FI91755C

FI91755C - Menetelmä haavaumia ehkäisevien (alkyyliditio)kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi

Info

Publication number: FI91755C
Application number: FI893471A
Authority: FI
Inventors: Conrad Santini
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-07-19
Filing date: 1989-07-18
Publication date: 1994-08-10
Also published as: PT91198A; DK171988B1; JPH0639471B2; FI893471A; IE892316L; EP0352005A2; DE68911610T2; JPH0273081A; DE68911610D1; DK354089D0; EP0352005B1; PT91198B; FI91755B; ATE98959T1; EP0352005A3; US4859679A; FI893471A0; ES2062000T3; DK354089A; CA1317953C

Description

91755

Menetelmå haavaumia ehkaisevien (alkyyliditio)kinoliini-johdannaisten valmistamiseksi

Tama keksintO koskee menetelmaa haavaumia ehkaise-5 vien aineiden ja erikoisesti tiettyjen kvaternaaristen 8-(alkyyliditio)-1-(2-pyrimidyyli)kinoliniumsuolojenvalmistamiseksi, jotka ovat HVK1-ATP-aasientsyymin inhibiitto-reita.

Krooniset maha- ja pohjukaissuolihaavaumat, jotka 10 tunnetaan yhteisesti peptisinS haavaumina, ovat yleinen sairaus, johon kaytetaan monenlaisia hoitoja, muiden muas-sa ruokavaliotoimenpiteita, laakehoitoa ja leikkausta, tilan vakavuudesta riippuen. Erityisen arvokkaita tera-peuttisia aineita, jotka soveltuvat mahan liikahappoisuu-15 den ja peptisten haavaumien hoitoon, ovat histamiini-H2-reseptorien antagonistit, jotka estSvSt histamiinin, joka on fysiologisesti aktiivinen yhdiste, vaikutuksen nisåk-k&3n kehon H2-reseptorikohdissa ja vahentåvSt siten maha-hapon erittymista.

20 Erilaisten 2-(pyridyylimetyylisulfinyyli)bentsimi- datsolien, kuten esimerkiksi omepratsolin, ja niita låhel-la olevien yhdisteiden [Drugs 32 (1986) 15] tiedetaan ole-van haavaumia ehkaisevia yhdisteita, jotka vaikuttavat mekanismilla, johon sisaityy H+/K1-ATP-aasientsyymijarjes-25 telman inhibitio. Melko askettain tailaisten yhdisteiden on annettu reagoida alkyylimerkaptaanien kanssa hapon ol-lessa mukana kvaternaaristen 2-(alkyyliditio)-1-(2-bents-imidatsolyyliJpyridiniumsuolojen muodostamiseksi, joiden on mytts todettu olevan haavaumia ehkaisevia aineita, joil-30 la on mahanestetta vahentavia ja soluja suojaavia ominai-suuksia (EP-hakemusjulkaisu 214 479A). Lisaksi 8-(2-bents-imidatsolyylisulfinyylialkyyli)-1,2-dihydrokinoliini joh-dannaisten on raportoitu (EP-hakemusjulkaisu 239 129A) omaavan tailaisen vaikutuksen.

» _—- ---- — ττζ 91755 2

Samaan aikaan vireilia olevassa US-patenttihakemuk-sessa 07/156 371, joka on jatetty 16.2.1988, on esitetty haavaumla ehkaisevia 8-(2-pyrimidyylisulfinyyli)kinoliine-ja. Naiden esilia olevien, kaavan I mukalsten yhdisteiden 5 valmistuksessa IShtGaineina kaytettavien yhdisteiden val-mistus on esitetty yksityiskohtaisesti jaijempana anne-tuissa valmistusesimerkeissa.

Tama keksintS koskee menetelmaa yhdisteiden valmis-tamiseksi, joilla on kaava I

10

RS. JL

ΐφ l] (1) is ^ y w0

Y

z 20 jossa W° on farmaseuttisesti hyvaksyttava anioni; R on C^_g-alkyyli; Q on H, F, Cl, N02, C^_,--alkyyli, ^-alkoksyyli tai C2_£-alkanoyyliamino; 25 X on H, C^_g-alkyyli tai C^_^-alkoksyyli; Y on H, Cl, Br tai C^^-alkyyli; ja Z on H tai C^_jj-alkyyli.

Farmaseuttisesti hyvaksyttava anioni W voi olla jokin anioneista Cl1' p-CH3C6H4S03'· CH3S03'· HS04'· (S04)!i‘· 30 H2P04", (HP04)1j· ja (cis-H00CH=CHC00)', mutta sopivat anionit eivat rajoitu naihin.

Helpon valmistuksen ja hyvan aktiivisuuden vuoksi W on edullisesti Cl‘: R on edullisesti etyyli, isopropyy-li tai t-butyyli ja X on edullisesti etoksyyli Q:n, Y:n ja 35 Z:n ollessa vetyja.

· * · · 3 91755

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kayttdkelpoisia aktiivisena aineena farmaseuttisissa koostumuksissa mahan parietaalisten solujen H+/K+-ATP-aasin inhiboimiseksi ni-såkkailia, jolloin koostumukset sisaitavat jotakin farma-5 seuttisesti hyvaksyttavaa kantaja-ainetta seka mahan parietaalisten solujen H*/K*-ATP-aasia inhiboivan maaran kaavan I mukaista yhdistetta.

Taman keksinnOn mukaisesti kaavan I mukaisia yh-disteita valmistetaan saattamalla vastaava yhdiste, jolla 10 on kaava X.

« ΛΛ-ΛΛ 0 jossa Q, X, Y ja Z ovat edelia esitettyjen maaritelmien 20 mukaisia, reagoimaan vahintaan yhden mooliekvivalentin kanssa seka suoraketjuista tai haaroittunutta 5~alkyy-limerkaptaania etta happoa HW (jossa W muodostaa edelia maaritellyn, farmaseuttisesti hyvåksyttavån anionin) reak-tio-olosuhteissa inertissa liuottimessa (edullisesti osak-25 si vetta sisaltavassa liuottimessa, edullisesti vedessa ja jossakin alemmassa alkoholissa, esimerkiksi etanolissa) -10 - 60 °C:n lampdtilassa. Koska reaktio on nopea, ympa-ristdn lampOtila on tavallisesti sopivin jaahdyttaen ha-luttaessa samalla liiallisen iamm6n kehittymisen vaittami-30 seksi. Hapon maåråå on tarkoituksenmukaista valvoa pH-mit-tauksilla; tavallisesti alueella 1,5 - 2,5 oleva pH tuot-taa riittavan maaran anionia ja tarjoaa suuren reaktiono-peuden. On selvaa, etta heikommat hapot, jotka eivat anna mahdollisuutta pH 2,5:n tai sita alemman pH:n saavuttami-35 seen, eivat ole yhta edullisia.

4 91755

Sulfoksidilåhtoaineita on saatavissa helposti ha-pettamalla vastaavat sulfidit, joita puolestaan saadaan antamalla sopivalla tavalla substituoidun 2-halogeenipyri-midiinin reagoida sopivalla tavalla substituoidun 8-mer-5 kaptokinoliinin kanssa, tavanomaisesti m-klooriperbentsoe-hapolla. Tarvittavien sulfoksidien valmistusta kuvataan laajasti jåljempånå annetuissa valmistusesimerkeisså.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kåyttdkelpoisuutta haavaumia ehkåisevinå aineita kuvastaa in vitro niiden 10 aikaansaama koiran mahan limakalvolta eristetyn H+/K+-ATP-aasin inhibitio. Entsyymiaktiivisuus mååritettiin Beilin et al., Brit. J. Pharmacol. 82 (1984) 651 - 657, mukaises-ti pienin muutoksin. Entsyymiå (1 - 2 pg) esi-inkuboitiin 37 °C:ssa 45 minuuttia våliaineen kanssa, joka sisålsi 2 x 15 10"3 mmol MgCl2:ta/ml ja 0,05 mmol Tris-Cl-puskuria (pH

7,5)/ml KCl:n (0,01 mmol/ml) kera tai ilman sitå sekå ha-polla aktivoitua lååkeainetta niin, etta sen lopullinen tilavuus oli 0,590 ml. Reaktio kåynnistettiin lisSSmailé O, 010 mmol ATP:tå (lopullinen pitoisuus 3 x 10*3 mmol/ml).

20 Reaktio pååtettiin lisååmållå trikloorietikkahappoa niin, ettå sen loppupitoisuus oli 4,2 %. Vapautunut epåorgaani-nen fosfaatti mååritettiin kåyttåen Fisken ja Subbarowin pelkistintå, jota myy esimerkiksi Sigma Chemical Co., P. O.Box 14508, St. Louis, MO 63178, Yhdysvallat. Tåsså 25 testisså lååkeaineet aktivoidaan ensin hapolla inkuboimal- la niitå dimetyylisulfoksidin ja 0,02 N HCl:n seoksessa (1:1) 37 °C:ssa 30 minuuttia.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kåyttOkelpoisuuden haavaumia ehkåisevinå aineina in vivo osoittaa erityisesti 30 myds niiden soluja suojaava vaikutus. Kyseisen vaikutuksen osoittaa etanolilla indusoidun mahahaavan inhibitio rotil-

• I

la US-patenttijulkaisun 4 560 690 esimerkin 18 mukaista menetelmåå kåyttåen.

Mitå tulee kåyttåmiseen nisåkkåållå, ihminen mukaan 35 luettuna, esiintyvien haavaumien hoidossa tai ehkåisysså, kaavan I mukaista yhdistettå annetaan parietaalisten solu- • · 5 91755 jen HVK*-ATP-aasia inhiboiva maarS, joka on noin 0,25 - 50 mg/kg/vuorokausi, yhtenå tai useampaan osaan jaettuna an-noksena vuorokaudessa. Erikoistapauksissa maarataan ky-seisten rajojen ulkopuolella blevia annostuksia hoitavan 5 laak&rin harkinnan mukaan. Anto tapahtuu edullisesti suun kautta, mutta erikoistapauksissa, esimerkiksi sairauden heikent&essa imeytymista suun kautta tai potilaan ollessa kykenematOn nielemaan si ta, parenteraalinen antaminen (esimerkiksi lihakseen, laskimoon tai intradermaalisesti) 10 on edullista.

Kaavan I mukaiset yhdisteet annetaan yleenså far-maseuttisina koostumuksina, jotka sisSltSvat ainakin yhta yhdistetta, jolla on kaava I, yhdistettyna farmaseutti-sesti hyvSksyttavaan vfiliaineeseen tai laimennusaineeseen.

15 TSllaiset koostumukset formuloidaan yleensS tavanomaisella tavalla kåyttåen hyvaksi haluttuun antotapaan soveltuvia kiinteita tai nestemåisiå vSliaineita tai laimennusainei-ta, suun kautta annettaessa tablettien, kovien tai pehmei-den gelatiinikapseleiden, suspensioiden, rakeiden, pulve-20 reiden tai vastaavien muotoon ja parenteraalisesti annet taessa ruiskeliuosten tai -suspensioiden tai vastaavien muotoon.

Esimerkki 1 8-( t-butwliditio)-l-( 4-etoksi-2-pyrimidwli )kino-* 25 liniumkloridi i t-butyylimerkaptaani (8 ml) liuotettiin 400 ml:aan etanoli-vesiseosta (7:3), ja liuoksen pH såSdettiin 1 N HCl:lia arvoon 2. Lis&ttiin 8-(4-etoksi-2-pyrimidyylisul-finyyli)kinoliinia (600 ml) ja seosta sekoitettiin 20 mi-30 nuuttia, jonka j&lkeen liuotin poistettiin. jaannbkselle suoritettiin partitio CHCl3:n (250 ml) ja kyliaisen NaCl-liuoksen (250 ml) kesken, ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin toi-nen jåanntts, ja kSsiteltiin kromatografisesti kSyttSen 35 adsorbenttina silikageeliS ja eluenttina etanoli-CH2Cl2- 6 91755 seosta (1:49), jolloin saatiin 140 mg otsikon mukaista tuotetta; sp. 129 - 132 °C (isopropyylieetterin kanssa trituroinnin jaikeen). 1H-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,11 (d, 1 H, J = 6,6 Hz); 7,85 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 1,8 Hz); 7,13 5 (m, 2 H); 6,75 (d, 1 H, J = 9,7 Hz); 6,56 (bd, 1 H, J = 4.6 Hz); 6,20 (m, 2 H); 4,31 (vbs, 2 H), 4,05 (pentetti, 1 H, J = 4,7 Hz); 3,87 (pentetti, 1 H, J = 4,7 Hz); 1,30 (bt, 3 H, J = 4,6 Hz); 1,18 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); 1,12 (s, 9 H).

10 Esimerkki 2 8-(isopropvvliditio)-1-(4-etoksi-2-pyrimidwli)ki-noliniumkloridi

Edellisen esimerkin mukaisella menetelmaiia muun-nettiin sama kinoliinijohdannainen (800 mg) ja 10 ml iso-15 propyylimerkaptaania 208 mg:ksi kromatografisesti puhdis-tettua otsikon mukaista tuotetta, joka eristettiin Oljyn-muodossa. 1H-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,09 (d, 1 H, J = 5.6 Hz); 7,84 (dd, 1 H, J = 7,8 ja 1,3 Hz); 7,19 (d, 1 H, J = 7,9 Hz); 7,15 (vbs, 1 H); 7,05 (dd, 1 H, J = 7,4 ja 20 1,7 Hz); 6,58 (d, 1 H, J = 9,2 Hz); 6,15 (m, 2 H); 4,34 (vbs, 2 H); 3,37 (pentetti, 1 H, J = 6,8 Hz); 2,97 (pentetti, 1 H, J = 6,8 Hz); 1,53 (d, 3 H, J = 6,1 Hz); 1,30 (vbt, 3 H, J = 6,4 Hz); 1,19 (m, 6 H).

Esimerkki 3 25 8-(etyyliditio)-l-( 4-etoksi-2-pyrimidvvli )kinoli- niumkloridi

Etyylimerkaptaani (10 ml) liuotettiin 500 ml:aan etanoli-H20-seosta (7:3) 0 °C:ssa ja liuoksen pH saadet-tiin 1 N HCl:lla arvoon 2,0. Lisåttiin 8-(4-etoksi-2-pyri-30 midyylisulfinyyli)kinoliinia (500 mg) ja seosta sekoitet-. tiin 4 tuntia 0 °C:ssa. Ylimaaraisen etyylimerkaptaanin poistamiseksi reaktioseos haihdutettiin typpivirran alia, samalla kun ISmptttilan annettiin kohota huoneen lampdti-laan, jonka jålkeen liuotin poistettiin ja jaannds kSsi-35 teltiin kromatografisesti samalla tavalla kuin esimerkissa 7 91755 1, jolloin saatiin 128 g otsikon mukaista tuotetta; sp.

86 - 90 °C (isopropyylieetterin kanssa trituroinnin jål-keen) . ^-NMR (CDC13, Δ, ppm): 8,07 (d, 1 H, J =* 5,5 Hz); 7,83 (dd, 1 H, J = 8,0 ja 1,5 Hz); 7,19 (d, IH, j = 5 8,0 Hz); 7,11 (vbs, 1 H); 7,07 (dd, IH, J = 7,4 ja 1,8 Hz); 6,60 (d, IH, J *= 9,2 Hz); 6,17 (d, 1 H, J = 5,6 Hz); 6,14 (d, 1 H, J = 5,5 Hz); 4,30 (vbs, 2 H); 2,90 (dt, IH, Jt - 7,1 Hz, Jd = 5,2 Hz); 2,61 (m, 3 H); 1,32 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); 1,30 (vbs, 3 H); 1,15 (t, 3 H, J = 10 7,4 Hz).

Esimerkki 4

Esimerkkien 1-3 mukaisella yleismenetelmailå val- mistettiin lisaksi seuraavat 8-(alkyyliditio)-1-(2-pyrimi- dyyli)kinoliniumkloridit asianmukaisesta merkaptaanista ja 15 vastaavasta 8-(2-pyrimidyylisulfinyylikinoliinista.

Alkyyliryhmå Pyrimidiinin 5-kinoliinin substituentti/ substltuentti substituentlt 20 metyyli ei lainkaan ei lainkaan etyyli 4-propyloksi ei lainkaan propyyli 4-metoksi ei lainkaan metyyli 4,6-dimetyyli ei lainkaan etyyli 4-etoksi-6- 25 metyyli ei lainkaan isopropyyli ei lainkaan kloori isobutyyli 4-metyyli ei lainkaan t-butyyli 4-etyyli-6- metyyli ei lainkaan 30 pentyyli ei lainkaan nitro 1-etyylipropyyli 4,6-dimetyyli nitro metyyli 4-metyyli nitro etyyli 5-metyyli-4- metoksi ei lainkaan 35 isopropyyli ei lainkaan fluori t-butyyli 4-metyyli asetamido pentyyli 4,6-dimetyyli kloori 8 91755 metyyli 4-isopropoksi ei lainkaan butyyli 5-kloori ei lainkaan s-butyyli 5-bromi ei lainkaan isobutyyli 4-metoksi kloori 5 t-butyyli 4-etoksi kloori 1-etyylipropyyli 4-metyyli fluori etyyli 4-etoksi-5- metyyli ei lainkaan propyyli 4-etoksi-6- metyyli kloori butyyli 4,6-dimetyyli fluori s-butyyli 5-metyyli ei lainkaan isobutyyli 4,6-dimetyyli asetamido 15 Valmistus 1 8-(2-pvrimidwlitio)kinoliini

Liuokseen, joka sisålsi 210 mg (1,06 mmol) kino-liini-8-tiolihydrokloridia 5 ml:ssa kuivaa metanolia, li-såttiin 128 mg (1,05 mmol) 2-klooripyrimidiiniå 2 ml:ssa 20 samaa liuotinta ja sen jålkeen 0,148 ml (1 mmol) kuivaa trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen låm-pGtilassa yOn yli, jonka jålkeen metanoli poistettiin ali-paineessa. JåånnOkselle suoritettiin partitio kyllåisen natriumvetykarbonaattiliuoksen ja etyyliasetaatin kesken.

25 Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin. JåånnOs liuotettiin uudelleen kloroformiin ja liuos haihdutettiin ilman kuumennusta. JåånnOstå trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, seos suodatettiin ja tuote kuivattiin; 170 mg, sp. 165 - 168 °C.

30 Valmistus 2

Valmistuksen 1 mukaista menettelytapaa ja asianmu-kaisia låhtOaineita kåyttåen valmistettiin seuraavat sul-fidit: i • · 9 x 91755

γ X^V"· Q

N || I

NL> ^ 5 _X_Y_Z_Q_

CH30 HH H

10 C2H5° Η Η H

CH3 h CH3 h

n-C3H70 HH H

Η Η H Cl

CH3 HH H

15 h Cl Η H

ch3 h c2h5 H

Η Η H N02 ch3 h ch3 no2 ch3 h h ho2 20 CH30 ch3 h h η HH MHC0CH3

Η Η H F

n-C^HgO HH H

Η B r Η H

v 25 CH3 Η η Cl CH3 h h nkcoch3 ch3 h ch3 Cl 1tC3H70 HH Η 30 CH3° HH Cl C-,Η 0 Η H Cl CH3 η h f ch3 h ch3 Cl C2H5° CK3 η h c2h5o h ch3 Cl CH3 h ch3 f

H CH3 Η H

ch3 h ch3 nhcoch3 ---· — ΈΖ 10 91 755

Valmistus 3 8-( 2-pvrimidwlisulfinwli )kinoliini

Liuokseen, joka sisålsi 5 ml tetrahydrofuraania, jossa oli 170 mg (0,71 mmol) 8-(2-pyrimidyylitio)kinolii-5 nia, lisåttiin 300 mg natriumvetykarbonaattia, ja seos jååhdytettiin 0 0C:seen. Siihen lisåttiin pisaroittain m-klooriperbentsoehappoa (85-%:ista, 153 mg, 1,0 mooli- ekv.) 5 ml:ssa samaa liuotinta. Lisdyksen pååtyttyå rea-ktioseoksen annettiin låmmetå 25 eC:seen ja sitå sekoitet-10 tiin yfin yli. Reaktioseos kaadettiin natriumvetykarbonaat-tiliuokseen, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaa-ninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jåånnbstå trituroitiin pienen etyyliasetaattimåårån kanssa ja seos suodatettiin, jolloin 15 saatiin otsikon mukaista tuotetta; 84 mg, sp. 152-155 °C.

NMR-spektrisså (300 MHz, CDC13) esiintyi absorptio-ta kohdista 8,86 (dd, J = 4,3 ja 1,6 Hz, 1 H); 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 2 H); 8,48 (dd, J = 7,2 ja 1,2 Hz, 1 H); 8,18 (dd, J = 8,1 ja 1,5 Hz, 1 H); 7,95 (dd, J = 8,3 ja 1,3 Hz, 20 1 H); 7,76 (dd, J = 9,0 ja 7,2 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J = 8,2 ja 4,3 Hz, 1 H); ja 7,24 (t, J = 5,1 Hz, 2 H) ppm.

Valmistus 4 8-( 4-n-propyloksi-2-pvrimidvvlisulfinvvli)kino- liini 25 Seokseen, joka sisålsi 710 mg (2,38 mmol) 8-(4- propyloksi-2-pyrimidyylitio)kinoliinia ja 999 mg natrium-vetykarbonaattia (11,9 mmol) 40 mltssa metyleenikloridia ja joka oli jååhdytetty 0 °C:seen, lisåttiin pisaroittain 15 minuutin aikana 574 mg (2,64 mmol) 85-%:ista m-kloori-30 perbentsoehappoa 15 ml:ssa samaa liuotinta. Reaktioseosta ; sekoitettiin 30 minuuttia, jonka jålkeen sen annettiin låmmetå huoneen låmpdtilaan ja sitå sekoitettiin yOn yli. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridilla, ja orgaani-nen kerros pestiin perfitysten kyllåisellå natriumvetykar-35 bonaattiliuoksella, vedellå ja kyllåisellå NaCl-liuoksel- • · 11 91755 la. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsul-faatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 745 g raakatuo-tetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelil-1S; 367 mg.

5 NMR-spektrissS (300 MHz,CDC13) esiintyi absorptiota kohdissa 8,85 (dd, J = 4,3 ja 1,6 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J = 7,2 ja 1,3 Hz, 1 H); 8,38 (d, J = 5,5 Hz, 1 H); 8,17 (dd, J = 8,1 ja 1,6 Hz, 1 H); 7,92 (dd, J = 8,3 ja 1,4 Hz, 1 H); 7,72 (t, J = 7,7 Hz, 1 H); 7,4 (dd, J = 8,1 ja 10 4,0 Hz, 1 H); 6,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); 4,0 (m, 2 H); 1,48 (b, 2 H); ja 0,79 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) ppm.

Valmlstus 5

Esimerkin 1 tai 2 mukaisia yleisiå hapetusmenette-lytapoja ja asianmukaista sulfidia IMhtOaineena kSyttåen 15 valmistettiin seuraavat tuotteet:

Ά. jOC

O 1 • » · • · 91755 * X » i1 1· N » N » » 1- _ TJ 1 -1 33 -P ae tr N ~ ό 1 2 n S Ό ¢8 1 o ae Γ» ^ 1ο s S 1“ N Ό ϊ

H ^ » ·> i—I » <N · ·" β p f' I ^ O

^ 05 I « vo ^ ^ n <> Ifl ¢1 M ^ . > i η T) I - « i-ι \o ' “ « u"> m u oo >-} V 1-) n -- r~ ' 1 I) N ® ^ - « •c ·. ·—1 sti® cd v ι-j aa n r1 fro «. « n ro r-- —1·«. »· l1· ' 1θ ,_ 1> r~ TJ Ϊ ^ Ό » M ® -00 «· 1 1 Λ 1 1 c m i 13 n r. t3 i-Hoillxii— ”1 1 1 1“» O. ·—1 '— rs '—· · » 1"5 »H (-J X i— ^ Ό Ϊ " q. . o\ ® Φ « ' ® ή r~ 1· w “· «">

- ro - rH i( ·> in x ro 1 · ' O ro»v (N

Μ «> M •»►i«-. «-ro 1 « T) N T) » “ N ·1 1 »“ x rf i oo χνο ^· — 1o ae TJ n i-· ·<τ X oo n r-· Σ n in - >-i - II X ^ ro — X ««o x X f~ r. 1, «<n Ό »-i r~ ·> in in - ^ e> » O __. ·— .. . . ·—· <—1 OO +^-. »-i .— ~ ·—

m 1 χ in n 33 ro " - - II 1 in χ _1 Xr^X

— o - r-ι <j\ χ .-t r~ Ό n oo >”3 r- fl on 2'‘rH^’-1 0S Ό »> (N ·» Ό X 1”D OO1o r- --- r. >s « Γ0 ' ' 0O «· « ·> V w 1· 1 1 zz i-^r'N γ-n in»r->O^>.N oo m n ' n 2 5«X1HX - co in X X) X TJ X ® " 1 ^ 1

r' rH — P) rH —« '“Il r-l f-< ^ ΙΟ ·“ Ό CN '“IN

oo 1- χ 1> x oo 1-o cn ir » βο 1ιη1^

« H H < t H 'O' ' in r-l 1 H ® 'T

_ irt xJ '— ' N ► N -'O ·1 O-, -13 . ^ w s » ro O X t" X vo 1 ro Ό ' Γ" r-i ·— m N irNfi'-'«r> rv oo ΓίΖΓΓ'1 ^ O ΙΛ » E ΙΛ ·1 S y (n ^ 1 # % » , y π · % ^ « Ω lT> rH t"1 CD f—< Q in «—► f-** —> VØ —»1 Q Γ1" 00 1·** 00 1—1 u ** ii n ^ il ** o - n as n as n x u^mkiix

^ 00 ή N Is ή ^ ^ Φ T Η ^ H

σ x 1 3

MX = X

X X 1 x

O

r-N m Οχ x : X ro %, 33 rj

U U

I; 91755 % * » Ν μ » » N · 33 Ό - 1 K %Ι 00 rH Ό ^ (0 * 33Γ-Ν i» — σι » —· οβ »h Β X ' ^ - » m « οο — h « « 33 Ν <Ν r-~ Ε (Ν « » « X * η 33 »II rH » m Ν » »η «-« *ο »r co h r- » 33 Ό Ό » ► » <Ν ι© Ό » » — Ν Η » * Μ * — ·- —00 Ν r-i X — Ό X — £ η « >· X ^ 9« » X Ό oo X —. · a «room·.·» ο «η »» » »η χ

a » »II ·> Γ*~ »T » 00 h <N X

» Π 00 *5 H H ·«*»·—ι Β » π Ν - » Ό Η Ν * l-J Ν » 33 τΓ » ' ^ 4 ϊ β) 33 Ν ' χ ι Λ τ3 η χ » »η > ν ι ν

Ο 5 S Ό 11 η Ό * » * 4J · in X

Ο i-» 1— αο — Ό *—* -—- — ^ «· ιο m » r» β » ό Ό 3300 r-~ «* —· O»r-to-jNO — » .-« αο » | r»

03 ON·* 33·· νο in ·» «Η *3 B

χ — χ co *· oo r~- ·* » ·* *3 2 lO 00 TJ ·* · »00 N 00» oo ·*»ί3γ» » .—. oo η χ » ii cr

» »r »» — fl »» X *3 *3 -P

oo II X m »3 33 m Λ »X · ιο —

3 Η 0\ H VO » *—l Η » lO rH

.___ » h * ΌΌ Ό ·* oi r-t » » r-~ -P » m i Ό » » Ό on ·* »-ΙΌΝ —Ν'— Ο — on ν — U — χ »»ηχ»Η co r~~ »χιο »» q m ro r- m in J <f h in m

U » » X »·>» q »B ·· » X X

— oo r-π »-i r~ rr r*j — oo *3 <-< r-~ r-ι ro

O X X

ro n r *

O

. >* X X

ro in

XX X

*. O IN

U

14 91 755 % «a1 % % DC — Η -

rH X - X - » -U

«-i -Nr' Ό It ~1" cm - - ΌΧΙ OO-1r> Ν- NN — Γ- »-j — Γ~ - XN XX vol CM - ~ ro r- X c- -1· » ι-j - -r Ό r- 1 ^ I— «1 Ό i fl - rj - r- oo - --- oo r - »

r~ I Ό » in —» X

-I - l"3 -'-'O - i-ι X 1H

Ό 4 Ό · ·«- (N » — — i—i — — - — X -r r- X« -

-r - <f Ό S h « i-i-N

— r- Ό ΐ Ό « » -NX

E »O ·1 — - i— - -— X

C. 00 — 00» - N-X Ν X i-H

α oo r- tn X— i-ι x ·—i - r~

- - » - - — (NX <N O I

N 1- t- — r- ro - n - - - I Ό · XX X - -r n -r tn »o .— Σ t cm - cm ι-x n— -x o — · — rj tn t-j σ> - Ό ro o - X <— -X- 1—' - η Ό Ό ΓΟ β i—IX E rH — -(ΝΓ- · - — Ό '— - — — .-i — X ό m Μ — Ό oo — ^ tn CC -r - tN - t-ι Ό-βΧ Ό i-ι - —

Σ 00 N - »N '— OO ro — - » I— CM

2 »XN -X - CM - · -r — ·1 o » r- x » r- t n » - Ό - » x r- - ·1 II» II— ·- — ό tn «.-i — cm

— II — rj » »X— — » -X

vø Ό vø cm i-ι vø ro - —1 i-t - Ό — Ό — - «—i — — Ν X a

ΙΌ - I Ό Γ— ro - Γ- cm ro X i-ι - X

O '— -U o — i—l N i—l CM N ro

»CM- tn-r - (j X - - u - - X

J if id s co —. Q r- — —. pr-N»- P - - Q ·1 x onxx u tt X H 01 -ær- — »i-l — Hj i-l »H — Kj ri 4 1—

CM CM CM

σ o o o x 2 2 2 ro

NX X X X

u * ' ro

XX X X X

υ

ro ro O

* XX X X ro

U U X

u is 91755 * Μ χ » » a χ** Μ Τ3 Η Ε * χ ·* ® * ~ νο .Η Ό ί" Ν r~ t-jn·· X TJ - —» ® II νο r~ χ *-« — η - χ Γ» *5 » * Ν 00 ·* Η η X) αο » Ε > η ο s ι-j - Ό — ιη Ν > I η χ • 4J χ~ « X I I 03 h at χ .—. ·— |χ> «ν *-j νο * —’ Ό X χ* r» ® * » » N xf «> — ΓΊ»Γ» » H » * H Ό s " g in ·. oo ΝΌ· E Ό oo i£ Q. ·* ^ fx x ® ^ x pH λ a & cog » Ν xr ί· X n m Γχ χ ® * — x p— E I xf (*i « > j> I « n

N * in .-x a βι ιϊ * xr N » ι-j E

® r~ X <—ι H r* χ I ® r* -* Σ ®»r-i ι-j - at ι-j m * w O 1 N f· X Ό * w · * 4J » -x

ο x a * χ I—( .—. '— N IN

η x x Ν '-'ΌΓ'Κηι T3 X m X χτ —· g ® r> X" Η Η " ΌχΗΐ^ΓΟχ κ —· Ε XT IN χ*· IN χ (Ν » · Ν 2 β η χ *> ιο αο χ ~ · h ·ί 2 »r-χ Ο - Ν χ ("χ Γχ Ν χ 00 X Π 1—1 00 χ Ε —χ OOHExx—x g ^ — XT Ε » 4 φ Λ Xf χ ρ-χ '— »— χ Ε χ cn αο ·* ε » m VOOJx VO -XX t—i <Τι χ fH pH 00

Ό χ Ό Ό Ε «X —· Ό II

I σο τ3 ι ι—» χ »-ο οι η Ό χ χ ·-) ιη ο — Ο Ν — Η - Xf Ν —

Ut χ xf in χ Ε x σο υ η χ Ε X 00 2 — νο -— s ν tn Ό χ»· ρ xr oo m Ό tn PE - Ε Ο ® Η Ό χ* υ χ II - Ό χ·*· Η Ι» Η —’ pH Ι"3 x^ <Ν χ- Ε Τ Η - (Ί

X

ζ σ u* ο=υ ® η

X

υ . m

Μ Ε X X

U

ΪΗ I ® ® m Ο XI I ro • U ®

U

1β 91755 1 Ο % % 33 « Ν % Ν Η ν as μ χ ' - S 00 > 33 00 » * Ν Ν Ό Γ' » Ν Γ'ΙΝ

- ‘ £ 'S — II h X U >-J X

X Ό in 4J m f—i k » m V P} m — — — — οχ p» * _ » H Tf -O x » Jj * χ » *J » » - Γ~ —H ι-t X} '—’ —I XJ —»f·

N 00 » — » - —OH —OH

S m m vo » ν » λ ® h » <f a f" * ·* - -» X Ν ΓΜ Γ* ΜΠη a ·» ^ a « a s η s *τ * χ i* ρ. » ε «-Ι X || —- II —t » (Ν 00 Ό m 00 Ό α ^ χ *·3 ό » ^ - ·ϋ α * η *ιΐ » » _ — » » _ — » η»» ' Ν 5 τρ .—. X ττ Tf ·— 33 νο Μ " Ν Ό ' Ό I I S Η Tf li χ Μ in χ Tf X *0 Ν Ό Ο » P-J ι-Ι — P-J rH #k X M Tf — X t— » ό » r- » t·»

Ο P3 i> O <f Π ij t * » N » » N

o Hr! >· f n oo χ) Ν X XJ Ν X

m » — oo τ' p) ffi T3 X r» *-» <6 X I" —

— X3 t a I p - —mux — <n n X

XOfOP-J » in >-J <N Tf p-} (N

χ — ·" » * ft * r- * i» * 2 t r~ .—. k α <y .—. r> go k » — oo k k oonxOxcnx o i xj a oo n Ό « - p-j t-ι — t-h — m t-j — — . f-j — — oo m σν —.mm — on * » a * on k vo k p) a vo »moo —> X) N - N - Ν Ό Ό k . ΌΌ-- m χ) x r~ x tt χ ixjaor- ixjoor» r-1 Ο TT pH O— o — U π . k c k λ ι/i p »»·, μ p »»

Qttvo— r»P»vo X tt —» χ *r —

U - II Χ II 33 II Q — XXX a - XX

— 00 P"3 T—< P'3 Τ-Η P-J '— 00 —H rH pH —' 00 -Η -H

σχ x x NX X x >-< X i—· Wl υ ω o r»

X

x m x a:

V

*H| 17 91755 % Η « « « 3j OD VO Ό N 00 « % % % «s % % \ Λ ^ «·—*. Ό ^ OD *—» ^ -«—k 00 * M ·* % ^ K'-'Kil - s - ϊ i » -P vo ao o «r H 00 Η ^5 λ H OO H ^ ^ øs r—i øf ro S ro Kon αο » B *> ^ A % % η % Λ % ^ Η Η Λ ^ r*" n oo n XJ n oo n xj *· » x 33 X XJ » 33 X 'O » »-4 .— <—» » » r-~ » σν -— n -ør » σ —' n X xj -» .— *· .— - ro χ ·> .— ** ro χ η * ό s 6 ·η x r~ tn in ·~ι χ oo in vo ~» n *-* i—i a r-l R 0· øs «Η R *· * X » x Tf .

α » 4 in - h Is m η N σ> r» » -»

- m R ^ N X H 'NX

N ·· N » » >-J * N » » I1 h h X Π

X τΤ X XJ —« Ό· X XJ -» N R »T

Σ II r- -— X || o — X » X 1-3"*' o ι-j «· r-· «η xj 1-3 «* vo «-i Ό © >T3 — » « o t—i ro — mro — * » —χ <y> — ro » ► » o » » * tC f« xj to ·—i II to — xj » co N vo xj * oo N in R —- tn >-) »r OS XJ to X" xl oo X^»o tn«·» »· 3E ·* » o t vo »< » » oi to · oo o n · n Z ot oo -« « · ot oo « i ό oo II X r~ » —> oo Η X r» » «X oo · to 13 » « »I ·“· H —. X « ή rt t ^ n — - .—

oo »1 X ro oo t-j X M -» X » X

» » f-t » » ·—i nj » tf h oo -vo <-i — XJ N » .—. XJ N 3 N xJ π «· ro xj x xJ »oi ro xj x xj » tr X i »»-jr·*»

H»'in-N''H-h»'Ms'H ON N

U t~~ » ro x to cj to ·· μ χ p» * t/jx » »X

Qtninooror'QininooiN^ir' J in u <» in

U •'H «·«·«· U «'ll «·«·«· II Q II X) X II

'^Χΐ-3ΐ^'·«Τη~·χΙ-3Γ»τΓ^Γΐ-3 O H t~4 pti O o

N * X X

... s* * * * o O in ro

X π X X

X <N C

u o 18 91755 * ,Μ, * κ -χ

- * «Η X

— χ χ .— η X««« —. · χ χ χ χ «-I’tJ—.« X χ +i ι-Η t3 .— 01 Χ “ χ χ- » *—* —* μ —χ — «η Χ Ο ι—1 Ο .—, X χ <J χ X Ο ι—1 Ον ·— Ν <Ν 00 X ' TJ η 3 4J Ν <Ν fx Γχ X ·* χ · · 1-110¾ O’ X- χ ·» * ·» «*ι tx ΟΟ Ν VO — —“ χ —f~x Xf 00 Ν νο -s - X X χ <Ν .-I Ν ιη Ο ·» χ (Ν ri * Ο» * Π Ν <Ν β\ X i—( ·* Η » β\ χ — —ί, ·* -—. χ «χ r ο >> η ·» «—, χ

Ε X X fx X (Ν 00 Γχ Κ χ*1 χ X r-~ X

(X Π «-1 Η f-l Μ 1-J χ τ—ι *—ι Β »-η χ

α *· *"3 '— χχχ X .— - 1-) CN

X Xf » X ιη ^ -χ -χ χ χ» χ Xf X χ Ν II Ν χ Ν Π Ν X X -Ρ χ η ΟΝ * ν χ · X *"3 X TJ X ^ η Η - η »ΙΧΌΧΜ-Χ ϊ , ιη χ- η ν η χ Xf χ— cm χ χ Ο X »-00 — *** fx » β » · ΟΙ » Ο Π Ο tJfHOxfx Ό Ν Ν * Ν “ Ό <—( Ο xf * ro Ό « — Ό X χ ι— χ <ν ό *· γ~~ “ χ— * 00 X X — <Ν (Ν xf Ο χ—' χ 00 χ Β Ν X «Η 00 fxro ΙΟ χ - i—4 00 00 1"3 χ y οι — χ ** οο χ % ^ % (χι ·> χ »> ο\ 2 'co — αο χ » Γχ ον χ σ\ «* αο ._ οο χ ·> 00 II X II W 00 II II ΓΗ II X . 00 II X Ν · ΙΟ

*-J ^ *-3 X- f-J — -χ >-) r-1 (-3 *J II

— CN^ xXX-i h fj VO ΧΧΧΙΛ VO x X Ν x (S| CO VO X X » (Tj ΌΌΗΌ·· ΌΌΌΧΌ Ό Ό *N Ό 3 * I Ό X Ό n l'O'OfN'O χ χ I 'd X 'O CT1 4-> O — C* “ O “ “NN o —' σ> “ —' “ cn xf ·· m χ uinrx χ <-< X X c/j xr -mom Σ vo r~ r~- ^ Σ -»f .-i oo -<f Γ" r-χ Σ vo r-χ Γ" σ\ oo Q - II -x Q ^ - II » II || O - Il --- “ 00 f~3 fx- r—I “ 00 00 C} fx C} — 00 f"3 f-x m o O -I X r-t O u m rn « X X χ : u u m

>i X X X

: U

_ ° O

O in in X ro χ 53 X 04 ru υ u υ 19 91 755 % % *

- S H * N

TJ * f-t X X

— * .— 't· n <n vo .— tn as * »o «Ί m a: -- * h n » * * « * η Ό n «». X øt » βι n

oo Ό ro X « <n N OKI

» — r-4 N I l-J Ό Γ-H r-J

-Noon 33 Ό — —

S to * N » Oi « · S

as vo #- * n * *o r« n T3 h — 1—4 r< — X « Ό Ό ' I Ό g * 3C (N 00 — — CO r-4 —· - α ^ οι * h lløiio ot n O. n II — » »S «-» m « - in —

* X h X « i· *· —. <n * 'T

n m —i m i * co t" x i r- ro x i * — *-3 n i-* <-} Ϊ Ό » o Ό * » * pi o xl n ro » —1 ^ ^ ^ O * 1—' X ··* *ϋ ιο x x · ΙΟ Ό X » ro fl ο ut ^ Ό >-i r-t —» — Ό .-i .— — — γν — - X ·*»· — x 06 r-~ ·» * ·· ro oo * » m n η » h X co oo σ —' Γ" n N »“ion 2 λ 1—4 X ^ * X X « o »· X - β » II h co —k oo ao t/l i-iærMV) *-> x η n— i — —»X «* ^nlHjKjrO .—. » l"3 00 VO i-l «· N ιο ΓΜ lO —* fN . · ^ X XJ ^ v v XJ X » ^ . .

I - Ό in i w Ό 4J η i r-4 »o r» x O M —' O '—--- O — ro ι/l X » · to r~ in o - co - vo χ ao r-' ao — j io in tn £ n ·-· >~ Q N ' I X Q ·> ·* - X Q X r X «1 — r-jr~i-jio ·— oo oo r- «-» — «-i oo -< —

X

2 O Du x o=u ro

X

u .ro ro

Μ X X X

u u ro

>< = X X

u ro ro XX X x

u U

Claims

91755 Patenttivaatimus Menetelmå terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 νΛλ 10 n?. jJ W0 (I) Y—^S>,N z 15 jossa W on farmaseuttisesti hyvaksyttava anioni, esimer-kiksi Cl'; R on g-alkyyli; Q on H, F, Cl, N02, C1_5-alkyyli, C1_^-alkoksyyli 20 tai C2_^-alkanoyyliamino; X on H, C^ g-alkyyli tai C^ g-alkoksyyli? Y on H, Cl, Br tai C^_^-alkyyli; ja Z on H tai C^_g-alkyyli, tunnettu siita, etta vastaava yhdiste, jolla on 25 kaava ΛΛΜ (II)
30. N j I 1] 0 « jossa Q, X, Y ja Z ovat edelia esitettyjen maaritelmien 35 mukaisia, saatetaan reagoimaan våhintåSn yhden mooliekvi- I; 91 '755 valentin kanssa seka merkaptaania, jonka kaava on RSH, jossa R on edelia esitetyn maaritelman mukainen, etta hap-poa HW, jossa W muodostaa edelia maaritellyn, farmaseutti-sesti hyvaksyttavan anionin, reaktio-olosuhteissa inertis-5 sa liuottimessa -10 - 60 °C:n lampOtilassa. 91755 FOrfarande fOr framstållning av en terapeutiskt aktiv forening med formeln 5 RS\ N® j) W® U> 10 s' W X ^ Z 15. vilken W år en farmaceutiskt.godtagbar anjon, till exem- pel Cl'; R år C^_g-alkyl; Q år H, F, Cl, N02, C^_g-alkyl, C1_^-alkoxyl eller 20 C2_4-alkanoylamino; X år H, C^_g-alkyl eller C^_g-alkoxyl; Y år H, Cl, Br eller C^ (--alkyl; och Z år H eller C^_g-alkyl, kånnetecknat dårav, att en motsvarande fOr-.. 25 ening med formeln O Vy'Yy! (ii> 30 0¾1 X i vilken Q, X, Y och Z år enligt definitionerne ovan, 35 bringas att reagera med åtminstone en molekvivalent av i 91755 både merkaptan med formeln RSH, i vilken R år enligt definitionen ovan, och av en syra HW, i vilken W bildar den ovan definierade farmaceutiskt godtagbara anjonen, i ett under reaktionsfOrhållanden inert lOsningsmedel vid en 5 temperatur av -10 - 60 °C.