DE1470127A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptanderivaten und von diese enthaltendenPraeparaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptanderivaten und von diese enthaltendenPraeparaten

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DE1470127A1
DE1470127A1 DE19631470127 DE1470127A DE1470127A1 DE 1470127 A1 DE1470127 A1 DE 1470127A1 DE 19631470127 DE19631470127 DE 19631470127 DE 1470127 A DE1470127 A DE 1470127A DE 1470127 A1 DE1470127 A1 DE 1470127A1
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Harms Dr August Franciscus
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Nv Koninklijke Pharmaceutische Fabriken V/h Brocades-Stheeman & Pharmacia
Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
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Description

U70127
B 384 S/V München, den 18.Oktober 1963
JN.Y. Koninkli. ;}ke iharaaceutischo Pabrioken
v/h Brocades-Stheeraan &. Pharmacia, Lleppel/Meöerlande
"Verföhi'en zur Herstellung von "Dibensocycloheptamierivaten und von diese enthaltenden Präparaton"
Prioritäti 50. April 196> / USA Anmeldc-liviiuaer: 277 015
Die jirfindunt; bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptanderivaten der allgemeinen Jformel I doa i^oriaelblattes, in der
X eine -OH2-CH2 oder -GH-CH-ttruppe iat,
Ii, und R2 Wasserstoff» Halogen oder eine niedere Alkyl^ruppe darstellent
ii~ Waeteratoff, eine niedere Allcylgruppe oder oine Aryl(niedere Alkyl)-Gruppe darstellt und
η 1 oder 2 ißt,
sowie von nicht-toxi echen SUureaddibionscsalzen derselben«
Unter ''niedere AlJcyl^x-uppen" werden bier Alkyl^ruppen rait 7 iiohlenstoffatoiaeri verstanden.
9 0 9 8 Ί 9 / 1 ? S S
Bevorzugt werden Verbindungen der Foriael I, in welchen X eine -GII?-GiU-Gruppe oder in welchen H. Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Chloratom in 3-ütellung und Hg Wasserstoff sowie solche, in welchen K, eine ilethylgruppe ist und die Dibenzooycloheptyloxygruppe sich in 3- oder 4-ütellung, insbesondere in 4-Stellung des Piperidinrings (n « 2) oder in 3-Stellung des Pyrrolidinrings (n = 1) befindet.
U-nter nicht-toxiachen Additionssalzen werden Salze verstanden, die nicht schädlich sind, wenn sie in therapeutischen Dosen benutzt werden. Zur Herstellung dieser Additionasalze eignen sich «owohl anorganische Sauren, insbesondere die Halogenv/asserst off säuren, z.B. Salzsäure und ^romv/asserstoffoüure, wie organische iJüuren, z.H. Oxalsäure, Maleinsäure, »«einsäure, Zitronensäure, xJssigsäu:?e und Jiernsteinsäure.
Gemäß der Erfindung vorden die Verbindungen der allgemeinen Porael I in für analoge Verbindungen bekannter Weise herge-
etellt.
Sie können dadurch e-rhaltsn werden, daß aan aine Verbindung der allgt'iii3ir!eri «'ormel Il a it oiner Verbindung dor allgemeinen Formel III erhitzt, v/obei X,Jt-}, R5, vjtlö fU obige Bedeutung habeu \mil eiii.es dor öyißbole A vnä ΰ ein ilalogonctOEU und das andere eine llydrc"':yl£ruupe oder eine Gruppe 0*i darstellt (in üer /M ein Alkalimetall ist) oder uowohl
909819/1255 bad OBlG»NAL
- 3 - U70127
A wie B tine Hydroxylgruppe darstellen, worauf der gebildet· Äther erwünschtanfalle in ein nicht-toxisches öttureadditionBsalz umgesetzt Wird.
DIt Heaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lüeungsiaittels durchgeführt werden.
Wenn A ein Halogenatom und B eine OH-Ir rüppe darstellen, wird die Heaktion vorzugBv/eise mit einem Überschuss des Aminoalkohole oder unter Zusatz eines .anderen säurebindenden Stoffes bei einer Temperatur von Ca. HO - 1600C durchgeführt, wobei das Hydrochlorid de3 Aminoalkohole und die freie Baee der gewünschten Verbindung gebildet werden. Wenn Η» ein Wasserstoffatom ist, ist es zweckmäßig, die Reaktion in der Weise auszufuhren, daß man die Heaktionskomponenten in einem inerten, wasserfreien, organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines tertiären Amins, vorzugsweise eines Tri-(niederen Alkyl)-amins, wie l'rimethylcmin oder Tri-n-butylamin, erhitzt.
Wenn A und B beide eine OH-Gruppe darstellen, v/erden die Heaktionoteilnehmer vorzugsweise, gegebenenfalls gelöst, in Gegenwart einer organiochen Julfonsäure, z.B. p-'i'oluolsulfonsäure, erhitzt·.
Die Verbindti;·· gen dor gll^c-iaoliien Formel II, in der A eine Oi.I-Gruppo oöor ein Kalosenatom dar&tellt» l'öniion nach an
909819/1255
dich bekannter Methode aus den entsprechenden Oarbinolen hergestellt werden. /
Die Säureadditionssalze können aus.der Base nach üblichen Methoden erhalten werden, z.B. indem äquivalente Mengen ' der Baae und der Säure in einem organischen Lösungsmittel vermischt werden und das Salz durch filtration abgetrennt wird.
Die erfindungegemäß erhaltenen Äther gehören zu der grÖB-seren Gruppe» auf die sich das niederländische Patent 103« 408 bezieht, und die Herstellungsverfahren sind im allgemeinen dieselben wie die, welche in diesem Patent beschrieben werden· Die erfindungsgemäßen Äther zeigen, ebenso wie die Verbindungen naoh diesem Patent, antihistamin- und atropinartige Eigenschaften, haben jedoch zudem, im Gegensatz zu diesen älterem Verbindungen, eine wertvolle stimulierende Wirksamkeit. Ihre !oxizität, in LDr0 proY^aus, beträgt ca. 30 mg bei intravenöser und ca. 600 mg. bei oraler Verabrei ohung .
Die Verbindungen können in den üblichen Dosierungeformen
j verabreicht werden, a.B. uls Tabletten, Kapseln, Injek tionslösungen und dergl·, indem die gewünschte Dosis der Verbindung mit einem geeigneten Träger in üblicher Weise vermischt wird.
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BAD ORIGINAL=
Die oben erwähnten tricycliechen Garbihole können aus den entsprechenden Ketonen der allgemeinen formel IY hergestellt werden, in der X, H1 und R2 obige Bedeutung haben, und zwar durch Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natriumamalgam, Aluminiumisoproxyd öder Lithiumaluminiumhydrid.
Verbindungen der formel IV, die sich zur Herstellung der erfindungsgeraäßen Verbindungen eignen, sind aus der Literatur bekannt, z.B. Dibenzo-(atd)-1,4~Cycloheptatrienon-5(Kp. 203 - 204°C/7 mm) und Dibenzo-(a,d)-1,2,5-Uycloheptadienon-5 (Schmelzpunkt 90 - 910G). ürstere Verbindung wurde von W0 Treibe und H.J. Klinkhamer, Ber. 8$» 367 - 371 (1950), letztere von iä.x). Derginann et al, UuIl. Soc. Chim. Pr. Jj3, 684 - 692 (1951) beschrieben. Die Herstellung anderer Verbindungen der Formel IV wird in obengenannter niederländische»* Patentschrift 105.408 beschrieben.
Die Erfindung wird an Hand nachstehender Beispiele erläutert i
Beispiel 1
Durch eine' bensolieche Lösung von 130 g Dibenzo~(a,d)-"I ,■'· •G;yclohex)taöiwvv.nl».5 wird eine halbe stunde »Salssoäureenß durchgeleitet. DIs Lösung wird übfir Oalciuiachloricl Γc-trocknet und nach Mltrieron bii3 sbux Sropkno eingedampft, · uw (Ue üolafjäure völlig au ciitfornon.
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Der Eückstand 137,1 £ Dibenzo-(a,d)-1,4-Cycloheptadien-5-ylchlorid wird in 500 cnr wasserfreiem Xylol gelöst, und diese Lösung wird unter Hühren einer siedenden,Lösung von 138,0 g i-idethylpiperidin-4-ol in 500 cnr wasserfreiem Xylol zugegeben. Das Heaktionsgemisch wird 3 Stunden am Kiickfluß gekocht.üs wird sodann gekühlt, worauf Wasser zugesetzt wird. Nach Abtrennen der V/asserschicht wird mit Xylol ausgezogen, und die vereinigten organischen Schichten werden über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden dann abdestilliert. Der Rückstand kann unter vermindertem Druck destilliert werden (Siedebereich 158 - 168°C/0,1 mm), v/obei reines 4-(Dibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-1-methylpiperidin erhalten wird.
Das maleinsäure Salz kann aus der unreinen oder aus der destillierten Base hergestellt werden, indem diese in möglichst wenig warmem Alkohol gelöst und dieser Löeung die berechnete Menge Maleinsäure, gelöst in oinor Hussoxot geringen Men^e Alkohol, zugesetzt wird. Die Lösung wird bis auf eine Temperatur von 40° erwärmts daraufhin wird Äther zugegeben, bis eine Trübung sntsteht. Das Salz fällt beim Kühlen ausj beim Filtrieren werden 165 g 4-( Dibenzo- (a, d) -1,4-cyclohsptadien-5-jl03:y).. 1 -.·;.<; tJbylpipo ridinmaleinat (64 $>) vom schmelzpunkt 153-156° orhaltcu.
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BAD ORIGINAL
" 7 "" U70127
, Analyset Berechnet für C25H29HO5 C: 70,90 £ Ht 6,90 i»
, Ns 3,31 7«
Gefunden . Ct 71,39 # Ht 6,87 $>
·■■■'■-:· Hi 3,45 *
Beispiel 2
In der la Beispiel 1 beschriebenen Weise, jedoch ausgehend von einer äquivalenten Menge 1-I4ethylpynDlidin-3-ol anstatt von i-ilethylpiperidin-4-ol, wird 3-(üibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadien-5-yloxy)-1-methylpyrrolidinaaloinat in 71 9»iger Ausbeute erhalten. Schmelzpunkt 106 - 107°·
Analyse1 Berechnet für C24H27HO5I C 70,38# H 6,60£ N 3f42£ Gefunden C 70,40$ H 6,679b N 3
Beispiel 3
Eine Lösung eines Gemisches aus 5g Piperidin-4-ol, 23,6 g Dibenzo-(a,d)-1t4-cycloheptadien-S-ylchlorid und 8,9 β l'ributylamin in 175 cm^ waßserfreiem l'oluol wird 6 Stunden am Hückfluß gekocht, ilan läßt das Gemisch über Nacht stehen und destilliert das Toluol unter verminderten Druck ab; dem gekühlten Rückstand werden 250 cnr Aceton und 300 cm Petroläther (Siedebereich 28 - 40°) zugegeben.
Das Hydrochlorid von 4-(3)ibenzo-(a,d)-1,4~cyoloheptadien-5-yloxy)-piperidin wird abfiltriert und mit einer geringen Menge kaltem Aceton gewaschen. Zur Analyse wird das Hydro- · chlorid über die freie Base in das Maloinat übergeführt.
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BAD
~8~ H70127
Dieses schmilzt bei 141 - 143°.
Analyse: Berechnet für C24H27NO5: C 70,38# H 6,60. IT 3#42# Gefunden C 70,2 0 H 6,7 % N 3,4 ji
Beispiel 4
üine Lösung von 16,0 g Dibenzo-(a,d)-1^-cycloheptadien-S-ylchlorid in 120 cnr Xylol wird tropfenweise unter Rühren einer siedenden Lösung von 14,14 g 3-Piperidin~3-ol in 70 cnr wasserfreiem Xylol augegeben» Nach beendetem Zusatz v/ird das Gemisch am Rückfluß noch weitere 3 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben. Die Xylolschicht wird ab getrennt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet, flach Filtrieren v/ird Xylol abdestilliert. Der Rück stand wird in Äther gelöst und mit einer alkoholischen Pumar säurelößung behandelt'. Das gefällte 3l-Dibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadien-5-yloxy-piperidinfumarat wird abfiltriert und aus einem Äthanoläthergemisch auskristallißiert.
Schmelzpunkt des Salzes 167 -,169°.
Analyse: Berechnet für C24H27NO5: C 70,38^ H 6,60# H 3,42?* Gefunden. C 70,7 i> H 6,6 ρ u 3,4 fr
Beispiel 5
iiine Lösung von 17»0 g Dibenzo-(a,d)-1 f4-c;.-cloheptadien-5-·' ylcliorid in 130 cm*> wasserfreiem Xylol wird tropfenweise unter Rühren zu einer oiedenden Lösung von 17,25 ρ 1-A-bliylpiperidin-3-ol in 60 cm^ wasserfreiem Xylol
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BAD OBtGtNAU
Nach beendetem Zusatz wird die nlischung am Rückfluß weitere 3 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird 'Wasser auge setzt. !Die Xylolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Nach Filtrieren wird das Xylol abdestilliert.Der ttückstand wird in Äther gelöst und mit einer Maleinsäurelösung in einem Äthanol/Äthergemisch behandelt. Das gefällte 3'-Dibenzo-(a,d)-1,4-cycloheptadien-5-yloxy-1'-ilthylpiperidiaomaleat wird abfiltriert und aus einem ilthanol/iithergeaiisch auskristallisiert. Ausbeute 65 Pi Schmelzpunkt 120 - 123°.
Analyse: Berechnet für C26H51IIO5: C 71,38?» H 7,14ί- Μ 3,20?« Gefunden C 71,4 cs> H 7,1 P I 3,1 I«
Beispiel 6
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des Difrenzo~(a,d)-1 ,^-cyclolieptadienol-S üurch eine äquivalente Menge 3-Bromdibonzo-(a,d)~1^-cycloheptadienol-S und unter .Ersatz von Maleinsäure durch Oxalsäure, stellt: man 4l-(3~--ix'ora(iibenzo- ~(a,d)-1,4~cycloiiöptadien-i>«yloxy)--1 '-methylpiperidin dar. ^.usbeutc 68 iu\ üclmeJ.zpunkt io6 ~ 168 .
Y/ird ein Geiaiccli nachstehende·!"· Zusammensetzung herge-
50 a 4"(:üibtn:3o--(a,d)~1,4-cyclohsptadien-5-yloxy)-1
50 g Lnctowe
Ί0 g o;cyai«.fto Dt.lrkö
6 g Talg , 909819/1255
4 g MagneuiuinstesTÄ-fc.
dieses Gemisch wird zu !Tabletten von 150 mg verpresst. Ürwünschtenfall3 können dieee Tabletten mit einer Umhüllung versehen werden.
Beispiel 8
iis wird eine Mischung nachstehender Zusammensetzung hergestellt:
50 g 4-(Dibenzo«-(a,d)-1,4-cycloh8ptadien-5~yloxy)-1-'
laethylpiperidinmaleinat
™ 60 g Lactose
15g Maisstärke
8 υ Talß
2 g Stearinsäure
Me Mischung wird zu Tabletten von 135 mg £ei:o.cw.t. Diese werden mit einer umhüllenden Zuokörschichb vernehen, deren Gewicht ca. 35 mc pro Tabletts beträgt.
9 0 9 819/1255 BAD original

Claims (6)

patentahsprUche
1) Verfahren cur Heretellung von Dibenzocycloheptanderivaten, dadurch gekenneelohnet, daee man eine Verbindung der Formel I1 in der
X eine -CU2-CH2- oder -CH-CH-Gruppe ist,
B- und H2 Y-asserstoff, Halogen oder eine niedere Alkyl-
gruppe darstellen, R, fcasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine
Aryl(niedere Alkyl)-Gruppe darstellt, η 1 oder 2 ist,
sowie ihre nlcht-toxisohen Additionssalze nach für analoge Verbindungen bekannten Methoden herstellt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III erhitzt, wobei X, R1, E2 und R, obige Bedeutung haben und eines der Symbole A und B ein Halogenatom und das andere eine OH-Gruppe oder eine Gruppe OM ist, in der M ein Alkallmetall ist, oder A und B beide eine Hydroxylgruppe darstellen, worauf der gebildete Äther erv.Ünechtenfalle in ein nicht-toxieches Additionesalz Übergeführt wird.
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ι ■ '·■■■'■'
3) Tarfahran naoh Anapruoh 1, dadurch gekanntelohnet, daea daa Dlbensocjoloheptanderivat 4-(£lbenso-('a, d)~i,4-o?oloheptadien~5-yloxy)-1-aetltylplperidln let;
4) Verfahr« naoh Anspruch 1, dadurch gakannsalohnet» daea daa Dibancooyolohapiandarlvat 3-(Dibenao-(a, d)-1,4-ojrolohaptadian5^1öx^)^äih>lpiparldin let.
5) Verfahren naoh Anapruoh 1, daduroh gakannaalohnet, daea daa Dlbenaooyoloheptanderivat 3-(Dibeneo-(a, d)-1,4-oyoloheptadien-5->lox^)-1-iaethilp>rrolidin let.
• . ■
6) Verfahren iur Heretellung τοη therapeutlaoh wirkeamen Präparaten, daduroh eekennaeiohnet, daea nan Dibeneooycloheptanderivate dar allgemeinen forme1 I in für pharaaaeutiaoba Verabreichung geeignete form bringt.
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12p 1-01 H 70 127 O.T: 8.5.1969
CH O
N-R.
II
X
CH
HI B
(CH2),;
N-R-
909819/ 12B5
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