FI91755C - Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91755C
FI91755C FI893471A FI893471A FI91755C FI 91755 C FI91755 C FI 91755C FI 893471 A FI893471 A FI 893471A FI 893471 A FI893471 A FI 893471A FI 91755 C FI91755 C FI 91755C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
preparation
formula
pharmaceutically acceptable
defined above
Prior art date
Application number
FI893471A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI893471A0 (fi
FI91755B (fi
FI893471A (fi
Inventor
Conrad Santini
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI893471A0 publication Critical patent/FI893471A0/fi
Publication of FI893471A publication Critical patent/FI893471A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91755B publication Critical patent/FI91755B/fi
Publication of FI91755C publication Critical patent/FI91755C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

91755
Menetelmå haavaumia ehkaisevien (alkyyliditio)kinoliini-johdannaisten valmistamiseksi
Tama keksintO koskee menetelmaa haavaumia ehkaise-5 vien aineiden ja erikoisesti tiettyjen kvaternaaristen 8-(alkyyliditio)-1-(2-pyrimidyyli)kinoliniumsuolojenvalmistamiseksi, jotka ovat HVK1-ATP-aasientsyymin inhibiitto-reita.
Krooniset maha- ja pohjukaissuolihaavaumat, jotka 10 tunnetaan yhteisesti peptisinS haavaumina, ovat yleinen sairaus, johon kaytetaan monenlaisia hoitoja, muiden muas-sa ruokavaliotoimenpiteita, laakehoitoa ja leikkausta, tilan vakavuudesta riippuen. Erityisen arvokkaita tera-peuttisia aineita, jotka soveltuvat mahan liikahappoisuu-15 den ja peptisten haavaumien hoitoon, ovat histamiini-H2-reseptorien antagonistit, jotka estSvSt histamiinin, joka on fysiologisesti aktiivinen yhdiste, vaikutuksen nisåk-k&3n kehon H2-reseptorikohdissa ja vahentåvSt siten maha-hapon erittymista.
20 Erilaisten 2-(pyridyylimetyylisulfinyyli)bentsimi- datsolien, kuten esimerkiksi omepratsolin, ja niita låhel-la olevien yhdisteiden [Drugs 32 (1986) 15] tiedetaan ole-van haavaumia ehkaisevia yhdisteita, jotka vaikuttavat mekanismilla, johon sisaityy H+/K1-ATP-aasientsyymijarjes-25 telman inhibitio. Melko askettain tailaisten yhdisteiden on annettu reagoida alkyylimerkaptaanien kanssa hapon ol-lessa mukana kvaternaaristen 2-(alkyyliditio)-1-(2-bents-imidatsolyyliJpyridiniumsuolojen muodostamiseksi, joiden on mytts todettu olevan haavaumia ehkaisevia aineita, joil-30 la on mahanestetta vahentavia ja soluja suojaavia ominai-suuksia (EP-hakemusjulkaisu 214 479A). Lisaksi 8-(2-bents-imidatsolyylisulfinyylialkyyli)-1,2-dihydrokinoliini joh-dannaisten on raportoitu (EP-hakemusjulkaisu 239 129A) omaavan tailaisen vaikutuksen.
» _—- ---- — ττζ 91755 2
Samaan aikaan vireilia olevassa US-patenttihakemuk-sessa 07/156 371, joka on jatetty 16.2.1988, on esitetty haavaumla ehkaisevia 8-(2-pyrimidyylisulfinyyli)kinoliine-ja. Naiden esilia olevien, kaavan I mukalsten yhdisteiden 5 valmistuksessa IShtGaineina kaytettavien yhdisteiden val-mistus on esitetty yksityiskohtaisesti jaijempana anne-tuissa valmistusesimerkeissa.
Tama keksintS koskee menetelmaa yhdisteiden valmis-tamiseksi, joilla on kaava I
10
RS. JL
ΐφ l] (1) is ^ y w0
Y
z 20 jossa W° on farmaseuttisesti hyvaksyttava anioni; R on C^_g-alkyyli; Q on H, F, Cl, N02, C^_,--alkyyli, ^-alkoksyyli tai C2_£-alkanoyyliamino; 25 X on H, C^_g-alkyyli tai C^_^-alkoksyyli; Y on H, Cl, Br tai C^^-alkyyli; ja Z on H tai C^_jj-alkyyli.
Farmaseuttisesti hyvaksyttava anioni W voi olla jokin anioneista Cl1' p-CH3C6H4S03'· CH3S03'· HS04'· (S04)!i‘· 30 H2P04", (HP04)1j· ja (cis-H00CH=CHC00)', mutta sopivat anionit eivat rajoitu naihin.
Helpon valmistuksen ja hyvan aktiivisuuden vuoksi W on edullisesti Cl‘: R on edullisesti etyyli, isopropyy-li tai t-butyyli ja X on edullisesti etoksyyli Q:n, Y:n ja 35 Z:n ollessa vetyja.
· * · · 3 91755
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kayttdkelpoisia aktiivisena aineena farmaseuttisissa koostumuksissa mahan parietaalisten solujen H+/K+-ATP-aasin inhiboimiseksi ni-såkkailia, jolloin koostumukset sisaitavat jotakin farma-5 seuttisesti hyvaksyttavaa kantaja-ainetta seka mahan parietaalisten solujen H*/K*-ATP-aasia inhiboivan maaran kaavan I mukaista yhdistetta.
Taman keksinnOn mukaisesti kaavan I mukaisia yh-disteita valmistetaan saattamalla vastaava yhdiste, jolla 10 on kaava X.
« ΛΛ-ΛΛ 0 jossa Q, X, Y ja Z ovat edelia esitettyjen maaritelmien 20 mukaisia, reagoimaan vahintaan yhden mooliekvivalentin kanssa seka suoraketjuista tai haaroittunutta 5~alkyy-limerkaptaania etta happoa HW (jossa W muodostaa edelia maaritellyn, farmaseuttisesti hyvåksyttavån anionin) reak-tio-olosuhteissa inertissa liuottimessa (edullisesti osak-25 si vetta sisaltavassa liuottimessa, edullisesti vedessa ja jossakin alemmassa alkoholissa, esimerkiksi etanolissa) -10 - 60 °C:n lampdtilassa. Koska reaktio on nopea, ympa-ristdn lampOtila on tavallisesti sopivin jaahdyttaen ha-luttaessa samalla liiallisen iamm6n kehittymisen vaittami-30 seksi. Hapon maåråå on tarkoituksenmukaista valvoa pH-mit-tauksilla; tavallisesti alueella 1,5 - 2,5 oleva pH tuot-taa riittavan maaran anionia ja tarjoaa suuren reaktiono-peuden. On selvaa, etta heikommat hapot, jotka eivat anna mahdollisuutta pH 2,5:n tai sita alemman pH:n saavuttami-35 seen, eivat ole yhta edullisia.
4 91755
Sulfoksidilåhtoaineita on saatavissa helposti ha-pettamalla vastaavat sulfidit, joita puolestaan saadaan antamalla sopivalla tavalla substituoidun 2-halogeenipyri-midiinin reagoida sopivalla tavalla substituoidun 8-mer-5 kaptokinoliinin kanssa, tavanomaisesti m-klooriperbentsoe-hapolla. Tarvittavien sulfoksidien valmistusta kuvataan laajasti jåljempånå annetuissa valmistusesimerkeisså.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kåyttdkelpoisuutta haavaumia ehkåisevinå aineita kuvastaa in vitro niiden 10 aikaansaama koiran mahan limakalvolta eristetyn H+/K+-ATP-aasin inhibitio. Entsyymiaktiivisuus mååritettiin Beilin et al., Brit. J. Pharmacol. 82 (1984) 651 - 657, mukaises-ti pienin muutoksin. Entsyymiå (1 - 2 pg) esi-inkuboitiin 37 °C:ssa 45 minuuttia våliaineen kanssa, joka sisålsi 2 x 15 10"3 mmol MgCl2:ta/ml ja 0,05 mmol Tris-Cl-puskuria (pH
7,5)/ml KCl:n (0,01 mmol/ml) kera tai ilman sitå sekå ha-polla aktivoitua lååkeainetta niin, etta sen lopullinen tilavuus oli 0,590 ml. Reaktio kåynnistettiin lisSSmailé O, 010 mmol ATP:tå (lopullinen pitoisuus 3 x 10*3 mmol/ml).
20 Reaktio pååtettiin lisååmållå trikloorietikkahappoa niin, ettå sen loppupitoisuus oli 4,2 %. Vapautunut epåorgaani-nen fosfaatti mååritettiin kåyttåen Fisken ja Subbarowin pelkistintå, jota myy esimerkiksi Sigma Chemical Co., P. O.Box 14508, St. Louis, MO 63178, Yhdysvallat. Tåsså 25 testisså lååkeaineet aktivoidaan ensin hapolla inkuboimal- la niitå dimetyylisulfoksidin ja 0,02 N HCl:n seoksessa (1:1) 37 °C:ssa 30 minuuttia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kåyttOkelpoisuuden haavaumia ehkåisevinå aineina in vivo osoittaa erityisesti 30 myds niiden soluja suojaava vaikutus. Kyseisen vaikutuksen osoittaa etanolilla indusoidun mahahaavan inhibitio rotil-
• I
la US-patenttijulkaisun 4 560 690 esimerkin 18 mukaista menetelmåå kåyttåen.
Mitå tulee kåyttåmiseen nisåkkåållå, ihminen mukaan 35 luettuna, esiintyvien haavaumien hoidossa tai ehkåisysså, kaavan I mukaista yhdistettå annetaan parietaalisten solu- • · 5 91755 jen HVK*-ATP-aasia inhiboiva maarS, joka on noin 0,25 - 50 mg/kg/vuorokausi, yhtenå tai useampaan osaan jaettuna an-noksena vuorokaudessa. Erikoistapauksissa maarataan ky-seisten rajojen ulkopuolella blevia annostuksia hoitavan 5 laak&rin harkinnan mukaan. Anto tapahtuu edullisesti suun kautta, mutta erikoistapauksissa, esimerkiksi sairauden heikent&essa imeytymista suun kautta tai potilaan ollessa kykenematOn nielemaan si ta, parenteraalinen antaminen (esimerkiksi lihakseen, laskimoon tai intradermaalisesti) 10 on edullista.
Kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan yleenså far-maseuttisina koostumuksina, jotka sisSltSvat ainakin yhta yhdistetta, jolla on kaava I, yhdistettyna farmaseutti-sesti hyvSksyttavaan vfiliaineeseen tai laimennusaineeseen.
15 TSllaiset koostumukset formuloidaan yleensS tavanomaisella tavalla kåyttåen hyvaksi haluttuun antotapaan soveltuvia kiinteita tai nestemåisiå vSliaineita tai laimennusainei-ta, suun kautta annettaessa tablettien, kovien tai pehmei-den gelatiinikapseleiden, suspensioiden, rakeiden, pulve-20 reiden tai vastaavien muotoon ja parenteraalisesti annet taessa ruiskeliuosten tai -suspensioiden tai vastaavien muotoon.
Esimerkki 1 8-( t-butwliditio)-l-( 4-etoksi-2-pyrimidwli )kino-* 25 liniumkloridi i t-butyylimerkaptaani (8 ml) liuotettiin 400 ml:aan etanoli-vesiseosta (7:3), ja liuoksen pH såSdettiin 1 N HCl:lia arvoon 2. Lis&ttiin 8-(4-etoksi-2-pyrimidyylisul-finyyli)kinoliinia (600 ml) ja seosta sekoitettiin 20 mi-30 nuuttia, jonka j&lkeen liuotin poistettiin. jaannbkselle suoritettiin partitio CHCl3:n (250 ml) ja kyliaisen NaCl-liuoksen (250 ml) kesken, ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin toi-nen jåanntts, ja kSsiteltiin kromatografisesti kSyttSen 35 adsorbenttina silikageeliS ja eluenttina etanoli-CH2Cl2- 6 91755 seosta (1:49), jolloin saatiin 140 mg otsikon mukaista tuotetta; sp. 129 - 132 °C (isopropyylieetterin kanssa trituroinnin jaikeen). 1H-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,11 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 7,85 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 1,8 Hz); 7,13 5 (m, 2 H); 6,75 (d, 1 H, J = 9,7 Hz); 6,56 (bd, 1 H, J = 4.6 Hz); 6,20 (m, 2 H); 4,31 (vbs, 2 H), 4,05 (pentetti, 1 H, J = 4,7 Hz); 3,87 (pentetti, 1 H, J = 4,7 Hz); 1,30 (bt, 3 H, J = 4,6 Hz); 1,18 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); 1,12 (s, 9 H).
10 Esimerkki 2 8-(isopropvvliditio)-1-(4-etoksi-2-pyrimidwli)ki-noliniumkloridi
Edellisen esimerkin mukaisella menetelmaiia muun-nettiin sama kinoliinijohdannainen (800 mg) ja 10 ml iso-15 propyylimerkaptaania 208 mg:ksi kromatografisesti puhdis-tettua otsikon mukaista tuotetta, joka eristettiin Oljyn-muodossa. 1H-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,09 (d, 1 H, J = 5.6 Hz); 7,84 (dd, 1 H, J = 7,8 ja 1,3 Hz); 7,19 (d, 1 H, J = 7,9 Hz); 7,15 (vbs, 1 H); 7,05 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 20 1,7 Hz); 6,58 (d, 1 H, J = 9,2 Hz); 6,15 (m, 2 H); 4,34 (vbs, 2 H); 3,37 (pentetti, 1 H, J = 6,8 Hz); 2,97 (pentetti, 1 H, J = 6,8 Hz); 1,53 (d, 3 H, J = 6,1 Hz); 1,30 (vbt, 3 H, J = 6,4 Hz); 1,19 (m, 6 H).
Esimerkki 3 25 8-(etyyliditio)-l-( 4-etoksi-2-pyrimidvvli )kinoli- niumkloridi
Etyylimerkaptaani (10 ml) liuotettiin 500 ml:aan etanoli-H20-seosta (7:3) 0 °C:ssa ja liuoksen pH saadet-tiin 1 N HCl:lla arvoon 2,0. Lisåttiin 8-(4-etoksi-2-pyri-30 midyylisulfinyyli)kinoliinia (500 mg) ja seosta sekoitet-. tiin 4 tuntia 0 °C:ssa. Ylimaaraisen etyylimerkaptaanin poistamiseksi reaktioseos haihdutettiin typpivirran alia, samalla kun ISmptttilan annettiin kohota huoneen lampdti-laan, jonka jålkeen liuotin poistettiin ja jaannds kSsi-35 teltiin kromatografisesti samalla tavalla kuin esimerkissa 7 91755 1, jolloin saatiin 128 g otsikon mukaista tuotetta; sp.
86 - 90 °C (isopropyylieetterin kanssa trituroinnin jål-keen) . ^-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,07 (d, 1 H, J =* 5,5 Hz); 7,83 (dd, 1 H, J = 8,0 ja 1,5 Hz); 7,19 (d, IH, j = 5 8,0 Hz); 7,11 (vbs, 1 H); 7,07 (dd, IH, J = 7,4 ja 1,8 Hz); 6,60 (d, IH, J *= 9,2 Hz); 6,17 (d, 1 H, J = 5,6 Hz); 6,14 (d, 1 H, J = 5,5 Hz); 4,30 (vbs, 2 H); 2,90 (dt, IH, Jt - 7,1 Hz, Jd = 5,2 Hz); 2,61 (m, 3 H); 1,32 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); 1,30 (vbs, 3 H); 1,15 (t, 3 H, J = 10 7,4 Hz).
Esimerkki 4
Esimerkkien 1-3 mukaisella yleismenetelmailå val- mistettiin lisaksi seuraavat 8-(alkyyliditio)-1-(2-pyrimi- dyyli)kinoliniumkloridit asianmukaisesta merkaptaanista ja 15 vastaavasta 8-(2-pyrimidyylisulfinyylikinoliinista.
Alkyyliryhmå Pyrimidiinin 5-kinoliinin substituentti/ substltuentti substituentlt 20 metyyli ei lainkaan ei lainkaan etyyli 4-propyloksi ei lainkaan propyyli 4-metoksi ei lainkaan metyyli 4,6-dimetyyli ei lainkaan etyyli 4-etoksi-6- 25 metyyli ei lainkaan isopropyyli ei lainkaan kloori isobutyyli 4-metyyli ei lainkaan t-butyyli 4-etyyli-6- metyyli ei lainkaan 30 pentyyli ei lainkaan nitro 1-etyylipropyyli 4,6-dimetyyli nitro metyyli 4-metyyli nitro etyyli 5-metyyli-4- metoksi ei lainkaan 35 isopropyyli ei lainkaan fluori t-butyyli 4-metyyli asetamido pentyyli 4,6-dimetyyli kloori 8 91755 metyyli 4-isopropoksi ei lainkaan butyyli 5-kloori ei lainkaan s-butyyli 5-bromi ei lainkaan isobutyyli 4-metoksi kloori 5 t-butyyli 4-etoksi kloori 1-etyylipropyyli 4-metyyli fluori etyyli 4-etoksi-5- metyyli ei lainkaan propyyli 4-etoksi-6- metyyli kloori butyyli 4,6-dimetyyli fluori s-butyyli 5-metyyli ei lainkaan isobutyyli 4,6-dimetyyli asetamido 15 Valmistus 1 8-(2-pvrimidwlitio)kinoliini
Liuokseen, joka sisålsi 210 mg (1,06 mmol) kino-liini-8-tiolihydrokloridia 5 ml:ssa kuivaa metanolia, li-såttiin 128 mg (1,05 mmol) 2-klooripyrimidiiniå 2 ml:ssa 20 samaa liuotinta ja sen jålkeen 0,148 ml (1 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen låm-pGtilassa yOn yli, jonka jålkeen metanoli poistettiin ali-paineessa. JåånnOkselle suoritettiin partitio kyllåisen natriumvetykarbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken.
25 Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. JåånnOs liuotettiin uudelleen kloroformiin ja liuos haihdutettiin ilman kuumennusta. JåånnOstå trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, seos suodatettiin ja tuote kuivattiin; 170 mg, sp. 165 - 168 °C.
30 Valmistus 2
Valmistuksen 1 mukaista menettelytapaa ja asianmu-kaisia låhtOaineita kåyttåen valmistettiin seuraavat sul-fidit: i • · 9 x 91755
γ X^V"· Q
N || I
NL> ^ 5 _X_Y_Z_Q_
CH30 HH H
10 C2H5° Η Η H
CH3 h CH3 h
n-C3H70 HH H
Η Η H Cl
CH3 HH H
15 h Cl Η H
ch3 h c2h5 H
Η Η H N02 ch3 h ch3 no2 ch3 h h ho2 20 CH30 ch3 h h η HH MHC0CH3
Η Η H F
n-C^HgO HH H
Η B r Η H
v 25 CH3 Η η Cl CH3 h h nkcoch3 ch3 h ch3 Cl 1tC3H70 HH Η 30 CH3° HH Cl C-,Η 0 Η H Cl CH3 η h f ch3 h ch3 Cl C2H5° CK3 η h c2h5o h ch3 Cl CH3 h ch3 f
H CH3 Η H
ch3 h ch3 nhcoch3 ---· — ΈΖ 10 91 755
Valmistus 3 8-( 2-pvrimidwlisulfinwli )kinoliini
Liuokseen, joka sisålsi 5 ml tetrahydrofuraania, jossa oli 170 mg (0,71 mmol) 8-(2-pyrimidyylitio)kinolii-5 nia, lisåttiin 300 mg natriumvetykarbonaattia, ja seos jååhdytettiin 0 0C:seen. Siihen lisåttiin pisaroittain m-klooriperbentsoehappoa (85-%:ista, 153 mg, 1,0 mooli- ekv.) 5 ml:ssa samaa liuotinta. Lisdyksen pååtyttyå rea-ktioseoksen annettiin låmmetå 25 eC:seen ja sitå sekoitet-10 tiin yfin yli. Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaat-tiliuokseen, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaa-ninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jåånnbstå trituroitiin pienen etyyliasetaattimåårån kanssa ja seos suodatettiin, jolloin 15 saatiin otsikon mukaista tuotetta; 84 mg, sp. 152-155 °C.
NMR-spektrisså (300 MHz, CDC13) esiintyi absorptio-ta kohdista 8,86 (dd, J = 4,3 ja 1,6 Hz, 1 H); 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 2 H); 8,48 (dd, J = 7,2 ja 1,2 Hz, 1 H); 8,18 (dd, J = 8,1 ja 1,5 Hz, 1 H); 7,95 (dd, J = 8,3 ja 1,3 Hz, 20 1 H); 7,76 (dd, J = 9,0 ja 7,2 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 8,2 ja 4,3 Hz, 1 H); ja 7,24 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) ppm.
Valmistus 4 8-( 4-n-propyloksi-2-pvrimidvvlisulfinvvli)kino- liini 25 Seokseen, joka sisålsi 710 mg (2,38 mmol) 8-(4- propyloksi-2-pyrimidyylitio)kinoliinia ja 999 mg natrium-vetykarbonaattia (11,9 mmol) 40 mltssa metyleenikloridia ja joka oli jååhdytetty 0 °C:seen, lisåttiin pisaroittain 15 minuutin aikana 574 mg (2,64 mmol) 85-%:ista m-kloori-30 perbentsoehappoa 15 ml:ssa samaa liuotinta. Reaktioseosta ; sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jålkeen sen annettiin låmmetå huoneen låmpdtilaan ja sitå sekoitettiin yOn yli. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, ja orgaani-nen kerros pestiin perfitysten kyllåisellå natriumvetykar-35 bonaattiliuoksella, vedellå ja kyllåisellå NaCl-liuoksel- • · 11 91755 la. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsul-faatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 745 g raakatuo-tetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelil-1S; 367 mg.
5 NMR-spektrissS (300 MHz,CDC13) esiintyi absorptiota kohdissa 8,85 (dd, J = 4,3 ja 1,6 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J = 7,2 ja 1,3 Hz, 1 H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,17 (dd, J = 8,1 ja 1,6 Hz, 1 H); 7,92 (dd, J = 8,3 ja 1,4 Hz, 1 H); 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,4 (dd, J = 8,1 ja 10 4,0 Hz, 1 H); 6,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); 4,0 (m, 2 H); 1,48 (b, 2 H); ja 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ppm.
Valmlstus 5
Esimerkin 1 tai 2 mukaisia yleisiå hapetusmenette-lytapoja ja asianmukaista sulfidia IMhtOaineena kSyttåen 15 valmistettiin seuraavat tuotteet:
Ά. jOC
O 1 • » · • · 91755 * X » i1 1· N » N » » 1- _ TJ 1 -1 33 -P ae tr N ~ ό 1 2 n S Ό ¢8 1 o ae Γ» ^ 1ο s S 1“ N Ό ϊ
H ^ » ·> i—I » <N · ·" β p f' I ^ O
^ 05 I « vo ^ ^ n <> Ifl ¢1 M ^ . > i η T) I - « i-ι \o ' “ « u"> m u oo >-} V 1-) n -- r~ ' 1 I) N ® ^ - « •c ·. ·—1 sti® cd v ι-j aa n r1 fro «. « n ro r-- —1·«. »· l1· ' 1θ ,_ 1> r~ TJ Ϊ ^ Ό » M ® -00 «· 1 1 Λ 1 1 c m i 13 n r. t3 i-Hoillxii— ”1 1 1 1“» O. ·—1 '— rs '—· · » 1"5 »H (-J X i— ^ Ό Ϊ " q. . o\ ® Φ « ' ® ή r~ 1· w “· «">
- ro - rH i( ·> in x ro 1 · ' O ro»v (N
Μ «> M •»►i«-. «-ro 1 « T) N T) » “ N ·1 1 »“ x rf i oo χνο ^· — 1o ae TJ n i-· ·<τ X oo n r-· Σ n in - >-i - II X ^ ro — X ««o x X f~ r. 1, «<n Ό »-i r~ ·> in in - ^ e> » O __. ·— .. . . ·—· <—1 OO +^-. »-i .— ~ ·—
m 1 χ in n 33 ro " - - II 1 in χ _1 Xr^X
— o - r-ι <j\ χ .-t r~ Ό n oo >”3 r- fl on 2'‘rH^’-1 0S Ό »> (N ·» Ό X 1”D OO1o r- --- r. >s « Γ0 ' ' 0O «· « ·> V w 1· 1 1 zz i-^r'N γ-n in»r->O^>.N oo m n ' n 2 5«X1HX - co in X X) X TJ X ® " 1 ^ 1
r' rH — P) rH —« '“Il r-l f-< ^ ΙΟ ·“ Ό CN '“IN
oo 1- χ 1> x oo 1-o cn ir » βο 1ιη1^
« H H < t H 'O' ' in r-l 1 H ® 'T
_ irt xJ '— ' N ► N -'O ·1 O-, -13 . ^ w s » ro O X t" X vo 1 ro Ό ' Γ" r-i ·— m N irNfi'-'«r> rv oo ΓίΖΓΓ'1 ^ O ΙΛ » E ΙΛ ·1 S y (n ^ 1 # % » , y π · % ^ « Ω lT> rH t"1 CD f—< Q in «—► f-** —> VØ —»1 Q Γ1" 00 1·** 00 1—1 u ** ii n ^ il ** o - n as n as n x u^mkiix
^ 00 ή N Is ή ^ ^ Φ T Η ^ H
σ x 1 3
MX = X
X X 1 x
O
r-N m Οχ x : X ro %, 33 rj
U U
I; 91755 % * » Ν μ » » N · 33 Ό - 1 K %Ι 00 rH Ό ^ (0 * 33Γ-Ν i» — σι » —· οβ »h Β X ' ^ - » m « οο — h « « 33 Ν <Ν r-~ Ε (Ν « » « X * η 33 »II rH » m Ν » »η «-« *ο »r co h r- » 33 Ό Ό » ► » <Ν ι© Ό » » — Ν Η » * Μ * — ·- —00 Ν r-i X — Ό X — £ η « >· X ^ 9« » X Ό oo X —. · a «room·.·» ο «η »» » »η χ
a » »II ·> Γ*~ »T » 00 h <N X
» Π 00 *5 H H ·«*»·—ι Β » π Ν - » Ό Η Ν * l-J Ν » 33 τΓ » ' ^ 4 ϊ β) 33 Ν ' χ ι Λ τ3 η χ » »η > ν ι ν
Ο 5 S Ό 11 η Ό * » * 4J · in X
Ο i-» 1— αο — Ό *—* -—- — ^ «· ιο m » r» β » ό Ό 3300 r-~ «* —· O»r-to-jNO — » .-« αο » | r»
03 ON·* 33·· νο in ·» «Η *3 B
χ — χ co *· oo r~- ·* » ·* *3 2 lO 00 TJ ·* · »00 N 00» oo ·*»ί3γ» » .—. oo η χ » ii cr
» »r »» — fl »» X *3 *3 -P
oo II X m »3 33 m Λ »X · ιο —
3 Η 0\ H VO » *—l Η » lO rH
.___ » h * ΌΌ Ό ·* oi r-t » » r-~ -P » m i Ό » » Ό on ·* »-ΙΌΝ —Ν'— Ο — on ν — U — χ »»ηχ»Η co r~~ »χιο »» q m ro r- m in J <f h in m
U » » X »·>» q »B ·· » X X
— oo r-π »-i r~ rr r*j — oo *3 <-< r-~ r-ι ro
O X X
ro n r *
O
. >* X X
ro in
XX X
*. O IN
U
14 91 755 % «a1 % % DC — Η -
rH X - X - » -U
«-i -Nr' Ό It ~1" cm - - ΌΧΙ OO-1r> Ν- NN — Γ- »-j — Γ~ - XN XX vol CM - ~ ro r- X c- -1· » ι-j - -r Ό r- 1 ^ I— «1 Ό i fl - rj - r- oo - --- oo r - »
r~ I Ό » in —» X
-I - l"3 -'-'O - i-ι X 1H
Ό 4 Ό · ·«- (N » — — i—i — — - — X -r r- X« -
-r - <f Ό S h « i-i-N
— r- Ό ΐ Ό « » -NX
E »O ·1 — - i— - -— X
C. 00 — 00» - N-X Ν X i-H
α oo r- tn X— i-ι x ·—i - r~
- - » - - — (NX <N O I
N 1- t- — r- ro - n - - - I Ό · XX X - -r n -r tn »o .— Σ t cm - cm ι-x n— -x o — · — rj tn t-j σ> - Ό ro o - X <— -X- 1—' - η Ό Ό ΓΟ β i—IX E rH — -(ΝΓ- · - — Ό '— - — — .-i — X ό m Μ — Ό oo — ^ tn CC -r - tN - t-ι Ό-βΧ Ό i-ι - —
Σ 00 N - »N '— OO ro — - » I— CM
2 »XN -X - CM - · -r — ·1 o » r- x » r- t n » - Ό - » x r- - ·1 II» II— ·- — ό tn «.-i — cm
— II — rj » »X— — » -X
vø Ό vø cm i-ι vø ro - —1 i-t - Ό — Ό — - «—i — — Ν X a
ΙΌ - I Ό Γ— ro - Γ- cm ro X i-ι - X
O '— -U o — i—l N i—l CM N ro
»CM- tn-r - (j X - - u - - X
J if id s co —. Q r- — —. pr-N»- P - - Q ·1 x onxx u tt X H 01 -ær- — »i-l — Hj i-l »H — Kj ri 4 1—
CM CM CM
σ o o o x 2 2 2 ro
NX X X X
u * ' ro
XX X X X
υ
ro ro O
* XX X X ro
U U X
u is 91755 * Μ χ » » a χ** Μ Τ3 Η Ε * χ ·* ® * ~ νο .Η Ό ί" Ν r~ t-jn·· X TJ - —» ® II νο r~ χ *-« — η - χ Γ» *5 » * Ν 00 ·* Η η X) αο » Ε > η ο s ι-j - Ό — ιη Ν > I η χ • 4J χ~ « X I I 03 h at χ .—. ·— |χ> «ν *-j νο * —’ Ό X χ* r» ® * » » N xf «> — ΓΊ»Γ» » H » * H Ό s " g in ·. oo ΝΌ· E Ό oo i£ Q. ·* ^ fx x ® ^ x pH λ a & cog » Ν xr ί· X n m Γχ χ ® * — x p— E I xf (*i « > j> I « n
N * in .-x a βι ιϊ * xr N » ι-j E
® r~ X <—ι H r* χ I ® r* -* Σ ®»r-i ι-j - at ι-j m * w O 1 N f· X Ό * w · * 4J » -x
ο x a * χ I—( .—. '— N IN
η x x Ν '-'ΌΓ'Κηι T3 X m X χτ —· g ® r> X" Η Η " ΌχΗΐ^ΓΟχ κ —· Ε XT IN χ*· IN χ (Ν » · Ν 2 β η χ *> ιο αο χ ~ · h ·ί 2 »r-χ Ο - Ν χ ("χ Γχ Ν χ 00 X Π 1—1 00 χ Ε —χ OOHExx—x g ^ — XT Ε » 4 φ Λ Xf χ ρ-χ '— »— χ Ε χ cn αο ·* ε » m VOOJx VO -XX t—i <Τι χ fH pH 00
Ό χ Ό Ό Ε «X —· Ό II
I σο τ3 ι ι—» χ »-ο οι η Ό χ χ ·-) ιη ο — Ο Ν — Η - Xf Ν —
Ut χ xf in χ Ε x σο υ η χ Ε X 00 2 — νο -— s ν tn Ό χ»· ρ xr oo m Ό tn PE - Ε Ο ® Η Ό χ* υ χ II - Ό χ·*· Η Ι» Η —’ pH Ι"3 x^ <Ν χ- Ε Τ Η - (Ί
X
ζ σ u* ο=υ ® η
X
υ . m
Μ Ε X X
U
ΪΗ I ® ® m Ο XI I ro • U ®
U
1β 91755 1 Ο % % 33 « Ν % Ν Η ν as μ χ ' - S 00 > 33 00 » * Ν Ν Ό Γ' » Ν Γ'ΙΝ
- ‘ £ 'S — II h X U >-J X
X Ό in 4J m f—i k » m V P} m — — — — οχ p» * _ » H Tf -O x » Jj * χ » *J » » - Γ~ —H ι-t X} '—’ —I XJ —»f·
N 00 » — » - —OH —OH
S m m vo » ν » λ ® h » <f a f" * ·* - -» X Ν ΓΜ Γ* ΜΠη a ·» ^ a « a s η s *τ * χ i* ρ. » ε «-Ι X || —- II —t » (Ν 00 Ό m 00 Ό α ^ χ *·3 ό » ^ - ·ϋ α * η *ιΐ » » _ — » » _ — » η»» ' Ν 5 τρ .—. X ττ Tf ·— 33 νο Μ " Ν Ό ' Ό I I S Η Tf li χ Μ in χ Tf X *0 Ν Ό Ο » P-J ι-Ι — P-J rH #k X M Tf — X t— » ό » r- » t·»
Ο P3 i> O <f Π ij t * » N » » N
o Hr! >· f n oo χ) Ν X XJ Ν X
m » — oo τ' p) ffi T3 X r» *-» <6 X I" —
— X3 t a I p - —mux — <n n X
XOfOP-J » in >-J <N Tf p-} (N
χ — ·" » * ft * r- * i» * 2 t r~ .—. k α <y .—. r> go k » — oo k k oonxOxcnx o i xj a oo n Ό « - p-j t-ι — t-h — m t-j — — . f-j — — oo m σν —.mm — on * » a * on k vo k p) a vo »moo —> X) N - N - Ν Ό Ό k . ΌΌ-- m χ) x r~ x tt χ ixjaor- ixjoor» r-1 Ο TT pH O— o — U π . k c k λ ι/i p »»·, μ p »»
Qttvo— r»P»vo X tt —» χ *r —
U - II Χ II 33 II Q — XXX a - XX
— 00 P"3 T—< P'3 Τ-Η P-J '— 00 —H rH pH —' 00 -Η -H
σχ x x NX X x >-< X i—· Wl υ ω o r»
X
x m x a:
V
*H| 17 91755 % Η « « « 3j OD VO Ό N 00 « % % % «s % % \ Λ ^ «·—*. Ό ^ OD *—» ^ -«—k 00 * M ·* % ^ K'-'Kil - s - ϊ i » -P vo ao o «r H 00 Η ^5 λ H OO H ^ ^ øs r—i øf ro S ro Kon αο » B *> ^ A % % η % Λ % ^ Η Η Λ ^ r*" n oo n XJ n oo n xj *· » x 33 X XJ » 33 X 'O » »-4 .— <—» » » r-~ » σν -— n -ør » σ —' n X xj -» .— *· .— - ro χ ·> .— ** ro χ η * ό s 6 ·η x r~ tn in ·~ι χ oo in vo ~» n *-* i—i a r-l R 0· øs «Η R *· * X » x Tf .
α » 4 in - h Is m η N σ> r» » -»
- m R ^ N X H 'NX
N ·· N » » >-J * N » » I1 h h X Π
X τΤ X XJ —« Ό· X XJ -» N R »T
Σ II r- -— X || o — X » X 1-3"*' o ι-j «· r-· «η xj 1-3 «* vo «-i Ό © >T3 — » « o t—i ro — mro — * » —χ <y> — ro » ► » o » » * tC f« xj to ·—i II to — xj » co N vo xj * oo N in R —- tn >-) »r OS XJ to X" xl oo X^»o tn«·» »· 3E ·* » o t vo »< » » oi to · oo o n · n Z ot oo -« « · ot oo « i ό oo II X r~ » —> oo Η X r» » «X oo · to 13 » « »I ·“· H —. X « ή rt t ^ n — - .—
oo »1 X ro oo t-j X M -» X » X
» » f-t » » ·—i nj » tf h oo -vo <-i — XJ N » .—. XJ N 3 N xJ π «· ro xj x xJ »oi ro xj x xj » tr X i »»-jr·*»
H»'in-N''H-h»'Ms'H ON N
U t~~ » ro x to cj to ·· μ χ p» * t/jx » »X
Qtninooror'QininooiN^ir' J in u <» in
U •'H «·«·«· U «'ll «·«·«· II Q II X) X II
'^Χΐ-3ΐ^'·«Τη~·χΙ-3Γ»τΓ^Γΐ-3 O H t~4 pti O o
N * X X
... s* * * * o O in ro
X π X X
X <N C
u o 18 91755 * ,Μ, * κ -χ
- * «Η X
— χ χ .— η X««« —. · χ χ χ χ «-I’tJ—.« X χ +i ι-Η t3 .— 01 Χ “ χ χ- » *—* —* μ —χ — «η Χ Ο ι—1 Ο .—, X χ <J χ X Ο ι—1 Ον ·— Ν <Ν 00 X ' TJ η 3 4J Ν <Ν fx Γχ X ·* χ · · 1-110¾ O’ X- χ ·» * ·» «*ι tx ΟΟ Ν VO — —“ χ —f~x Xf 00 Ν νο -s - X X χ <Ν .-I Ν ιη Ο ·» χ (Ν ri * Ο» * Π Ν <Ν β\ X i—( ·* Η » β\ χ — —ί, ·* -—. χ «χ r ο >> η ·» «—, χ
Ε X X fx X (Ν 00 Γχ Κ χ*1 χ X r-~ X
(X Π «-1 Η f-l Μ 1-J χ τ—ι *—ι Β »-η χ
α *· *"3 '— χχχ X .— - 1-) CN
X Xf » X ιη ^ -χ -χ χ χ» χ Xf X χ Ν II Ν χ Ν Π Ν X X -Ρ χ η ΟΝ * ν χ · X *"3 X TJ X ^ η Η - η »ΙΧΌΧΜ-Χ ϊ , ιη χ- η ν η χ Xf χ— cm χ χ Ο X »-00 — *** fx » β » · ΟΙ » Ο Π Ο tJfHOxfx Ό Ν Ν * Ν “ Ό <—( Ο xf * ro Ό « — Ό X χ ι— χ <ν ό *· γ~~ “ χ— * 00 X X — <Ν (Ν xf Ο χ—' χ 00 χ Β Ν X «Η 00 fxro ΙΟ χ - i—4 00 00 1"3 χ y οι — χ ** οο χ % ^ % (χι ·> χ »> ο\ 2 'co — αο χ » Γχ ον χ σ\ «* αο ._ οο χ ·> 00 II X II W 00 II II ΓΗ II X . 00 II X Ν · ΙΟ
*-J ^ *-3 X- f-J — -χ >-) r-1 (-3 *J II
— CN^ xXX-i h fj VO ΧΧΧΙΛ VO x X Ν x (S| CO VO X X » (Tj ΌΌΗΌ·· ΌΌΌΧΌ Ό Ό *N Ό 3 * I Ό X Ό n l'O'OfN'O χ χ I 'd X 'O CT1 4-> O — C* “ O “ “NN o —' σ> “ —' “ cn xf ·· m χ uinrx χ <-< X X c/j xr -mom Σ vo r~ r~- ^ Σ -»f .-i oo -<f Γ" r-χ Σ vo r-χ Γ" σ\ oo Q - II -x Q ^ - II » II || O - Il --- “ 00 f~3 fx- r—I “ 00 00 C} fx C} — 00 f"3 f-x m o O -I X r-t O u m rn « X X χ : u u m
>i X X X
: U
_ ° O
O in in X ro χ 53 X 04 ru υ u υ 19 91 755 % % *
- S H * N
TJ * f-t X X
— * .— 't· n <n vo .— tn as * »o «Ί m a: -- * h n » * * « * η Ό n «». X øt » βι n
oo Ό ro X « <n N OKI
» — r-4 N I l-J Ό Γ-H r-J
-Noon 33 Ό — —
S to * N » Oi « · S
as vo #- * n * *o r« n T3 h — 1—4 r< — X « Ό Ό ' I Ό g * 3C (N 00 — — CO r-4 —· - α ^ οι * h lløiio ot n O. n II — » »S «-» m « - in —
* X h X « i· *· —. <n * 'T
n m —i m i * co t" x i r- ro x i * — *-3 n i-* <-} Ϊ Ό » o Ό * » * pi o xl n ro » —1 ^ ^ ^ O * 1—' X ··* *ϋ ιο x x · ΙΟ Ό X » ro fl ο ut ^ Ό >-i r-t —» — Ό .-i .— — — γν — - X ·*»· — x 06 r-~ ·» * ·· ro oo * » m n η » h X co oo σ —' Γ" n N »“ion 2 λ 1—4 X ^ * X X « o »· X - β » II h co —k oo ao t/l i-iærMV) *-> x η n— i — —»X «* ^nlHjKjrO .—. » l"3 00 VO i-l «· N ιο ΓΜ lO —* fN . · ^ X XJ ^ v v XJ X » ^ . .
I - Ό in i w Ό 4J η i r-4 »o r» x O M —' O '—--- O — ro ι/l X » · to r~ in o - co - vo χ ao r-' ao — j io in tn £ n ·-· >~ Q N ' I X Q ·> ·* - X Q X r X «1 — r-jr~i-jio ·— oo oo r- «-» — «-i oo -< —
X
2 O Du x o=u ro
X
u .ro ro
Μ X X X
u u ro
>< = X X
u ro ro XX X x
u U

Claims (2)

  1. 91755 Patenttivaatimus Menetelmå terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 νΛλ 10 n?. jJ W0 (I) Y—^S>,N z 15 jossa W on farmaseuttisesti hyvaksyttava anioni, esimer-kiksi Cl'; R on g-alkyyli; Q on H, F, Cl, N02, C1_5-alkyyli, C1_^-alkoksyyli 20 tai C2_^-alkanoyyliamino; X on H, C^ g-alkyyli tai C^ g-alkoksyyli? Y on H, Cl, Br tai C^_^-alkyyli; ja Z on H tai C^_g-alkyyli, tunnettu siita, etta vastaava yhdiste, jolla on 25 kaava ΛΛΜ (II)
  2. 30. N j I 1] 0 « jossa Q, X, Y ja Z ovat edelia esitettyjen maaritelmien 35 mukaisia, saatetaan reagoimaan våhintåSn yhden mooliekvi- I; 91 '755 valentin kanssa seka merkaptaania, jonka kaava on RSH, jossa R on edelia esitetyn maaritelman mukainen, etta hap-poa HW, jossa W muodostaa edelia maaritellyn, farmaseutti-sesti hyvaksyttavan anionin, reaktio-olosuhteissa inertis-5 sa liuottimessa -10 - 60 °C:n lampOtilassa. 91755 FOrfarande fOr framstållning av en terapeutiskt aktiv forening med formeln 5 RS\ N® j) W® U> 10 s' W X ^ Z 15. vilken W år en farmaceutiskt.godtagbar anjon, till exem- pel Cl'; R år C^_g-alkyl; Q år H, F, Cl, N02, C^_g-alkyl, C1_^-alkoxyl eller 20 C2_4-alkanoylamino; X år H, C^_g-alkyl eller C^_g-alkoxyl; Y år H, Cl, Br eller C^ (--alkyl; och Z år H eller C^_g-alkyl, kånnetecknat dårav, att en motsvarande fOr-.. 25 ening med formeln O Vy'Yy! (ii> 30 0¾1 X i vilken Q, X, Y och Z år enligt definitionerne ovan, 35 bringas att reagera med åtminstone en molekvivalent av i 91755 både merkaptan med formeln RSH, i vilken R år enligt definitionen ovan, och av en syra HW, i vilken W bildar den ovan definierade farmaceutiskt godtagbara anjonen, i ett under reaktionsfOrhållanden inert lOsningsmedel vid en 5 temperatur av -10 - 60 °C.
FI893471A 1988-07-19 1989-07-18 Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi FI91755C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22116788 1988-07-19
US07/221,167 US4859679A (en) 1988-07-19 1988-07-19 Antiulcer (alkyldithio) quinoline derivatives

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI893471A0 FI893471A0 (fi) 1989-07-18
FI893471A FI893471A (fi) 1990-01-20
FI91755B FI91755B (fi) 1994-04-29
FI91755C true FI91755C (fi) 1994-08-10

Family

ID=22826644

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI893471A FI91755C (fi) 1988-07-19 1989-07-18 Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4859679A (fi)
EP (1) EP0352005B1 (fi)
JP (1) JPH0639471B2 (fi)
AT (1) ATE98959T1 (fi)
CA (1) CA1317953C (fi)
DE (1) DE68911610T2 (fi)
DK (2) DK171988B1 (fi)
ES (1) ES2062000T3 (fi)
FI (1) FI91755C (fi)
IE (1) IE61467B1 (fi)
PT (1) PT91198B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4037003A1 (de) * 1990-05-30 1991-12-05 Bayer Ag Substituierte azine
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
EP0569493A4 (en) * 1991-01-31 1993-11-24 Warner-Lambert Company Substituted 4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-pyrimidines
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
CA2094465A1 (en) * 1992-04-23 1993-10-24 Pierre Andre Raymond Bruneau Cycloalkane derivatives
US7354309B2 (en) * 2005-11-30 2008-04-08 John Mezzalingua Associates, Inc. Nut seal assembly for coaxial cable system components

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673677A (en) * 1983-10-03 1987-06-16 Pfizer Inc. Method for treatment of gastrointestinal disorders
DK337086A (da) * 1985-08-12 1987-02-13 Hoffmann La Roche Benzimidazolderivater
DE3773240D1 (de) * 1986-03-28 1991-10-31 Otsuka Pharma Co Ltd Hydrochinolinverbindungen, diese enthaltende zusammensetzungen und verfahren zu ihrer herstellung.
US4808591A (en) * 1988-02-16 1989-02-28 Pfizer Inc. Antiulcer 8-(2-pyrimidylsulfinyl)quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
ATE98959T1 (de) 1994-01-15
EP0352005A2 (en) 1990-01-24
JPH0273081A (ja) 1990-03-13
FI893471A0 (fi) 1989-07-18
PT91198A (pt) 1990-02-08
ES2062000T3 (es) 1994-12-16
IE892316L (en) 1990-01-19
US4859679A (en) 1989-08-22
FI91755B (fi) 1994-04-29
FI893471A (fi) 1990-01-20
DK171988B1 (da) 1997-09-08
JPH0639471B2 (ja) 1994-05-25
PT91198B (pt) 1995-03-01
DE68911610D1 (de) 1994-02-03
DE68911610T2 (de) 1994-04-07
EP0352005B1 (en) 1993-12-22
IE61467B1 (en) 1994-11-02
DK354089A (da) 1990-01-22
CA1317953C (en) 1993-05-18
DK354089D0 (da) 1989-07-18
EP0352005A3 (en) 1990-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7998987B2 (en) Inhibitors of c-Met and uses thereof
DE69711020T2 (de) Thiazole derivate als protein kinase c inhibitoren
JP6787998B2 (ja) 置換3−(3−アニリノ−1−シクロヘキシル−1h−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸誘導体を調製する方法
EA024681B1 (ru) Имидазопиридины в качестве противовирусных средств против респираторно-синцитиального вируса
JP2010502617A (ja) 抗菌物質として有用なヒダントイン誘導体
HU187521B (en) Process for producing new substituted benzimidazoles
CZ20011082A3 (cs) Tetrahydropyridoethery
CN108191861B (zh) N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺
EP2032562A2 (en) Selective inhibitors of rock protein kinase and uses thereof
JP2011512413A (ja) Fakの阻害剤としてのアニリノピリジン
FI91755C (fi) Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi
EP1981342A1 (en) Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
WO2021147974A1 (en) Novel heterocyclic compounds useful as aurora a selective inhibitors
DE60105610T2 (de) Pyrazinonderivate
JP2018527331A (ja) 新規な縮合したピリミジノン及びトリアジノン誘導体、それらの調製方法、並びに抗真菌薬及び/又は抗寄生虫薬としてのそれらの治療での使用
DE69712608T2 (de) Protonenpumpinhibitoren
EP1697344B1 (en) Hiv protease inhibiting compounds
AU2018249237B2 (en) Substituted imidazole salt compounds, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and applications thereof
NL8105658A (nl) 7-acylaminocefalosporanzuurderivaten en werkwijzen ter bereiding daarvan.
EA016814B1 (ru) Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса
US20200392099A1 (en) Agents and methods for treating dysproliferative diseases
AU2012349288A1 (en) Pyridone derivative and medicine containing same
FI67547B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,-polymetylen-4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidiner
JP2022553326A (ja) 置換フェノールヒドロキシ酸エステルのn含有誘導体、製造及び使用
JPH03223289A (ja) チエノキノリン誘導体、チエノナフチリジン誘導体およびそれらの塩

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: PFIZER INC.