DE3312107A1 - 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung - Google Patents

Description

- 5 - Case 600-6922/XN

2-Subs ti tui erte-3-i ndolami ne

Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Indolamine, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zusammen-Setzungen enthaltend diese substituierter Indolaniine und ihre Verwendung als Pharmazeutika insbesondere als Antidiabetika.

Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I

R-, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl (^_-4) oder . Alkoxy (C_1-4) steht,

R₂ und R, unabhängig voneinander Alkyl (C-j_₄) bedeuten, oder zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffatom einen Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimino oder Morpholino-Ring bilden und
a) R für eine Gruppe der Formel XX

xx

steht,

X Viasserstoff und
m 2, 3 oder 4 bedeuten oder
b) R fur Biphenyl, Naphthyl, Benzylphenyl, Indanyl, Fluorenyl

600-6922/XN

oder eine Gruppe der Formel XXa

-C-CO-R₄ XXa C(NH₂)R₅

stehu,
X Waserstoff oder Hydroxy und

m 1, 2,3 oder 4 '

bedeuten, v/obei in den Formeln XX und XXa R₄ Wasserstoff oder Alkyl (C_1-4) bedeutet, R_r für Wasserstoff, Alkyl (C-, ,), Phenyl oder durch Halogen, Alkyl (C-j _*) oder Alkoxy (C-j*) substituiertes

Phenyl steht
in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze.

Die Gruppe -C-CO-R₄ kann sich ebenfalls in der anderen tautomeren

Fora -C-C(OH)R₄ und wegen der-C=C-C=NH

Doppelbindung in Form von cis-trans Isomeren befinden.

Sämtliche tautomeren Formen und geometrischen Isomere sind vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.

Verbindungen der Formel I, v/orin X eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, können in Form von optisch aktiven Isomeren auftreten, die auf bekannte Weise getrennt werden können. Diese isomeren Formen v/erden ebenfalls vom Umfang der Erfindung mit umfasst, wobei normalerwsise auf die racernische Form hingewiesen wird, sofern nichts anderes gesagt ist.

- 7 - 600-6922/XH

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden,

a) falls R für eine Gruppe der Formel XXa steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel Ip

ip

worin R,, R₂, R₃, R., X und m im Zusammenhang mit oer Formel I definiert sind, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators oder

b) falls R für Biphenyl, Naphthyl, Benzylphenyl, Indanyl Fluorenyl oder eine Gruppe der Formel XX steht, durch Reduktion einer Verbindung der Formel II

⁰R

it j* O

jpl 2 "-R₃ J₁

worin R,, R₂ und R₃ oben definiert sind, R' für Biphenyl, Naphthyl, Benzylphenyl, Indanyl, Fluorenyl oder eine Gruppe der

Formel XX steht und entweder Z₁ für 0 oder (CH₉V steht

¹ 11 cm

und Z₂ eine direkte Bindung darstellt oder Z, eine direkte Bindung darstellt und Zp für (CH₂J_n steht, worin m oben definiert ist.

- 8 - 600-6922/XN

Die Reduktion gemäss a) kann zweckmässi gerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60° C, insbesondere 25 und 35° C in einem •inerten Lösungsmittel, wie einem niedern Alkohol beispielsweise Methanol oder Ethanol (vorzugsweise bei Raumtemperatur) oder beispielsweise Dimethyl formamid (bevorzugt bei höheren Temperaturen) durchgeführt werden. Die Reduktion wird unter Wasserstoff durchgeführt, wobei ein geeigneter Katalysator wie beispielsweise Platinoxyd, Raney Nickel, Palladium - Kohle usw. verwendet werden, wobei 10:* Palladium auf Kohle bevorzugt wird; bei einem Druck von beispielsweise 1,02 bis 6,8 Atm, vorzugsweise 2,72 bis 4,08 Atm.

Die Reduktion gem'ass b) wird unter Bedingungen durchgeführt, die für die Reduktion einer Carbonyl-Gruppe üblich sind.

Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Hexan oder Benzol und Aether wie Dia'thyläther, Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die reduzierenden Mittel umfassen beispielsweise Aluminiumhydrid, Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid, Diboran oder vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid. Zweckmässigerweise erfolgt die Reduktion in einer inerten Gasatmosphäre beispielsweise unter Helium, Argon oder insbesondere Stickstoff. Es wird darauf hingewiesen, dass in allen Situationen, worin die Position in der -Z-j-CO-Zo-N(Rp)(Rg) Gruppe, die dem Indolring benachbart ist, durch eine Carbonyl gruppe besetzt ist, die Reduktion nur teilweise erfolgen kann (um Endprodukte zu ergeben, worin X=OH) oder vollständig sein kann (um Endprodukte zu ergeben, worin X=H) und dass der Grad der Reduktion durch die verwendeten Reaktionsbedingungen beeinflusst wird. Für teilweise Reduktion sind deshalb niedere Temperaturen bevorzugt, dassind solche von -30° bis +40⁰C beispielsweise -5 bis +10⁰C, falls R¹. eine andere Bedeutung als die Formel XX besitzt und 20 bis 35°, falls R¹

- 9 - 600-6922/XN

die Bedeutung der Formel XX besitzt.

Falls eine vollständige Reduktion erwünscht ist_s sollen Temperaturen von 40 bis 150°, vorzugsweise eine Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches angewendet werden, wobei falls Z-. = (CFV)_n, ⁿⁱ'^ec»ri9^ere Tmeperaturen, beispielsweise 0 bis 60° genügen könnten. Eine partielle Reduktion kann selbstverständlich erreicht werden, durch Auswahl eines geeigneten schwachen Reduktionsmittels.

Die verschiedenen Ausgangsverbindungen können auf an sich . bekannte Weise hergestellt v/erden.

So kann die Ausgangsverbindung für das Verfahren a), die teilweise von der Formel I erfasst wird, hergestellt werden analog dam Verfahren b) oder beispielsweise wie beschrieben in der Europäischen Patentanmeldung No. 81810131 (Publikations-No. 38298 A) oder im US-Patent No. 4 336 391.

Die AusgangsVerbindungen des Verfahrens b) und deren Vorläufer sind entweder bekannt oder können unter Verwendung bekannter Methoden hergestellt werden. Beispiele solcher Verfahren sind durch die nachfolgenden Reaktionschemata verdeutlicht:

O) S / ο

IHa

• · · i 33121 UV

- 10 -600-6922/Χίί

I J

H IV

+ (COY)₂ XII HIa

(iii) R

COCH-Ueberschuss (CHO)

HIb (oder als SaU) XI

(U) R

I I

H IV

+ CH₃COY¹ XIII IIIb

(ν) R₁

.(CH₂)_mC00H Ilia (Z₁ =

(vi)

CH₂-CH -COOR₆ Mineral- ^COOR, säure

V (m = 2)

VI

(vii) R₁

COOR,

CHo ^COOR,

XIV

VI

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(Viii) R

+ HN(CH₃J₂

VII

+ KH(R₂)(R₃)^_n XI

IX

C-(CH₉V-^-COOR.

IX

It

COOR

In den obigen Reaktionsschemata bedeuten Y Chlor oder Brom, Y¹ Hydroxy, Chlor oder Brom.

Jedes Rg bedeutet unabhängig Alkyl (C-j_₄) und die verbleibenden Substituenten sind im Zusammenhang mit Formel I definiert.

Die Reaktionsbedingungen sind üblich für die verwendete Reaktion und sind üblicherweise nicht kritisch. Beispiele sind

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(i) Lösungsmittel (a), R¹ steht nicht für die Formel XX, Kohlenwasserstoffe beispielsweise Hexan oder Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, Aether, beispielsweise Diäethylä'ther, Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran.

(b), R¹ steht für die Formel XX, zusätzlich Wasser oder ein Ueberschuss von. XI, vorzugsweise eine Kombination von Wasser, Diäthyläther und ein Ueberschuss von XI.

■ Temperaturen bei spielsweise -20 bis +50⁰C, insbesondere -5 bis +10⁰C (R¹ μ XX) und 20 bis 30° C (R¹ = XX).

(ii) Lösungsmittel wie für (i) (a)

Temperaturen beispielsweise -20° bis +5O⁰C, insbesondere 20° bis 30° C.

Es ist bevorzugt, dass XII bei Temperaturen von ca. -5° bis +5^CC zugegegeben wird.

(iii) Lösungsmittel beispielsweise niedere Alkanole wie Methanol oder vorzugsweise Aethanol.

Temperaturen beispielsweise 60 bis 150° C,vorzugsweise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches.

(iv) (a) (Y¹ = OH) Umsetzung von IV in Acetonitril mit Essigsäure in Gegenward von Phosphorsäure und Trifluoressigsäureanhydrid.
(b) (Y = Cl oder Br) Umsetzung von IV mit Silbartrifluormethansulfonat und danach mit dem erwünschten Acetylhalogenid.

Lösungsmittel b) beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder vorzugsweise Methylenchlorid.

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Temperaturen beispielsweise a) 10 bis 80° C, vorzugsweise 20 bis 40° C; b) 20 bis 45° C, vorzugsweise 25 bis 35° C.

(V) Umsetzung von V mit einejn Halogeniemngsmittel wie Thionylbromid, Phosphoroxychloqid oder vorzugsweise Thionylchlorid.

Lösungsmittel beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Aether wie Diaethylaether, .Dioxan oder insbesondere Tetrahydrofuran.

Temperaturen beispielsweise 0 bis 60°, vorzugsweise 20 bis 30° C.

(VIII) Umsetzung von IV mit XI _;in einer wässrigen Formaldehydlösung und in Gegenwart von Essigsäure und einem v/eiteren organischen Lösungsmittel

Weiteres Lösungsmittel beispielsweise Aether wie Diaethylaether, Tetrahydrofuran oder insbesondere Dioxan. Temperaturen beispielsweise -10 bis +30^oC» insbesondere 0° bis 10° C.

's
i
S

(IX) IX wird zuerst mit N-Hydroxysuccinimid und Dicyclohexylcarbodiimid, anschliess^n mit XI umgesetzt. Lösungsmittel wie (i) (a) chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid werden bevorzugt und für die zweite Umsetzungsstufe zusätzlich Wasser.

Temperaturen beispielsweise 10 bis 50° C_s vorzugsweise 20 bis 30° C. ,

(X) Uebliche Hydrolyse untef· Verwendung von beispielsweise Natriuiiihydroxyd, Kaliumfiydroxyd, HCl.

- 14 - 600-6922/XN

Lösungsmittel beispielsweise wässrige Alkohole Temperaturen beispielsweise 15 bis 80° C» vorzugsweise 25 bis 45° C. _;

(XI) Analog zu IV (a)

Die Endverbindungen urid die Zwischenverbindungen, die mit Hilfe der oben beschriebenen!Verfahren hergestellt werden, können auf ansich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden. Die Zwischenverbindungen können wo zweckmässig ohne Isolierung weiter umgesetzt werden.

Sofern die Herstellung anderer Ausgangsverbindungen oben nicht beschrieben wird, sind^;diese entweder bekannt oder können aus.bekannten Ausgangsverbindungen auf ansich bekannte Weise hergestellt werden. In diesem Zusammenhang wird insbesondere auf die Europäische Anmeldung No. 81810131 (Publikations Nol· 38298 A) und das US-Patent 4,336.391 hingewiesen, worin verschiedene Verfahren beispielsweise zur Herstellung von IV, worin R¹ für eine Gruppe der Formel XX steht, beschrieben werden.

Die Verbindungen der Formel I können auf ansich bekannte Weise entweder in Form der freien Base oder in Form ihrer Säureadditionssalze isoliert werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I bilden ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.

Die freien Basen der Formel I können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden und umgekehrt.

Beispiele von geeigneten salzbildenden Säuren sind die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure,

Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure» Maleinsäure, Fumarsäure usw.

- 15 - * 600-6922/ΧΝ

Die Verbindungen der Formel I besitzen günstige pharmadynamische Wirkungen, insbesondere hemden die Verbindungen der Formel I eine nach der Mahlzeit auftretende Hyperglycemie. Diese Wirkung zeigt sich in einer Senkung der Blutzuckerspiegel bei männlichen Wistar Ratten nach oraler Stä'rkeverfütterung. In diesem Test werden männliche Wistar Ratten in Gruppen von 5 während 16 Stunden ohne Nahrung gelassen und danach mit einer Initialdosis von 50 bis 200 mg/kg p.o. der Testverbindung gefüttert. Eine Stunde später wird den Ratten gekochte Stärke in einem Anteil von Ig pro kg Tierkörpergewicht zugeführt. 30 Minuten nach Verabreichung der Stärke werden die Ratten mit 120 mg pro kg Tierkörpergewicht Natriumhexobarbital anestesiert und diesen durch Herzpunktion Blut entnommen. Die Blutproben werden in den Behälter eines Analysiergerätes»der 0,1 ml Heparin (1000 Einheiten per ml)

15 enthält, gegeben.

Das heparisierte Blut wird verwendet zur Bestimmung des Blutzuckerspiegels im Analysiergerät. Der Blutzuckergelialt wird verglichen mit dem einer Kontroll gruppe, die 0,5$ Carboxymethylcellulose und Stärke oral erhalten hat und gleichzeitig beurteilt

20 wi rd.

Gemäss den erhaltenen Resultaten"sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung geeignet für Behandlung von Diabetes durch Hemmung einer nach der Mahlzeit auftretenden Hyperglycemie.

Geeignete tägliche Dosen betragen von 50 bis 2000 mg beispielsweise 75 bis 2000 (Typ a) oder 50 bis 1000 (Typ b) vorzugsweise beispielsweise 2 bis 4 mal täglich in Teilmengen von 12,5 bis 100 mg. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise zu den Mahlzeiten beispielsweise 3mal täglich in Dosen von 20 bis 700 mg insbesondere vor kohlehydratreichen Mahlzeiten.

w · · « m m

3312"IU/

- 16 - 600-6922/XN

Die Erfindung betrifft dementsprechend auch eine Methode zur Behandlung von Diabetes durch Hemmung einer nach den Mahlzeiten auftretenden Hyperglycemie durch Verabreichung von Verbindungen der Formel I sowohl als auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I als Pharmazeutika beispielsweise als Mittel zur Hemmung einer nach der Mahlzeit auftretenden Hyperglycernie..

Die Verbindungen der Formel I können verabreicht v/erden in Form der freien Basen oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen beispielsweise wie oben ausgeführt, wobei sich die therapeutische Aktivität der Salze in der gleichen Grössenordnung hält wie die der freien Basen.

Die Verbindungen der Formel I oder deren pharma7eutisch annehmbare SHureadditionssalze können allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls weiteren Zusätzen vermischt und oral in Form von Tabletten, Elexieren, Kapseln oder Suspensionen oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen verabreicht werden.

Die bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzung vom Standpunkt aer Leichtigkeit der Herstellung und Verabreichung sind feste Zusammensetzungen insbesondere in Form von Tabletten und hart-gefüllten oder Flüssigkeit-gefüllten Kapseln.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist diejenige, worin

R die Gruppe der Formel XX bedeutet, worin R^ für Wasserstoff oder Alkyl (C-j^) und R₅ für Wasserstoff, Alkyl (C_1-4) oder Phenyl stehen, X Wasserstoff bedeutet und
m für 2 steht,
in Form der freien Basen oder der Säureadditionssal~e.

- -17 - 600-6922/XN

Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist diejenige, worin ι

R für Biphenyl, Naphthyl, Benzyl phenyl, Indanyl, Fluorenyl oder die Gruppe der Fqrmel XXa wie in der Formel I angegeben, ^;

X für Wasserstoff oder Hydroxy und
m für 1 oder 2 stehen, ;
in Form der freien B3sen oder deren Säureadditionssalzen.

Beispiele der Alkylgruppen sind Methyl, Aethyl und Isopropyl und der Alkoxygruppen sind Methoxy und Aethoxy.

Besonders interessante Substituentenbedeutungen sind die folgenden

R = a) Gruppe der Formel XX

b) Biphenyl, Naphthyl, Benzylphenyl, Indanyl oder Fluorenyl, insbesondere Naphthyl oder Biphenyl

wie 2-Naphthyl_s o-Biphenyl und p-Biphenyl insbesondere Naphthyl wie 2-Naphthyl

c) Gruppe der Formel XXa R₁ = a) Wasserstoff

20 b) Fluor oder Chlor

c) Alkyl (C_1-4)

d) Alkoxy (C_1-4)

e) Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy insbesondere Wasserstoff

25 ^2*^3 ⁼ ^ unabhängig voeneinander Alkyl (C₁ λ)

b) dasselbe Alkyl (C_1-4)

c) jedes Methyl

d) Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine oder Morpholino, insbesondere Pyrrolidino

30 R₄,R₅ = a) unabhängig Alkyl (C_1-4)

b) unabhängig Phenyl

- 18 - 600-6922 AH

c) unabhängig substituiertes Phenyl wie oben definiert

d) R₄ = Alkyl (C-|_₄) insbesondere Methyl oder Aethyl R₅ = Alkyl (C-J^) insbesondere Aethyl oder Methyl

oder ^phenyl

g) R₄ « Methyl

R₅ = Aethyl

f) R₄ = Methyl

R₅ = Phenyl X = a) Wasserstoff

b) Hydroxy
Ri = a) I, 2 oder 3

b) 1 oder 2.

Kombinationen der obigen Gruppen sind insbesondere bevorzugt.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind:

2-(3-Aethyl~5-methyl-isoxazolyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-indol; 2-(2-Naphthyl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)aethyT]-indol; 4-Amino-3-[3-(2-dimethylaminopropyl)-indol-2-yl]-3-hexen-?-one; 20 und ganz besonders 4-Amino-3-C3-(2-dimethylamino-l-hydroxyaethyl)-indol-2-yl]-3-hexen-2-one in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, wobei die Temperaturen in ° C angegeben sind.

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Beispiel A ·

Ein Gemisch von 20,6 ml^;(0,24 Mol) 37«igem wässrigem -Formaldehyd, 18 ml (0,12 Mol) 405'igem wässrigem Diethylamin und 80 ml Essigsäure wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 25,5 g (0,113 Mol) 2-(5-Methyl-3~phenyl-4-isoxazolyl)-indol in 45 ml Essigsäure und 125 ml Dioxan behandelt, !lach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach in 500 ml eines eishaltigen Wassers geschüttet. Die erhaltene Lösung v/ird durch Zugabe einer 20%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung alkalisch gemacht und danach mit ' Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser und Salzwasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und abgedampft, wobei man die Ti te!verbindung vom Schmelzpunkt 88 bis 90° erhält.

Die Herstellung der Vorläufer dieser Verbindung und deren Analoga ist in der Europäischein Patentanmeldung No. 81810131 (Veröffentlichungs No. 38298 A) beschrieben.

20 Beispiel B

::4-i^

Ein Gemisch von 19,8 g (0,06 Mol) 2-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-3-(dimethylaminomethyl)-indol und 30 g (0,185 Mol) Diaethylmalonat wird auf 120° erhitzt und mit 100 mg metallischem Natrium versetzt. Das Gemisch wird anschliessend noch während 5 Stunden auf 120° erhitzt und weitere 100 mg metalli-

- 20 - 600-6922/XN

sches Natrium werden zugefügt. Die Temperatur wird danach auf 140' erhöht und diese Temperatur während 18 Stunden beibehalten. Das Gemisch wird anschliessend abgekühlt und in 150 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure eingetragen und das erhaltene Gemisch mehrmals mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit einer gesättigten wässerigen Hatriumbicarbonatlösung gewaschen, "über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat verdampft, wodurch der Aether und der Ueberschuss an Diaethylmalonat entfernt v/erden und die im Titel genannte Verbindung als ein OeI erhalten.wird.

Beispiel C

Ein Gemisch von 22,8 g (0,05 Mol) [[2-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl )-indol,-3"-yl!methylDpropandicarbonsäurediaethylester und 150 ml einer 12N Chlorwasserstoffsäure wird während 65 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird danach abgekühlt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Tierkohle entfärbt und aus einem Gemisch von Aether und Hexan umkristallisiert, wobei die im Titel genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 170 bis 172° erhalten wird.

M A & λ a * ^

- 21 - 600-6922/XN

Beispiel D j

. Ein Gemisch von 5,1 g (0,0147 Mol) 2-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-3-indolpropionsäure und 7,0 g (0,059 Mol) Thionylchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel .im Vakuum entfernt, wobei die im Titel genannte Verbindung zurückbleibt.

10 Beispiel E

üiüziQI^tll^ grogignami.d

Eine Suspension von 5,35 g (0,0147 Mol) 2-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-3-indolpropionylchlorid in 100 ml

15 Methylenchlorid wird zu 150 ml einer 402igen wässrigen

Dimethyl aminlösung zugefügt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 10° gehalten wird. Dan&ch wird das Gemisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Methylenchlorid mehrmals extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten v/erden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert, wobei die im Titel genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 174 bis 177° erhalten wird.

Die nachfolgenden Verbindungen können analog oder wie sonst oben beschrieben hergestellt werden.

(* viii

1

iergestellt

Rl

H

4

in den [

Beispielen A bis

VI

E) Tabelle

1

R9

h

II

Verb.

R1

I

H

CH3

R<;

VII

(R6=C2H5)

V

IHa

C

ό

Z1=(CH2).

H

CH3

b

OeI

(Z1 = (CH2)^Y=Cl)

CH0

CH3

Sinp.174-70

a*

IL

F

CH3

Phenyl

Smp.170-172°

CH^ Jl

CH3

1,

H

CH3

C2H5

CH3

CH3

C

H

CH3

CH3

CH,

CH3

d

H

CH3

Phenyl

Μ-τρΗοϋηο

e

H

CH3

Phenyl

Pyrrolidino

f

CH3

Phenyl

Piperidino

g

Phenyl

Pyrrolidino

h

C2H5

ro ro

CD O

cr>

vO

ro ro

ft · · • ft · · «

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Beispiel F

Zu einem Gemisch von 0,77 ml (13,45 m Mol) Essigsäure und 0,17 g (1,47 m Mol) einer 85%igen Phosphorsäure in 10 ml Acetonitril werden bei Raumtemperatur 1,9 ml (13,45 m Mol) Trifluoressigsäureanhydric! zugefügt. Das Gemisch wird während 15 Minuten gerührt und nahchher tropfenv/eise mit 1 g (4,42 m Mol) 2-(3-Aethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-indol in 10 ml Acetonitril versetzt. Das erhaltenen Gemisch wird während 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in Wasser geschüttet. Nach mehrmaliger. Extraktion mit Aether werden die Aetherextrakte vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird abfiltriert und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende OeI wird über Silicagel unter Verwendung eines Gemisches von 10% Methanol/Methylenchlorid filtriert. Das Lösungsmittel wird danach verdampft und das erhaltene OeI in Aether gelöst. Die Lösung wird mit einer 1 Obigen wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Tierkohle entfärbt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende OeI kristallisiert nach Behandlung mit. Aether aus, wobei die im Titel genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 170 bis 171° erhalten wird.

Gemäss einem anderen Verfahren werden 41,8 g (0,163 Mol) Silbertrifluoromethansulfcnat portionenweise zu einer Lösung von 33,5 g (0,148 Mol) 2-(3-Aethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-indol in 450 ml Methylenchlorid zugefügt. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise mit einer Lösung von 12,8 g (0,163 Mol) Acetylchlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt. Während der Zugabe steigt die Temperatur auf 35°. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden bei

- 24 - 600-6922/XN

Raumtemperatur gerünrt und anschliessend filtriert. Das FiI-trat wird mit 150 ml einer 2N wässrigen Katriumhydroxydlösung, Wasser und nochmals einer 2N wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum verdampft, wobei ein OeI erhalten wird. Das OeI krisLallisiert nach Zugabe von Aether, wobei die im Titel genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 170 bis 173° erhalten wird.

Dei spiel G

10 3-Dimethyj'ämino-l;[£-[3-aeth^^

Ein Gemisch von 12 g (0,045 Mol) 2-(3-Aethy1-5-methyl-4-isoxazolyl)-3-acetylindol, ^& g (0,049 Mol) Dimethylamin-hydrochlorid und 0,5 mg konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 70 ml Aethanol wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und portionenweise mit 14 g (0,47 Mol) Paraformaldehyd während 5 Stunden versetzt. Das erhaltene Gemisch wird v/eitere 24 Stunden ?u.n Sieden erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 300 ml Methylenchlorid ge-

20 löst und die Lösung i;;it 200 ml einer 2N Chlorwasserstoff

säure gewaschen. Die wässrige Lösung wird abgekühlt und durch Zugabe einer 2H wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfi.ltriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Aether umkristallisiert, wobei die im Titel genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 146 bis 148° erhalten wird.

- 25: -

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Die nachfolgenden Verbindungen können analog oder auf eine an/iere Art wie oben beschrieben hergestellt werden.

Tabelle II (* wie in den Beispielen F + G hergestellt)

Verb.

ir j) «ο 1) m)

π) ■Ρ)

R1	Rl	«4	R5	IHb	R2	R3	CH3	II Z2=(CH2
XX	H	CH3	C2H5	Snip. 170-173°	CH3	CH3	CH3	Sep.!«
	H	ch	Phenyl		CH3	CH3	CH3
	H	CH Ui3	CH3		CH3	CH3
	H	CH?	C2H5		Pyrrolidino
	F	CH3	Phenyl		CH3
	H		-		CH1
	H	-	-		CH3
ν
2-H3phthyl
ο-Di phenyl

Beispiel H

•ί y&L^i

Eine Lösung von 11 ml (0,123 Mol) Oxalyl chiorid in 150 ml Tetrahydrofuran wird auf 5° abgekühlt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 27 g (0,111 Mol) 2-(2-Naphthyl)-indol in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt , wobei die Temperatur zwischen 0 und 10° gehalten wird. Das Gemisch wird danach bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, anschliessend auf 10° abgekühlt und rasch mit 100 ml einer 40iiigen wässrigen Dimethyl ami nlbsung versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt und

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die Phasen getrennt. Die Tetrahydrofuranphase wird mit wässriger Salzlösung gewaschen und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid gewaschen. Danach werden die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat verdampft. Der zurückbleibende feste Rückstand wird mit Aether vermischt, wobei die im Titel genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 208 bis 210° erhalten wird.

Die nachfolgenden Verbindungen können analog .oder auch anders wie oben beschrieben hergestellt werden.

	lergestellt im Beispiel	Rl	Tabelle III	H	R3	R4	R5	Ii Q
* wie	R	H		R2	CH3			Smp.208-210°
Verb.	2-Na ph thy I	H
P)*	o-Biphenyl	H
q)	ρ-Bi phenyl	H
r)	ο-Benzyl phenyl	H
s)	2-Fluorenyl	H
t)	5-1 η da ny 1	F
u)	rJaphthyl	CH3
V	fl	CH3O
W)	II	H
χ)	XX	H
y)	Niphlhyl	H
z)	■ 1	H
aa)	Il
ab)
			V	ψ
			CH3	Phenyl
		-	-
		-	-
	Pyrrolidino		-
Piperidino
Morpholino

- 27 - 600-6922/XN

Beispiel I

2i(3-AethYl-5;meth^l~4-isoxa2ol y_l )-{j'_~oxo-indo 1-3- buttersäure;

Eine Lösung von 59,4 g (0,45 KcI) Honomethylsuccinat . in 300 ml Acetonitril wird tropfenweise mit 5,5 g einer 85/'igen Phosphorsäure versetzt, danach tropfenweise 63,5 ml (0,45 Mol) Trifluoressigsäureanhydrid zugefügt. Das Gemisch wird während 15 Hinuten bei Raumtemperatur gerührt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 33,9 q (0,15 Hol) 2-(3-Aethyl-5-methy1-4-isoxazolyl)-indol in 300 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach mit 1,5 Liter Wasser und 1 Liter Aether versetzt. Die Schichten werden getrennt, die Aetherschicht mit Wasser gewaschen und durch Zugabe von festem Natriumcarbonat und Wasser alkalisch gemacht. Das Gemisch wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, die Schichten werden getrennt, die Aetherschicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und verdampft, wobei die im Titel genannte Verbindung erhalten wird.

20 Beispiel J

Eine Lösung von 2-(3-Aethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-/-oxoindol-3-buttersäuremethylester in 250 ml Methanol wird mit 250 ml einer 2N wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt und das erhaltene Gemisch während 15 Minuten auf 40 bis 45° erwärmt und danach bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Zu dem Gemisch v/erden danach Aether und Wasser zugesetzt .und die erhaltenen Schichten getrennt. Die organische

- 28 - . 600-6922/XM

Schicht wird mit Wasser gewaschen und die vereinigten wässrigen Schichten nit Aether gewaschen, danach mit Tierkohle behandelt und durch Celite filtriert. Die wässrige alkalische Lösung wird durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter ChIorwasserstoffsäure sauer gemacht. Die wässrige saure Lösung ■ wird mehrmals mit Ac-thcr gewaschen und die Aetherwaschlösungen vereinigt. Die vereinigten Aetherwaschlösungen werden mit Wasser und mit wässriger Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der zurückbleibende Schaum kristallisiert aus, wobei die Titel verbindung vom Schmelzpunkt 98 bis 110° erhalten wird.

Beispiel K
?:(3-Aethyl-5~meth£]_;;4-isoxa^^

3-butanamid [Verbindung der Formel JI),

Eine. Lösung von 978 mg (0,003 Mol) 2-(3-Aethyl-5-.r,etiv/l-4-isoxazolyl )-;'-oxo-indol-3-buttersäure in 15 ml· Methylenchlorid wird.mit 345 mg (0,003 Mol) N-Hydroxy-succinimid versetzt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 615 mg (0,003 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid versetzt.

Das erhaltene Gemisch wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Methylenchloridlösungen tropfenweise zu 20 ml einer 40%igen wässrigen Dimethyl aminlösung und 20 ml Methylenchlorid zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wird über Nacht gerührt, nachfolgend wird Wasser zugefügt und die gebildeten Schichten getrennt. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser und mit wässriger Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus, wobei die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 144,5 bis 148° erhalten wird.

• · ♦ «

33121C

_ 29 -

600-6922/XN

Beispiel 1

Ein Gemisch von 3,1 g (0,01 Mol) α-Dimethyl aminimethyl 2-(3-aethyl-5-methyl-4-isoxazoly1)-indol-3-methanol und 0,31 c; eines GSigen Palladiumkohlekatalysators wird in 70 ml Aethanol bei einem Wasserstoffdruck von 3,4 Atm und einer Temperatur von 25° solange hydriert, bis mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie kein Ausg?.ngsmaterial mehr erkennbar ist (3 Tage). Das Gemisch wird anschliessend durch CeIite filtriert und das CeIite mit Aethanol gewaschen. Die vereinigten Aethanolfiltrate werden"im Vakuum verdampft und das zurückbleibende OeI kristallisiert nach Zugabe von Aether aus. Die erhaltene Titel verbindung schmilzt bei 90 bis 104°.

. Die nachfolgenden Verbindungen können analog hergestellt v/erden (R = XXa)

Verb.	m	X	■Rl -	R2	R3	idino	V	R5	....
T(ii)	1	OH	H	CH3	CH3	dino	CH3	henyl
l(iii).	1	OH	F	CH3	CH3	CH3	CH3	C2H5
l(iv)	1	OH	CH,	CH3	CH3	CH3	C2H5
l(v)	1	OH	CH3O	CH3	CH3	CH3	C2H5
l(vi)	1	OH	H	Morpholino	CH3	C2Hc-
1(vii)	1-	OH	H	Pyrrol	CH3	C^H5	Smp.177-179°
I(vlll)	1	OH	H .	Pi peri	CH3	C?H5
l(ix)	1	OH	H	CH3	C2H5	CH3 ·	Smp. 184-185°

- 30 -

600-6922/ΧΝ

Beispiel

Ein Gemisch von 3,6 g (0,01 Mol) 2-(5-Methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)~3-(dimethyl aminopropyl)-lH-indol und 0,75 g Raney Nickel wird in 75 ml Methanol bei einem Wasserstoffdruck von 3,4 Atm. und 25° solange hydriert, bis die Dünnschi chtchromatographi e kein Vorhandensein eines Ausg?ngsmaterials mehr zeigt (18 Stunden). Dann wird das Gemisch durch CeIite filtriert und das CeIite mit Methanol gewaschen, Die kombinierten Methanol filtrate werden iw Vakuum verdampft und das zurückbleibende OeI kristallisiert nach Zugäbe von Aethanol aus. Die erhaltene im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 268 bis 269°.

Die nachfolgenden Verbindungen können analog hergestellt werden (R = XXa).

Verb.	m	X	Rl	R2	R3	CH3	R4	R5 .	Smp.222-224°
2(11)	1	H	H	CH3	CH3	CH3	C2H5
2(iii)	1	H	H	CH3	CH3	CH3	Phenyl
2(iv)	1	H	F	CU3	CH3	CH3	Phenyl
2(v)	1	H	CH3	CH3	CH3	CH3	Phenyl
2(vi)	1	M	CH3O	CH3	CH3	CH3	Phenyl
2(vii)	1	H	H	Morpholino	CH ?	Phenyl	Smp.158-159.5° I
2(viii)	1	H	H	Piperidino	CH3	Phenyl
2(ix)	2	H	H	CH3	CH3	C2H5

33121C

- 31 - 600-6S22/XN

Beispiel 3

indol

Eine Lösung von 2 g (0,0054 Mol) H,N-diniethyl-2-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)-3-indolpropionamid in 80 ml Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 0,82 g (0,0216 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran tropfen weise zugefügt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 25° gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Genisch bei Raumtemperatur währen 2 Stunden gerührt, danach abgel'.ühlt und mit einem Gemisch von 2 ml Wasser und 20 ml Tetrshydrofuran versetzt. Das so erhaltene Gsmisch wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückst?nd wird aus Aethanol umkristallisiert, wobei die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 156 bis 157° erhalten wird.

Beispiel 4

indo]

Ein Gemisch von 5 g (0,015 Mol) 3-Dimethyl-amino-1-[2-(3-aethyl-5-rrethyl-4-isoxazolyl)-indol-3-yl]-l-prcpanon und 120 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise einem im Rückflusskühler siedenden Gemisch von 2 g Lithiumaluniiniumhydrid (0,053 Mol) und 200 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Das vereinigte Gemisch wird während 1 Stunde am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt, danach im Eisbad abgekühlt und vorsichtig mit 7 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird anschliessend durch CeIite filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei ein OeI zurückbleibt, das langsam kristallisiert- Die Kristalle werden mit Aether behandelt, wobei die im Titel

- -32 - 600-6922/XN

genannte Verbindung vom Schmelzpunkt 131 bis 133° erhalten wi rd.

Beispiel 5

Eino Suspension von 816 mg (0,022 Mol) hydrid in 125 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf 5° abgekühlt und danach tropfenweise mit einer Lösung von 3,5 g (0,011 Mol) 3-Dimetlo'laffiino-l»[2~(3-aethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-indol-3-yl]-l-propanon in 125 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur zwischen 5 und 8° gehalten wird. Das erhaltene Gemisch wird danach während 4 Stunden bei 0 bis 5° gerührt, anschliessend auf -50° abgekühlt und mit 10 ml gesättigter, wässriger Magnesiumsulfatlö'sung versetzt. Dos Geniisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, abfiltriert und das 'Fi!trat im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in ?·'.£.-thy I en chlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum verdampft. Der Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Aether, wobei man die im Titel genannte Verbindung vom

Schmelzpunkt 166 bis 169° erhält.

Beispiel 6 2-[3;AethyJ-5;methy_l-4-isoxazolyJ)-3-^

· Eine Lösung von 5,3 g (0,015 Mol) 2-(3-Aethy1-5-riethyl-

4-isoxazulyl )-W,N-dir;!ethyl-^-oxc-indol-3-bütan3mid in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran wird tropfenweise einer am Rückfluss siedenden Sus;.-onsitn von 1,71 g (0,045 Mol) Lithiurnaluminiurohydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.

- 33 - G00-6922/XN

Danach wird das Gemisch noch während 2 Stunden am Rückfluss kühler zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und mit Aethylacetat, einer wässrigen 2N Natriumhydroxydlösung und Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Tetrahydrofuran verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und verdampft» Der Rückstand wird in Aether gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoffe;«::; in das Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid aer im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 155,5 bis 157,5°.

Beispiel 7

Eine Suspension von 4,5 g (0,119 Mol) L Hh iumalumi η iumhydrid in 800 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf 55° erhitzt und anschliessend wahrend 10 Minuten portionenweise mit zusammen 10 g (0,029 Mol) N,N-Dirr.ethyl-?-(2-naphthy1)-3-indolglyoxamid versetzt. Das Gemisch wird während 2 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt und danach auf -60° abgekühlt und vorsichtig mit 150 n;1 einer gesättigten, wässrigen Magnesiunisulfatlösung versetzt. Dss erhaltene Genisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und durch Gelite filtriert und das Celite anschliessend mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die Schichten im Fitrat werden abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid gewaschen. Danach werden die organischen Schichten vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether behandelt und der erhaltene Feststoff aus Aethanol umkristallisiert. Diese erhaltene im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 105 bis 185°.

• ■

- 34 -

600-6922/XN

Beispiel 8

Eine Suspension von 4,5 g (0,119 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf 4° abgekühlt und danach während 5 Minuten portionenweise mit zusammen 1Oq (0,029 Mol) N,N-Dimethyl-2-(2-naphthyl)-3-indolglyoxamid versetzt, wobei die Temperatur unter 10° gehalten.wird. Das erhaltene Gemisch wird anschliessend während 2 Stunden bei 5° gerührt und danach auf -60° abgekühlt und vorsichtig mit 150 ml einer gesättigten wässrigen Magnesiumsulfatlösung versetzt. Das Gemisch wird danach auf Raumtemperatur erwärmt und durch CeIite filtriert und das Celite anschliessend mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die Schichten im Filtrat werden getrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid gewaschen. Danach werden die organischen Schichten vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether behandelt und der erhaltene Feststoff an Silicagel chromatographiert. Die hierbei erhaltene im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 172 bis 174°.

Die nachfolgenden Verbindungen können unter Verwendung der in den Beispielen 3 bis 6 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Verb.	m	X	R	>	Rl	R2	R3	R4	R5
9	2	H			H	CH3	CH3	CH3	CH3
10	2	H			F	CH3	DL	CH3	Phenyl
11	2	H	H	Morpholino	CH3	Phenyl

33121

ν A

m

R

>

- 3o ■

'yrrolidino

CH3

CH3

!Piperidino

-

600-6922/XN

h

Snip.159-161°

Verb. m

H

2-Naphthyl

Rl.

iperidino

CH3

CH3

Morpholino

'henyl

Srnp^66-167°

12 2

H

o-Bi phenyl

H

yrrolidino

CH3.

CH3

5henyl

13 2

H

2-Naphthyl

H

H3

CH3

CH3

C2H5

14 2

OH

o-Biphenyl

H

H3

CH3

CH3

5henyl

15 2

OH

o-Biphenyl

K

H3

CH3

CH3

2H5

16 2

H

p-Biphenyl

F

H3

CH3

CH3

-

17 2

H

o-Benzylphenyl

H

H3

CH3

CH3

-

18 2

OH

2-Fluorenyl

H

H3

CH3

!Pyrrolidino

-

19 2

OH

5-Indanyl

H

H3

CH3

-

20 2

H

2-Naphthyl

H

CH3

CH3

*4

-

21 1

H

2-Naphthyl

H

CH3

CH3

CH3 f

-

Smp.t66-168°

22 1

H

2-Naphthyl

H

CH3

CH3

CH3F

-

23 1

H

2-Nephthyl

H

CH3

CH3

CH3

-

24 1

H

2-Nephthyl

H

CH3

Pyrrolidino

CH3

-

25 1

H

2-Naphthyl

H

CH3

Piperidino

CH3

-

26 1

H

o-Biphenyl

F

CH3

Morpholino

-

27 1

H

p-Biphenyl

CH3

CH3

-

-

28

H

o-Benzylphenyl

CH3O

CH3

-

-

29

I H

2-Fluorenyl

H

CH3

-

-

30«

) H

5-Indanyl

H

CH3

-

31

1 OH

2-Naphthyl

H

CH3

-

-

32

1 OH

2-Naphthyl

H

CH3

-

-

33

1 OH

2-Naphthyl

H

CH3

-

-

34

1 OH

2-Naphthyl

H

CH3

-

-

35

1 OH

2-Naphthyl

H

-

35

1 OH

2-Naphthyl

H

-

—

37

1 OH

F

-

-

38

1 OH

CH3

-

—

39

1 OH

CH3O

-

40

1 OH

H

-

-

41

1 Oh

H

-

42

H

-

-

-

-

-

—

-

Claims (4)

• · · I SANDOZ Patent GmbH Case 600-6922/XN LOERRACH 2-Substituierte-3-indolamine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung Pa tentansprüche

1. Verbindungen der Formel I

H ■*

worin

R₁ für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl (, ₄) oder

Alkoxy (C₁^) steht, R^ und R^ unabhängig voneinander Alkyl (C,,) bedeuten, oder zusammen mit dem angrenzenden Stickstoffe.torn einen . Pyrrolidino, Piperidino, Hexamethylenimine oder Morpho-

lino-Ring bilden und a) R für eine Gruppe aer Formel XX

steht,

- 2 - 600-6922/XN

X Wasserstoff und
m 2, 3 oder 4 bedeuten oder
b) R fürBiphenyl, Naphthyl, Benzylphenyl, Indenyl, Fluorenyl

oder eine Gruppe der Formel XXa

-C-CO-R₄ XXa C(NH₂)R₅

5 steht,

X Waserstoff oder Hydroxy und m 1, 2,3 oder 4

bedeuten, wobei in den Formeln XX und XXa R^ Wasserstoff oder Alkyl (C_1-.) bedeutet, 10 R₅ für Wasserstoff, Alkyl (C_1-4), Phenyl oder durch

Halogen, Alkyl (C_1-4) oder Alkoxy (C_]-4) substituiertes Phenyl steht
in Form der freien Base oder in Fora ihrer Säureadditionssalze.

2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R eine Gruppe 15 der Formel XXa bedeutet in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen.

3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R₄ für Methyl und.Rr fur Aethyl oder Phenyl stehen ii oder in Form von Säureadditionssalzen.

und.Kr fur Aethyl oder Phenyl stehen in Form der freien Base

20

4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R für Naphthyl steht in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen.

5. Eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 2 bis 4, worin m für 1 steht in Form der freien Base oder in Form 25 _von Säureadditionssalzen.

- 3■- 600-6922/XN

6. Eine Verbindung gemäss einen der Ansprüche 1 bis 5, worin R-j für Wasserstoff steht.

7. Eine Verbindung ausgewählt aus den folgenden 2-(3-Aethyl-5-methyl - isoxazolyl)-3-(3-dimethylaminopropy1)-indol;

2-(2-Na.phthyl)-3-[2-(N,N-dimethylamino)aethyl>indol; 4-Amino-3-[3-(2-dimethylaminopropyl)-indol-2-yl]-3-hexen-2-on und 4-Amino-3-[3-(2-dimethylamino-1-hydroxyaethyl)-indol-2-yi]-3-hexen-2-on in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen.

8. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1 in Form der freien Base oder in Fora von Säureadditionssalzen dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin

^a) R für eine Gruppe der Formel XXa steht, eine Verbindung der Formel Ip

)P

worin R-|, R^, R^> R^ > X und m im Zusanroenhang mit der Formel I

definiert sind, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators reduziert oder

b) R fürBiphenyl, Naphthyl, Benzylphenyl, Indanyl Fluorenyl oder eine Gruppe der Formel XX steht, eine Verbindung der Formel II

600-6922/XN

II

worin R₁, R₂ und R₃ oben definiert sind, R' für Biphenyl, Naphthyl, Benzyl phenyl, Indanyl, Fluorenyl oder eine Gruppe der Formel XX steht und entweder Z₁ für 0 oder (CH₀) steht

I 11 ^v 2'ra

und Z₂ eine direkte Bindung darstellt oder Z-. eine direkte Bindung darstellt und Z₂ für (CH₂)_m steht, worin m oben definiert ist, reduziert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der freien Base oder in Form von Säureadditionssalzen gewinnt.

9. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung geniäss den Ansprüchen 1 bis 7 in Form der freien Basen oder in Form von Säureadditionssalzen, zusammen mit pharmazeutisch annehinbdren Verdünnungsmitteln oder Trägern.

10. Verwendung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen

1 bis 7 in Form der freien Basen oder in Form von Säureadditionssalzen zur Behandlung von Diabetes.