DE1445407A1

DE1445407A1 - Process for the preparation of amine derivatives of dibenzo [a, d] [1,4] cycloheptadiene

Info

Publication number: DE1445407A1
Application number: DE19611445407
Authority: DE
Inventors: Davis Martin Arnold; Winthrop Stanley Oscar
Original assignee: Ayerst Mckenna and Harrison Inc
Current assignee: Wyeth Canada Inc
Priority date: 1960-12-08
Filing date: 1961-12-08
Publication date: 1968-11-21
Also published as: BR6134780D0; CH409939A

Description

Verfahren zur Herstellung von Aminderiyaten des DibenzoZa-,>ZT,17cycloheptadiens. Vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Aminderivaten des DibenzoZä,>j,>cycloheptadiens und deren pharmakologisch anwendbaren Salze und der Zwischenprodukte. Process for the preparation of amine derivatives of Dibenzo Za- ,> ZT, 17cycloheptadiene. The present invention relates to manufacturing of amine derivatives of dibenzoZä,>j,> cycloheptadiene and their pharmacologically applicable salts and the intermediates.

Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Her- stellung von 5 J1-(basisch substituiert)Propylide>dibenzo Za-,)Z.T,.£7ayoloheptadienen der folgenden Strukturs wobei R1 und R2 Wasserstoffatome und/oder niedrige Alkylgruppen sind. Die Alkylgruppen können gleich oder verschieden', sein und können miteinander direkt oder durch ein weiteres Heteroatom verknüpft sein. Das Heteroatom kann seinerseits mit niedrigen Alkyl- oder niedrigen Hydroxyalkylgruppen substituiert sein.In particular, the invention relates to the manufacture position of 5 J1- (basic substituted) propylide> dibenzo Za-,) ZT,. £ 7ayoloheptadienes of the following structure where R1 and R2 are hydrogen atoms and / or lower alkyl groups. The alkyl groups can be identical or different and can be linked to one another directly or through a further heteroatom. The heteroatom can in turn be substituted with lower alkyl or lower hydroxyalkyl groups.

Es wurde nun festgestellt, daß diese Cycloheptadienderivate wie folgt hergestellt werden können: DibenzoZa-,>ZT,>cycloheptadien-5-on, wie in Helvetica Chemica Acta, Bd. 36, S. 1489-1499 (1953) beschrieben, von der Formel wird mit einem Grignardreagenz der Formel XkgCH2CH2CH2Y umgesetzt, wobei % Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Jod, und Y eine gegenüber dem Grignardreagenz inerte-Gruppe darstellt, die durch Hydrolyse mit einer Halogenwasserstoffsäure zu einem Halogenumgewandelt werden kann, und zwar eine niedrige Alkoxy- und/oder Benzyloxygruppe.It has now been found that these cycloheptadiene derivatives can be prepared as follows: DibenzoZa -,>ZT,> cycloheptadien-5-one, as in Helvetica Chemica Acta, Vol. 36, pp. 1489-1499 (1953), of the formula is reacted with a Grignard reagent of the formula XkgCH2CH2CH2Y, where% halogen atoms, such as chlorine, bromine or iodine, and Y represents a group which is inert towards the Grignard reagent and which can be converted to a halogen by hydrolysis with a hydrohalic acid, namely a lower alkoxy and / or benzyloxy group.

Das Produkt der obigen Grignardreaktion der Formel ,Wobei Y .die oben angegebene Bedeutung hat, wird dann einer Säurehydrolyse.mit einer Halogenwasserstoffsäure unter Abspaltung eines Moleküls Wasser unterworfen und ein 5-(3'- Halogenpropyliden)dibenzo£a-,>j,gcycloheptadien der Formel erhalten, wobei X die oben angegebene Bedeutung besitzt. Diese letztere Verbindung kann dann mit einem molaren Überschuß eines Amins der Formel umgesetzt werden, wobei R1 und R2 die oben beschriebene Bedeutung haben. Die dabei erhaltene freie Base der Formel (I) kann dann mit einer pharmakologisch anwendbaren Säure zu einem Säure-Anlagerungs-Salz umgewandelt werden.The product of the above Grignard reaction of the formula Where Y has the meaning given above, it is then subjected to acid hydrolysis with a hydrohalic acid with elimination of a molecule of water and a 5- (3'- Halopropylidene) dibenzo £ a -,> j, gcycloheptadiene of the formula obtained, where X has the meaning given above. This latter compound can then be mixed with a molar excess of an amine of the formula are reacted, where R 1 and R2 have the meaning described above. The free base of the formula (I) obtained in this way can then be converted to an acid addition salt with a pharmacologically applicable acid.

In einer bevorzugten Ausführung dieser Erfindung wird DibenzoZa-,A7ZT,gcycloheptadien-5-on der Formel (II) mit einem Grignardreagenz umgesetzt, das aus 3-Benzylogypropylbromid hergestellt worden ist, zu 5-Hydroxy-5-(3'-benzylogy- propyl)dibenzo£a-;>,gcyeloheptadien der Formel (III), wo- bei Y die Benzyloxygruppe darstellt. Die letztere-Verbindung wird dann mit Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß erhitzt und 5-(3 #-ßrompropyliden)-JibenzoZa-,JZT,gcycloheptadien erhalten, wobei X Brom darstellt.In a preferred embodiment of this invention DibenzoZa-, A7ZT, gcycloheptadien-5-one of the formula (II) with implemented a Grignard reagent, which has been prepared from 3-benzylogypropyl bromide, to 5-hydroxy-5- (3'-benzylogy- propyl) dibenzo £ a -;>, gcyeloheptadiene of the formula ( III), where- at Y represents the benzyloxy group. The latter compound is then refluxed with hydrobromic acid and 5- (3 # -ßromopropyliden) -JibenzoZa-, JZT, gcycloheptadiene obtained, where X represents bromine.

Diese Verbindung kann dann mit einem Amin der Formel (V), wobei R1 und R2 die oben beschriebene Bedeutung besitzen, in einem Lösungsmittel, das z.icht mit dem obigen Amin reagiert, und das aliphatische oder aromatische Kohlenwa.sserstoffe mit einem Siedepunkt oberhalb 600C, halogenierte Kohlenwasserstoffe, aliphatische Äther mit mehr als q. Kohlen-Stoffatomen, aromatische Zither, aliphatische Ketone mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen, wasserfreie niedere Alkohole, mit Cyanogruppen substituierte Kohlenwasserstoffe, mit Nitrogruppen substituierte Kohlenwasserstoffe oder niedrige aliphaen kann 'tisch disubstituierte Amide enthal_V, bei, einer erhöhten Temperatur von 50 bis 1500C, umgesetzt werden. Der Aminüber-- schuß kann dann entfernt und das gewünschte 5-J1-(basisch substituierte)propylidenjdibenzoZa-,JZT,gcycloheptadien (I) isoliert und zu einem pharmakologisch anwendbaren Salz, beispielsweise dem Hydrochlorid, umgewandelt werden.This compound can then with an amine of the formula (V), where R1 and R2 have the meaning described above, in a solvent which e.g. does not react with the above amine, and the aliphatic or aromatic hydrocarbons with a boiling point above 600C , halogenated hydrocarbons, aliphatic ethers with more than q. Carbon atoms, aromatic zither, aliphatic ketones with more than 3 carbon atoms, anhydrous lower alcohols, hydrocarbons substituted with cyano groups, hydrocarbons substituted with nitro groups or lower aliphatic disubstituted amides can be converted at an elevated temperature of 50 to 1500C . The amine over-- shot can then be removed and the desired 5-J1- (basic substituted) propylidenjdibenzoZa-, JZT, gcycloheptadiene (I) isolated and converted to a pharmacologically applicable salt, for example the hydrochloride.

Bevorzugte Aininc entsprechend der Formel (V) sind kethylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, TÜorpholin, N-L,und N-Hydroxyäthylpiperazin.Preferred Aininc according to the formula (V) are kethylamine, dimethylamine, Diethylamine, pyrrolidine, piperidine, 1,2,5,6-tetrahydropyridine, TÜorpholine, N-L, and N-hydroxyethylpiperazine.

Bevorzugte Säuren zur Bildung der(Säure Anlagerungs-) Salze sind pharmakologisch an@vendbare Ivlineralsäuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-und Phosphorsäure und die pharmakologisch anwendbaren organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, 11Ialeinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure und Weinsäure.Preferred acids for forming the (acid addition) salts are pharmacological of usable mineral acids, for example hydrochloric, hydrobromic, Sulfur and Phosphoric acid and the pharmacologically applicable organic acids, for example acetic acid, maleic acid, citric acid, succinic acid and tartaric acid.

Im allgemeinen haben die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ein Spektrum an pharmakologischen jJirkungen auf das zentrale Nervensystem, charakteristisch für Antiberuhigungsmittel (antidepressant drugs). Sie vergrößern die Wirkung von gewissen Narkotika, erniedrigen die Körpertemperatur und hemmen Blektroschock-Krämpfe. Sie fördern gewisse Änderungen der Verhaltensweise (behaviorial Patterns) zutage und beeinflußen die bedingten Reflexe (conditioned responses) in einer für Antiberuhigungsmittel charakteristischen Art. Sie besitzen ebenfalls antihistaminische Wirksamkeit und sind durch einen überraschenden Mangel an atropinähnl icher Aktivität ausgezeichnet, was sie besonders wertvoll als Antiberuhigungsmittel macht. Sie können oral oder durch Injektion verabreicht werden.In general, the compounds prepared according to the invention have a spectrum of pharmacological effects on the central nervous system, characteristic for anti-depressant drugs. They increase the effect of certain narcotics, lower the body temperature and inhibit electro-shock convulsions. They bring out certain changes in behavior (behavioral patterns) and influence the conditioned responses in an anti-sedative characteristic type. They also have antihistaminic activity and are characterized by a surprising lack of atropine-like activity, which makes them particularly valuable as an anti-depressant. You can take it orally or administered by injection.

Die folgenden Beispiele sollen zur Illustration der Erfindung dienen.The following examples are intended to illustrate the invention.

Beispiel I Magnesiumspäne (12,6 g, 0,52 klol) werden mit Tetrahydrofuran (80 ml) bedeckt, ein Jodkristall und anschließend Äthylbromid (0,5 bis 1,0 ml) zugegeben. Die Mischung wird unter RückfluB erhitzt und wenn die Reaktion begonnen hat, eine Lösung von 3-Benzyloxypropylbromid (119 g, 0,52 Mo1) in Tetrahydrofuran (200 ml) während 2 1/2 Stunden zugegeben. Es wird eine weitere halbe Stunde zusätzlich erhitzt und dann die Wärmequelle entfernt. Dibenzo£a-,>ZT,>cycloheptadien-5-on (91,5 g, 0,44 Mol) werden dann tropfenweise zugegeben und die Reaktion unter der eigenen entwickelten Wärme ablaufen lassen; die Reaktion wird beendet durch Erhitzen unter Rückfluß während 16 Stunden. Die abgekühlte Mischung wird auf eine ammoniumchloridhaltige Eis-Wasser-riisehung gegossen und das entstandene Öl in Benzol aufgenommen, getrocknet und destilliert. Es wird eine Fraktion mit dem Siedepunkt 220 bis 5 244°C/0,6 mm nD 1,6053-1,6062 erhalten, die 93,2 g (60%ige Ausbeute) wog und aus einer r,iischung von 5-Hydroxy-5-(3'- benzyloxypropyl)dibenzo£a-,17j,gcyeloheptadien zusammen mit seinem Dehydratisierungsprodukt 5-(31-Benzyloxypropyliden)- dibenzo£a-,JJ,gcycloheptadien besteht. Die Reaktion kann auch unter Verwendung von 3-Benzyloxypropylchlorid oder -jodid anstelle des Bromids durchgeführt werden. Example I Magnesium turnings (12.6 g, 0.52 klol) are covered with tetrahydrofuran (80 ml), an iodine crystal and then ethyl bromide (0.5 to 1.0 ml) are added. The mixture is heated to reflux and when the reaction has started a solution of 3-benzyloxypropyl bromide (119 g, 0.52 mol) in tetrahydrofuran (200 ml) is added over 2 1/2 hours. It is heated for an additional half an hour and then removes the heat source. Dibenzo £ a -,>ZT,> cycloheptadien-5-one (91.5 g, 0.44 mol) are then added dropwise and the reaction allowed to proceed under its own developed heat; the reaction is terminated by refluxing for 16 hours. The cooled mixture is poured onto an ice-water solution containing ammonium chloride and the resulting oil is taken up in benzene, dried and distilled. A fraction is obtained with a boiling point of 220 to 5244 ° C./0.6 mm nD 1.6053-1.6062, which weighed 93.2 g (60% yield) and consists of a mixture of 5-hydroxy -5- (3'- benzyloxypropyl) dibenzo £ a-, 17j, gcyeloheptadiene together with its dehydration product 5- (31-benzyloxypropylidene) - dibenzo £ a-, JJ, gcycloheptadiene consists. The reaction can also be carried out using 3-benzyloxypropyl chloride or iodide in place of the bromide.

Beispiel II Das Produkt der vorangegangenen Grignardreaktion (91,5 g) wird unter Rückfluß 16 Stunden durch 48% Bromwasserstoffsäure (600 ml) erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird mit 2 Volumina Wasser verdünnt, das dunkle Ü1 in Benzol aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert. Nach einem,Yorlauf von Benzylbromid wird eine Fraktion mit dem Siedepunkt 156 bis 184°0f0,20-0,35 mm erhalten, die nach Umkristallisieren aus Viethan 42,9 g (53i Ausbeute) 5-(3'.-Brompropyliden)dibenzoZa-,JJ,gcycloheptadien mit einem Schmelzpunkt von 68 bis 71o0 liefert. Die Analysenprobe besitzt einen Schmelzpunkt von 70 bis 710C. Example II The product of the previous Grignard reaction (91.5 g) is refluxed for 16 hours with 48% hydrobromic acid (600 ml). The cooled mixture is diluted with 2 volumes of water, the dark Ü1 is taken up in benzene, washed with water, dried and distilled. After one run of benzyl bromide, a fraction with a boiling point of 156 to 184 ° 0.2-0.35 mm is obtained which, after recrystallization from Viethan, 42.9 g (53i yield) 5- (3 '.- bromopropylidene) dibenzoZa-, JJ, gcycloheptadiene with provides a melting point of 68 to 71o0. The analysis sample has a melting point of 70 to 710C.

Gefunden: C, 69.34; H, 5.30; Br, 25.74, 25.60% 018 H17Br benötigt: C, 69.01; 1I, 5.43; Br, 25.557 Beispiel III Eine Lösung der in Beispiel II hergestellten Bromverbindung (6,3 g, 0,02 hol) und N-Hydroxyäthylpiperazin (5,2 g, 0,04 Mol) in trockenem Benzol (70 ml) wird unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die abgekühlte T."iscllung wird filtriert und das Filtrat mit wenig Wasser zum Entfernen des un- veränderten sekundären Amins extrahiert. Die Benzolschicht wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und das Produkt aus der wässrigen Phase durch Alkalizugabe befreit. Es wird in Benzol aufgenommen, getrocknet und ver- dampft. Man erhält 6,0 g (83j Ausbeute), 5-j#-(N'-liydroxy- äthyl N-piperazin)propyliden7dibenzoC,jj,gcycloheptadien als ein klares Ö1.Found: C, 69.34; H, 5.30; Br, 25.74, 25.60% 018 H17Br requires: C, 69.01; 1I, 5.43; Br, 25,557 Example III A solution of the bromine compound prepared in Example II (6.3 g, 0.02 hol) and N-hydroxyethylpiperazine (5.2 g, 0.04 mol) in dry benzene (70 ml) is refluxed 16 Heated for hours. The cooled solution is filtered and the filtrate with a little water to remove the un- modified secondary amine extracted. The benzene layer is then extracted with dilute hydrochloric acid and the product is freed from the aqueous phase by adding alkali. It is taken up in benzene, dried and steams. 6.0 g (83% yield), 5-j # - (N'-liydroxy- ethyl N-piperazine) propyliden7dibenzoC, jj, gcycloheptadiene as a clear Ö1.

Dieses Ö1 wird in Liethanol gelöst und mit einem Überschuß an gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt. Bei der Zugabe von Äther fällt das Dihydrochloridsalz des Produktes aus, das aus Methanol-Äther umkristallisiert wird und dann einen Schmelzpunkt von 261 bis 262,50C besitzt.This oil is dissolved in Liethanol and with an excess of gaseous Treated hydrogen chloride. When ether is added, the dihydrochloride salt falls of the product, which is recrystallized from methanol-ether and then a Melting point from 261 to 262.50C.

Gefunden: C, 66.12; H, 7.43; N, 6.43, 6.31; C1, 16.30,16.20% C24 H32a12N20 benötigt: C, 66.21; I3, 7.41; N, 6.44; C1, 16.29% Beispiel IV _ Eine Lösung der in Beispiel II hergestellten Bromverbindung (7,8 g, 0,.025 Mol) und N-Methylpiperazin (5,0 g, 0,05 Mol) in trockenem Benzol (75 ml) wird unter RückfluB 28 Stunden erhitzt. Die Reäktionsmischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel III aufgearbeitet und man erhält 6,3 g (76%ige Ausbeute) 5 jt-(Nt-11Tethyl-N-piperazin)propyliden7- tdibenzo£a-,JZT,gcycloheptadien als Öl. Das wie in Beispiel III hergestellte Dihydrochloridsalz wird aus Methanol-Äther umkristallisiert und besitzt einen Schmelzpunkt von 248 bis 2490C. Gefunden: C, 67.66; H, 7.38; N, 6.78,7.15; C1, 17.72,17.20% C23 H30 ei 2N2.benötigt: - 0 , 68,16; I3, 7.46; N, 6.91; 01, 17.509 Beispiel V Eine Lösung von 5-(3#-Brompropyliden)dtbenzoZa-,gjlg- cycloheptadien (10 g) und Methylamin (7 g) in absolutem Äthanol (120 ml) wird in einer Druckflasche 20 Stunden zwischen 70 und 950C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit wässriger Natriumcarbonatlösung behandelt. Das :Produkt wird, in Benzol aufgenommen, die Lösunv. getrocknet und verdampft und der Rückstand mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisieren aus Isopropanol- Äther liefert 5-(3'-T##;etliylaminopropyliden)dibenzo£a-,JJ,i7- cycloheptadien-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von. 218°C (unter Zers.) Gefunden: C, 76.23; H, 7.36; Cl, 11-795f 5f 0 H22 01N benötigt: C, 76.10; 11, 7.40; C1, 11.82;0 Beispiel VI Eine Lösung der oben erwähnten Bromverbindung (4 g) und Dimethylamin (2,3 g) in trockenem Benzol (100 nil) wird in einer Druckflasche zwischen 80. und 900C 40 Stunden erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und mit wässriger Natriumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Benzolschicht wird getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisieren aus Acetonitril liefert 5-(3'-Dimethylaminopropyliden)dibenzoZa-,.gZT,g- eyeloheptadien-hydroehlorid mit einem Schmelzpunkt von 197 bis 1980C (bei Zumischung einer probe, die auf eine andere Weis e. hergestellt worden ist, wird der Schmelzpunkt nicht herabgesetzt). Beispiel -VII Eine Lösung der Bromverbindung (1,0 g) und Diäthylamin (1,0 g) in trockenem Benzol (-25 ml) wird unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert, mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die freigesetzte Base in Benzol aufgenommen. Das Lösungsmittel wird entfernt und im Vakuum erhitzt. Man erhält 5-(.3'-Diäthylaminopropyliden)dibenzo- Za-,d77i,>cycloheptadien (0,5 g); das Hydrochlorid wird aus Acetonitril-Äther umkristallisiert und besitzt dann einen Schmelzpunkt von 170 bis 172°C. Bei Zumischen einer auf einem anderen Weg hergestellten Probe wird der Schmelzpunkt nicht erniedrigt.Found: C, 66.12; H, 7.43; N, 6.43, 6.31; C1, 16.30,16.20% C24 H32a12N20 requires: C, 66.21; I3, 7.41; N, 6.44; C1, 16.29% Example IV _ A solution of the bromine compound prepared in Example II (7.8 g, 0.025 mol) and N-methylpiperazine (5.0 g, 0.05 mol) in dry benzene (75 ml) is made heated under reflux for 28 hours. The reaction mixture is worked up in the same way as in Example III and 6.3 g are obtained (76% yield) 5 jt- (Nt-11Tethyl-N-piperazine) propyliden7- tdibenzo £ a-, JZT, gcycloheptadiene as an oil. The dihydrochloride salt prepared as in Example III is recrystallized from methanol-ether and has a Melting point from 248 to 2490C. Found: C, 67.66; H, 7.38; N, 6.78, 7.15; C1, 17.72,17.20% C23 H30 ei 2N2. Required: - 0, 68.16; I3, 7.46; N, 6.91; 0 1, 17.509 Example V A solution of 5- (3 # -bromopropylidene) dtbenzoZa-, gjlg- Cycloheptadiene (10 g) and methylamine (7 g) in absolute ethanol (120 ml) are heated in a pressure bottle between 70 and 950 ° C. for 20 hours. The reaction mixture is cooled, the solvent is removed in vacuo and the residue is treated with aqueous sodium carbonate solution. The: product is taken up in benzene, the solution dried and evaporated and the residue treated with an ethereal solution of hydrogen chloride. Recrystallize from isopropanol Ether gives 5- (3'-T ##; etliylaminopropylidene) dibenzo £ a-, JJ, i7- cycloheptadiene hydrochloride with a melting point of. 218 ° C (with decomposition) Found: C, 76.23; H, 7.36; Cl, 11-795f 5f 0 H22 01N requires: C, 76.10; 11, 7.40; C1, 11.82; 0 Example VI A solution of the above bromo compound (4 g) and dimethylamine (2.3 g) (100 nil) in dry benzene is heated in a pressure bottle between 80 and 900C 40 hours. The mixture is cooled and extracted with aqueous sodium carbonate solution. The benzene layer is dried, the solvent evaporated and the residue treated with ethereal hydrogen chloride. Recrystallize from acetonitrile gives 5- (3'-dimethylaminopropylidene) dibenzoZa - ,. gZT, g- eyeloheptadiene hydrochloride with a melting point of 197 to 1980C (when adding a sample that has been produced in a different way, the melting point is not reduced). Example -VII A solution of the bromine compound (1.0 g) and diethylamine (1.0 g) in dry benzene (-25 ml) is refluxed for 16 hours. The cooled solution is diluted with ether and extracted with dilute hydrochloric acid. The aqueous layer is extracted with ether, made alkaline with sodium hydroxide and the released base is taken up in benzene. The solvent is removed and heated in vacuo. 5 - (3'-Diethylaminopropylidene) dibenzo- Za-, d77i,> cycloheptadiene (0.5 g); the hydrochloride will be off Acetonitrile ether recrystallizes and then has a melting point of 170 to 172 ° C. If a sample prepared in a different way is mixed in, the melting point is not lowered.

Beispiel VIII Eine Lösung; der Bromverbindung (1,0 g) und Lorpholin (1,0 g) in trockenem Benzol (25 ml) wird unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit jither verdünnt und das gefällte Morpholinhydrobromid (0,4 g) abfiltriert. Die Lösung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, die Säureschicht mit Äther gewaschen und dann mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das freigesetzte Ö1 wird in Benzol aufgenommen, die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet-und verdampft. Der Rückstand wird im Vakuum erhitzt um jegliches zurückgebliebene K@orpholin zu entfernen und dann mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Umkristallisieren aus Äthanol-Äther liefert 5-(3'-Morpholin- propyliden)dibenzora,)ZT,>eyclöheptadienhydrochlorid (0,6 g mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 232"C; der Schmelzpunkt wird durch Zumischen einer auf einem anderen Weg erhaltenen Probe nicht herabgesetzt. Example VIII A solution; the bromine compound (1.0 g) and lorpholine (1.0 g) in dry benzene (25 ml) is refluxed for 16 hours. The cooled solution is diluted with jither and the precipitated morpholine hydrobromide (0.4 g) is filtered off. The solution is extracted with dilute hydrochloric acid, the acid layer washed with ether and then made alkaline with sodium hydroxide. The released oil is taken up in benzene, the organic layer is washed with water, dried and evaporated. The residue is heated in vacuo to remove any remaining potassium orpholine and then treated with ethereal hydrogen chloride. Recrystallization from ethanol-ether gives 5- (3'-morpholine- propyliden) dibenzora,) ZT,> eyclöheptadiene hydrochloride (0.6 g with a melting point of 230 to 232 "C; the melting point is not lowered by admixing a sample obtained in another way.

Beispiel I% Eine benzolische Lösung der Bromverbindung (7,8 g, 0,025 Mol) und 1,2,5,6-Tetrahydropyridin (4,2 g, 0,05 Tlol) wird unter Rückfluß 24 Stunden erhitzt. Die abgekühlte Mischung wird dann mit Äther verdünnt und das sekundäre Aminhydrobromid (3,7 g) abfiltriert. Die Reaktionsmischung wird wie oben beschrieben weiterbehandelt. um das Hvdrochlorid-, salz des 5z71-(1,2,5t6-Tetrahydropyridin)propylide_n7dibenzo- Za-,gZT,i7cycloheptadien zu liefern, das aus Isopropanol- Äther umkristallisiert wird, und dann einen Schmelzpunkt von 198 bis 2000C besitzt. Example I% A benzene solution of the bromine compound (7.8 g, 0.025 mol) and 1,2,5,6-tetrahydropyridine (4.2 g, 0.05 part) is heated to reflux for 24 hours. The cooled mixture is then diluted with ether and the secondary amine hydrobromide (3.7 g) filtered off. The reaction mixture is treated further as described above. around the hydrochloride, salt of 5z71- (1,2,5t6-tetrahydropyridine) propylide_n7dibenzo- Za-, gZT, i7cycloheptadiene, which is produced from isopropanol Ether is recrystallized, and then has a melting point of 198 to 2000C.

Gefunden: C, 78.21; H, 7.24; 019 10.02; N, 4.04% 023 H26C'N gesucht: C, 78.50; H, 7.45; C1, 10.08; N, 3.98%Found: C, 78.21; H, 7.24; 019 02/10; N, 4.04% 023 H26C'N Wanted: C, 78.50; H, 7.45; C1, 08/10; N, 3.98%

Claims

Patent claim che 1. Process for the preparation of compounds of the general formula where R 1 and R 2 represent hydrogen atoms and / or lower alkyl groups which are directly linked to one another, and / or lower all-vinyl groups which are linked to one another by a further heteroatom, and / or lower alkyl groups which are linked to one another by a further heteroatom are substituted by lower alkyl or lower hydroxyalkyl groups, characterized in that a Grignard reagent of the formula X @ T9CH2CH2CH2X, where X is a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine and y is a lower alkoxy or benzyloxy group, which are inert to the Grignard reagent and to a halogen atom by hydrolysis with a hydrohalic acid is convertible, with Diben.zoZa-, gj,> cyeloheptadien-5-on

to a compound of the formula reacted, whereby.Y is as defined above, then this compound is refluxed with a hydrogen halide acid of the formula HX, where X is as defined above, to give a compound of the formula where X is as defined above and then this connection. with a molar excess of an amine of the formula where R1 and R2 are as defined above, allowed to react and the free base thus obtained is isolated.

2. Method of manufacture; the compound of the formula where X is a halogen such as chlorine, bromine or iodine, da-durchgekennze ichnet that one is made of a compound of. Formula XMgCH2CH2CH2Y prepared Grignard reagent, where X is as defined above and Y represents a lower alkoxy or benzyloxy group which is inert towards the Grignard reagent and can be converted to a halogen atom by hydrolysis with a hydrohalic acid HI, where X has the above meaning, with Dibenzo £ a-, d7 / T,> cycloheptadien-5-one converts to a

binding the formula where Y has the meaning described above, then this compound is subjected to hydrolysis with a hydrohalic acid HI with elimination of a molecule of water, where .X has the meaning described above. 3. Process for the preparation of substituted cycloheptadienes of the following structure wherein R1 and R2 are hydrogen atoms and / or lower alkyl groups are d adurchge lc ennzeichnet reacting a compound of formula where X is a halogen such as chlorine, bromine or iodine, with a molar excess of an amine of the formula where R1 and R2 have the meaning described above, and the free base thus formed is isolated. 4. The method according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the free base is reacted with a pharmacologically applicable acid to form the corresponding salt. 5. The method according to claim 1 to 4, d adurchge-characterized that there is used as the hydrohalic acid HI hydrobromic acid. 6. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the amine used is methylamine. 7. The method according to claim 1 to 4, dadurchgekennzeic hn et that the amine used is dimethylamine. B. The method of claim 1 to 4, dadu rohgekennzeichnet that one uses diethylamine as the amine. 9. The method according to claim 1 to 4, dadurchgekennzeic h- ne 't that the amine is pyrrolidine. used. 10. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the amine used is piperidine. '. 11. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the amine used is 1,2,5,6-tetrahydropyridine. 12. The method of claim 1 to 4, dadurahgekennzeichnet that there is used as amine morpholine. 13. The method according to claim 1 to 4, dadurehgeken -nze ichnet that the amine used is N-methylpiperazine. .14. Method according to claim. 1 to 4, thereby marked E ichnet that the amine N = hydroxy äthrlpiperazin used.