NL8301289A

NL8301289A - 2-gesubstitueerde-3-indoolaminen, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als geneesmiddel.

Info

Publication number: NL8301289A
Application number: NL8301289A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1982-04-13
Filing date: 1983-04-13
Publication date: 1983-11-01
Also published as: SE8302026L; IL68351A0; ES8500904A1; FI831165A0; AU1344083A; PT76530A; DE3312107A1; BE896421A; NZ203862A; GB2119372B; ES521398A0; DK159283A; FI831165L; SE8302026D0; FR2524881A1; FR2524881B1; IT1197628B; GB8309729D0; IT8348099A0; PT76530B

Description

V- -»t r 2-Gesubstitueerde-3-indoolaminen, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als geneesmiddel.

5 De uitvinding heeft betrekking op gesubsti tueerde xndoolaminen, werkwijzen voor hun bereiding, farma-_ ceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als geneesmiddel, in het bijzonder als anti-diabetica.

De uitvinding heeft in het bijzonder betrek-10 king op verbindingen met formule 1, waarin Rj een waterstof-, fluor- of chlooratoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof-atomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen en en Rg, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen, of waarin R^ en R^ tezamen met het 15 aangrenzende stikstofatoom een pyrrolidino-, piperidino-, hexamethyleenimino- of morfolinoring vormen en a) R een groep met formule 20 weergeeft, X een waterstofatoom is en m * 2, 3 of 4, of b) R een bifenyl-, naftyl-, benzylfeny1-, 20 indanyl- of fluorenylgroep of een groep met formule 20a voorstelt, X een waterstofatoom of een hydroxylgroep is en m * 1, 2, 3 of 4, waarbij in de formules 20 en 20a R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en Rj. een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, 25 een fenylgroep of een fenylgroep gesubstitueerd door halo geen, alkyl met 1-4 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen voorstelt, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.

De groep met formule 20a kan in een alterna-30 tieve, tautomere vorm met formule 8 en in de vorm van cis- transisomeren bij de C=C dubbele binding voorkomen.

Alle tautomere vormen en geometrische isomeren vallen binnen het kader van de uitvinding.

Het zal eveneens duidelijk zijn dat verbin-35 830 1 28 9 b i 2 dingen met formule 1 waarin X een andere betekenis heeft dan waterstof in de vorm van optisch aktieve isomeren kunnen voorkomen, die op een gebruikelijke wijze kunnen worden gescheiden. Deze isomeervormen vallen eveneens binnen het 5 kader van de uitvinding, waarbij in het algemeen wordt ver wezen naar de racemische vorm, tenzij anders is aangegeven.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden bereid a) indien R een groep met formule 20a is, door 10 reduktie van een verbinding met formule lp, waarin R., R_, type b * ^

RyR^, R^, X en m de in formule 1/ gedefinieerde betekenissen hebben, met waterstof in- aanwezigheid van een katalysator, of b) indien R een bifenyl-, naftyl-, benzylfenyl-, 15 indanyl- of fluorenylgroep of een groep met formule 20 voor stelt, reduktie van een verbinding met formule 2, waarin Rj, R^ en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, R' een bifenyl-, naftyl-, benzylfenyl-, indanyl- of fluorenylgroep of een groep met formule 20 voorstelt en hetzij. Zj 20 een groep met formule 16.of een (CE^^ groep voorstelt en Z^ een direkte binding is, hetzij Zj een direkte binding is en Z„ een (CEL) groep weergeeft, waarin m een hiervoor gede-6 m finieerde betekenis heeft.

De, reduktie volgens a)· kan geschikt bij een 25 temperatuur tussen 20 en 60° C;, in het bijzonder tussen 25 en 35° C en in een inert oplosmiddel* zoals een laag alkohol, bijvoorbeeld methanol, of ethanol (bij voorkeur bij kamertemperatuur) of bijvoorbeeld dimethylformamide (bij voorkeur bij hogere temperaturen) worden uitgevoerd.

30 De reduktie wordt uitgevoerd in een waterstofatmosfeer onder toepassing van een geschikte katalysator, zoals bijvoorbeeld platinaoxyde, Raney nikkel, palladium op kool enz, waarbij 10 % palladium pp kool de voorkeur heeft, en bij 2 drukken van bijvoorbeeld 1,05-7, bij voorkeur 2,8-4,2, kg/cm . 35 De reduktie volgens b) wordt onder omstandig- 830 1 28 9 » — 3 heden die gebruikelijk zijn voor het reduceren van carbonyl-groepen uitgevoerd.

Onder geschikte oplosmiddelen vallen koolwaterstoffen, bijvoorbeeld hexaan of benzeen, en ethers, 5 zoals diethylether, dioxan of bij voorkeur tetrahydrofuran.

Voorbeelden van reduktiemiddelen zijn aluminiumhydride, natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride, diboraan en bij voorkeur lithiumaluminiumhydride. Indies nodig wordt de réduktie in een inerte atmosfeer, bijvoorbeeld van helium, 10 argon en in het bijzonder stikstof, uitgevoerd. Het zal dui delijk zijn dat in alle gevallen waarin de plaats in de -Zj-CO-Z2~(N(R.2) (R3) groep grenzend aan de indoolring door carbonyl is bezet, de reduktie partieel (waardoor eindprodukten worden verkregen waarin X een hydroxylgroep voorstelt) 15 of volledig (waardoor eindprodukten worden verkregen waarin X een waterstofatoom voorstelt) kan zijn en dat de mate van reduktie door de toegepaste reaktieomstandigheden zal worden beïnvloed. Voor partiele reduktie wordt daarom de voorkeur gegeven aan lagere temperaturen, zoals tussen -30 en 40° C, 20 bijvoorbeeld tussen -5 en 10° C indien R’ een andere beteke nis heeft dan een groep met formule 20 en tussen 20 en 35° C indien R' een groep met formule 20 voorstelt.

Is een volledige reduktie gewenst, dan worden temperaturen van bijvoorbeeld 40° C tot 150° C, bij voorkeur 25 de terugvloeitemperatuur van het reaktiemengsel, toegepast, waarbij, indien Zj = eveneens lagere temperaturen, bijvoorbeeld tussen 0 en 60° C, voldoen. De partiele reduktie kan natuurlijk eveneens geschieden door het kiezen van een geschikt, zwak reduktiemiddel.

30 De verschillende uitgangsmaterialen kunnen op een gebruikelijke wijze worden bereid.

Zo kunnen de uitgangsmaterialen voor werkwijze a) die ten dele onder formule 1 vallen analoog aan werkwijze b) of bijvoorbeeld op de wijze als bijvoorbeeld beschreven

35 in EP aanvrage No. 81810131 (Publn. No. 38298 A) of in USP

8301289 4 ► » 4.336.391 worden verkregen.

De uitgangsmaterialen voor werkwijze b) en hun voorlopers zijn bekend of kunnen analoog aan bekende methoden worden bereid.

\ 5 Voorbeelden van dergelijke methoden zijn toegelicht door de op het formuleblad weergegeven reaktie-schema’s A-K..

In deze reaktieschema's stelt Y.een chloor-of broomatoom en Y' een hydroxylgroep, chloor- of ]0 broomatoom voor.

Elke Rg-substituent geeft, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen weer en de overige substituenten hebben de bij formule 1 gedefinieerde betekenissen.

15 De reaktieomstandigheden zijn gebruikelijk voor het betreffende reaktietype en zijn in het algemeen niet kritisch, voorbeelden zijn * (A) oplosmiddelen (a) RT heeft een andere betekenis dan de 20 groep met formule 20,.

koolwaterstoffen, bijvoorbeeld hexaan of benzeen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld methy-leenchloride of chloroform, ethers, bijvoorbeèld diethyl-ether, dioxan en bij voorkeur tetrahydrofuran.

25 (b) R' stelt een groep met formule 20 voor, bovendien water of een overmaat van een verbinding met formule 11, bij voorkeur een mengsel van water, diethylether en een overmaat van een verbinding met formule 11.

Temperaturen, bijvoorbeeld tussen -20° C en 30 50° C, in het bijzonder tussen -5° C en 10° C. (R' stelt geen groep met formule 20 voor) en tussen 20 en 30° C (R' stelt een groep met formule 20 voor).

(B) oplosmiddelen zoals voor (A) (a).

Temperaturen, Bijvoorbeeld tussen -20° C en 35 50° C, in het bijzonder tussen 20° C en 30° C. Het verdient 8301289 * 4 5 eveneens aanbeveling dat een verbinding met formule 12 bij een temperatuur tussen ongeveer -5° C en 5° C wordt toegevoegd.

(C) oplosmiddelen, bijvoorbeeld lage alkano- 5 len, zoals methanol.en bij voorkeur ethanol.

Temperaturen, bijvoorbeeld tussen 60° C en 150° C, bij voorkeur onder terugvloeien van het reaktie-mengsel.

(D) 10 (a) (Yf = OH) reaktie van een verbinding met formule 4 in acetonitril met azijnzuur, in aanwezigheid van fosforzuur en trifluorazijnzuuranhydride.

(b) (Y = chloor of broom) reaktie van een verbinding met formule 4 met zilvertrifluormethaansulfonaat 15 en daarna met het gewenste acetylhalogenide.

Oplosmiddelen b), bijvoorbeeld gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals chloroform en bij voorkeur methyleen-chloride.

Temperaturen, bijvoorbeeld 20 a) tussen 10 en 80° C, bij voorkeur tussen 20 en 40° C, b) tussen 20 en 45° C, bij voorkeur tussen 25 en 35° C.

(E) reaktie van een verbinding met formule 25 5 met een halogeneringsmiddel, zoals thionylbromide, fosfor- oxychloride en bij voorkeur thionylchloride.

Oplosmiddelen, bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen of tolueen, ethers, zoals diethylether, dioxan en in het bijzonder tetrahydrofuran.

30 Temperaturen, bijvoorbeeld tussen 0 en 60° C, bij voorkeur tussen 20 en 30° C.

(F) reaktie van een verbinding met formule 6 met waterstofbromide of bij voorkeur met waterstofchloride in water.

35 Temperaturen, bijvoorbeeld tussen 90 en 150° C, 8301289 V i 5a bij voorkeur onder terugvloeiing.

(G) reaktie van een verbinding met formule 7 met een verbinding· met formule 14 in aanwezigheid van lithium-, kalium- of bij voorkeur natriummetaal in overmaat (14).

5 Temperatuur, bijvoorbeeld 100-200° C, bij voorkeur 120-150° C.

(H) reaktie van een verbinding met formule 4 met een verbinding met formule 11 in een waterige formal-dehydeoplossing en in aanwezigheid van azijnzuur en een 10 organisch medeoplosmiddel.

15 830 1 28 9 * ·* 6

Medeoplosmiddel3 bijvoorbeeld ether, zoals diethylether, tetrahydrofuran en in het bijzonder dioxan.

Temperaturen, bijvoorbeeld tussen -10 en 30° C, in het bijzonder tussen 0 en 10° C.

5 Cl ) een verbinding met formule 9 wordt eerst in reaktie gebracht met N-hydroxysuceinimide en dicyclohexyl-carbodiimide en daarna met een verbinding met formule 11.

Oplosmiddelen zoals (a) (a) gechloreerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, wordt aanbevolen en 10 voor de tweede stap bovendien water.

Temperaturen, bijvoorbeeld tussen 10 en 50° C, bij voorkeur tussen 20 en 30° C.

(j) gebruikelijke hydrolyse onder toepassing van bijvoorbeeld NaOH, KOH, HC1.

15 Oplosmiddelen, bijvoorbeeld waterige alkoholen.

Temperaturen, bijvoorbeeld tussen 15 en 80° C, bij voorkeur tussen 25 en 45° C.

(K ) analoog aan (D ) (a),

De eind- en tussenprodukten die volgens de 20 hiervoor beschreven werkwijzen worden verkregen kunnen* op een gebruikelijke wijze worden afgescheiden en gezuiverd.

Indien nodig kan men de tussenprodukten verder, zonder afscheiden, laten reageren.

Voor zover het bereiden van andere uitgangs-25 materialen niet hiervoor is beschreven, zijn deze bekend of kunnen op een gebruikelijke wijze uit bekende materialen worden bereid. In dit verband wordt in het bijzonder verwezen naar EP Appln. No. 81810131 (Publn. No. 38298 A) en ÜSP 4.336.391, waarin verschillende methoden, bijvoorbeeld voor 30 het bereiden van verbindingen met formule 4, waarin R' een groep met formule 20 voorstelt, zijn beschreven.

De verbindingen met formule 1 kunnen zowel in vrije hasevormals desgewenst in de vorm van een zuur-additiezout worden gewonnen. De zuuradditiezoutvormen van 35 de verbindingen met formule 1 maken eveneens deel uit van de 8301289 i » 7 uitvinding.

De vrije basevormen van de verbindingen met formule 1 kunnen op een gebruikelijke wijze in de zuuraddi-tiezoutvormen worden omgezet en omgekeerd.

5 Voorbeelden van geschikte zoutvormende zuren zijn waterstof chloride, waters tof bromide, waterstof jodide, fosforzuur, zwavelzuur, azijnzuur, maleinezuur, fumaarzuur enz.

De verbindingen met formule 1 bezitten een 10 farmacologische werking. In het bijzonder remmen ze de postprandiale hyperglykemie of gaan deze tegen, zoals blijkt uilf een verlaging van de bloedsuikerspiegeüs in Wistar mannetjesratten na een orale zetmeelvoeding. Bij deze proef gaf men Wistar mannetj esratten in groepen van 5, die men 15 16 uren had laten vasten* een begin - dosis van 50- 200 mg/kg p.o. van de te onderzoeken verbinding. 1 Uur later gaf men de ratten 1,0 g per kg lichaamsgewicht van gekookt zetmeelvoer. 30 Minuten na het toedienen van de zetmeel werden de ratten met 120 mg per kg lichaamsgewicht natrium-20 hexobarbital geanesthetiseerd, waarna het bloed door middel van een hartpunktie werd verzameld. De bloedmonsters werden in een autoanalyseervat dat 0,1 ml heparine (1000 eenheden per ml) bevatte gebracht.

Het gehepariniseerde bloed werd voor het 25 bepalen van het bloedsuikergehalte met een autoanalyseer- inrichting toegepast. Het bloedsuikergehalte werd vergeleken met dat van de controlegroep , die 0,5 % carboxymethylcellu-lose en een orale zetmeelvoeding ontvingen en gelijktijdig waren behandeld.

30 De verbindingen zijn dus geïndiceerd voor toepassing bij het behandelen van diabetes door het remmen of tegengaan van postprandiale hyperglykemie.

Een geïndiceerde geschikte dagelijkse dosis ligt tussen ongeveer 50 en 2000mg, bijvoorbeeld tussen 75 35 en 2000 (type a) of tussen 50 en 1000 (type b), bij voorkeur-bijv.

8301289 * ·φ 8 2-4 malen daags in afzonderlijke doses van ongeveer 12,5-100 mg toegediend. Het toedienen vindt bij voorkeur bij de maaltijden, bijvoorbeeld driemaal daags in doseringen van ongeveer 20-700 mg, in bet bijzonder voor een maaltijd die 5 veel koolhydraten bevat, plaats.

De verbindingen met formule 1 bezitten bovendien een hypoglykemische werking bij vasten, zoals blijkt uit een verlaging van het serumglycosegehalte bij 4 Cebus mannetjesratten met een gewicht van 2-4 kg, die men 16-18 10 uren voor het onderzoek had laten vasten. Tussen de dagen waarop de proef werd uitgevoerd laste men een tussenpoos van ten minste 3 dagen in, De te onderzoeken verbinding werd voor een orale dosering gesuspendeerd in 0,5 % carboxy-methylcellulose (CMC). 2 Bloedmonsters voor de basale 15 serumglycosespiegel werden op minus 30 minuten en voor de toediening van de placebo (0,5 % CMC) of de verbinding in een hoeveelheid van 5-40 mg/kg lichaamsgewicht van de dieren genomen. Daarna werden elk uur en gedurende 6 uren bloedmonsters genomen. De serumglycosespiegels werden volgens de 20 technicon auto-analyseer 2-glucose oxydasemethode bepaald en daarna met de glycosespiegels van de controleproef die oraal 0,5 % CMC ontvingen en gelijktijdig werden behandeld vergeleken.

De verbindingen zijn bovendien geïndiceerd 25 voor het behandelen van diabetes als hypoglykemische midde len. Een geïndiceerde dagelijkse dosis voor deze indicatie ligt tussen ongeveer 25 en ongeveer 400 mg, bij voorkeur bijvoorbeeld 2-4 malen daags geschikt in een eenheids-doseringsvorm die ongeveer 6 tot ongeveer 200 mg bevat, 30 of in een langzaam vrijkomende vorm, toegediend.

De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een werkwijze voor het behandelen van diabetes door het remmen of tegengaan van postprandiale hyperglykemie door toedienen van een of een aantal verbindingen met formule 35 1 en/of de zuuradditiezouten daarvan en eveneens op verbin- 8301289 8a dingen, met formule 1 en/of de zuuradditiezouten daarvan voor toepassing als geneesmiddel, bijvoorbeeld als middel voor het remmen of tegengaan van postprandiale hyperglykemie.

De verbindingen met formule 1 kunnen zowel 5 in vrije basevorm als in de vorm van farmaceutisch aan vaardbare zuuradditiezouten, bijvoorbeeld zoals hiervoor vermeld, worden toegediend, waarbij de zouten een overeenkomstige mate van werking als de vrije vormen hebben.

De verbindingen met formule 1 en/of hun 10 farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten kunnen zowel alleen, als gemengd met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager en, desgewenst, andere excipienten, worden toegediend en oraal in vormen zoals tabletten, elixers, capsules of suspensies of parenteraal in vormen zoals injek-15 teerbare oplossingen of suspensies, worden gegeven.

De aanbevolen farmaceutische preparaten uit het oogpunt van het gemak van bereiden en toedienen zijn vaste preparaten, in het bijzonder tabletten hard-'of vloeistofgevulde capsules., 20 Een bijzondere groep verbindingen omvat die met formule 1, waarin R een groep met formule 20 voorstelt, waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen en R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een fenylgroep weergeven, X een 25 waterstofatoom voorstelt en m = 2, in vrije basevorm of in 30 830 1 28 9 « 9 de vorm van een zuuradditiezout.

Onder een andere groep verbindingen met formule 1 vallen die verbindingen waarin R een bifenyl-, naftyl-, benzylfenyl-, indanyl- of fluorenylgroep voorstelt 5 of een groep met formule 20a, zoals gedefinieerd in formule 1, is, X een waterstofatoom of een hydroxylgroep weergeeft en m * 1 of 2, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.

Voorbeelden van alkylgroepen zijn de methyl-, 10 ethyl- en isopropylgroep en van alkoxygroepen de methoxy- en ethoxygroep.

Bijzonder belangrijke betekenissen van de substituenten zijn: 15 R = a) een groep met formule 20 b) bifenyl, naftyl, benzylfenyl, indanyl of fluorenyl, in het bijzonder naftyl of bifenyl, zoals 2-naftyl, o-bifenyl en p-bifenyl, in het bijzonder naftyl, zoals 2-naftyl 20 c) een groep met formule 20a

Rj - a) H

b) fluor of chloor c) een alkylgroep met 1-4 koolstofat omen 25 d) een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen e) H, F, CH^ of OCïï^, in het bijzonder waterstof R^, R^ = a) onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep 30 met 1-4 koolstofatomen b) dezelfde alkylgroep met 1-4 koolstofatomen c) elk een methylgroep d) pyrrolidino, piperidino, hexamethyleenimino of morfolino, in het bijzonder pyrrolidino 35 8301289 « *· * 10 R^, = a) onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen h) onafhankelijk van elkaar een fenylgroep c) een onafhankelijk gesubstitueerde fenyl- 5 groep, zoals gedefinieerd d) R^ = een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder de methyl- of ethylgroep R^ = een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, in het bijzonder de methyl- of ethylgroep.

10 e) R4 = CH3 r5 = c2h5 f) R4 = CH3 R^ = fenyl 15 X = a) waterstof b) de hydroxylgroep m = a) 1, 2 of 3 b) 1 of 2.

20

Combinaties van de hiervoor genoemde groepen worden in het bijzonder aanbevolen.

Vooral aanbevolen afzonderlijke verbindingen zijn 2- (3-ethyl-5-methyl-isoxazoly 1)-3- (3-dimethylaminopropyl)-25 indool, 2-(2-naftyl)-3-Cl-(Ν,Ν-dimethylamino)ethylj-indool en 4-amino-3-£3- (3 -dimethylaminopropyl) -indool-2-yl7-3-hexeen-2-on en in het bijzonder 4-amino-3-£3-(2-dimethylamino-1 -hydroxyethyl)-indool-2-yl7-3-hexeen-2-on, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.

30

Voorbeeld A

2-(5-methyl-3-feny1-4-is oxazolyl)-3-(dimethylaminomethy1)-Indool (de verbinding met formtile 7).

35 Een mengsel van 20,6 ml (0,24 mol) 37 % waterige 8301289 φ 11 formaldehyde, 18 ml (0,12 mol) 40 X waterige dimethylamine en 80 ml azijnzuur werd afgekoeld tot 0° C en hieraan werd een oplossing van 25,5 g (0,113 mol) 2-(5-methyl-3-feny1-4-isoxazolyl)-indool in 45 ml azijnzuur en 125 ml dioxan 5 toegedruppeld. Na het toedruppelen werd het mengsel 1 uur hij kamertemperatuur geroerd en uitgegoten in 500 ml ijswater. De verkregen oplossing werd door toevoegen van een 20 % oplossing van kaliumhydroxyde alkalisch gemaakt en daarna met methyleenchloride geextraheerd. Het methyleen-10 chloride werd gewassen met water, een natriumchlorideoplos sing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 88-90° C, werd verkregen.

Het bereiden van de voorlopers van deze ver-15 binding en analoga daarvan is beschreven in de Europese octrooiaanvrage 81810131 (publ.n. 38298A).

Voorbeeld B

20 De diethylester van /£2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)indool- 3-ylJinet:hy!7propaandizuur (verbinding nnet formule 6) .

Een mengsel van 19,8 g (0,06 mol) 2-(5-metbyl- 3-fenyl-4-isoxazolyl)-3-(dimethylaminomethyl)-indool en 30 g (0,185 mol) diethylmalonaat werd op 120° C verhit en 25 hieraan werd 100 mg natriummetaal toegevoegd. Daarna werd het mengsel 5 uren verhit op 120° C en werd nog eens extra 100 mg natriummetaal toegevoegd. Men verhoogde de temperatuur tot 140° C en hield het reaktiemengsel 18 uren op deze temperatuur. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld en uitge-30 goten op 150 ml 10 % zoutzuur en geextraheerd met ether.

De etherextrakten werden gewassen met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waardoor de ether en overmaat diethylmalonaat werden verwijderd, waardoor de 35 in de titel genoemde verbinding als een olie werd verkregen.

8301289

» V

12

Voorbeeld C

2- (5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-3-indoolpropionzuur (verbinding met formule 5).

. Men verhitte een mengsel van 22,8 g (0,05 mol) 5 van de diethylester van /^-(S-methyl-S-fenyl-^-isoxazolyl)- indool-3-yl7methylJpropaandizuur en 150 ml 12 N zoutzuur 65 uren onder terugvloeiing. Daarna koelde men het mengsel af en extraheerde met ether. De ether werd gewassen met water, gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat, gefiltreerd 10 en ingedampt. Daarna werd het vaste residu ontkleurd met houtskool en herkristalliseerd uit een mengsel van ether en hexaan, waardoor de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 170-172° C werd verkregen.

15 Voorbeeld D

2- (5-methyl·-3-fenyl-4-isoxazolyl)-3-indool·propionylchl·oride (verbinding met formule 3a).

Men roerde een mengsel van 5,1 g (0,0147 mol) 2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-3-indoolpropionzuur en 20 7,0 g (0,059 mol) thionylchloride in 200 ml tetrahydrofuran 18 uren bij kamertemperatuur. Daarna verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk, waardoor de in de titel genoemde verbinding werd verkregen.

25

Voorbeeld E

N,N-dimethyl-2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-3-indoolpropion-amide (verbinding met formule 2).

Men voegde een suspensie van 5,35 g (0,0147 30 mol) 2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-3-indoolpropionyl“ chloride in 100 ml methyleenchloride toe aan 150 ml van een 40 % oplossing van dimethylamine in water, terwijl men de temperatuur tussen 0 en 10° C hield. Daarna roerde men het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en extraheerde daarna 35 met methyleenchloride. De samengevoegde organische lagen 8301289 13 werden gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Het vaste residu werd uit ethanol herkristalliseerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 174-177° C, werd verkregen.

5 De volgende verbindingen werden op analoge wijze of op een andere, hiervoor beschreven wijze, bereid 10 8301289 14 ö CS ö

✓“N CU O

es +J r**

CS EU rH I

o cu <r w B Γη ca f -- —tC---/g o g O -!-l f3 ·γ4 Ö τ3 ή Ό cn en co en ·ι-ι ·η Ti *h en 33 33 33 S3 c-s c-1 •'I ^

pP ö UOUOOJ-IO

W M4 U <3) M

-----}4 M ft M

O >r *r4 fs es cn cn cn en S ft ft ft pi ffi 33 33 33 ___jjj_U O U_ r"ï

O

II

>-c II ·*> ~ cs N /"s w es 33 π) o m w _ •ü ··

rl U IO

OJ f3 O CS

m B 3 ca ft>— — LT) S33

CS <D

<! O *H

11 1—1

i-H S3 O

(U VO Pi 8 —--

H

r*· ï-- <3 § ι—1 I—1 ï—I r—I r-l rH pi d 33 en Ö f3 fi f3 S3 m 3 es CÖ <U 0) 0) <U es

Φ ΜΗ CJ O »« ft ft ft U

μ---,

O

2 -d- cn oncncncncn cn cn ?pi 33 33 33 W 33 33 33 33 cu ö cjoaoouu t3 _.___,_ f3 ‘HfeT 33 33 33 ft 33 33 33 33 Ό •rl ,_l"· 1 “Tl i—... -.· . I- . - —

<U

S O ) - -----^ ,n Pi es j ca ’ ft I cd f3 O ft N rQ 00 H fi *< > *cd ,Ο u d «J W M J3 s-/ " “ < " ^ 8301289 * 15

Voorbeeld F

2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-3-acetylindool (verbinding met formule 3b)

Men voegde aan een mengsel van 0,77 ml (13,45 5 mmol) azijnzuur en 0,17 g (1,47 mmol) 85 % fosforzuur in 10 ml acetonitril bij kamertemperatuur 1,9 ml (13,45 mmol) trifluorazijnzuuranhydride toe. Men roerde bet mengsel gedurende 15 minuten en druppelde hieraan daarna 1,0 g (4,42 mol) 2-(3-ethyl-5-methyl-nsoxazolyl)-indool in 10 ml aceto-10 nitril toe. Men roerde het mengsel 3,5 uur bij kamertempera tuur, goot het daarna uit in water en extraheerde met ether.

De etherextrakten werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. De verkregen olie werd door silicagel onder toepassing van een mengsel 15 van 10 % methanol en methyleenchloride gefiltreerd. Het oplos middel werd verdampt en de verkregen olie werd opgelost in ether. De oplossing werd gewassen met een 10 % oplossing van natriumbicarbonaat water, ontkleurd met houtskool , gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verminderde druk 20 ingedampt. De verkregen olie kristalliseert door behandeling met ether, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 170-171° C, werd verkregen.

Volgens een andere methode voegde men 41,8 g (0,0163 mol) zilvertrifluormethaansulfonaat in porties toe 25 aan een oplossing van 33,5 g (0,148 mol) 2-(3-ethyl-5-methyl- 4-isoxazolyl)-indool in 450 ml methyleenchloride. Daarna druppelde men aan de verkregen suspensie 12,8 g (0,163 mol) acetylchloride in 50 ml methyleenchloride toe. Tijdens het toevoegen steeg de temperatuur tot 35° C. Na het toevoegen 30 roerde men het mengsel 4 uren bij kamertemperatuur en fil treerde het daarna. Het filtraat werd gewassen met 150 ml van een 2 N natriumhydroxydeoplossing in water, water en een 2 N oplossing van natriumhydroxyde in water, daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat en tenslotte onder 35 verminderde druk ingedampt, waardoor een olie werd verkregen.

8301289 16

De olie werd uit ether gekristalliseerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt 170-173° C, werd verkregen.

Voorbeeld G

3-dimethylamino-1-Q-~(3-ethy1-5-methy1-4-isoxazoly1)-indool- 3-yl7~1-propanon (verbinding met formule 2).

Men verhitte een mengsel van 12 g (0,045 mol) 2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-3-acetylindool, 4 g (0,049 mol) dimethylamine.hydrochloride en 0,5 ml geconcentreerd zoutzuur in 70 ml ethanol onder terugvloeiing en voegde hieraan daarna in porties gedurende 5 uren 14 g (0,470mol) paraformaldehyde toe. Men verhitte het verkregen mengsel nog 24 uren onder terugvloeiing, koelde het af en dampte het onder verminderde druk in . Daarna werd het verkregen residu opgelost in 300 ml methyleenchloride en gewassen met 200 ml 2 N zoutzuur. Het waterige zuur werd afgekoeld en met een 2 N oplossing van natriumhydroxyde alkalisch gemaakt en met methyleenchloride geextraheerd.

De organische laag werd boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd uit ether gekristalliseerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 146-148° C, werd verkregen.

De volgende verbindingen werden op overeenkomstige wijze of op een andere wijze, zoals hiervoor beschreven, bereid.

8301289 17

Tabel B

(* als bereid in de voorbeelden F + G) verbin- I 2 ding R* Rj R4 R5 3b R2 R3 Z2=(CH2)2 5--------- i) * 20 H CH C H smelt- CH CH smeltpunt: P^t: 146-148° 173° j) H ch3 fenyl CH3 CH3 10 k) H CH3 CH3 CH3 CH3 l) H CH3 C^^ pyrrolidino m) F CH3 fenyl CH3 CH3 n) 2-naftyl H - - CH3 CH3 o) o-bifeiyl H - - CH3 CH3 15

Voorbeeld H

H,N-dimethy 1-2-(2-nafty 1-3-indoo-l) glyoxamide (verbinding met formule 2).

20 Men koelde een oplossing van 11,0 ml (0,123 mol) oxalylchloride in 150 ml tetrahydrofuran af tot 5° C en daarna werd hieraan 27,0 g (0,111 mol) 2-(2-naftyl)-indool in 150 ml tetrahydrofuran toegedruppeld, terwijl men de temperatuur tussen 0 en 10° C hield. Men liet het mengsel 25 2 uren bij kamertemperatuur roeren, koelde het daarna af tot 10° C en voegde hieraan snel 100 ml van een 40 % oplossing van dimethylamine in water toe. Vervolgens roerde men het mengsel I uur bij kamertemperatuur en scheidde de fasen .

De tetrahydrofuranlaag werd gewassen met een oplossing van 30 natriumchloride en de waterlaag met methyleenchloride. Daar na werden de organische lagen samengevoegd en gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. Het verkregen vaste produkt werd met ether behandeld, waardoor de in de 8301289 18 titel genoemde verbinding, smeltpunt: 208-210° C, werd verkregen,

De volgende verbindingen werden op analoge wijze of op een andere, hiervoor beschreven wijze, bereid.

5

Tabel C

0* als bereid in H) 10 krerbin- R [ΊΓ ill Γ R." |ÏT rI Ö 1 2 3 4 5 iing (Zt= -G-) p)* 2-naftyl H CH CH. - - smeltpunt: •^-3 wyj» ''»«» n 208-210

15 q) o-bifenyl H

r) p-bifenyl H

s) o-benzyl-

fenyl H

t) 2-fluore-

20 nyl H

u) 5-indanyl H

v) naftyl F

w) „ CH3 x) „ ch3c 25 y) de groep met for- 'v’ γ mule 20 H . CH_ fenyl z) naftyl H pyrrolidino - aa) „ H piperidino - - ab) „ R morfolino - - 30

Voorbeeld I

De methylestér van 2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolyl- X -oxo- indool-3-butaanzuür (verbinding met formule 10).

35

Men druppelde aan een oplossing van 59,4 g 8301289 * 19 (0,45 mol) mono-methylsuccinaat in 300 ml ace toni tril 5,5 g 85 % fosforzuur toe en druppelde daarna 63,5 ml (0,45 mol) trifluorazijnzuuranhydride toe. Men roerde het mengsel 15 minuten bij kamertemperatuur en druppelde daarna hieraan 5 33,9 g (0,15 mol) 2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxazoly|)indool in 300 acetonitril toe. Vervolgens roerde men het mengsel een nacht bij kamertemperatuur, waarna men 1,5 1 water en 1 1 ether toevoegde. De lagen werden gescheiden en de ether werd met water gewassen en door toevoegen van vast natriumcarbo-10 naat en water alkalisch gemaakt. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en de lagen werden gescheiden, de ether gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt, waardoor men de in de titel genoemde verbinding verkreeg.

15

Voorbeeld J

2- (3-ethyl-5-methyl-4-isoxazo]yl)- %-oxo-indool-3-butaanzuur (verbinding met formule 9).

20 Men voegde aan een oplossing van de methyl- ester van 2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)- ^-oxo-indool- 3- butaanzuur in 250 ml methanol 250 ml van een 2 N natrium-hydroxydeoplossing toe, verhitte het mengsel 15 minuten op een temperatuur tussen 40 en 45° C en roerde daarna 1 25 uur bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men ether en water aan het mengsel toe en scheidde de lagen, waste de etherlaag met water en waste de samengevoegde waterlagen met ether, behandelde met houtskool en filtreerde door Celite. De waterige, basische oplossing werd door zorgvuldig 30 toevoegen van geconcentreerd zoutzuur zuur gemaakt. De waterige zure oplossing werd gewassen met water, een natrium-chlorideoplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. De verkregen schuim werd gekristalliseerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smelt-35 punt: 98-110° C, werd verkregen.

8301289 20

Voorbeeld K , 2- (3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-N,N-dimethyl- Q -oxo-indool- 3- butaanamide (verbinding met formule 2).

Men behandelde een oplossing van 978 mg (0,003 5 mol) 2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-^-oxo-indool-3- butaanzuur in 15 ml methyleenchloride met 345 mg (0,003 mol) N-hydroxy-succinimide en druppelde hierbij 615 mg (0,003 mol) dicyclohexylcarbodiimide in 10 ml CH^Cl^ toe. Daarna roerde men het mengsel 5 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens werd 10 het mengsel gefiltreerd, de filterkoek gewassen met CH2C12 en de gecombineerde CK^C^ la§en werden toegedruppeld aan 20 ml van een 40 % oplossing van dimethylamine in water en 20 ml CH^Cl. Men roerde het mengsel,gedurende een nacht, voegde water toe, scheidde de lagen, waste de CI^C^ met 15 water, een natriumchlorideoplossing, droogde boven magne- siumsulfaat, filtreerde en dampte in. Door kristalliseren van het residu verkreeg men de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt: 144,5-148° C.

20

Voorbeeld I

4- amino-3-£3- (2-dimethy lamino-1 -hydroxyethy 1) -indool-2-y ij— 3-hexeen-2-on (verbinding no. 1).

Men hydrogeneerde een mengsel van 3,1 g 25 (0,01 mol) üi -dime thylaminomethy1-2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxa- zolyl)-indool-3-methanol en 0,31 g 5 % palladium op kool in 70 ml ethanol bij 3,5 kg/cm^ en 25° C totdat volgens dunne-laag chromatografie geen uitgangsmateriaal meer aanwezig was (3 dagen). Daarna filtreerde men het mengsel door Celite 30 en waste de Celite met ethanol. Vervolgens werden de samen gevoegde ethanolfiltraten onder verminderde druk ingedampt en de verkregen olie uit ether gekristalliseerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 90-104° C werd verkregen.

35 Op overeenkomstige wijze kunnen de volgende 8301289 β 21 verbindingen worden verkregen (R = de groep met formule 20a).

5 Iverbin- m X R, BL rI ΪΓ rI p——— 1 2 3 4 5 iing 1 (ii) 1 OH H CH3 CH3 CH3 f enyl 1 (iii) 1 OH F CH3 CH3 GH3 Cfo J0 1 (iv) 1 OH CH3 CH3 CH3 CH3 j i (v) i oh ch3o ch3 ch3 ch3 ! c2h5 1 (vi) 1 OH H morfolino CH C Η, | J ém 3 1 (vii) 1 OH H pyrrolidino CH3 smeltpunt: 177-179° 1 (viii) 1 OH H piperidino CH3 C^H^ 1 (ix) 1 OH H CH3 CH3 C2H5 CH3 smeltpunt: 184-185° 20

Voorbeeld II

4-amino-3-Z3-(3-dimethylaminopropyl)-indool-2-ylL7-4-methyl- 3-buteen-2-on (verbinding no. 2(i)).

Men hydrogeneerde een mengsel van 3,6 g 25 (0,01 mol) 2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-3-(dimethylamfno- propyl)-lH-indool en 0,75 g Raney nikkel in 75 ml methanol bij 3,5 kg/cm en 25° C totdat volgens dunnelaag chromatogra-fie geen uitgangsmateriaal meer aanwezig was (18 uren). Daarna werd het mengsel gefiltreerd door Celite en het Celite 30 werd gewassen met methanol . De samengevoegde methanolfiltra- ten werden onder verminderde druk ingedampt en de verkregen olie werd uit ethanol gekristalliseerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding, smeltpunt : 268-269° C, werd verkregen.

35 Op overeenkomstige wijze werden de volgende 8301289 22 verbindingen bereid, waarin R een groep met formule 20a voorstelt.

5 verbin- m X R, R„ R„ R. Rc J 1 2 3 4 5 ding 2(ii) 1 Η H CH3 CH3 CH3 2 (iiii 1 Η H C&3 CH3 CH3 fenyl smeltpunt: 10 222-224° 2(iv) 1 H F CH3 CH3 CH3 fenyl 2(v) 1 H CH3 Cïï3 CH3 CH3 fenyl 2 (vil 1 H CH30 CH3 CH3 CH3 fenyl 2(vii) 1 ïï ïï morfolino CH3 fenyl ^ 2(viii) 1 ïï ïï piperidino Cïï3 fenyl 2(ix) 2 ïï ïï Cïï, CH» Cïï_ C_ïïc smelt-

3 3 3 ZO

punt: 158-159,5° _________1 20

Voorbeeld III

2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-indool.

25 Men voegde een oplossing van 2,0 g (0,0054 mol) N,N-dimethyl-2-(5-methyl-3-fenyl-4-isoxazolyl)-3-indoolpropion-amide in 80 ml tetrahydrofuran druppelsgewijze toe aan een suspensie van 0,82 g (0,0216 mol) lithiumaluminiumhydride in 40 ml tetrahydrofuran, waarbij men de temperatuur tussen 30 20 en 25° C hield. Na de toevoeging roerde men het reaktie- mengsel 2 uren bij kamertemperatuur, koelde af en schrok het reaktiemengsel af door toevoegen van 2 ml water in 20 ml tetrahydrofuran. ïïet verkregen mengsel werd gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt. ïïet vaste residu 35 werd herkristalliseerd uit ethanol, waardoor 2-(5-methyl-3- 8301289 23 fenyl-4-isoxazolyl)-3-(3-dimethylaminopropyl)-indool, smeltpunt: 156-157° C, werd verkregen.

5 Voorbeeld IV

2- (3-ethyl-5-metbyl-4-isoxazolyl) -3- (3-dimeth.ylaTninopropy 1) -indool.

Men druppelde een mengsel van 5,0 g (0,015 mol) 3- dimethyl-amino-l-£2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-indool- 10 3-yl/-1 -propanon in 120 ml tetrahydrofuran toe aan een onder terugvloeiing verhit mengsel van 2,0 g lithiumaluminium-hydride (0,053 mol) en 200 ml tetrahydrofuran. Het door samenvoegen verkregen mengsel werd 1 uur onder terugvloeiing verhit, afgekoeld in een ijsbad en afgeschrokken door zorgvuldig 15 toevoegen van 7 ml water. Vervolgens werd het mengsel ge filtreerd door Celite en het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestilleerd, waardoor men een olie verkreeg, die langzaam uitkristalliseerde. De kristallen werden behandeld met ether, waardoor 2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-20 3-(3-dimethylaminopropyl)-indool, smeltpunt: 131-133° C, werd verkregen.

Voorbeeld V

25 3-dimethylamino-l-Z2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxazolyl)-indool- 3-yl7~I-propanol.

Men koelde een suspensie van 816 mg (0,022 mol) lithiumaluminiumhydride in 125 ml tetrahydrofuran in een stikstofatmosfeer af tot 5° C en druppelde hieraan 3,5 30 g (0,011 mol) 3-dimethylamino-l-/2-(3-ethyl-5-methyl-4-isoxa- zolyl)-indool-3-y!7-l-propanon in 125 ml tetrahydrofuran toe, terwijl men de temperatuur tussen 5 en 8° C hield. Vervolgens roerde men het verkregen mengsel 4 uren bij een temperatuur tussen 0 en 5° C, koelde daarna af tot -50° C 35 en schrok af door toevoegen van 10 ml van een verzadigde 8301289 24 magnesiumsulfaatoplossing. Daarna verwarmde men het mengsel tot kamertemperatuur, filtreerde en dampte het filtraat ader wnmidede druk droog. Het verkregen residu werd opgelost in methyleenchlo-ride, gewassen met water, gedroogd hoven magnesiumsulfaat, 5 gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd uit ether gekristalliseerd, waardoor 3-dimethylamino- 1- [2-(3-eth.y l-5-methyl-4-isoxazoly 1) -indool-3-yl7-1-propanol, smeltpunt: 166-169° C, werd verkregen.

10

Voorbeeld VI

2- (3-ethy1-5-methy1-4-isoxazoly1)-3-(4-dimethylaminobutyl)-indool.

_ Men druppelde een oplossing van 5,3 g (0,015 15 mol) 2-(3-eth.y 1-5-methyl-4-isoxazolyl)-N,N-dimethy 1-^-oxo- indool-3-butaanamide in 25 ml droge tetrahydrofuran toe aan een onder terugvloeiing verhitte suspensie van 1,71 g (0,045 mol) lithiumaluminiumhydroxyde in 50 ml tetrahydrofuran.

Na het toevoegen verhitte men het mengsel 2 uren onder terug-20 vloeiing, koelde het daarna af en schrok het af door toevoe gen van ethylacetaat, een 2 N oplossing van natriumhydroxyde en water. Het mengsel werd gefiltreerd en de tetrahydrofuran werd verdampt. Het verkregen residu werd opgelost in CH^Cl^, gewassen met water, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefil-25 treerd en ingedampt. Het verkregen residu werd opgelost in ether en met gasvormig HC1 omgezet in het hydrochloride, waardoor de in de titel genoemde verbinding als hydrochloride, smeltpunt: 155,5-157,5° C, werd verkregen.

30

Voorbeeld VII

2-(2-naftyl)-3-/S-(N,N-dimethylamino)ethyÏJ-indool.

Men verhitte een suspensie van 4,5 g (0,0119 mol), lithiumaluminiumhydride en 800 ml tetrahydrofuran in 35 een stikstofatmosfeer pp 55° C en voegde hieraan in porties 8301289 25 gedurende 10 minuten 10,0 g (0,029 mol) N,N-dimethyl-2-(2-naftyl)-3-indoolglyoxamide toe. Daarna verhitte men het mengsel 2 uren onder terugvloeiing, koelde het af tot -60° C en schrok het af door zorgvuldig toevoegen van 150 ml van 5 een verzadigde magnesiumsulfaatoplossing. Men verwarmde het mengsel tot kamertemperatuur en filtreerde het door Celite en waste de Celite met methyleenchloride. De lagen in het filtraat werden gescheiden en de waterlaag werd gewassen met methyleenchloride. Vervolgens werden de organische 10 lagen samengevoegd, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefil treerd en ingedampt. Het residu werd behandeld met ether en het verkregen vaste produkt werd uit ethanol herkristal-liseerd, waardoor de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 185-186° C werd verkregen.

15

Voorbeeld VIII

2-(2-naftyl)-3-/1-hydroxy-2-(Ν,Ν-dimethylamino)ethylj-indool.

Men koelde een suspensie van 4,5 g (0, 119 mol) 20 lithiumaluminiumhydride in 800 ml tetrahydrofuran in een stikstofatmosfeer af tot 4° C en voegde hieraan in porties gedurende 5 minuten 10,0 g (0,029 mol) N,N-dimethyl-2-(2-naftyl)-3-indoolglyoxamide toe, waarbij men de temperatuur beneden 10° C hield. Daarna roerde men het reaktiemengsel 25 2 uren bij 5° C, koelde vervolgens af tot -60° C en schrok af door toevoegen van 150 ml van een verzadigde magnesium-sulfaatoplossing. Daarna verwarmde men het mengsel tot kamertemperatuur, filtreerde door Celite en waste de Celite met methyleenchloride. De lagen in het filtraat werden ge-30 scheiden en de waterlaag werd met methyleenchloride gewas sen. Vervolgens werden de organische lagen samengevoegd, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt.

Het residu werd met ether behandeld en het verkregen vaste produkt werd over silicagel gechromatografeerd, waardoor 35 2-(2-naftyl)-3-/'l-hydroxy-2-(N,N-dimethylamino)ethyl7- indool, 8301289 26 smeltpunt: .172-174° C, werd verkregen.

De volgende verbindingen werden analoog aan de hiervoor gegeven voorbeèlden III-VI verkregen.

5 _ __________________ verbin- m 10 R Rj ^3 ^4 ^5 ding 9 2 H 20 H CR3 CR3 CH3 CH3 10 10 2 H F CH3 Cïï3 Cïï3 fenyl 11 2 H H morf olino CH3 fenyl 12 2 Η H pyrrolidino CR^ fenyl 13 2 Η H piperidino CH3 fenyl 14 2 R H pyrrolidino CH3 15 15 2 OH H CH3 CHg CH3 fenyl 16 2 OR ’ F CH3 CH3 C&3 17 2 H 2-naf - tyl H CH3 CH3 18 2 R o-bi- fenyl H CH3 CH3 - - 20_ 19 2 OH 2-naf- tyl H CH3 CH3 20 2 OH o-bi- fenyl H CH3 CH3 - - 21 1 H „ H CH- CH„ - - - smeltpunt: 3 3 159-161 25 22 1 H p-bi- fenyl H CH„ CH, - - smeltpunt: 3 3 166-167 23 1 R o-ben-· zylfe- nyl H CH3 CH3 30 24 IR 2-fluo' renyl H CH3 CH3 - - 25 1 R 5-in- j danyl H CH3 CH3 - - 26 1 H 2-naf* tyl F CH3 CH3 35 27 1 H „ CH3 CH3 CH3 - - 8301289 - .* 27 (vervolg) tabel 128 1 H 2-naf- CH30 CH3 CH3 5 f 29 1 H ty^ H pyrrolidino 30 I H „ H piperidino 31 1 H ,, H morfolino 32 1 OH o-bi- fenyl H CH. CH, - - smeltpunt: 3 3 166-168 10 33 1 OH p-bi- fenyl H CH3 CH3 - “ 34 1 OH o-ben- zylfe- nyl H CH3 CH3 - - 35 1 OH 2-fluoc· 15 fe- nyl H CH3 CH3 36 1 OH 5-lnda- nyl H CH3 CH3 - ~ 37 1 OH 2-naf- tyl F CH3 CH3 20 38 1 OH 2-naf- tyl CH3 CH3 CH3 - - 39 1 OH „ CH30 CH3 CH3 40 I OH „ H pyrrolidino 41 1 OH „ H piperidino 42 1 OH „ H morfolino - - _ 30 8301289

Claims

1. Verbindingen met formule 1, waarin Rj een waterstof-, fluor- of chlooratoom , een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen of een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen en R2 en R^, onafhankelijk van elkaar, een alkylgroep met 5 1-4 koolstofatomen voorstellen, of waarin R2 en R^ tezamen met het aangrenzende stikstofatoom een pyrrolidino-, piper-idino-, hexamethyleenimino- of morfolinogroep vormen en a) R een groep met formule 20 en X een waterstofatoom voorstellen en m = 2, 3 of 4, of 10 b) R een bifenyl-, naftyl-, benzylfenyl-, indanyl- of fluorenylgroep of een groep met formule 20a en X een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstellen en m = 1, 2, 3 of 4, waarbij in de formules 20 en 20a R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen en

15 R^ een waterstofatoom, een alkylgroep met 1-4 koolstof atomen, een fenylgroep of een fenylgroep die door halogeen, alkyl met 1-4 koolstofatomen en/of alkoxy met 1-4 koolstofatomen is gesubstitueerd, voorstellen, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout. 20

2, Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een groep met formule 20a voorstelt, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.

3, Verbindingen volgens conclusie 2, waarin R^ een methylgroep en R,. een ethyl- of fenylgroep voorstel- 25 len, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditie zout.

4. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een naftylgroep voorstelt, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout.

5. Verbindingen v eigens conclusies 2-4, waarin m - 1, in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout. 8301289 ' 29 --

6. Verbindingen volgens een der conclusies 1-5, waarin Rj een waterstofatoom is. 7. 2-(3-Ethyl-5-methy1-isoxazoly1) -3-(3-di-methylaminopropyl)-indool, 2-(2-nafty1)-3-/2JN,N-dimethy1- 5 amino)-ethylj-indool, 4-amino-3-/3-(3-dime thy1aminopropy1)- indool-2-yl7-3-hexeen-2-on en 4-amino-3-/3-(2-dimethylamino-l-h.ydroxyethyl)-indool-2-yl7-3-hexeen-2-on, in de vorm van een vrije base of zuuradditiezout.

8. Werkwijze voor het bereiden van een aroma- 10 tische verbinding, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens conclusie 1 in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout bereidt door a) indien R een groep met formule 20a voorstelt, een verbinding met formule lp, waarin R^, R^, R^, R^,

15 R^, X en m de in formule 1^gedefinieerde betekenissen hebben, in aanwezigheid van een katalysator met waterstof te reduceren, of b) indien R een bifenyl-, naftyl-, benzyl-fenyl-, indanyl- of fluorenylgroep of een groep met formule 20 20 voorstelt, een verbinding met formule 2, waarin Rj, R2 en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, R' een bifenyl-, naftyl-, benzylfenyl-, indanyl- of fluorenylgroep of een groep met formule 20 voorstelt en hetzij Zj een groep met formule 16 of weergeeft en een direkte binding 25 is, hetzij Zj een direkte binding en Z^ een (C^m groep weergeeft, waarin m een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, te reduceren en de aldus verkregen verbinding in vrije basevorm of in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.

9. Farmaceutisch preparaat dat een of een 30 aantal verbindingen volgens een der conclusies 1-7 in vrije basevorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager, bevat.

10. Werkwijze voor het behandelen van diabe- 35 tes door remming of tegengaan van post-prandiale hyper- 8301289 * 30 glykemie door toediening van een of een aantal verbindingen met formule 1 in vrije base vorm en/of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.

11. Verbindingen volgens een der conclusies 5 1-7 in vrije basevorm of in de vorm van een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan voor toepassing als geneesmiddel.

12. Verbindingen volgens een der conclusies 1-7 in vrije base-vorm of in de vorm van een farmaceutisch 10 aanvaardbaar zuuradditiezout voor toepassing als anti-diabeti- cum.

13. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 15 / 8301289 ft ί Ra X Rg. yCH-(CH^-N·^ * R, CH-iCH^-w/ ‘ L I I Xr> ro—if \r. ^'V'r 1 Wk/'* o „ H s° 1p _ n /R* J-=-tr Vw ^ ^ΛνΛ„, 2 -C = C(OH)R^ 0 H 2 C^NH 8 -C-(CH^.( ^ YHh —C—CO —Ri Ri 16 XX ?<»,,* * 20 ' 20a H n \ / 3a — B — ,"fjT_L + fc0Y^ —*“ 3 a . R‘ 12 -C- 4 *1.^ cochs ΧΪΧ , t NH(R^)N overmaat(CHOlp 7 fe|3(an μ “ (of als zout) ' —D— 3b 11 R, Όζχ, + ch»cov'—^3b

4 H 13 R1 - (CHi) CO OH YVl," -^38(2,-^) 830 1 28 9 k5^N^R' H

5 Sandoz A.G. te Bazel, Zwitserland _______________ V η- * -F— COORt R, Λ CHj-CH JnmerasUS (m= 2) XXX, ^ _r — H 6 ü /CHi ^coor4 x'CHzN-v + CHj -—*.

6 \ || \ XCHi ^CO0Rt R‘ 14

7 — H — Riv^n XXl * “*»4 -- 7 -I- " 4 x 0 0 r,Y^^_J-(ch,)w— cooh* hn(r^3)_^2 (2i=- c-(ch^„) W\'9 " H 3 —J- 0 R1 _ I' -|T- C-(CH2) — COOR, -^ 9 -K- , ^COOH ΧΧλ,. * lC^" -* "Ο H ^COORi 4 15 830 1 28 9 Sandoz A.G. te Bazel, Zwitserland