DE1445184C

DE1445184C - Process for the preparation of alpha-pyrrolidino-n-valerophenones and their salts

Info

Publication number: DE1445184C
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr. 7800 Freiburg Heffe
Original assignee: Wander AG
Current assignee: Wander AG
Publication date: 1972-05-18

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a-Pyrrolidino-n-valerophenonen der Formel IThe invention relates to a process for the preparation of a-pyrrolidino-n-valerophenones Formula I.

—CH-CH₂-CH₂-CH₃ (I) - CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃ (I)

IOIO

worin R ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methyloder eine Methoxygruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Basen.where R denotes a hydrogen or chlorine atom, a methyl or a methoxy group, as well as salts of these bases.

Die α - Pyrrolidino - η - valerophenone der angegebenen Formel I und deren Salze zeichnen sich durch zentral stimulierende Eigenschaften aus. Sie sind hierin den bekannten, analog gebauten, vergleichbaren a-Piperidinoketonen überlegen. So hat sich beispielsweise • beim Versuch an Ratten nach der Methode von Schlaguweit (Arch, exper. Path. u. Pharm., Bd. 131 (1928), S. 212) gezeigt, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen l-Phenyl-2-pyrrolidinopentan -1 - on - hydrochlorid - Monohydrat, α - Pyrrolidino - ρ - methyl - η - valerophenon - hydrochlorid und α - Pyrrolidino - ρ - methoxy - η - valerophenon - hydrochlorid, dem aus Chemical Abstracts, Bd. 51 (1957), Sp. 4303 bis 4307, bekannten l-Phenyl-2-piperidinopropanon-(l)-hydrochlorid und dem aus dem Journal of Organic Chemistry, Bd. 12 (1947), S. 651 bis 703, bekannten l-Phenyl-2-piperidino-hexanon-(l) hinsichtlich der zentralstimulierenden Eigenschaften eindeutig überlegen sind. Die Toxizität der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist gering. Die LD₅₀ der obenerwähnten Verbindungen entsprechen mit 30 mg/kg, 43 mg/kg bzw. 40 mg/kg (intravenös bei der Maus) etwa derjenigen des bekannten J-Phenyl-2 - piperidino - propanon - (1) - hydrochlorids (LD₅₀ 31,6 mg/kg intravenös bei der Maus).The α-pyrrolidino-η-valerophenones of the given formula I and their salts are distinguished by centrally stimulating properties. In this regard, they are superior to the known, similarly constructed, comparable a-piperidino ketones. So (Arch, exper. Path. U. Pharm., Vol. 131 (1928) p 212), for example, • when trying to rats by the method of Schlaguweit shown that the compounds according to the invention available l-phenyl-2- pyrrolidinopentan -1 - one - hydrochloride monohydrate, α - pyrrolidino - ρ - methyl - η - valerophenone hydrochloride and α - pyrrolidino - ρ - methoxy - η - valerophenone hydrochloride, from Chemical Abstracts, Vol. 51 (1957), Sp. 4303 to 4307, known 1-phenyl-2-piperidinopropanone- (1) -hydrochloride and from the Journal of Organic Chemistry, Vol. 12 (1947), pp. 651 to 703, known 1-phenyl-2-piperidino -hexanone- (l) are clearly superior in terms of the central stimulating properties. The toxicity of the compounds obtainable according to the invention is low. At 30 mg / kg, 43 mg / kg and 40 mg / kg (intravenous in the mouse), the LD _{50 of} the above-mentioned compounds roughly correspond to that of the known J-phenyl-2-piperidino-propanone- (1) -hydrochloride (LD ₅₀ 31.6 mg / kg intravenous in the mouse).

Das beanspruchte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine quaternäre Ammoniumverbindung der Formel IIThe claimed method is characterized in that either in a known manner a) a quaternary ammonium compound of the formula II

-CH₇ -CH ₇

Χ^θ Χ ^θ

N-CH₂-CH=CH₂ N-CH ₂ -CH = CH ₂

(Π)(Π)

4545

worin X einen Säurerest bedeutet, alkalisch umlagert und das Umlagerungsprodukt hydriert, oder b) eine Hydroxyverbindung der Formel IIIwhere X is an acid residue, rearranged in an alkaline manner and hydrogenates the rearrangement product, or b) a hydroxy compound of the formula III

OHOH

V^ rl ^xI₂ v^rlj 1^n₃ V ^ rl ^ xI ₂ v ^ rlj 1 ^ n ₃

(III)(III)

5555

6060

mit einem Oxydationsmittel behandelt, oder c) ein gegebenenfalls am Stickstoff mono- oder disubstituiertes Carbonsäureamid der Formel IVtreated with an oxidizing agent, or c) an optionally mono- or disubstituted on nitrogen Carboxamide of the formula IV

H₂N-CO-CH-CH₂-CH₂-CH_{3 (iy)} H ₂ N-CO-CH-CH ₂ -CH ₂ -CH _{3 (iy)}

unter wasserfreien Bedingungen mit einem p-R-Phenyl-magnesiumhalogenid, worin R die obengenannte Bedeutung hat, umsetzt und die gebildete organometallische Verbindung hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in das Salz überführt. under anhydrous conditions with a p-R-phenyl-magnesium halide, wherein R has the abovementioned meaning, and the organometallic formed Compound hydrolyzed and optionally converted the reaction product obtained into the salt.

Die Umlagerung gemäß a) erfolgt in Gegenwart von Alkalien oder Aminen, vorzugsweise von wässeriger Natronlauge, unter Erwärmen. Die Hydrierung wird zweckmäßig mit Wasserstoff katalytisch durchgeführt, wobei als Katalysator z. B. Palladium auf Kohle verwendet werden kann, und dient zur Sättigung der Allylgruppe.The rearrangement according to a) takes place in the presence of alkalis or amines, preferably aqueous Caustic soda, with warming. The hydrogenation is expediently carried out catalytically with hydrogen, where as a catalyst z. B. Palladium on carbon can be used and is used to saturate the Allyl group.

Die quaternäre Ammoniumverbindung (II) kann beispielsweise gewonnen werden, indem man ein im Benzolkern entsprechend substituiertes a-Bromacetophenon mit Pyrrolidin behandelt und das dabei entstehende a-Pyrrolidino-acetophenon-derivat mit einem zur Bildung quaternärer Salze befähigten Allylderivat, wie Allylbromid, umsetzt, entsprechend dem SchemaThe quaternary ammonium compound (II) can be obtained, for example, by a treated a-bromoacetophenone correspondingly substituted in the benzene nucleus with pyrrolidine and that at the same time resulting a-pyrrolidino-acetophenone derivative with one capable of forming quaternary salts Allyl derivative, such as allyl bromide, reacts accordingly the scheme

CO-CH₂
BrCO-CH ₂
Br

+ Pyrrolidin+ Pyrrolidine

>-CO —> -CO -

CO —CH,CO —CH,

+ CH₂=CH-CH₃-X+ CH ₂ = CH-CH ₃ -X

(II)(II)

in dem X vorzugsweise ein Bromion bedeutet.in which X is preferably a bromine ion.

Die Oxydation gemäß b) kann z. B. in einem eine Mineralsäure enthaltenden wäßrigen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur durchgeführt werden, worauf das gebildete Keton mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und in üblicher Weise isoliert wird. Geeignete Oxydationsmittel sind z. B. Chromsäure oder ein Alkalimetalldichromat.The oxidation according to b) can, for. B. in an aqueous solvent containing a mineral acid be carried out at room temperature, whereupon the ketone formed with an organic solvent extracted and isolated in the usual way. Suitable oxidizing agents are, for. B. Chromic Acid or an alkali metal dichromate.

Die Umsetzung nach c) kann z. B. in wasserfreiem Äther oder Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur vorgenommen werden.The implementation according to c) can, for. B. in anhydrous Ether or tetrahydrofuran can be made at room temperature or elevated temperature.

Die Säure-Additionssalze der Basen entsprechend Formel I erhält man in üblicher Weise durch Umsetzen der Basen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Citronensäure. '■■--The acid addition salts of the bases corresponding to formula I are obtained in the usual way by reaction the bases with suitable inorganic or organic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, tartaric acid, maleic acid, oxalic acid, citric acid. '■■ -

Die erfindungsgemäßen Produkte mit zentral stimulierender Wirkung können unter Verwendung der üblichen Träger-, Hilfs- und Füllstoffe in passenden Applikationsformen verabreicht werden.The products according to the invention with a centrally stimulating effect can, using the customary carriers, auxiliaries and fillers are administered in suitable application forms.

example 1

44 g N-p-Methoxy-phenacyl-N-allyl-pyrrolidiniumbromid werden auf dem Wasserbad 15 Minuten lang mit 100 ml 2 η-Natronlauge behandelt. Es scheidet sich ein gelbes öl ab, welches nach dem Abkühlen mit Benzol extrahiert wird. Die getrocknete benzolische Lösung wird mit 2n-Salzsäure angesäuert44 g of N-p-methoxyphenacyl-N-allyl-pyrrolidinium bromide are treated on a water bath for 15 minutes with 100 ml of 2η sodium hydroxide solution. It part a yellow oil appears, which is extracted with benzene after cooling. The dried benzene The solution is acidified with 2N hydrochloric acid

i°i °

1515th

(65 ml). Das beim Eindampfen erhaltene Salz wird aus Methanol-Aceton umkristallisiert, wobei man 35 g α - Pyrrolidino - α - allyl - ρ - methoxy- acetophenon - Hydrochlorid, Schmelzpunkt 183° C, erhält, entsprechend einer Ausbeute von 92% der Theorie.(65 ml). The salt obtained on evaporation becomes off Recrystallized methanol-acetone, 35 g of α - pyrrolidino - α - allyl - ρ - methoxy- acetophenone - hydrochloride, Melting point 183 ° C., corresponding to a yield of 92% of theory.

17,7 g dieser Substanz werden in 150 ml Methanol bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur in Gegenwart von 0,5 g Palladium auf Kohle (5%) hydriert. Nach 25 Minuten ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert. Durch Filtrieren des Reaktionsgemisch.es, Eindampfen und Umkristallisieren erhält man 16,1 g a-Pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenon-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 177° C, entsprechend einer Ausbeute von 90% der Theorie.17.7 g of this substance are in 150 ml of methanol at atmospheric pressure and room temperature in the presence hydrogenated by 0.5 g of palladium on carbon (5%). After 25 minutes is the theoretical amount of hydrogen absorbed. By filtering the reaction mixture, evaporation and recrystallization 16.1 g of a-pyrrolidino-p-methoxy-n-valerophenone hydrochloride are obtained melting point 177 ° C, corresponding to a yield of 90% of theory.

Example 2

47 g N-p-Methyl-phenacyl-N-allyl-pyrrolidiniumbromid werden mit 130 ml 2 n-Natronlauge 20 Minuten lang auf dem Wasserbad erwärmt. Es scheiden sich gelbe öltröpfchen ab, welche nach dem Abkühlen mit Äther ausgeschüttelt werden. Die mit Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird größtenteils eingedampft und dann mit 2 η-Salzsäure angesäuert (etwa 75 ml). Hierauf dampft man ein und kristallisiert aus Methanol—Aceton—Äther um. Man erhält 36 g α - Allyl - α - pyrrolidino - ρ - methyl - acetophenon-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 196° C, entsprechend einer Ausbeute von 89% der Theorie.47 g of N-p-methyl-phenacyl-N-allyl-pyrrolidinium bromide are heated with 130 ml of 2N sodium hydroxide solution for 20 minutes on a water bath. Divorce it yellow oil droplets appear, which are shaken out with ether after cooling. The essential solution dried with sodium sulfate will mostly evaporated and then acidified with 2η hydrochloric acid (about 75 ml). Then you evaporate and recrystallizes from methanol-acetone-ether. Man receives 36 g of α - allyl - α - pyrrolidino - ρ - methyl - acetophenone hydrochloride, Melting point 196 ° C., corresponding to a yield of 89% of theory.

14 g dieser Substanz werden in 100 ml Methanol gelöst und bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur in Gegenwart von 0,4 g Palladium auf Kohle (5%) hydriert. Nach 25 Minuten ist die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert. Man erhält 12,8 g a - Pyrrolidino - ρ - methyl - η - valerophenon - Hydrochlorid, Schmelzpunkt 178° C, entsprechend einer Ausbeute von 91% der Theorie. Die aus dem so erhaltenen Hydrochlorid in üblicher Weise freigesetzte Base zeigt den Siedepunkt 109 bis lll°C/0,l Torr.14 g of this substance are dissolved in 100 ml of methanol and hydrogenated at atmospheric pressure and room temperature in the presence of 0.4 g of palladium on carbon (5%). After 25 minutes the theoretical amount of hydrogen has been absorbed. 12.8 g of a- pyrrolidino-ρ-methyl-η-valerophenone hydrochloride, melting point 178 ° C., corresponding to a yield of 91% of theory are obtained. The base released in the usual way from the hydrochloride thus obtained has a boiling point of 109 to III ° C./0.1 Torr.

Example 5

19 g in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöstes l-Phenyl-2-pyrrolidinopentanol-l werden langsam unter Rühren mit einer Lösung von 10 g Natriumbichromat in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird es alkalisch gestellt und mit Benzol ausgeschüttelt. Die benzolische Lösung wird wie im Beispiel 4 weiter aufgearbeitet, wobei man 15 g des gleichen Produktes wie im Beispiel 4 erhält.19 g of 1-phenyl-2-pyrrolidinopentanol-1 dissolved in a mixture of 50 ml of water and 6 ml of concentrated sulfuric acid are slowly stirred with a solution of 10 g of sodium dichromate in a Mixture of 50 ml of water and 15 ml of concentrated sulfuric acid are added. The reaction mixture will stirred for 3 hours at room temperature. It is then made alkaline and extracted with benzene. The benzene solution is worked up further as in Example 4, 15 g of des the same product as in Example 4 is obtained.

Example 6

Eine Lösung von 11,5 g l-Phenyl-2-pyrrolidinopentanol-1 in 50 ml trockenem Chloroform wird unter Eiskühlung mit einer Lösung von 3 g Distickstofftetroxyd in 10 ml Chloroform versetzt. Nach einstündigem Verweilen im Eisbad läßt man 6 Stunden bei 20° C stehen. Man schüttelt die Chloroformlösung mit dem gleichen Volumen 2 η-Natronlauge durch, wäscht mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert, wobei man 9 g a- Pyrrolidino- η - valerophenon -Hydrochlorid - Monohydrat vom Schmp. 104 bis 106° C erhält. Die aus dem so erhaltenen Hydrochlorid-Monohydrat in üblicher Weise freigesetzte Base zeigt den Siedepunkt 116° C/ 0,18 Torr. Das aus dieser Base in üblicher Weise hergestellte Tartrat zeigt den Schmp. 149 bis 150° C.A solution of 11.5 g of 1-phenyl-2-pyrrolidinopentanol-1 in 50 ml of dry chloroform is cooled with ice with a solution of 3 g of nitrous oxide added in 10 ml of chloroform. After lingering in the ice bath for one hour, the mixture is left at for 6 hours 20 ° C. The chloroform solution is shaken with the same volume of 2η sodium hydroxide solution and washed with water and evaporate to dryness. The residue is crystallized from acetone, 9 g a-pyrrolidino-η-valerophenone hydrochloride monohydrate with a melting point of 104 to 106 ° C. The ones from the Hydrochloride monohydrate obtained in this way, base released in the usual way shows the boiling point 116 ° C / 0.18 torr. The tartrate prepared in the usual way from this base has a melting point of 149 ° to 150 ° C.

Claims

Claim:

Process for the preparation of α-pyrrolidinone valerophenones of formula I.

4040

Example 3

Using the same procedure as in Example 2, starting from N-p-chloro-phenacyl-N-allyl-pyrrolidinium bromide, one obtains o-pyrrolidino-p-chloro-n-valerophenone hydrochloride from melting point 203 to 208 ° C (sintering from 190 ° C).

Example 4

A Grignard solution made from 17 g of bromobenzene in 100 ml of absolute ether and 2.5 g of magnesium shavings, is slowly mixed with a solution of 14 g of a-pyrrolidinovaleric acid amide while stirring and cooling added in 150 ml of absolute dioxane. The mixture is stirred for 10 hours Heated to reflux. The reaction product is decomposed with ice and dilute hydrochloric acid, and the organic one is shaken Phase out twice with dilute hydrochloric acid, make the combined hydrochloric acid extracts with a · 6ο dilute caustic soda alkaline and shake out with benzene. The benzene phase is used three times Washed water, dried over sodium sulfate, acidified with 2 η-hydrochloric acid and in vacuo to Evaporated to dryness. When the residue is recrystallized from acetone, 17 g of a-pyrrolidino are obtained - η - valerophenone - monohydrate - hydrochloride from melting point 104 to 106 ° C.

CO -CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃

wherein R is a hydrogen or a chlorine atom, a methyl or a methoxy group, and of salts of these bases, characterized that in a known manner either

a) a quaternary ammonium compound of the formula II

CO-CH

X©X ©

^{2 Λ} (II)

N-CH ₂ -CH = CH ₂

wherein R has the meaning mentioned and Χ ^{θ represents} an acid radical, rearranged under alkaline conditions and hydrogenated the rearrangement product, or

b) a hydroxy compound of the formula III
OH

^ ~ \ -CH - CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₃

(III)

wherein R has the meaning mentioned, treated with an oxidizing agent, or

5 65 6

c) a carboxamide of the formula IV which is optionally mono- or disubstituted on the nitrogen

H ₂ N-CO -CH-CH, -CH ₂ -CH ₃

I " (IV)I "(IV)

under anhydrous conditions with a p-R-Phenylmagnesium-Haldgenid, in which R the above Has meaning, converts, hydrolyzed the organometallic compound formed and optionally the reaction product obtained is converted into the salt.