metH-2-OXO-7- (trifluorometil) -lH-quinolina-3-carboxílico; 15 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-[2-(2-metoxi-etoxi)-etil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 16 Amida de ácido 7-bromo-N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4- dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 17 Amida de ácido 7-bromo-N-[ (4-fluorofenil)-metil]-1,4- dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 18 Amida de ácido 7-bromo-N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxi-etil)-4-metil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxilico; 19 Amida de ácido 7-bromo-N-[(4-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxi-etil)-4-metil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxilico; 20 Amida de ácido 7-ciano-N-[(3-fluorofenil)-metil]-l,4- dimeti1-2-oxo-1H-quinolina-3-carboxilico; 21 Amida de ácido 7-ciano-N-[(4-fluorofenil)-metil]-l,4- dimeti1-2-oxo-1H-quinolina-3-carboxilico; 22 Amida de ácido 7-ciano-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxi-etil)-4-meti1-2-oxo-1H-quinolina-3-carboxilico; 23 Amida de ácido 7-ciano-N-[ (4-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxi-etil)-4-meti1-2-oxo-1H-quinolina-3-carboxilico; 24 Amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-1-(2-metoxietil)-4-metÍ1-2-OXO-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3- carboxílico; 25 Amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-1,4-dimetil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 26 Éster de metilo de ácido 2-[3-[ (3-fluorofenil)- metilcarbamoil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolin-l-il]-acético; 27 Éster de metilo de ácido 3-[3-[ (3-fluorofenil)- metilcarbamoil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolin-l-il]-propiónico; 28 Ácido 2-[ 3-[(3-fluorofenil)-metilcarbamoil]-4-metil-2- oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolin-l-il]-acético; 29 Ácido 3-[ 3-[(3-fluorofenil)-metilcarbamoil]-4-metil-2- oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolin-l-il]-propiónico; 30 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-[1- (metoximetil)-propil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 31 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-[2-metoxi-l-(metoximetil)-etil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 32 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxibutil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 33 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-oxo-7-(trifluorometiloxi)-lH-quinolina-3-carboxílico; 34 Amida de ácido 7-fluoro-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 35 Amida de ácido N- [ (3-fluorofenil)-metil]-1-(2-metoxi-l-metiletil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 36 Amida de ácido N-[(4-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 37 Amida de ácido 7-cloro-N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 38 Amida de ácido N- [ (3-fluorofenil)-metil]-1-(2-hidroxi-etil)-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 39 Amida de ácido 1-(2-etoxietil)-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 40 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-l-isopropil-4-metÍ1-2-OXO-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3- carboxílico; 41 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-l-pentil-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 42 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-l-metil-2-oxo-4-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 43 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxipropil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 44 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-l-tetra-hidropiran-4-il-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; e 45 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metoxi-l-metÍ1-2-OXO-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3- carboxílico; respectivamente na forma dos compostos livres; do racemato; dos enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereómeros em qualquer proporção de mistura ou de um enantiómero ou diastereómero individual; ou na forma dos sais de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis; ou na forma de solvatos, em particular hidratos.
Os compostos substituídos de acordo com o invento da fórmula geral (I) acima mencionada, e estereoisómeros correspondentes e também os sais e solvatos correspondentes respectivos são toxicologicamente seguros e são por isso adequados como ingredientes farmacêuticos activos em composições farmacêuticas.
Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I), em cada caso se apropriado na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, em particular os enantiómeros e/ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura desejada, ou respectivamente na forma de um sal fisiologicamente aceitável, ou respectivamente na forma de um solvato correspondente, e também opcionalmente pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável e/ou opcionalmente pelo menos um ingrediente activo adicional.
Adicionalmente, 1-etil-N-(4-metoxibenzil)-4-metil-2-oxo-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida e também os seus sais e solvatos correspondentes respectivos são toxicologicamente seguros e são por isso adeguados como ingredientes farmacêuticos activos em composições farmacêuticas.
Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a uma composição farmacêutica contendo 1-etil-N-(4- metoxibenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida, se apropriado na forma de um sal fisiologicamente aceitável, ou respectivamente na forma de um seu solvato correspondente, e também opcionalmente pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável e/ou opcionalmente pelo menos um ingrediente activo adicional.
Estas composições farmacêuticas de acordo com o invento são adequadas em particular para a modulação de canais de K+ KCNQ2/3, preferivelmente para inibição do canal de K+ KCNQ2/3 e/ou estimulação do canal de K+ KCNQ2/3, i.e. exercem um efeito agonista ou antagonista.
Do mesmo modo, as composições farmacêuticas de acordo com o invento são preferivelmente adequadas para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por canais de K+ KCNQ2/3. A composição farmacêutica de acordo com o invento é adequada para administração a adultos e crianças, incluindo crianças crescidas e bebés. A composição farmacêutica de acordo com o invento pode ser preparada como uma forma farmacêutica liquida, semi-sólida ou sólida, por exemplo na forma de soluções para injecção, gotas, sumos, xaropes, pulverizações, suspensões, comprimidos, pensos, cápsulas, emplastros, supositórios, pomadas, cremes, loções, géis, emulsões, aerossóis ou em forma multiparticulada, por exemplo na forma de peletes ou grânulos, se apropriado prensados em comprimidos, colocados em cápsulas ou suspensos num liquido, e também administrados como tal.
Para além de pelo menos um composto substituído de fórmula geral (I), se apropriado na forma de um dos seus estereoisómeros puros, em particular enantiómeros ou diastereómeros, do seu racemato ou na forma de misturas dos estereoisómeros, em particular os enantiómeros ou diastereómeros, em qualquer proporção de mistura desejada, ou se apropriado na forma de um sal correspondente ou respectivamente na forma de um solvato correspondente, a composição farmacêutica de acordo com o invento pode conter convencionalmente auxiliares farmacêuticos fisiologicamente aceitáveis adicionais que, por exemplo, podem ser seleccionados entre o grupo consistindo de excipientes, cargas, solventes, diluentes, substâncias tensioactivas, pigmentos, conservantes, agentes de desintegração, aditivos deslizantes, lubrificantes, aromas e ligantes. A selecção dos auxiliares fisiologicamente aceitáveis e também das suas quantidades a utilizar dependem de a composição farmacêutica se destinar a ser aplicada oralmente, subcutaneamente, parentericamente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente, rectalmente ou localmente, por exemplo a infecções da pele, das membranas mucosas e dos olhos. Preparações na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, grânulos, peletes, gotas, sumos e xaropes são preferivelmente adequadas para aplicação oral; soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituiveis e também pulverizações são preferivelmente adequadas para aplicação parentérica, tópica e por inalação. Os compostos substituídos de acordo com o invento utilizados na composição farmacêutica de acordo com o invento num repositório, numa forma dissolvida ou num emplastro, e sendo adicionados, se apropriado, agentes adicionais para promover a penetração na pele, são preparações adequadas para aplicação percutânea. Formas de preparação aplicáveis oralmente ou percutaneamente podem libertar o composto substituído respectivo de acordo com o invento também de um modo retardado.
As composições farmacêuticas de acordo com o invento podem ser preparadas com auxílio de meios, dispositivos, métodos e processos convencionais conhecidos na especialidade, tal como são descritos por exemplo em "Remington's Pharmaceutical Sciences", A.R. Gennaro (Editor), 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, em particular na Parte 8, Capítulos 76 a 93. A descrição correspondente é aqui introduzida como referência e forma parte da revelação. A quantidade a ser administrada ao paciente dos compostos substituídos respectivos de acordo com o invento da fórmula geral (I) acima indicada pode variar e está dependente por exemplo do peso ou idade do paciente e também do tipo de aplicação, da indicação e da gravidade da perturbação. Convencionalmente, são aplicados 0,001 a 100 mg/kg, preferivelmente 0,05 a 75 mg/kg, em particular preferivelmente 0,05 a 50 mg de pelo menos um composto de acordo com o invento por kg de peso corporal do paciente. A composição farmacêutica de acordo com o invento é preferivelmente adequada para o tratamento e/ou profilaxia de uma ou mais doenças e/ou perturbações seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, em particular dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, epilepsia, incontinência urinária, ansiedade, dependência, mania, perturbações bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas e disquinésias associadas a distonia. A composição farmacêutica de acordo com o invento é particularmente adequada preferivelmente para o tratamento da dor, mais particularmente preferivelmente de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor visceral, dor inflamatória e dor muscular, e muito particularmente para o tratamento de dor neuropática. A composição farmacêutica de acordo com o invento é também preferivelmente adequada para o tratamento e/ou profilaxia de epilepsia.
Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I), e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na modulação de canais de K+ KCNQ2/3, preferivelmente para utilização na inibição e/ou estimulação do canal de K+ KCNQ2/3.
Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I), e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por canais de K+ KCNQ2/3. 0 presente invento refere-se adicionalmente a 1-etil-N-(4-metoxibenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida, e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na modulação de canais de K+ KCNQ2/3, preferivelmente para utilização na inibição e/ou estimulação do canal de K+ KCNQ2/3.
Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a 1-etil-N-(4-metoxibenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-di- hidroquinolina-3-carboxamida, e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por canais de K+ KCNQ2/3. É dada preferência a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I), e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, em particular dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, epilepsia, incontinência urinária, ansiedade, dependência, mania, perturbações bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas e disquinésias associadas a distonia. É também dada preferência a 1-etil-N-(4-metoxibenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, em particular dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, epilepsia, incontinência urinária, ansiedade, dependência, mania, perturbações bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas e disquinésias associadas a distonia. É dada preferência particular a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, em particular dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, muito particularmente dor neuropática. É também dada preferência particular a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para utilização na profilaxia e/ou tratamento de epilepsia.
Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a modulação de canais de K+ KCNQ2/3, preferivelmente para inibição e/ou estimulação do canal de K+ KCNQ2/3.
Deste modo, o presente invento refere-se adicionalmente a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e também se apropriado um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças que são mediadas, pelo menos em parte, por canais de K+ KCNQ2/3 . É dada preferência a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, especialmente dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, epilepsia, incontinência urinária, ansiedade, dependência, mania, perturbações bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas e disquinésias associadas a distonia. É dada preferência particular a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a profilaxia e/ou tratamento de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, em particular dor seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória, muito particularmente dor neuropática. É também dada preferência particular a pelo menos um composto de acordo com a fórmula geral (I) e opcionalmente um ou mais auxiliares farmaceuticamente aceitáveis para a profilaxia e/ou tratamento de epilepsia. A eficácia contra a dor pode ser pode ser mostrada, por exemplo, no modelo de Bennett ou Chung (Bennett, G.J. e Xie, Y.K., "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man", Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. e Chung, J.M., "An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat", Pain 1992, 50(3), 355-363), por experiências de retirada da cauda (e.g. de acordo com D'Amour e Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941)) ou pelo teste de formalina (e.g. de acordo com D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174) . A eficácia contra a epilepsia pode ser demonstrada, por exemplo, no modelo de ratinho DBA/2 (De Sarro et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336) .
Os compostos de acordo com o invento preferivelmente têm um valor de ECso de não mais do que 10000 nM ou não mais do que 8000 nM, mais preferivelmente não mais do que 7000 nM ou não mais do que 6000 nM, ainda mais preferivelmente não mais do que 5000 nM ou não mais do que 3000 nM, mesmo mais preferivelmente não mais do que 2000 nM ou não mais do que 1000 nM, ainda mesmo mais preferivelmente não mais do que 800 nM ou não mais do que 700 nM, ainda mais preferivelmente não mais do que 600 nM ou não mais do que 500 nM, mesmo ainda mais preferivelmente não mais do que 400 nM ou não mais do que 300 nM, muito preferivelmente não mais do que 200 nM ou não mais do que 150 nM e especialmente não mais do que 120 nM ou não mais do que 100 nM. Métodos para determinar o valor de ECso são conhecidos de um perito na especialidade. O valor de ECso é preferivelmente determinado por fluorimetria, particularmente preferivelmente como descrito abaixo em "Experiências farmacológicas". 0 invento proporciona adicionalmente processos para a preparação dos compostos substituídos de acordo com o invento.
Os produtos químicos e componentes de reacção utilizados nas reacções e esquemas descritos abaixo estão disponíveis comercialmente ou em cada caso podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos de um perito na especialidade.
Cada uma das reacções descritas pode ser realizada sob as condições convencionais com as quais o perito na especialidade está familiarizado, por exemplo no que se refere à pressão ou à ordem em que os componentes são adicionados. Se apropriado, o perito na especialidade pode determinar o procedimento óptimo sob as condições respectivas realizando testes preliminares simples. Cada um dos produtos intermédios e finais obtidos utilizando as reacções aqui antes descritas pode ser purificado e/ou isolado, se desejado e/ou requerido, utilizando métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade. Processos de purificação adequados são por exemplo processos de extracção e processos cromatográficos tais como cromatografia de coluna ou cromatografia preparativa. Todos os passos do processo descritos abaixo, bem como a purificação e/ou o isolamento respectivo dos produtos intermédios ou finais, podem ser realizados parcialmente ou completamente sob uma atmosfera de gás inerte, preferivelmente sob uma atmosfera de azoto.
Se os compostos substituídos de acordo com o invento da fórmula geral (I) acima mencionada, após a sua preparação, são obtidos na forma de uma mistura dos seus estereoisómeros, preferivelmente na forma dos racematos ou outras misturas dos seus vários enantiómeros e/ou diastereómeros, estes podem ser separados e se apropriado isolados utilizando processos convencionais conhecidos do perito na especialidade. Exemplos incluem processos de separação cromatográfica, em particular processos de cromatografia líquida sob pressão normal ou sob pressão elevada, preferivelmente processos de MPLC e HPLC, e também processos de cristalização fraccionada. Estes processos permitem que enantiómeros individuais, por exemplo sais diastereoméricos formados por meio de HPLC de fase estacionária quiral ou por meio de cristalização com ácidos quirais, por exemplo ácido ( + )-tartárico, ácido (-)-tartárico ou ácido ( + )-10-canforsulfónico, sejam separados uns dos outros.
Esquema reaccional geral I (síntese de precursores Pl e forma tautomérica P2):
São conhecidos na literatura especializada corrente uma pluralidade de sínteses e percursos de síntese para compostos da fórmula qeral Pl ou sua forma tautomérica P2 respectivamente, com um padrão de substituição muito largo para os resíduos R2, R3, R4, R5 e R6. Intermediários previamente desconhecidos da fórmula geral Pl ou sua forma tautomérica P2 respectivamente, com padrões de substituição similares para os resíduos R2, R3, R4, R5 e R6, e como delineado abaixo e cujas sínteses não são descritas em maior detalhe, podem produzidos pelo perito na especialidade de acordo com estes métodos conhecidos ou por combinação dos métodos conhecidos.
Esquema reaccional geral II:
Nas etapaOl, etapa05 e etapa09, ésteres das fórmulas gerais ZP01, ZP04 e ZP07, respectivamente, podem ser transformados nos ácidos das fórmulas gerais ZP02, ZP05 e ZP08, respectivamente, de acordo com os métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, utilizando uma base, por exemplo, hidróxido de lítio.
Nas etapa03, etapa04 e etapa08, quinolonas das fórmulas gerais ZP03 e ZP01, e tioquinolonas da fórmula geral ZP06, respectivamente, podem ser transformadas em quinolonas das fórmulas gerais (I—I) e ZP04, e tioquinolonas da fórmula geral ZP07, respectivamente, com compostos da fórmula geral R7-X1, onde X1 designa um grupo rejeitável, por exemplo, cloro, bromo, iodo, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato, de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, com a adição de uma base, por exemplo, carbonato de potássio ou hidreto de sódio.
Nas etapa02, etapa06 e etapalO, ácidos das fórmulas gerais ZP02, ZP05 e ZP08 respectivamente, podem ser transformados em amidas das fórmulas gerais ZP03, (I-I) e (I-II), respectivamente, com aminas da fórmula geral R1-CH2-NH2 de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, utilizando um reagente de acoplamento adequado, por exemplo, HATU.
Nas etapa07 e etapall, quinolonas das fórmulas gerais ZP01 e ZP04, respectivamente, podem ser transformadas em tioquinolonas das fórmulas gerais ZP06 e ZP07, respectivamente, de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, utilizando um agente de tionação, por exemplo, reagente de Lawesson ou pentassulfureto de fósforo.
Nas etapal2 e etapal3, ésteres das fórmulas gerais ZP04 ou ZP07, respectivamente, podem ser convertidos para produzir amidas das fórmulas gerais (I-I) ou (I-II), respectivamente, com aminas da fórmula geral R1-CH2-NH2 de acordo com métodos conhecidos do perito na especialidade, por exemplo, com a adição de trimetilaluminio.
Compostos das fórmulas gerais (I-I) e (I-II) assim obtidos podem ser adicionalmente transformados para introduzir e/ou trocar um ou mais dos substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 por reacções de derivatização simples conhecidas do perito na especialidade, por exemplo, reacções de esterificação, formação de éster, formação de amida, eterificação, clivagem de éter, substituição ou acoplamento cruzado. 0 invento será aqui depois descrito com o auxilio de vários exemplos. Pretende-se que esta descrição seja meramente a titulo de exemplo.
Exemplos A indicação "equivalentes" ("eq.") significa equivalentes molares, "RT" significa temperatura ambiente (23 ± 7°C), "M" é uma indicação da concentração em mol/1, "aq." significa aquoso, "sat." significa saturado, "sol." significa solução, "conc." significa concentrado.
Outras abreviaturas:
AcOH Ácido acético d dias salmoura solução aquosa saturada de cloreto de sódio (NaCl sol.) CC cromatografia de coluna em silica gel dba dibenzilidenoacetona DCM diclorometano DIPEA N,N-di-isopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol h hora (s) HATU hexafluorofosfato de 0-(7-aza-benzotriazol-l-il)- N,N,N',N'-tetrametilurónio m/z razão massa-para-carga
MeOH metanol
MeCN acetonitrilo min minutos MS espectrometria de massa MO microondas NEt3 trietilamina RTG retigabina SR solução reaccional THF tetra-hidrofurano TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina v/v volume para volume p/v peso por volume
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Os rendimentos dos compostos preparados não foram optimizados.
Todas as temperaturas estão não corrigidas.
Todos os materiais de partida que não estão explicitamente descritos ou estavam disponíveis comercialmente (os detalhes de fornecedores tais como por exemplo Acros, Avocado, Aldrich, Bachem, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI,
Oakwood, etc. podem ser encontrados na Base de Dados de Produtos Químicos Disponíveis Symyx® de MDL, San Ramon, E.U.A., ou na Base de Dados SciFinder® da ACS, Washington DC, E.U.A., respectivamente, por exemplo) ou a sua síntese já tinha sido descrita com exactidão na literatura especializada (linhas de orientação experimentais podem ser encontradas na Base de Dados Reaxys® da Elsevier, Amsterdão, Países-Baixos, ou na Base de Dados SciFinder® da ACS, Washington DC, E.U.A., respectivamente, por exemplo) ou podem ser preparados por métodos convencionais conhecidos do perito na especialidade. A fase estacionária utilizada para a cromatografia de coluna foi sílica gel 60 (0, 0-0 - 0,063 mm) da E. Merck,
Darmstadt.
As proporções de mistura de solventes ou eluentes para cromatografia estão especificadas em v/v.
Todos os produtos intermédios e compostos exemplificativos foram caracterizados analiticamente por espectroscopia de RMN-1]!. Adicionalmente, foram realizados testes de espectrometria de massa (MS, m/z para [M+H]+) para todos os compostos exemplificativos e produtos intermédios seleccionados. Síntese de compostos exemplificativos
Exemplo de síntese 1: Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)- metil]-1,4-dimetÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilico a) Síntese de 4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxilato de etilo
Arrefeceu-se uma solução de 40,6 g (0,2 mol) de 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)etanona e 41,6 ml (0,3 mol) de NEt 3 em DCM (130 ml) num banho de água/gelo. Adicionou-se depois gota a gota uma solução de 38,0 ml (0,3 mmol) de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo em DCM (65 ml) durante 30 minutos ao mesmo tempo que a temperatura não excedeu 15°C, seguindo-se a agitação à RT durante 2 h. Subsequentemente extinguiu-se a SR por adição de uma solução aq. de NaHCCb 1 M (400 ml) e separou-se a fase orgânica, secou-se sobre MgSCb e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo obtido em EtOH (350 ml) e adicionaram-se 82 ml (0,2 mol, 21% p/v em EtOH) de etilato de sódio, seguindo-se agitação à RT durante 72 h.
Depois acidificou-se a SR com HOAc aq. 5 M e concentrou-se in vacuo. Suspendeu-se o resíduo obtido em água (250 ml) e EtOAc (250 ml) e removeu-se o precipitado resultante por filtração. Após secagem a 40°C in vacuo obtiveram-se 42,8 g (0,14 mol, 72%) de 4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. b) Síntese de ácido 4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico
Adicionou-se uma sol. aq. de LiOH 2 M (125 ml) a uma solução de 15,0 g (50,1 mmol) de 4-metil-2-oxo-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo numa mistura de MeOH/THF (175 ml de cada) e subsequentemente aqueceu-se a SR a 60°C durante 16 h. Depois concentrou-se a mistura in vacuo. Retomou-se o resíduo com água e ajustou-se a pH 2 com ácido clorídrico 2 M, seguindo-se extracção com EtOAc. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se in vacuo. Obtiveram-se 12,0 g (44,2 mmol, 88%) de ácido 4-metil-2-oxo-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico como resíduo, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. c) Síntese de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 926 mg (7,4 mmol) de 3-fluorobenzilamina, 2,55 g (6,7 mol) de HATU e 2,7 ml (19,5 mmol) de NEt3 a uma solução de 1,82 g (6,7 mmol) de ácido 4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico em THF (50 ml). Agitou-se a SR a 50°C durante 16 h e depois diluiu-se com EtOAc (50 ml) à RT. Removeu-se o precipitado resultante por filtração e secou-se in vacuo para dar 2,10 g (5,6 mmol, 83%) de amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico, que foi utilizada no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. d) Síntese de amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico
Tratou-se uma solução de 500 mg (1,3 mmol) de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluoro-metil)-lH-quinolina-3-carboxílico em DMSO (16 ml) com 200 mg (1,5 mmol) de K2CO3 e agitou-se subsequentemente à RT durante 1 h. Depois adicionaram-se 90 μΐ (1,5 mmol) de iodometano e aqueceu-se a SR a 50°C durante 16 h. Após arrefecimento até à RT, diluiu-se a SR com água (10 ml) e EtOAc (30 ml). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se in vacuo. Após cristalização do resíduo a partir de EtOAc, obtiveram-se 327 mg (0,8 mmol, 63%) de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 1). MS: m/z 393, 1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 2: Amida de ácido 1-butil-N-[(3- fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de 1-butil-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo
Tratou-se uma solução de 1,0 g (3,3 mmol) de 4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo (para síntese ver Exemplo 1, secção a)) em DMSO (9 ml) com 461 mg (3,3 mmol) de K2CO3 e 360 μΐ (3,3 mmol) de 1-bromobutano à RT e aqueceu-se subsequentemente a 50°C durante 90 mins. Após arrefecimento até à RT diluiu-se a SR com água (30 ml) e extraiu-se com EtOAc (3x 50 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:8) do resíduo, obtiveram-se 480 mg (1,4 mmol, 40%) de 1-butil-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo. b) Síntese de ácido l-butil-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico A uma solução de 355 mg (1,0 mmol) de 1-butil-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo em EtOH (10 ml) à RT, adicionou-se uma solução de 160 mg (4,0 mmol) de NaOH em água (10 ml). Aqueceu-se depois a mistura a 80°C durante 16 h e subsequentemente removeu-se a maior parte do EtOH in vacuo. Diluiu-se o resíduo com água (20 ml) seguindo-se acidificação com ácido clorídrico 1 M. Extraiu-se depois esta mistura com EtOAc (3x 30 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Como o resíduo resultante, obtiveram-se 250 mg (0,8 mmol, 76%) de ácido l-butil-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. c) Síntese de amida de ácido 1-butil-N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico
Adicionaram-se 349 mg (0,9 mmol) de HATU, 550 μΐ (3,1 mmol) de DIPEA e 90 μΐ (0,8 mmol) de 3-fluoro-benzilamina a uma solução de 250 mg (0,8 mmol) de ácido 1-butil-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico em DMF (3 ml) à RT e continuou-se a agitação durante 3 h. Diluiu-se depois a SR com água (20 ml) e extraiu-se com EtOAc (3 x 30 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:4) do resíduo, obtiveram-se 180 mg (0,4 mmol, 54%) de amida de ácido 1-butil-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilico (Exemplo 2). MS: m/z 435,2 [M+H]+.
Exemplo de síntese 3: Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)- metil]-1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de 1,4-dimetil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxilato de etilo A conversão de 4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxilato de etilo (para síntese ver Exemplo 1 secção a)) e iodometano em 1,4-dimetil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo foi realizada de acordo com o método descrito no Exemplo 2 Secção a) . b) Síntese de 1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxilato de etilo
Tratou-se uma solução de 460 mg (1,5 mmol) de 1,4-dimetil- 2- OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo em tolueno (10 ml) com 2,4 g (5,9 mmol) de reagente de Lawesson à RT, seguindo-se aquecimento a 120°C durante 16 h. Após arrefecimento até à RT extinguiu-se a SR com uma solução aq. sat. de Na2CC>3 (30 ml) . Extraiu-se depois a mistura com EtOAc (3 x 30 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre Na2SCb e concentrou-se in vacuo. A CC (EtOAc/hexano 1:4) do resíduo proporcionou 400 mg (1,2 mmol, 82%) de 1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina- 3- carboxilato de etilo. c) Síntese de ácido 1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico
Tratou-se uma solução de 270 mg (0,8 mmol) de 1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo em AcOH (10 ml) com ácido bromídrico aq. a 40% p/v (15 ml) à RT, seguindo-se aquecimento a 80°C durante 4 h. Adicionou-se mais ácido bromídrico aq. a 40% p/v (15 ml) e continuou-se o aquecimento a 80°C durante 16 h. Subsequentemente removeu-se a maior parte do HOAc in vacuo e diluiu-se o resíduo com água (20 ml). Extraiu-se esta mistura com EtOAc (3 x 40 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo.
Como o resíduo resultante obtiveram-se 210 mg (0,7 mmol, 85%) de ácido 1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina- 3-carboxílico, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. d) Síntese de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico A reacção de 220 mg (0,73 mmol) de ácido 1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico com 3- fluoro-benzilamina de acordo com o método descrito no Exemplo 2 Secção a) produziu 125 mg (0,3 mmol, 42%) de amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 3). MS: m/z 409,1 [M+H]+.
Exemplo de síntese 20: Amida de ácido 7-ciano-N-[(3- fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico A uma solução de 247 mg (0,61 mmol) de amida de ácido 7-bromo-N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-οχο-ΙΗ-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 16) em DMF (3 mL) adicionaram-se 20 pL (0,22 mmol) de TMEDA, 43 mg (0,37 mmol) de cianeto de zinco, 1 mg (0,003 mmol) de Pd2dba3 e 7 mg (0,019 mmol) de Xantphos. Desgaseificou-se a solução reaccional e purgou-se com azoto três vezes e depois aqueceu-se em MO até 160°C durante 4 min. Após arrefecimento até à RT filtrou-se a mistura através de Celite e lavou-se com diclorometano. Concentraram-se os filtrados combinados in vacuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:2) do resíduo, obtiveram-se 91 mg (0,26 mmol, 43%) de amida de ácido 7-ciano-N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 20) . MS: m/z 350,1 [M+H] +.
Exemplo de síntese 28: Ácido 2-[3-[(3-fluorofenil)- metilcarbamoil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolin-1-il]-acético A uma solução de 350 mg (0,78 mmol) de éster de metilo de ácido 2-[3-[(3-fluorofenil)-metilcarbamoil]-4-metil-2-oxo-7- (trifluorometil)-lH-quinolin-l-il]-acético (Exemplo 26) em THF (6 ml) adicionaram-se metanol (3 ml) e 1 ml de sol. aq. de LiOH 7,78 M (7,78 mmol) à RT. Agitou-se a mistura reaccional à RT durante 1,5 h. Depois evaporou-se o solvente, diluiu-se o resíduo com água (20 ml) e lavou-se com DCM (10 ml) . Acidificou-se a parte aquosa com HC1 2 N e depois extraiu-se com DCM (3 x 30 ml). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Após cristalização do resíduo a partir de uma mistura de solventes de acetona-pentano obtiveram-se 155 mg (0,35 mmol, 46%) de ácido 2— [3—[ (3 — fluorofenil)-metilcarbamoil]-4-metil-2-oxo-7- (trifluorometil)-lH-quinolin-l-il]-acético (Exemplo 28). MS: m/z 437,1 [M+H]+.
Exemplo de sintese 38: Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)- metil]-1- (2-hidroxi-etil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico A uma solução de 800 mg (1,83 mmol) de amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 4) em DCM (30 ml) adicionaram-se 0,26 ml (2,7 mmol) de tribromoborano a -78°C. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 2 h. Depois arrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C e extinguiu-se com uma sol. sat. de NaHCCç. Diluiu-se a mistura reaccional com DCM (20 ml) e lavou-se com uma sol. sat. de NaHC03 (20 ml), salmoura (20 ml) e água (20 ml) , secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:4) do resíduo, obtiveram-se 750 mg (1,77 mmol, 97%) de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-(2-hidroxietil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 38). MS: m/z 423, 1 [M+H]+.
Exemplo de sintese 44: Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)- metil]-4-meti1-2-oxo-l-tetra-hidropiran-4-i1-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico a) Síntese de 1- (2- (tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino) -4-(trifluorometil)fenil)etanona A uma solução de 500 mg (2,46 mmol) de 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)etanona em metanol (18 ml) adicionaram- se 250 μΐ (2,70 mmol) de di-hidro-2H-piran-4(3H)-ona à RT seguindo-se a adição de 90 mg (0,73 mmol) de decaborano. Agitou-se a mistura reaccional à RT durante 16 h. Evaporou-se a mistura sob vácuo e diluiu-se o resíduo com acetato de etilo (20 ml). Lavou-se a fase orgânica com água (20 ml), salmoura (20 ml) , secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob vácuo. Após CC (EtOAc/hexano 1:24) do resíduo, obtiveram-se 240 mg (0,83 mmol, 34%) de 1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-4-(trifluorometil)fenil)etanona. b) Síntese de 3-((2-acetil-5-(trifluorometil)-fenil)(tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxopropanoato de etilo A uma solução agitada de 400 mg (1,39 mmol) de 1-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilamino)-4-(trifluorometil)fenil)-etanona em benzeno (5 ml) adicionaram-se 360 μΐ (2,78 mmol) de 3-cloro-3-oxopropanoato de etilo a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional a 80°C durante 4 h. Depois diluiu-se a mistura com acetato de etilo (20 ml) e lavou-se com água (20 ml), salmoura (20 ml), uma sol. aq. sat. de Na2CC>3 (2 x 30 ml), secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se in vacuo para proporcionar 550 mg (1,37 mmol, 98%) de 3-( (2-acetil-5-(trifluorometil)fenil) (tetra-hidro-2H-piran-4-il) amino)-3-oxopropanoato de etilo, que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. c) Síntese de 4-metil-2-oxo-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo A uma solução agitada de 550 mg (1,37 mmol) de 3-((2-acetil-5-(trifluorometil)fenil) (tetra-hidro-2H-piran-4-il)amino)-3-oxopropanoato de etilo em etanol (5 ml) adicionaram-se 60 mg (1,51 mmol, suspensão a 60% em óleo mineral) de NaH a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional à RT durante 30 min. Depois evaporou-se a mistura até à secura, diluiu-se o resíduo com água (10 ml) e acidificou-se com HC1 2 N até pH ~ 3. Extraiu-se a parte aq. com acetato de etilo (3 x 10 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (10 ml), salmoura (10 ml), secou-se sobre Na2SC>4 anidro e evaporou-se para se obter o produto em bruto que foi outra vez lavado com Na2CC>3 sat. para proporcionar 330 mg (0,86 mmol, 62%) de 4-metil-2-oxo-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-7- (trifluorometil)-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo que foi utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. d) Síntese de ácido 4-metil-2-oxo-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxílico A uma solução de 330 mg (0,86 mmol) de 4-metil-2-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(trifluorometil)-1,2-di-hidroquinolina-3-carboxilato de etilo em etanol (6 ml) e água (0,6 ml) adicionaram-se 140 mg (3,45 mmol) de NaOH à RT. Agitou-se a mistura reaccional a 80°C durante 16 h. Depois evaporou-se a mistura até à secura e diluiu-se o resíduo com água (5 ml) e acidificou-se com HC1 2 N até pH ~ 3. Extraiu-se a parte aq. com acetato de etilo (3 x 10 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (10 ml), salmoura (10 ml), secou-se sobre Na2S04 anidro e concentrou-se sob vácuo para dar 280 mg (0,79 mmol, 91%) de ácido 4-metil-2-oxo-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(trifluorometil)-l,2-di-hidroquinolina-3-carboxílico que é utilizado no passo seguinte sem qualquer purificação adicional. e) Síntese de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]- 4-metil-2-oxo-l-tetra-hidro-piran-4-il-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico A uma solução agitada de 280 mg (0,79 mmol) de ácido 4-metil-2-oxo-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-7-(trifluorometil) -1,2-di-hidroquinolina-3-carboxílico em DCM (5 ml) adicionaram-se 360 mg (0,95 mmol) de HATU e 54 μΐ (3,15 mmol) de DIPEA a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 min a 0°C seguindo-se a adição de 90 μΐ (0,79 mmol) de 3-fluoro-benzilamina. Agitou-se a mistura reaccional à RT durante 4 h. Depois diluiu-se a mistura com água (5 ml) e extraiu-se com DCM (3 x 10 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (10 ml), salmoura (10 ml), secou-se sobre Na2SC>4 anidro e concentrou-se sob vácuo. Após CC (acetona/hexano 1:3) do resíduo, obtiveram-se 210 mg (0,45 mmol, 57%) de amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-l-tetra-hidro-piran- 4-Í1-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico (Exemplo 44). MS: m/z 463,2 [M+H]+. Síntese de exemplos adicionais A síntese de exemplos adicionais foi realizada de acordo com os métodos já descritos. A Tabela 1 mostra que composto foi produzido de acordo com qual método. É evidente para o perito na especialidade quais os eductos e reagentes que foram utilizados em cada caso.
Experiências farmacológicas Método I. Ensaio de fluorescência utilizando um pigmento sensível a voltagem (fluorimetria) Células CH0-K1 humanas exprimindo canais KCNQ2/3 são cultivadas de modo aderente a 37°C, 5% de CO2 e 95% de humidade em frascos de cultura de células (e.g. balões TC de 80 cm2, Nunc) com DMEM de elevada glicose (Sigma Aldrich, D7777) incluindo 10% de FCS (PAN Biotech, e.g. 3302-P270521) ou alternativamente Meio MEM Alpha (lx, líquido, Invitrogen, #22571), 10% de soro fetal de vitelo (FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado por calor) e os antibióticos de selecção necessários.
Antes de serem semeadas para as medições, lavam-se as células com tampão DPBS lx isento de Ca2+/Mg2+ (e.g. Invitrogen, #14190-094) e desprendem-se do fundo do vaso de cultura utilizando Accutase (PAA Laboratories, #Lll-007) (incubação com Accutase durante 15 min a 37 °C) . O número de células é determinado utilizando um contador de células CASY™ (TCC, Schárfe System). Dependendo da densidade óptima para cada linha de células individual, semeiam-se 20000-30000 células/poço/100 μΐ em placas de ensaio Corning™ CellBIND™ de 96 poços (microplacas de poliestireno preto de fundo claro plano, #3340). As células semeadas de fresco são depois deixadas assentar durante uma hora à temperatura ambiente, seguindo-se incubação durante 24 horas a 37°C, 5% de CO2 e 95% de humidade. O pigmento fluorescente sensível a voltagem a partir do Kit de Ensaio do Potencial de Membrana (componente de formato a granel Red™ R8123 para FLIPR, MDS Analytical Technologies™) é preparado por dissolução do conteúdo de um recipiente de Componente A Red do Kit de Ensaio do Potencial de Membrana em 200 ml de tampão extracelular (tampão ES, NaCl 120 mM, KC1 1 mM, HEPES 10 mM, CaCÍ2 2 mM, MgCÍ2 2 mM, glucose 10 mM; pH 7,4). Após remoção do meio nutriente, lavam-se as células uma vez com 200 μΐ de tampão ES, e depois carregam-se durante 45 min à temperatura ambiente em 100 μΐ de solução de pigmento no escuro.
As medições de fluorescência são realizadas num eguipamento BMG Labtech FLUOstar™, BMG Labtech NOVOstar™ ou BMG Labtech POLARstar™ (excitação 525 nm, emissão 560 nm, modo "Bottom Read"). Após incubação com o pigmento, aplicam-se 50 μΐ das substâncias de teste nas concentrações desejadas, ou 50 μΐ de tampão ES para controlo, às paredes da placa de ensaio e incubam-se durante 30 min à temperatura ambiente protegidas da luz. Mede-se depois a intensidade de fluorescência do pigmento durante 5 min e determina-se assim o valor de fluorescência Fi de cada poço a um dado tempo constante. Adicionam-se depois 15 μΐ de uma solução de KC1 a cada poço (concentração final de iões potássio 92 mM) . A alteração na intensidade de fluorescência é subseguentemente monitorizada até todos os valores relevantes terem sido obtidos (principalmente 5-30 min) . Num tempo determinado após aplicação de KC1, determina-se um valor de fluorescência F2, neste caso no momento do pico de fluorescência.
Para cálculo, a intensidade de fluorescência F2 é corrigida guanto à intensidade de fluorescência Fi, e a actividade ( F/F) do composto alvo sobre o canal de potássio é determinada como se segue:
De modo a determinar se uma substância tem actividade
AF agonista, ^pode ser relacionado com de poços de controlo.
é determinado adicionando ao poço apenas a solução tampão em vez da substância de teste, determinando o valor FiK da intensidade de fluorescência, adicionando os iões potássio como descrito acima, e medindo um valor F2K da intensidade de fluorescência. F2K e Fik são então calculados como se segue:
Uma substância tem uma actividade agonista sobre o canal de potássio se
for maior do que
Independentemente da comparação de
com
é possível concluir que um composto alvo tem actividade agonista se
aumentar de modo dependente da dose.
Os cálculos dos valores de EC50 e IC50 são realizados com o auxílio do software "Prism v4.0" (GraphPad Software™). Método II. Teste de retirada da cauda (rato) de baixa intensidade
No teste de retirada da cauda de baixa intensidade, a determinação do efeito antinociceptivo dos compostos de acordo com o invento em relação a um estimulo térmico nocivo agudo é realizada por medição do reflexo de retirada da cauda de rato (retirada da cauda) em resposta a um feixe de calor radiante (medidor de analgesia; modelo 2011 da empresa Rhema Labortechnik, Hofheim, Alemanha) de acordo com o método descrito por D'Amour e Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74 79 (1941). Para este fim, colocaram-se os ratos num limitador de plexiglas, e focou-se um feixe de calor radiante de baixa intensidade (48°C) sobre a superfície dorsal da raiz da cauda. A intensidade do estímulo foi ajustada para resultar numa latência de retirada de controlo pré-fármaco média de cerca de 7 s, permitindo também assim uma modulação supraespinal do reflexo nociceptivo agudo mediado espinalmente. Um tempo de corte de 30 s foi aplicado para evitar danificação do tecido. Utilizaram-se ratos Sprague-Dawley machos (Janvier, Le Genest St. Isle, Frankreich) com pesos de 200-250 g. Utilizaram-se 10 ratos por grupo. Antes da administração de um composto de acordo com o invento, os animais foram pré-testados duas vezes no decurso de cinco minutos e calculou-se a média destas medições como a média de pré-teste. Determinou-se o efeito antinociceptivo aos 20, 40 e 60 min após administração perorai do composto. O efeito antinociceptivo foi calculado com base no aumento na latência de retirada da cauda de acordo com a fórmula seguinte e é expresso como percentagem do efeito possível máximo (MPE [%]):
Aqui, To é o tempo de latência de controlo antes e Τι o tempo de latência após administração do composto, T2 é o tempo de corte e MPE é o efeito possível máximo. A utilização de uma análise de variância (ANOVA de medições repetidas) permitiu ensaiar as diferenças estatisticamente significativas entre os compostos de acordo com o invento e o grupo de veículo. O nível de significância foi ajustado a p < 0,05. Para determinar a dependência de dose, o composto particular de acordo com o invento foi administrado em 3-5 doses aumentando logaritmicamente, incluindo uma dose limiar e uma dose eficaz máxima, e determinaram-se os valores de ED50 com o auxilio de uma análise de regressão. 0 cálculo de ED50 foi realizado no momento da eficácia máxima (usualmente 20 min após administração dos compostos).
Dados farmacológicos
Os efeitos farmacológicos dos compostos de acordo com o invento foram determinados como aqui antes descrito (Experiências farmacológicas, Métodos I e II respectivamente).
Os dados farmacológicos correspondentes são resumidos na Tabela 2.
Lisboa, 2015-05-25

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1 - Composto substituído de fórmula geral (I) onde
    X designa 0 ou S, R1 representa um resíduo alifático Ci-io, não substituído ou mono ou poli-substituído, um resíduo cicloalifático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído e opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; R2 representa F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=0)H; N02; OCF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático Ci- t um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-NH-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-N (resíduo alifático C1-4) 2r onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representam H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; C(=0)H; C (=0)-OH; C (=0) -NH2; SCF3; S(=0)2-0H; N02; 0CF3; um resíduo alifático Ci-4, um C (=0) -resíduo alifático Ci-4, um C (=0)-0-resíduo alifático Ci-4, um C (=0) -NH-resíduo alifático Ci-4, um C (=0) -N (resíduo alifático Ci-4)2, onde o resíduo alifático Ci-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um 0-resíduo alifático Ci-4, um 0-C (=0) -resíduo alifático Ci-4, um S-resíduo alifático Ci-4, um S (=0) 2-resíduo alifático Ci-4, um S (=0) 2-0-resíduo alifático Ci-4, onde o resíduo alifático Ci-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático C1-I2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um N (resíduo alifático C1-4) -C (=0) -resíduo alifático C1-4 ou um N (resíduo alifático C1-4) -S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático Ci- 4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; R7 representa um resíduo alifático C1-10, não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalif ático C3-io ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono, nos quais um "grupo alifático" e um "resíduo alifático" podem em cada caso ser ramificados ou não ramificados, saturados ou insaturados, nos quais um "resíduo cicloalifático" e um "resíduo heterocicloalifático" podem em cada caso ser saturados ou insaturados, nos quais "mono ou poli-substituído" em relação a um "grupo alifático" e a um "resíduo alifático" se refere, em relação aos resíduos ou grupos correspondentes, à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático Ci- 4 OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S(=0)2-0-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, CH0, C00H, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0) -N (resíduo alifático C1-4) 2; nos quais "mono ou poli-substituído" em relação a um resíduo cicloalifático" e a um "resíduo heterocicloalifático" se refere, em relação aos resíduos correspondentes, à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático Ci- ) 2, um NH-C (=0) -resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático Ci- 4 =0, OH, OCF3, um 0-resíduo alifático C1-4, um 0-0(=0)-resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S(=0)2- O-resíduo alifático C1-4, um S (=Oh-NH-resíduo alifático Ci- t CN, CF3, CHO, COOH, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, C(=0)-NH2, um C (=0)-NH (resíduo alifático C1-4) e um C (=0)-N (resíduo alifático C1-4) 2; nos quais "mono ou poli-substituído" em relação a um "arilo" e a um "heteroarilo" se refere, em relação aos resíduos correspondentes, à substituição de um ou mais átomos de hidrogénio cada um independentemente do outro por pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2,
    um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4, um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, OH, OCF3, um O-resíduo alifático C1-4, um 0-C (=0) -resíduo alifático C1-4, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, S (=0) 2OH, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-0-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-NH-resíduo alifático C1-4, CN, CF3, C(=0)H, C (=0) OH, um resíduo alifático C1-4, um C (=0) -resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, benzilo, arilo, heteroarilo, C(=0)-NH2, um C(=0)-NH(resíduo alifático C1-4) e um C (=0)-N (resíduo alifático 01-4)2; com a excepção dos compostos seguintes: l-etil-N-(4- metoxibenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida e 1-propil-N-(4-metoxibenzil)-4-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolina-3-carboxamida, na forma dos compostos livres, do racemato, dos enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereómeros em qualquer proporção de mistura, ou de um enantiómero ou diastereómero individual, ou na forma dos sais de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 designar um resíduo alifático Ci-io, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designar um resíduo cicloalif ático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um resíduo cicloalifático C3-6 e um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalifático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci-), um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S- resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-OH, ou designar um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um O-resíduo alifático C1-4, 0CF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0) -O-C2H5, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros,
    benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci-), um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um 0- resíduo alifático C1-4, OCF3, O-CH2-OH, O-CH2-O-CH3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, C (=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, e onde o resíduo cicloalifático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci- I , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, 0CF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H, e onde os resíduos arilo ou heteroarilo em cada caso podem estar opcionalmente ligados através de um grupo alifático C1-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN e C (=0)-OH, X representar 0 ou S; R2 representar F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; 0CF3; SCF3; um resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático Ci- t um O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído; um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-subst ituído e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído, R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representarem H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C (=0) H; C (=0) -OH; C(=0)-NH2; S (=0) 2-0H; N02; um resíduo alifático Ci-4, um C (=0) -resíduo alifático Ci-# um C (=0)-0-resíduo alifático Ci-4, um C(=0)-NH-resíduo alifático Ci-4, um C (=0) -N (resíduo alifático Ci-4) 2, um 0-resíduo alifático Ci-4, um 0-C (=0)-resíduo alifático Ci-4, um S-resíduo alifático Ci-4, um S(=0)2-resíduo alifático Ci-4, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático Ci-4)2, um NH-C (=0)-resíduo alifático C1-4 e um NH-S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, 0H e um 0-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli- substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um resíduo alifático C1-4 e um 0-resíduo alifático C1-4, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4 não substituído, R7 designar um resíduo alifático C1-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, N02, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4 e C(=0)-OH, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli- substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designar um resíduo cicloalif ático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli- substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um resíduo cicloalif ático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros pode em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci-), um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-8, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0) -0H, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
  3. 3 - Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por R2 representar F; Cl; Br; I; CN; CF3; N02; OCF3; SCF3; um resíduo alifático Ci-4, um S-resíduo alifático Ci- 4 um O-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático Ci-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, e um O-resíduo alifático Ci-4 não substituído, um resíduo cicloalif ático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático Ci-4 e um O-resíduo alifático Ci-4, onde o resíduo alifático Ci-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH e um O-resíduo alifático Ci-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 ou o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático Ci-4, que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um resíduo alifático Ci-4 não substituído e um O-resíduo alifático Ci-4 não substituído.
  4. 4 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente um do outro representarem H; F; Cl; Br; I; CN; CF3; OCF3; SCF3; C (=0) H; C (=0) -OH; C(=0)-NH2; S (=0) 2-0H; N02; um resíduo alifático C1-4, um C (=0)-resíduo alifático Ci- t um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, um 0-residuo alifático C1-4, um 0-C (=0) -resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, um S (=0) 2-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, 0H e um 0-resíduo alifático C1-4; um resíduo cicloalifático C3-6 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, =0, OH, um resíduo alifático C1-4 e um 0-resíduo alifático C1-4, e em cada caso opcionalmente ligado através de um grupo alifático C1-4 não substituído.
  5. 5 - Composto de acordo com gualguer das reivindicações precedentes, caracterizado por R3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro serem seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; I; N02; CF3; CN; 0CF3; SCF3; um (C=0) -resíduo alifático C1-4, um resíduo alifático C1-4, um 0-resíduo alifático C1-4, um S-resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl e O-CH3.
  6. 6 - Composto de acordo com gualguer das reivindicações precedentes, caracterizado por pelo menos um de R3, R4, R5 e R6 ser * H.
  7. 7 - Composto de acordo com gualguer das reivindicações precedentes, caracterizado por R1 representar a estrutura parcial (Tl)
    onde m designa 0, 1, 2, 3 ou 4, r8h e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 ou C (=0) -OH, R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C (=0)-OH, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático 01-4)2, OH, =0, um 0-resíduo alifático C1-4, 0CF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C (=0)-OH, um resíduo cicloalifático C3-6 e um resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalifático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci- I , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H, ou designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático C1-4) , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-0H, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0) -O-C2H5, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros,
    benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli- substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde benzilo, fenilo, tienilo, piridilo, furilo, tiazolilo e oxazolilo em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli- substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci-), um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, um 0-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático Ci-4, C (=0) -OH, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-O-C2H5, e onde o resíduo cicloalifático C3-6 e o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, NH2, um NH (resíduo alifático Ci- I , um N (resíduo alifático ¢1-4)2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H.
  8. 8 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por R1 representar a estrutura parcial (Tl), onde
    m designa 0, 1 ou 2, r8h e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, Cl, Br, I, um 0-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4, R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um 0-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-0- C2H5, um resíduo cicloalif ático C3-6, um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, benzilo, fenilo, tienilo ou piridilo, onde benzilo, fenilo, tienilo e piridilo, em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3 e C (=0)-0-C2H5, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3 um resíduo alifático C1-4 e C(=0)-0H.
  9. 9 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por R7 desiqnar um resíduo alifático Ci-io, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, um O-resíduo alifático Ci- # OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, COOH, CF3, CN e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designar um resíduo cicloalif ático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-resíduo alifático C1-4, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, um resíduo cicloalif ático C3-6 e um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um 0-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-6 e o resíduo heterocicloalif ático de 3 a 6 membros em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, =0, um 0-resíduo alifático Ci-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- # CF3, CN e um resíduo alifático C1-4, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso pode estar opcionalmente ligado através de um grupo alifático Ci-8 , que por sua vez pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, NO2, OH, um O-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático Ci- # CF3, CN e um resíduo alifático C1-4, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
  10. 10 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por R7 designar um resíduo alifático C1-8, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, COOH, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, CF3 e um O-resíduo alifático Ci- 4 não substituído, ou designar um resíduo cicloalif ático C3-10 ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, =0, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, um C (=0)-0-residuo alifático Ci-4, CF3 e um resíduo alifático C1-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, OCF3, CF3 e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, e onde o resíduo cicloalif ático C3-10 ou o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros em cada caso podem estar ligados através de um grupo alifático Ci- 8 não substituído, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 10 membros está ligado através de um átomo de carbono.
  11. 11 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por R1 representar a estrutura parcial (Tl),
    onde m é 0, 1 ou 2 e r8h e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; R8c designa um resíduo alifático C1-4, não substituído ou mono ou poli-subst ituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designa um resíduo cicloalif ático C3-10, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, CF3 e um resíduo alifático C1-4 não substituído, ou onde m é 0, R8a e R8b cada um independentemente um do outro representam H, F, um O-resíduo alifático C1-4 ou um resíduo alifático C1-4; e R8c designa um arilo ou heteroarilo, em cada caso não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2H5, C(=0)-0-CH3, C(=0)-0-C2H5 e fenilo, onde fenilo pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, OCF3, CF3, CN, um resíduo alifático C1-4, C(=0)-CH3, C(=0)-C2Hs, C (=0) -0- CH3 e C (=0) -0-C2H5, X representar 0 ou S; R2 ser seleccionado entre o grupo consistindo de F; Cl; Br; CF3; CH3; C2H5, isopropilo; ciclopropilo; e O-CH3; R1 2 3, R4, R5 e R6 cada um independentemente do outro serem seleccionados entre o grupo consistindo de H; F; Cl; Br; CF3; CN; OCF3 e N02; R7 designar um resíduo alifático Ci-6, não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, I, OH, um O-resíduo alifático C1-4, COOH, um C (=0)-O-resíduo alifático C1-4, 0CF3, SH, SCF3, um S-resíduo alifático C1-4, CF3 e um resíduo alifático Ci-4, onde o resíduo alifático C1-4 em cada caso pode estar não substituído ou mono ou poli-substituído com pelo menos um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de OH e um O-resíduo alifático C1-4 não substituído, ou designar um resíduo cicloalifático C3-6 não substituído ou um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros não substituído, com a condição de se R7 designar um resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros, o resíduo heterocicloalifático de 3 a 6 membros está ligado através de um átomo de carbono.
  12. 12 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes, caracterizado por o composto ser seleccionado entre o grupo compreendendo 1 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1,4- dimetÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilico; 2 Amida de ácido 1-butil-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilico; 3 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1,4- 4 dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3- 5 carboxilico; 4 Amida de ácido N-[ (3 — fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxietil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 5 Amida de ácido 1-etil-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 6 Amida de ácido N-[ (4-fluorofenil)-metil]-1,4- dimetÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 7 Amida de ácido N-[ (4-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxi-etil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil) -1H-quinolina-3-carboxílico; 8 Amida de ácido 1-etil-N-[(4-fluorofenil)-metil]-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 9 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1,4- dimeti1-2-oxo-1H-quinolina-3-carboxílico; 10 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxietil)-4-meti1-2-oxo-1H-quinolina-3- carboxílico; 11 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-l-propil-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 12 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metil-l-(3-metilbutil)-2-oxo-l-(trifluorometil)-1H- quinolina-3-carboxílico; 13 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-l-(4-metilpentil)-2-oxo-l-(trifluorometil)-1H- quinolina-3-carboxílico; 14 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-(3-metoxipropil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 15 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-[2-(2- metoxietoxi)-etil]-4-metil-2-oxo-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 16 Amida de ácido 7-bromo-N-[(3-fluorofenil)-metil]- 1.4- dimeti1-2-oxo-1H-quinolina-3-carboxílico; 17 Amida de ácido 7-bromo-N-[ (4-fluorofenil)-metil]- 1.4- dimeti1-2-oxo-1H-quinolina-3-carboxílico; 18 Amida de ácido 7-bromo-N-[(3-fluorofenil)-metil]-l-(2-metoxietil)-4-meti1-2-oxo-1H-quinolina-3-carboxílico; 19 Amida de ácido 7-bromo-N-[ (4-fluorofenil)-metil]-1-(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 20 Amida de ácido 7-ciano-N-[(3-fluorofenil)-metil]- 1.4- dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 21 Amida de ácido 7-ciano-N-[(4-fluorofenil)-metil]- 1.4- dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 22 Amida de ácido 7-ciano-N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 23 Amida de ácido 7-ciano-N-[(4-fluorofenil)-metil]-1-(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 24 Amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-1-(2-metoxietil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 25 Amida de ácido N-(4,4-dimetilpentil)-1,4-dimetil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 26 Éster de metilo do ácido 2-[3-[ (3-fluorofenil)- metilcarbamoil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolin-l-il]-acético; 27 Éster de metilo do ácido 3-[3-[ (3-fluorofenil)- metilcarbamoil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolin-l-il]-propiónico; 28 Ácido 2-[3-[(3-fluorofenil)-metilcarbamoil]-4- metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolin-l-il]-acético; 29 Ácido 3-[3-[(3-fluorofenil)-metilcarbamoil]-4- metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolin-l-il]-propiónico; 30 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-[1- (metoximetil)-propil]-4-metil-2-oxo-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilico; 31 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-[2- metoxi-1-(metoximetil)-etil]-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilico; 32 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxibutil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 33 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1,4-dimetÍ1-2-OXO-7-(trifluorometiloxi)-lH-quinolina-3-carboxílico; 34 Amida de ácido 7-fluoro-N-[(3-fluorofenil)-metil]- 1.4- dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 35 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxi-l-metil-etil)-4-metil-2-oxo-7- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 36 Amida de ácido N-[(4-fluorofenil)-metil]-1,4- dimetil-2-tioxo-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 37 Amida de ácido 7-cloro-N-[(3-fluorofenil)-metil]- 1.4- dimetil-2-oxo-lH-quinolina-3-carboxílico; 38 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-(2- hidroxietil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 39 Amida de ácido 1-(2-etoxietil)-N-[ (3-fluorofenil) -metil] -4-met H-2-OXO-7- (trif luoromet il) -1H-quinolina-3-carboxílico; 40 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-1-isopropil-4-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 41 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-l-pentil-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 42 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-l-metil-2-oxo-4- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; 43 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-1-(2- metoxipropil)-4-metil-2-oxo-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 44 Amida de ácido N-[(3-fluorofenil)-metil]-4-metil-2-oxo-l-tetra-hidro-piran-4-il-7-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxílico; 45 Amida de ácido N-[ (3-fluorofenil)-metil]-4-metoxi-1-metÍ1-2-OXO-7-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico; respectivamente, na forma dos compostos livres; do racemato; dos enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereómeros em qualquer proporção de mistura ou de um enantiómero ou diastereómero individual; ou na forma dos sais de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis.
  13. 13 - Composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de acordo com qualquer das reivindicações precedentes na forma dos compostos livres; do racemato; dos enantiómeros, diastereómeros, misturas dos enantiómeros ou diastereómeros em qualquer proporção de mistura ou de um enantiómero ou diastereómero individual; ou na forma dos sais de ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, e opcionalmente pelo menos um auxiliar farmaceuticamente aceitável e/ou opcionalmente pelo menos um ingrediente activo adicional.
  14. 14 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para utilização no tratamento e/ou profilaxia de perturbações e/ou doenças seleccionadas entre o grupo consistindo de dor, epilepsia, incontinência urinária, ansiedade, dependência, mania, perturbações bipolares, enxaqueca, doenças cognitivas e disquinésias associadas a distonia.
  15. 15 - Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para utilização no tratamento e/ou profilaxia da dor, seleccionada entre o grupo consistindo de dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor muscular, dor visceral e dor inflamatória. Lisboa, 2015-05-25
PT117548362T 2010-08-27 2011-08-26 2-oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3 PT2609086E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10008920 2010-08-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2609086E true PT2609086E (pt) 2015-06-30

Family

ID=43304979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT117548362T PT2609086E (pt) 2010-08-27 2011-08-26 2-oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3

Country Status (30)

Country Link
US (1) US8653102B2 (pt)
EP (1) EP2609086B1 (pt)
JP (1) JP5837934B2 (pt)
KR (1) KR101983979B1 (pt)
CN (1) CN103189357B (pt)
AR (1) AR082731A1 (pt)
AU (1) AU2011295408B2 (pt)
BR (1) BR112013004690A2 (pt)
CA (1) CA2809287C (pt)
CL (1) CL2013000542A1 (pt)
CO (1) CO6700825A2 (pt)
CY (1) CY1116158T1 (pt)
DK (1) DK2609086T3 (pt)
EC (1) ECSP13012460A (pt)
ES (1) ES2537615T3 (pt)
HK (1) HK1185346A1 (pt)
HR (1) HRP20150520T1 (pt)
HU (1) HUE024870T2 (pt)
IL (1) IL223820A (pt)
MX (1) MX342459B (pt)
NZ (1) NZ608697A (pt)
PE (1) PE20140214A1 (pt)
PL (1) PL2609086T3 (pt)
PT (1) PT2609086E (pt)
RS (1) RS54002B1 (pt)
RU (1) RU2581362C2 (pt)
SI (1) SI2609086T1 (pt)
TW (1) TWI552750B (pt)
WO (1) WO2012025239A1 (pt)
ZA (1) ZA201302265B (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011295405B2 (en) * 2010-08-27 2015-01-22 Grünenthal GmbH Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
US9775843B2 (en) 2012-10-11 2017-10-03 Grünenthal GmbH Treatment and/or prophylaxis of TSPO mediated diseases and/or disorders
WO2017120355A1 (en) * 2016-01-06 2017-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Dihydroquinolines and uses thereof
SG11201905893WA (en) * 2017-01-23 2019-08-27 Cadent Therapeutics Inc Potassium channel modulators
MX2021004647A (es) 2018-10-22 2021-08-16 Novartis Ag Formas cristalinas de moduladores de los canales de potasio.

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2513949A1 (de) 1975-03-29 1976-10-07 Bayer Ag Azofarbstoffe
DE2706977A1 (de) 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
FR2482596A1 (fr) 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
DE3111934A1 (de) 1981-03-26 1982-10-07 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3210063A1 (de) 1982-03-19 1983-09-22 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE3211934A1 (de) 1982-03-31 1983-10-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
FR2532939A1 (fr) 1982-09-13 1984-03-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
JP3122671B2 (ja) * 1990-05-23 2001-01-09 協和醗酵工業株式会社 複素環式化合物
DE4032147A1 (de) 1990-10-10 1992-04-16 Bayer Ag Verwendung von substituierten 2-mercaptonicotinsaeurederivaten zur bekaempfung von endoparasiten, neue substituierte 2-mercaptonicotinsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
US5359365A (en) 1991-05-24 1994-10-25 Canon Kabushiki Kaisha Moving image processing method and apparatus
US6030983A (en) 1993-06-04 2000-02-29 Ball State University Lavendamycin analogs, quinoline-5,8-diones and methods of using them
US5525611A (en) 1993-06-04 1996-06-11 Behforouz; Mohammad Lavendamycin analogs and methods of making and using them
ATE188377T1 (de) 1993-06-29 2000-01-15 Takeda Chemical Industries Ltd Chinoline oder chinazolin-derivate und deren verwendung zur herstellung eines medikaments für die behandlung von osteoporose
GB9402275D0 (en) * 1994-02-07 1994-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
SE9400809D0 (sv) * 1994-03-10 1994-03-10 Pharmacia Ab New use of quinoline-3-carboxamide compounds
EP0716077A1 (de) 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
WO1996026925A1 (fr) 1995-03-01 1996-09-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de l'arylthioacetamide
JPH08337583A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
DE19738616A1 (de) 1997-09-04 1999-03-11 Clariant Gmbh 4-Hydroxychinolin-3-carbonsäure-Derivate als Lichtschutzmittel
GB9807114D0 (en) 1998-04-02 1998-06-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
SE9802549D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
AU3033500A (en) 1999-01-15 2000-08-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Non-peptide glp-1 agonists
WO2001010381A2 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Icagen, Inc. Methods for treating or preventing pain and anxiety
EP1208085B1 (en) 1999-08-04 2007-12-05 Icagen, Inc. Benzanilides as potassium channel openers
US6395750B1 (en) 1999-10-25 2002-05-28 Active Biotech Ab Drugs for the treatment of malignant tumors
ES2330719T3 (es) * 2000-12-28 2009-12-15 SHIONOGI & CO., LTD. Derivados de 2-piridona con afinidad para el receptor cannabinoide de tipo 2.
JP2005507853A (ja) 2001-02-20 2005-03-24 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｋｃｎｑカリウムチャンネルモジュレーター並びに片頭痛および機構的に関連する疾患の治療におけるそれらの使用
HUP0303841A2 (hu) 2001-02-20 2004-03-01 Bristol-Myers Squibb Company 2,4-Diszubsztituált-5-pirimidinkarboxamid-származékok mint KCNQ káliumcsatorna modulátorok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk
US6593349B2 (en) 2001-03-19 2003-07-15 Icagen, Inc. Bisarylamines as potassium channel openers
WO2002081728A2 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Smithkline Beecham Corporation Quinoline inhibitors of hyak1 and hyak3 kinases
MXPA05002914A (es) 2002-09-17 2005-05-27 Pharmacia Corp Moduladores de los receptores x hepaticos aromaticos.
WO2004026819A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 The Curators Of The University Of Missouri OPIATE ANALOGS SELECTIVE FOR THE delta-OPIOID RECEPTOR
US20040198724A1 (en) 2002-12-23 2004-10-07 Icagen, Inc. Quinazolinones as potassium channel modulators
EP1449841A1 (en) 2003-02-19 2004-08-25 Bayer CropScience SA New fungicidal compounds
EP1604983A4 (en) 2003-03-17 2008-06-25 Takeda Pharmaceutical Receptor Antagonists
EP1680411A2 (en) 2003-10-08 2006-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
CA2545092C (en) 2003-11-24 2010-08-17 Pfizer Inc. Quinolonecarboxylic acid compounds having 5-ht4 receptor agonistic activity
AR048669A1 (es) 2004-03-03 2006-05-17 Syngenta Ltd Derivados biciclicos de bisamida
JP4054369B2 (ja) 2004-05-04 2008-02-27 ファイザー株式会社 オルト置換アリールまたはヘテロアリールアミド化合物
WO2006051311A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Galapagos Nv Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
EP1861394A1 (en) 2005-03-03 2007-12-05 H.Lundbeck A/S Substituted pyridine derivatives
DE102005038947A1 (de) 2005-05-18 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO2007015767A1 (en) 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company Pyridine derivatives as dipeptedyl peptidase inhibitors
CN101277939A (zh) 2005-09-09 2008-10-01 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 无环ikur抑制剂
EP1951685A1 (en) 2005-11-18 2008-08-06 NeuroSearch A/S Novel quinazoline derivatives and their medical use
JP5202327B2 (ja) 2005-12-09 2013-06-05 アムジエン・インコーポレーテツド プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を示すキノロンベースの化合物、およびこの組成物、およびこの使用
CN104138634B (zh) 2006-04-13 2016-09-07 梯瓦制药国际有限责任公司 递送抗偏头痛化合物的透皮方法和系统
US7763607B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CBx cannabinoid receptor modulators and potassium channel modulators
WO2007133637A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
JP2009542798A (ja) 2006-07-11 2009-12-03 ファイザー株式会社 置換ｎ−二環式アルキル二環式カルボキシアミド化合物
DE602007004638D1 (de) 2006-07-20 2010-03-18 Amgen Inc Benzoädüisoxazol-derivate als c-kit-tyrosinkinase-hemmer zur behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit der überproduktion von histamin
CA2658190C (en) 2006-07-20 2013-01-29 Amgen Inc. Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use
WO2008014307A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Novartis Ag Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase
US20100022589A1 (en) 2006-07-27 2010-01-28 Mccoull William Pyridine-3-carboxamide compounds and their use for inhibiting 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110130397A1 (en) * 2006-09-22 2011-06-02 Soongyu Choi Pyrrolinone compounds as inhibitors of bacterial peptidyl trna hydrolase and uses thereof
DE102006049452A1 (de) 2006-10-17 2008-05-08 Grünenthal GmbH Substituierte Tetrahydropyrolopiperazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
JP2010512305A (ja) 2006-10-23 2010-04-22 ファイザー株式会社 置換フェニルメチルビシクロカルボキシアミド化合物
WO2008097976A1 (en) 2007-02-09 2008-08-14 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
WO2008113006A1 (en) 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US9162984B2 (en) 2007-03-30 2015-10-20 University Of Rochester Small-molecule modulators of melanin expression
US8563566B2 (en) 2007-08-01 2013-10-22 Valeant Pharmaceuticals International Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators
BRPI0814758A2 (pt) 2007-08-03 2015-03-03 Hoffmann La Roche Piridinacarboxamida e derivados de benzamida como ligantes taar1
CA2702469A1 (en) 2007-10-19 2009-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr10 antagonists
US8119656B2 (en) * 2007-12-07 2012-02-21 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Inhibitors of the influenza virus non-structural 1 protein
AU2008345225A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8513295B2 (en) 2008-09-23 2013-08-20 Georgetown University Viral and fungal inhibitors
DK2350093T3 (da) 2008-10-24 2012-11-12 Gruenenthal Gmbh Substituerede 4,5,6,7-tetrahydrothienopyridiner som KCNQ2/3-modulatorer til behandling af smerte, epilepsi og urininkontinens.
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
WO2010094645A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
WO2010094644A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
TWI504395B (zh) 2009-03-10 2015-10-21 Substituted 3-amino-2-mercaptoquinoline as a KCNQ2 / 3 modifier
WO2010102778A2 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Grünenthal GmbH Substituierte 3-aminoisoxazolopyridine als kcnq2/3 modulatoren
TWI475020B (zh) 2009-03-12 2015-03-01 The substituted nicotine amide as a KCNQ2 / 3 modifier
TW201038565A (en) 2009-03-12 2010-11-01 Gruenenthal Gmbh Substituted 2-mercapto-3-aminopyridines as KCNQ2/3 modulators
TWI461197B (zh) 2009-03-12 2014-11-21 2-mercaptoquinoline-3-carboxamide as a KCNQ2 / 3 modifier
AU2011295407B2 (en) 2010-08-27 2016-01-21 Grunenthal Gmbh Substituted quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
AU2011295405B2 (en) * 2010-08-27 2015-01-22 Grünenthal GmbH Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012025239A1 (en) 2012-03-01
RS54002B1 (en) 2015-10-30
HUE024870T2 (en) 2016-02-29
AU2011295408A1 (en) 2013-04-11
HRP20150520T1 (hr) 2015-07-03
TWI552750B (zh) 2016-10-11
CY1116158T1 (el) 2017-02-08
AU2011295408B2 (en) 2015-05-14
CA2809287A1 (en) 2012-03-01
CN103189357B (zh) 2015-11-25
ES2537615T3 (es) 2015-06-10
US8653102B2 (en) 2014-02-18
MX342459B (es) 2016-09-29
JP5837934B2 (ja) 2015-12-24
ECSP13012460A (es) 2013-03-28
PE20140214A1 (es) 2014-02-19
HK1185346A1 (en) 2014-02-14
ZA201302265B (en) 2021-05-26
CO6700825A2 (es) 2013-06-28
AR082731A1 (es) 2012-12-26
IL223820A (en) 2016-08-31
SI2609086T1 (sl) 2015-04-30
RU2013113301A (ru) 2014-10-10
CN103189357A (zh) 2013-07-03
PL2609086T3 (pl) 2015-07-31
BR112013004690A2 (pt) 2016-05-10
RU2581362C2 (ru) 2016-04-20
CA2809287C (en) 2018-05-22
NZ608697A (en) 2014-07-25
EP2609086B1 (en) 2015-02-25
DK2609086T3 (da) 2015-03-30
KR101983979B1 (ko) 2019-05-30
US20120053206A1 (en) 2012-03-01
EP2609086A1 (en) 2013-07-03
CL2013000542A1 (es) 2013-08-09
TW201212917A (en) 2012-04-01
MX2013002119A (es) 2013-04-03
JP2013536213A (ja) 2013-09-19
KR20130095755A (ko) 2013-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011295406B2 (en) Substituted 2-amino-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
JP5947307B2 (ja) Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換６−アミノ−ニコチンアミド
ES2537628T3 (es) 2-Oxiquinolin-3-carboxamidas sustituidas como moduladores de KCNQ2/3
PT2609086E (pt) 2-oxo- e 2-tioxo-di-hidroquinolina-3-carboxamidas substituídas como moduladores de kcnq2/3
CA2804824A1 (en) Substituted quinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
AU2011297937B2 (en) Substituted 1-oxo-dihydroisoquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
ES2605947T3 (es) 6-aminonicotinamidas sustituidas que portan un grupo que contiene OH como moduladores de KCNQ2/3
WO2014082739A1 (en) Substituted amino-arylcarboxamides as kcnq2/3 modulators