DE2931295A1 - Verfahren zur herstellung von optisch rechtsdrehenden 1-aethyl-1-(2'-alkoxycarbonylaethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch rechtsdrehenden 1-aethyl-1-(2'-alkoxycarbonylaethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinenInfo
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Description
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P 1 245
zur Patentanmeldung
RICHTER GEDEON VEGYE^SZETI
RT.
Budapest, Ungarn
betreffend
Verfahren zur Herstellung von optisch, rechts drehend en
"f-lthyl·-1-(2>-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,$,4,6,7,12,12b-
-octahydroindoloT^^-alchinolizinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen optisch-rechtsdrehenden 1-lthyl-1-(2*-alkoxycarbonyläthyl)-1
,2,3 Λ»6,7,12,12b-octahydroindolo[ 2*3-4 chinolizinen,
das heißt (+)-1ß-Xthyl-1oc-(2i-alkoxycärbonyläthyl)-
-1,2,3,4,6l7,12t12bß-octahydroindolo[2,3-a}chinolizinen, der
allgemeinen Formel
030ÜÖ97Q7U
H-i-O-
worin Ex. für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht} sowie deren Säureadditionssalzen. Diese Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen
blutgefäßerweiternd wirkenden Vineaminsäure- und Apovincaminsäureestem
verwendet werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten optisch rechtsdrehenden
1-Äthyl-i-(21-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,?,12,12b-octahydroindolo[2,3-a}chinolizine
der allgemeinen Formel I können nämlich durch Oxydation mit Alkalibichromaten nach dem in der
ungarischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen BI-660 beschriebenen
Verfahren leicht in die entsprechenden racemischen
Hexahydroindolochinolizinderivate überführt werden, welche bekanntlich vorteilhafte Ausgangsstoffe zur Herstellung der
erwähnten wertvollen blutgefäßerweiternden beziehungsweise
blutdrucksenkenden Vincaminsäure- und Apovincaminsäureester sind»
030009/0713
Die optdsch rechtsdrehenden 1-ji1iLyl-^2l-alkDxycar'bonyläthyl)-
-1,2,3»7t-,6v7>12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der
allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen; bekannt ist nur die entsprechende optisch linksdrehende Verbindung, bei
welcher R,. für einen Methylrest steht, das heißt das
(-)-1oC-Äthyl-1ß-(2'-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3t4,6,7,12,i2bc6-
-octahydroindolo[2,3-a]Ghinolizin und das entsprechende
Racemat. (vergleiche Tetrahedron J53 [1977], 1 803).
In der obigen allgemeinen Formel I kann der Alkylrest mit
bis 4- EbhTßnstoffatomen, für den it* steht, geradkettig oder verzweigt,
und zwar ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, '
η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylrest, sein.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein überlegenes
Verfahren zur Herstellung der 1-Äthyl-yl-(2'-alkoxycarbonyläthyl)·
-1,2,3,4>6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der
allgemeinen -Formel I aus bisher unverwertbaren Nebenprodukten der Herstellung von Vincaminsäure- und Apovincaminsäureestern
beziehungsweise sonstigen bisher unverwertbaren Verbindungen zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß erreicht.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-
-(2l-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,^,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen
der allgemeinen Formel
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■■-•-
H^-O-C-
worin R^ für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, sowie deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein optisch rechtsdrehendes
1-lthyl-1-[2· -(alkoxycarbonyl)-2' - (hydroxy)-äthyl]-
-1,2,3,4,6,7,12,12b-ocathydroindolo[2,3-a]chinolizin der
allgemeinen Formel
E2-O
II ,
OH
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worin R2 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
steht, zum optisch linksdrehenden lip-Hydroxy-i^—oxo-E-homoeburnan
der Formel
HO
III
cyclisiert wird, dieses, gegebenenfalls nach seinem Spalten
in die 15-epimeren Formen, mit einem Halogenierungsmittel
zu einem optisch linksdrehenden 15-Halogen-i4-oxo-E-b moeburnan
der allgemeinen Formel
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worin X für ein Halogenatom steht, halogeniert wird, das
letztere, gegebenenfalls nach seinem Spalten in die 15-epimeren Formen, zum optisch linksdrehenden
14—Oxo-E-homoeburnan der Formel
reduktiv dehalogeniert wird und dieses einer Umsetzung zur Aufspaltung des Ε-Ringes unterworfen wird, worauf
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene optisch rechtsdrehende 1-Äthyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-
-1,2,3»4,6,7»''2,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin er
allgemeinen Formel I mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt wird oder gegebenenfalls das
erhaltene optisch rechtsdrehende Säureadditionssalz des 1-Äthjl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines der aH^nednea Formel 1 in dis
entsprechende optisch rechtsdrehende freie 1-Ithyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7»12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinbase
der allgemeinen-Formel I oder in ein anderes Salz überführt wird.
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Als Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für die
in den im erf indungs gemäßen lferfänren als Ausgangsstoffe verwan&ten
optisch rechtsörehertten 1-Ä'ihyl-1-[2'-(a3koxycarbonyl)-2'-(hydroxy)-
-äthyl]-1,2,3,4,6,7»12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizjnen
der ä-lgemeinen Formel II R2 steht, können die oben bezüglich
R^ genannten geradkettigen und verzweigten Alkylreste mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet werden.
Das als Ausgangsverbindung verwendbare optisch rechtsdrehende 1-Äthyl-1-[2' -(alkoxycarbonyl)-2· - (hydroxy)-äthyl]-
-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der
allgemeinen Formel II, bei welchem R- für einen Methylrest
steht, das heißt das (+)-1ß-Äthyl-1ß-[2'-(methoxycarbonyl)-
-2'-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin,
ist ein Nebenprodukt der Herstellung von Vineaminsäuxe- und Apovincaminsäureestern (vergleiche
zum Beispiel die ungarische Patentschrift 163 143), welches
bisher nicht verwertet werden konnte. Bei der Herstellung
von Vineaminsäure- und Apovincaminsäureestern nach dem genannten
Verfahren konnte nämlich nur das linksdrehende
1oi-Xthyl-12b<*H-derivat (-)-1o6-Äthyl-1ß-[2' -(methoxycarbonyl)-
-2l-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b^-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
verwendet werden, die entsprechende rechtsdrehende Antipode der allgemeinen Formel II, nämlich
das (+)-1ß-Äthyl-1ß-[2· -(methoxycarbonyl)-21 -(hydroxy)-äthyl]-
-1,2,3,^,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, blieb
dageg η unverwertet. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht
also die Verwertung dieses bisher nicht verwertbaren R ;benproduktes
zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen. So liegt die große technische und wirtschaftliche
Bedeutung der Erfindung zu einem großen Teil darin, daß sie die Verwertung dieses bisher unbrauchbaren Nebenproduktes
des erwähnten Herstellungsverfahrens in einem anderen eben-
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falls zur Herstellung von therapeutisch wertvollen Verbindungen
dienenden Verfahren ermöglicht.
Auch die Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens
sind im Schrifttum bisher nicht beschriebene neue Verbindungen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist aus folgenden Gründen
überraschend: Wie bereits erwähnt können die optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-2·-(hydroxy)-
-äthyl] -1,2,3,4, 6,7,12,12b-oct ahydroindolo[ 2,3-a] chinolizine
der allgemeinen Formel II nicht zu Vincaminsäureestern und Apovincaminsäureestern weiter umgesetzt werden. Daher wurde
es versucht, sie zu racemisieren und so zu den Vincaminsäureestern und Apovincaminsäureestern zu gelangen. Dies
gelang jedoch nicht, da die 1-Äthyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)- -21-(hydroxy)-äthyl] -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine
der allgemeinen Formel II 3 Asymmetriezentren (eines am durch einen dicken Strich mit
dem Äthylrest verbundenen Kohlenstoffatom, eines am durch einen dicken Strich mit einem Wasserstoffatom verbundenen
Kohlenstoffatom-und eines am mit der Hydroxygruppe in der
Seitenkette verbundenen Kohlenstoffatom) haben. Es wurde nun überraschenderweise festgestellt ,daß die optisch, rechts drehenden
1-Äthyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-2' -(hydroxy)-äthyl]-
-1,2,3,^,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der
allgemeinen Formel II in die optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen
Formel I mit nur 2 Asymmetriezentren (einem am durch einen dicken Strich mit dem Äthylrest verbundenen Kohlenstoffatom
und einem am durch einen dicken Strich mit einem Wasserstoff atom verbundenen Kohlenstoffatom) überführt werden
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können, welchletztere glatt raeemisierbar und so zu den
Vincaminsäureestern und Apovincaminsäureestern umgesetzt
werden können. Dazu müssen aber erst zunächst das optisch
linksdrehende 15-Hydroxy-14~oxo-E-homoeburnan der Formel III
und die optisch linksdrehenden 15-HaIOgBn-I^-OXO-E-IiOmO-eburnane
der allgemeinen Formel IV, welche 3 Asymmetriezentren haben, und über diese das optisch linksdrehende
14-Oxo-E-homoeburnan. der Formel V mit 2 Asymmetriezentren.
hergestellt werden, um zu den optisch rechtsdrehendeη
1-Äthyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3 ,4-,6,7,12,12b-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel I zu gelangen, da eine direkte Hydrierung der
optisch rechtsdrehenden 1-lthyl-1-[2l-(alkoxycarbonyl)-
-2l-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,z»-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine
der allgemeinen Formel II nicht zum Erfolg führt. Hinzukommt, daß vor allem die Stufe der
Halogenierung des optisch links drehende η 15-Hydroxy-1/l--oxo-E-
-homoeburnanes der Formel III zu den optisch linksdrehenden
15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnanen der allgemeinen Formel IV
chemisch eigenartig ist, da bisher weder das optisch-linksdrehende15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan
der Formel III, noch irgendein entsprechendes Isomer oder Eacemat oder eine
strukturell verwandte Verbindung halogeniert wurde, wobei nicht nur die optisch linksdrehenden 15-Halogen-14-oxo-E-
-homoeburnane der allgemeinen Formel IV, sondern sämtliche Isomere und Eacemate derselben neu sind, es sich also um
eine neue Eeaktion. handelt.
Das Cyelisieren. des als Ausgangsverbindung verwendeten
optisch rechtsdrehenden 1-Ä*thyl-1-[2' -(alkoxycarbonyl)-21 -(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo^, 3-a] chinolizine s der allgemeinen Formel II zuia optisch
linksdrehenden ^-Hydroxy-I^--oxo-E-hoüioeburnan der Formel III
kann zweckmäßig mittels der in der bereits oben genannten.
- 10 —
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Veröffentlichung in Tetrahedron _33 [1977], 1 803 für die
optisch linksdrehende Verbindung (-)-1od-lthyl-1ß-
-[ 2 · - (me thoxycarbonyl) -2' - (hydroxy) -äthyl] -1,2,3,4,6,7,12,12bK-
-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin beschriebenen Verfahrensweise durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird das Cyclisieren des optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-[2'-(alkoxycarbonyl)-2l-(hydroxy)-
-äthyl]-1,2,3,z»-,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines
der allgemeinen Formel II durch Umsetzen mit einem basischen Stoff durchgeführt. Insbesondere wird als basischer Stoff
ein Alkalimetallalkoholat verwendet. Das Alkalimetall im Alkalimetallalkoholat kann vorteilhaft Lithium, Kalium
oder Natrium sein, während sich der Alkoholatteil von einem primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Alkohol
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol,
n-Propanol, Isopropanol, n—Butanol, Isobutanol oder
tert.-Butanol, ableiten kann. Ganz besonders bevorzugt wird
zu diesem Zweck Kaliumtert.-butylat verwendet.
Das genannte Cyclisieren kann in einem in Bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
durchgeführt werden. Als solche Lösungsmittel kommen
zum Beispiel, gegebenenfalls substituierte, aliphatische
oder aromatische Kohlenwasserstoffe sowie ferner aliphatische oder aromatische Ketone in Betracht. Vorteilhaft kann
als Reaktionsmedium zum Beispiel ein Gemisch von Toluol und Acetophenon verwendet werden.
Die Cyclisierungsumsetzung wird zweckmäßig bei erhöhter
Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Unter solchen Bedingungen
ist die Reaktion in einigen Stunden, meistens in 3 bis 7
Stunden, beendet.
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Das nach; der Cyclisierungsumsetzung erhaltene optisch
linksdrehende 15-Hydroxy-IA— oxo-E-homoeburnan der
Formel III ist ein Gemisch von 15-Epimeren. Es ist nicht
notwendig, diese Epimere voneinander zu trennen, da die nächste Reaktionsstufe zweckmäßig mit diesem Epimerengemisch
durchgeführt wird. Die gegebenenfalls durchgeführte
Trennung der Epiinere voneinander kann durch präparative
Dünnschichtchromatographie erfolgen. Zum Halogenieren des optisch linksdrehenden 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnanes
der Formel III zum optisch linksdrehenden 15-Halogen-T^—oxo-E-
-homoeburnan der allgemeinen Formel IV können beliebige Halogenierungsmittel, welche zum Austauschen von alkoholischen
beziehungsweise phenolischen Hydroxygruppen gegen Halogenatome geeignet sind, vorzugsweise Halogen- oder
Oxyhalogenderivate von Phosphor oder Schwefel, verwendet werden, wobei die Halogen- und Oxyhalogenderivate des
Phosphors besonders bevorzugt sind. Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid und
Pho sphortribromid.
Zur Halogenierungsumsetzung kann als Lösungsmittel ein
in Bezug auf die Reaktion inertes organisches Lösungsmittel, vorteilhaft ein, gegebenenfalls, insbesondere durch Chlor,
substituierter, aromatischer Kohlenwasserstoff, verwendet
werden. Als besonders vorteilhaft hat sich Chlorbenzol erwiesen.
Die Halogenierungsumsetzung wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des
Beaktionsgemisches,,durchgeführt. Unter solchen Bedingungen
ist die Reaktion in einigen Stunden, meistens in etwa Ί- bis
5 Stunden, \ eendet.
- 12 — 0300 09/0713
Das so erhaltene neue optisch linksdrehende 15-Halogen-14-oxo-E-homoeburnan der allgemeinen Formel IV
ist ebenfalls ein Gemisch der 15-epimeren Formen. Diese
Epimere müssen auch bei dieser Eeaktionsstufe nicht voneinander
getrennt werden, da das Asymmetriezentrum in der 15-Stellung in der nächsten Reaktionsstufe sowieso
beseitigt wird. Die gegebenenfalls durchgeführte Trennung
der Epimere voneinander kann durch präparative Dünnschichtchromatographie
erfolgen, da sie verschiedene R--Werte zeigen.
Das reduktive Dehalogenieren des so erhaltenen neuen optisch linksdrehenden 15-Halogen-14~oxo-E-homoeburnanes
der allgemeinen Formel IV zum optisch linksdrehenden 14—Oxo-E-homoeburnan der Formel V kann mit Hilfe von
chemischen Reduktionsmitteln oder von katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden, wobei die letztere
Alternative bevorzugt ist.
Als chemische Reduktionsmittel können zum Beispiel Tri-(n-butyl)-zinnhydrin oder Zink in Essigsäure eingesetzt
werden.
Zum reduktiven Dehalogenieren mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff können die üblichen Hydrierungskatalysatorenj
zum Beispiel Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän oder Wolfram oder auch Oxyde oder Sulfide
von solchen Metallen, verwendet werden. Auf die Oberfläche
von Trägern aufgebrachte Katalysatoren können ebenfalls
verwendet werdenj- als Träger können zum Beispiel Kohle,
insbesondere Aktivkohle, und ferner Siliciumdioxyd, Aluminiumoxyd, Erdalkalimetallsulfate und Erdalkalimetallcarbonate
eingesetzt werden. Meistens werden zu diesem Zweck
- 13 -
030009/0713
Palladium auf Aktivkohle oder Eaney-Nickel verwendet, wobei
das erstere besonders bevorzugt ist, in gegebenen Fällen wird jedoch die Wahl des zu verwendenden Katalysators
durch die Eigenschaften der zu hydrierenden Verbindung und durch die Eeaktionsbedingungen bestimmt.
Die katalytische Hydrierung kann in einem in Bezug auf
die Eeaktion inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in Wasser oder Alkohol, oder in einem Gemisch von solchen Lösungsmitteln
durchgeführt werden. Beispielsweise bei Verwendung von Platinoxyd als Katalysator ist es vorteilhaft, in einem
neutralen oder sauren Medium zu arbeiten, während bei der Verwendung von Eaney-Nickel neutrale oder alkalische Medien
bevorzugt sind. Die Eeaktionsteinperatur der katalytischen
Hydrierung sowie der Druck und die Eeaktionsdauer können
in Abhängigkeit von den Ausgangsstoffen innerhalb weiter
Grenzen variiert werden; vorteilhaft wird die katalytische Hydrierung bei Eaumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten
Menge Wasserstoff durchgeführt.
Dasselbe optisch linksdrehende 14—Oxo-E-homoeburnan
der Formel V wird auch dann erhalten, wenn das optisch
linksdrehende 15-Halogen-14~oxo-E-homoeburnan der allgemeinen
Formel IV zuerst in die beiden Epimere gespalten und dann das reduktive Dehalogenieren getrennt an den
einzelnen Epimeren durchgeführt wird.
Vorzugsweise wird als Umsetzung zur Aufspaltung des
E-Einges des optisch linksdrehenden 14-Oxo-E-homoeburnanes
der Formel V eine solche mit einem Alkalimetallalkoholat
der allgemeinen Formel E^ - 0 - M, worin E^. wie oben festgelegt
ist und sich im Einzelfall danach richtet, welcher
Alkylrest im Produkt gewünscht wird, und M für ein
Alkalimetallatom, insbesondere Lithium-, Kalium- oder Natriumatom, steht, verwendet. Als Lösungsmittel kann ein
030009/0713 ^.■
Alkohol der allgemeinen Formel R. - OH, worin R. die oben
angegebene Bedeutung hat, oder gegebenenfalls ein Gemisch eines solchen Alkoholes mit einem in Bezug auf die Reaktion
inerten anderen Lösungsmittel verwendet werden. Beispiele für Alkohole der allgemeinen Formel R- - OH sind Methanol,
Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol
und tert.-Butanol. Als Beispiele für die in Bezug auf die Reaktion inerten anderen Lösungsmittel seien, gegebenenfalls
durch 1 oder mehrere Halogenatome substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, genannt.
Vorteilhaft wird in der Weise vorgegangen, daß das optisch linksdrehende 14-Oxo-E-homoeburnan der Formel V
im Alkohol der allgemeinen Formel R^. - OH oder in einem
GemJ33h desselben mit einem inerten anderen organischen Lösungsmittel
suspendiert und diese Suspension mit einer bereits vorher hergestellten Lösung des Alkalimetalles im Alkohol
der allgemeinen Formel R^. - OH, aus welcher das Alkalimetallalkoholat
der allgemeinen Formel R^-O-M sich gebildet hatte, versetzt wird.
Diese Reaktion geht bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit nahezu augenblicklicher Geschwindigkeit
vor sich, sie kann aber avch unter anderen Umständen innerhalb 10 Minuten bis 2 Stunden beendet sein.
Nach der Beendigung der Reaktion scheidet sich das als
Reaktionsprodukt erhaltene optisch rechtsdrehende 1 -1 thyl-1 -( 2 ■ -alkoxycarbonyläthyl) -1,2', 3 ,4-, 6,7, Λ 2,12b-
-octahydroindolo[2r3-a]chinolizin der allgemeinen Formel I
in Form eines Öles aus dem Reaktionsgemisch aus. Dieses
ölige Produkt kann mit Hill von in der organischen Chemie
üblichen nach seiner Löslic ikeit gewählten Lösungsmitteln
in die kristalline Form gebracht werden.
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Die optisch rechtsdrehenden 1-Athyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)
-1,2,3,4-, 6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a] chinolizine
der allgemeinen Formel I werden nach der oben beschriebenen Verfahrensweise in Form von freien Basen erhalten.
Diese Basen können durch Umsetzen mit anorganischen
oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt
werden. Die Säureadditionssalze der 1-Äthyl-i-
-(21-alkoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4i6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine
der allgemeinen Formel I sind im allgemeinen gut identifizierbare feste kristalline Stoffe.
Die Salzbildung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, zweckmäßig einem aliphatischen Alkohol, zum Beispiel Methanol, durchgeführt werden, und zwar in der Weise*
daß die Base im Lösungsmittel gelöst wird, dann die Lösung
mit der entsprechenden Säure bis zum Erreichen eines schwach sauren pH-Wertes versetzt wird und schließlich das aus
dem Reaktionsgemisch ausgeschiedene Salz isoliert wird. Vorteilhaft kann als Säure eine Halogenwasserstoffsäure
verwendet werden, organische Carbonsäuren sind aber für diesen Zweck ebenfalls geeignet.
Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispieles
näher erläutert.
- 16 -
030009/0713
2931298
(+)-1ß-Äthyl-1o6-(2' -methoxycarbonyläthyl)-
-112,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2>3-a]chinolizin
-(3BH, 17ß-äthyl)
[15-Epimerengemisch]
Es wurden 5,00 g (14,0 Millimol) (+)-1ß-Äthyl-1ß-
-[21 -(methoxycarbonyl)-2' -(hydroxy)-äthyl]-
-1,2,3,/<-,6,7,12,'12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin in
einem Gemisch von 400 cm absolutem Toluol und 5,0 g
Acetophenon suspendiert, die Suspension wurde mit 0,58 g
Kaliumtert.-butylat versetzt und das Gemisch wurde in einer
Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang unter ständigem Rühren
beziehungsweise Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden
erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf O0C gekühlt und 3-mal mit je 50 ciir einer kalten 2,5%-igen
Schwefelsäure extrahiert und die sauren Auszüge wurden vereinigt und mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung unter
Kühlen bis zur Erreichung des pH-Wertes von 9 versetzt.
Die alkalisch gemachte Lösung wurde 4-mal mit je 50 cnr
Dichlormethan extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur
Trockne eingedampft. So wurden 4,2 g (92,5% der Theorie) rohes (-)-cis-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-
-(3ßH, 17ß-äthyl) erhalten; dieses Produkt wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiter umgesetzt.
030009/0713 '. Λ? r
Zu analytischen Zwecken wurde 1 g des obigen rohen (-)-cis-14-Oxo-i5-hydroxy-E-homoeburnan-(3ßH, 17ß-äthyl)-
-Produktes in Methanol gelöst und durch Zugabe von Salzsäure in sein Hydrochlorid überführt. Es wurde 0,83 g
-14-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3ßH, 17ß-athyl)-
-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 250 bis 252°C
und einem [oc]jj -Wert von -52° (c = 1,75» in Pyridin) erhalten.
Der Rp-Wert der obigen Verbindung (-)-cis-14-Oxo-i5-
-hydroxy-E-homoeburnan-(3ßH, 17ß-äthyl) {auf Silicagel G [Merck] mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im
Volumverhältnis von 14 : 3} war größer als der E„-Wert der
Ausgangsverbindung (+)-1ß-Ä'thyl-1ß-[2' -(methoxycarbonyl)-
-2'-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,^,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.
b) (-) -cis-i^-Oxo-^-chlor-E-homoeburnan-
-(JßH, 17ß-äthyl)
[15-Epimerengemisch]
Es wurden 4,2 g (1$ Millimol) wie im vorstehenden
Abschnitt a) beschrieben hergeste lltes rohes (-)-cis-14-
-Oxo-15-hydroxy-E-homoeburnan-(3ßB[, 17ß-äthyl) in
100 cm Chlorbenzol mit 4,2 g Phosphoroxychlorid versetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rühren beziehungsweise
Schütteln und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Der Ablauf der Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatographie
(auf Silicagel G mit einem Gemisch von Benzol und Methanol im Volumverhältnis von 14 : 3) verfolgt [die beiden
isomeren (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-homoeburrian-(3ßH, 17ß-
-äthyl)-e der allgemeinen Formel IV mit X = Chlor zeigten
verschiedene R£-Werte]. .-."_.
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- 18 -r
Nach der -Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf Baumtemperatur gekühlt, unter Rühren mit
100 cm Eiswasser versetzt, mit einer ^%-±gen Natriumcarbonatlösung
alkalisch gemacht und in einem Scheidetrichter zusammengeschüttelt. Die untere Chlorbenzolphase wurde abgetrennt
und die wäßrige Phase wurde 2-mal mit je 50 cm Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen
wurden mit der zuerst abgetrennten Chlorbenzolphase vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
filtriert und das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Als Rückstand wurden 3,70 g (83,1% der Theorie)
rohes (-)-cis-14~Oxo-15-chlor-E-homoeburnan-(3ßH, 17ß-äthyl)
[15-Epimerengemisch] mit einem Schmelzpunkt von 148 bis
1520C erhalten. Dieses rohe Produkt konnte ohne Reinigung
in der nächsten Reaktionsstufe weiter umgesetzt werden.
Für analytische Zwecke konnte ein Teil des obigen C-)-cis-1^-Oxo-15-chlor-E-homoeburEan-(3ßH, 17ß-äthyl)-
-produktes durch präparative DünnschichtChromatographie in
seine beiden stereoisomeren 15-Epimere gespalten werden.
Die-getrennten 15-Epimere zeigten die folgenden ä
charakteristischen Daten:
- 19 -
030009/0713
IV-A-Isomer (mit größerem JL·.-Wert):
Schmelzpunkt: 155°C (aus Methanol)
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):
Massenspektrum [MS] m/e (%) : 1 700 cm"1 (Amid-C = 0)
M+ 342 (100), 27.9- (26),
252 (37,5), 251 (21), 250 (17), 24-9 (48),
237 (13,4), 223 (13,5), 194 (16,6), 180 (27,3) und
169 (27,5) ".-■-■■
IV-B-Isomer (mit kleinerem R^-Wert):
Schmelzpunkt: 1420C (aus Methanol)
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):
Massenspektrum [MS] m/e (%): 1 720 cm"1 (Amid-C = O)
342 (M+, 7D, 307 (63,6),
308 (100), 280 (22,6), 252 (45,3), 249 (33,9), 223 (18) und
169 (20,4) :.
-63,3° Cc = 1,01, CHClx)
-20 -
030009/0713
c) (-)-cis-14-Oxo-E-homoeburnan-
17ß-äthyl)
Es wurden 3,7 g (11 Millimol) wie im vorsteherden Abschnitt b)
beschrieben erhaltenes rohes (-)-cis-14-Oxo-15-chlor-E-
-homoeburnan-(3ßH, 17ß-äthyl) [15-Epimerengemisch] in
100 cm Methanol suspendiert und der pH-Wert wurde mit einer methanolischen Chlorwasserstofflösung auf 7 eingestellt,
wobei eine homogene Lösung entstand. Diese Lösung wurde mit 3>0 g Palladium auf Aktivkohle als Katalysator versetzt
und mit Wasserstoffgas behandelt. Die Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge war in etwa 5 Stunden beendet.
Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in
100 cm Wasser gelöst und die Lösung wurde mit einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und 3-mal
mit je 30 cm Dichiormethan extrahiert. Die organischen
Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Als Eückstand wurden 3,2g rohes Produkt erhalten. Dieses wurde aus
5 cm Methanol imkristallisiert. So wurden 2,20 g [66,5% der Theorie] (-)-cis-14~Oxo-E-homoeburnan-
-(3ßH,17ß-ä-6hyl) erhalten. Somit betrug die auf die Ausgangsverbindung
(+)-1ß-!thyl-1ß-[2'-(methoxycarbonyl)-2'—
-(hydroxy)-äthyl]-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
der allgemeinen lOrmel II bezogene Ausbeute 51,1% der Theorie.
-21
030009/0713
Schmelzpunkt: I50 bis
Ultrarotspektrum (in Kaliumbromid):
1 695 cm (Amid-C = 0)
-32,5°
(c =1,35» Dichlormethan)
ÖL) (+)-1ß-Äthyl-1oc-(2l-methoxycarbony:lätliyl)-
-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]cb.ino-
lizin.
Es wurden 1,8 g (6 Millimol) wie im vorstehenden Abschritt c)
beschrieben hergestelltes (-)^cis-14-öxo-E-homoeburnan-
-(3ßH, 17ß-äthyl) in einem Gemisch von 9 cm Methanol und
3,5 ein Dichlormethan suspendiert, die Suspension wurde
mit einer durch Lösen von 0,18 g Natrium in 3 cm Methanol
erhaltenen Natriummethylatlösung versetzt und das Gemisch
wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die erhaltene homogene Lösung wurde 1 Stunde lang bei
Raumtemperatur stehengelassen und dann mit 20 cm Dichlormethan
und 15 cm Wasser versetzt und in einem Scheidetrichter zusammengeschüttelt. Die Phasen wurden getrennt
und die wäßrige Phase wurde 2-mal mit je 5 cm Diehlormethan
extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 5 cur Wasser noch einmal durchgeschüttelt, abgetrennt,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
Vakuum zur Trockne eingedampft. So wurden 1,52 g [76,4% der Theorie] (+)-1ß-Äthyl-1oc-(2t-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3»4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin
in Form eines bei der Dünnschicht-
030 0 0 9/0713
-22-
Chromatographie einheitlichen öligen Prodtiktes erhalten.
Das in üblicher Weise durch Versetzen der methanolischen Lösung dieser Base mit in Methanol gelöstem Chlorwasserstoff
bis zum Erreichen des pH-Wertes von 6 hergestellte kristalline (+)-1ß-Äthyl-1ot-(2l-methoxycarbonyläthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid
hatte einen Schmelzpunkt von 257°C "und einen
[O6j^°-Wert von +126° (c = 1,5^, Dichlormethan).
Patent anspräche
030009/0713
Claims (7)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von optisch rechtsdrehenden 1-Äthyl-1-(2'-alkoxycarbonyläthyl)- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen FormelR.O -worin Rx, Tür einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisch rechtsdrehendes 1-Äthyl-1-[2'—(alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxy)-äthyl]-. " -1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel030009/0713■-■*'-2931235II ,OHworin Rp für einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen steht, zum optisch linksdrehenden 15-Hydroxy-14-oxo-E-homoeburnan der FormelIII030009/0713cyclisiert, dieses, gegebenenfalls nach seinem Spalten in die /15-epinieren Formen, mit einem Halogenierungsmittel zu einem optisch linksdrehenden ^-Halogen-^-oxo-E-homoeburnan der allgemeinen FormelIVworin X für ein Halogenatom steht, halogeniert, das letztere, gegebenenfalls nach seinem Spalten in die -15-epleeren Formen, zum optisch linksdrehenden Ί4--Oxo-E-homoeburnan der Formel- 26 -03 000Ö/0713(l·reduktiv deh.alOgen.iert und dieses einer Umsetzung zur Aufspaltung des Ε-Ringes unterwirft, worauf man gegebenenfalls in an sich bekannter V7eise das erhaltene optisch rechtsdrehende 1-Äthyl-1-(2l-alkoxycarbonyläthyl)- -1,2,3,'!<-,6v7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin der allgemeinen Formel I mit einer Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt Ovj.er gegebenenfalls das erhaltene optisch rechtsdrehende Säureadditionssalz des 1-Äthyl-i- -(2'-alkoxyearbonyläthyl)-1T2,3,^,6,7,12,i2b- -octahydroindolo[2t3-a]chinolizines der allgemeinen Formel I in die entsprechende optisch rechtsdrehende freie I-Äthyl-Ί-(2' -alkoxycarbonyläthyl)- -1,2,3,416,7,12,12b-octanydroindolo[2,3-a]chinolizinbase der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz überführt.- 27--030009/0713
- 2.) Verfahren nach. Anspruch. 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Cyclisieren des optisch rechtsdrehenden 1-Ä"thyl-1-[2' -(alkoxycarbonyl)-2' -(hydroxy)-äthyl]- -1,2,3,4-,6,7»12»12b-octahydroindolo[2,3-a] chinolizines der allgemeinen Formel II durch T aisetzen mit einem " basischen Stoff durchführt.
- 3.) Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basischen Stoff zum Cyclisieren des optisch rechtsdrehenden 1—Äthy1-1- -[2' -(alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxy)-äthyl]- -1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines der "allgemeinen Formel II ein Alkali- ~ metallalkoholat verwendet.
- 4.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel zum Halogenieren des optisch linksdrehenden 15-Hydroxy-14— oxo-E-homoeburnanes der Forciel III ein Halogen- oder Oxyhalogenderivat von Phosphor verwendet.
- 5«) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das reduktive Dehalogenieren des optisch linksdrehenden 15-Halogen--14-oxo-E- -homoeburnanes der allgemeinen Formel IV mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durcbfülirt.
- 6.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator zum redukti" en Dehalogenieren des optisch linksdreheiiden . ~- .-15-Halogen->14-oxo-E-homoeburnanes der allgemeinen. - 28 -030009/0713Formel IV Palladium auf Aktivkohle verwendet.
- 7.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Umsetzung zur Aufspaltung des E-Ringes des optisch linksdrehenden 14-Oxo-E-homoeburnanes der Formel V eine solche mit einem Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel ILj-O-M, worin R. wie im Anspruch 1 festgelegt ist und M für ein Alkalimetallatom steht, verwendet.030009/0711
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|---|---|---|---|
| HURI000680 HU178402B (en) | 1978-08-01 | 1978-08-01 | New process for producing okrahydro-indolo-square bracket-2,3-a-square bracket closed-quinolysines |
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| DE19792931295 Granted DE2931295A1 (de) | 1978-08-01 | 1979-08-01 | Verfahren zur herstellung von optisch rechtsdrehenden 1-aethyl-1-(2'-alkoxycarbonylaethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu chinolizinen |
Country Status (3)
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0202774A2 (de) * | 1985-04-19 | 1986-11-26 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | 1,12b-Disubstituierte Octahydroindolo[2,3-a]-chinolizinderivate |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
| HU183234B (en) * | 1980-10-17 | 1984-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the enantioselective synthesis of optically active cys-14-oxo-e-homo-eburnan |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2625672A1 (de) * | 1975-06-27 | 1977-01-13 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von indolochinolizinen und deren verwendung |
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1978
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-
1979
- 1979-07-31 GB GB7926596A patent/GB2028809B/en not_active Expired
- 1979-08-01 DE DE19792931295 patent/DE2931295A1/de active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2625672A1 (de) * | 1975-06-27 | 1977-01-13 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur herstellung von indolochinolizinen und deren verwendung |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Tetrahedron 33, 1977, 1803-1808 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0202774A2 (de) * | 1985-04-19 | 1986-11-26 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | 1,12b-Disubstituierte Octahydroindolo[2,3-a]-chinolizinderivate |
| EP0202774A3 (de) * | 1985-04-19 | 1989-03-15 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | 1,12b-Disubstituierte Octahydroindolo[2,3-a]-chinolizinderivate |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2028809A (en) | 1980-03-12 |
| GB2028809B (en) | 1983-01-19 |
| HU178402B (en) | 1982-04-28 |
| DE2931295C2 (de) | 1990-01-11 |
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