Procédé de préparation d'un dérivé du 1, 3-propane-diol
La présente invention a pour objet un procédé de préparation du dicarbamate de 2-méthyl-2-phényl1, 3-propanesdiol, qui est un nouveau comlposé orga- nique possédant une activité antispasmodique d'une intensité inhabituelle.
Ce composé est un solide cristallisé blanc soluble dans la plupart des solvants organiques, mais peu soluble dans l'eau. Il forme des solutions tstables dans l'eau et les solvants organiques. Par chauffage ou ébullitilon avec les acides ou les bases, il s'hydrolyse avec formation du 1, 3-propane-diol disubstituté en 2, 2 correspondant, d'ammoniaque et d'anhydride carbonique.
Le composé est préparé, selon l'invention, par réaction d'échange d'ester entre le 2-méthyl-2-plhényl- 1, 3-propane-diol et un uréthane de faible poids moléculaire. Dans cette réaction, l'alcool de faible poids moléculaire contenu dans deux équivalents d'unréthane est remplacé par le 2-méthyl-2-phényl-1, 3-propane- diol avec formaiton du dicarbamate désiré.
Le 2-méthyl-2-phényl-1,3-propane-diol utilisé dans la fabrication du composé nouveau peut être préparé par un procédé quelconque connu, tel que, par exemple, par réduction die l'ester malonique disubstitué correspondlant ou par condensation de la formaldéhyde et de l'aldéhyde hydratropique.
Exemple :
On dissout 16, 6 g de 2-méthyl-2-phényl-1, 3-pros pane-dia et 19 g d'éthyl-uréthane dans 200 cc de toluène anhydre. On ajoute 1 g d'isopropylate d'aluminium et on distille le mélange, de manière à chas- ser l'éthanol formé dans la condensation de l'éthyl uréthanne avec le diol. L'éthanol distille sous forme d'azéotrope avec le toluène bouillant environ à 77 C.
On poursuit la distillation jusqu'à élimination de sensiblement la quantité théorique d'éthanol. On chasse le toluène du mélange par distillation sous pression réduite et on épuise le résidu à l'aide d'un mélange hydro-isopropanolique chaud. On laisse refroidir la solution chaude et on obtient environ 6 g de dicarbamate purifié sous forme d'un solide cristallisé blanc, légèrement soluble dans l'eau à la tempe- rature ambiante et possédant un point de fusion de 110-112 C.
Analyse :
Calculé pour C12H16N2O4 : N = 1 1, 1'@/o
Trouvé : N = 10, 6 ouzo
L'essai de ce compos6 sur des animaux d'expérience appropriés, tels que la souris, quant à sa faculté de prévenir les attaques survenant au cours de l'électrochoc, montre qu'il possède dles propriéltés antispasmodiques remarquables. IL exerce également une action de, relaxation sur les muscles.
Le composé obtenu selon le procédé de l'inven tion est principalement destiné à l'administration par voie orale, sous forme de pilules, de comprimes ou do capsules préparés selon les procédés bien connus.
On peut le dissoudre dans un solvant convenable tel qu'un mélange d'eau et de polyéthylène-glycol, de manière à obtenir une solution propre à l'adminis- tration par inection ou par voie rectale.
Le produit de départ peut être préparé comme suit :
On dissout 53, 6 g d'aldéhyde hydratropique et 87 g de solution de formaldéhyde à 37 /o dans 150cc d'alcool. On ajoute cette solution en l'espace de vingt minutes à une solution de 30 g d'hydroxyde de postas- sium dans 150 cc d'alcool. On chauffe le mélange ainsi obtenu au reflux pendant deux heures et on chasse l'alcool par distiuation. On épuise le résidu que l'on effectue un échange d'ester entre le 2méthyl-2-phényl-1,3-propane-diol et un uréthane de faible poids moléculaire.
Process for the preparation of a derivative of 1, 3-propanediol
The present invention relates to a process for the preparation of 2-methyl-2-phenyl1, 3-propanesdiol dicarbamate, which is a novel organic compound possessing antispasmodic activity of unusual intensity.
This compound is a white crystalline solid soluble in most organic solvents, but sparingly soluble in water. It forms stable solutions in water and organic solvents. By heating or boiling with acids or bases, it hydrolyses with formation of the corresponding 1,2-disubstituted 1, 3-propanediol, ammonia and carbon dioxide.
The compound is prepared according to the invention by an ester exchange reaction between 2-methyl-2-plhenyl-1, 3-propanediol and a low molecular weight urethane. In this reaction, the low molecular weight alcohol contained in two equivalents of unrethane is replaced by 2-methyl-2-phenyl-1, 3-propanediol with formation of the desired dicarbamate.
The 2-methyl-2-phenyl-1,3-propanediol used in the manufacture of the novel compound can be prepared by any known method, such as, for example, by reduction of the corresponding disubstituted malonic ester or by condensation. formaldehyde and hydratropic aldehyde.
Example:
16.6 g of 2-methyl-2-phenyl-1, 3-pros pane-dia and 19 g of ethyl-urethane are dissolved in 200 cc of anhydrous toluene. 1 g of aluminum isopropoxide is added and the mixture is distilled, so as to remove the ethanol formed in the condensation of ethyl urethane with the diol. Ethanol distilled as an azeotrope with toluene boiling at about 77 ° C.
The distillation is continued until substantially the theoretical amount of ethanol has been removed. Toluene is removed from the mixture by distillation under reduced pressure and the residue is depleted with a hot hydro-isopropanol mixture. The hot solution is allowed to cool and about 6 g of purified dicarbamate are obtained as a white crystalline solid, slightly soluble in water at room temperature and having a melting point of 110-112 C.
Analysis:
Calculated for C12H16N2O4: N = 1 1, 1 '@ / o
Found: N = 10, 6 ouzo
Testing of this compound on suitable experimental animals, such as mice, for its ability to prevent attacks occurring during electroshock, shows that it has remarkable antispasmodic properties. It also exerts a relaxing action on the muscles.
The compound obtained according to the process of the invention is mainly intended for oral administration, in the form of pills, tablets or capsules prepared according to well-known processes.
It can be dissolved in a suitable solvent, such as a mixture of water and polyethylene glycol, so as to obtain a solution suitable for administration by injection or rectally.
The starting material can be prepared as follows:
53.6 g of hydratropic aldehyde and 87 g of a 37% solution of formaldehyde are dissolved in 150 cc of alcohol. This solution is added over the course of twenty minutes to a solution of 30 g of postasium hydroxide in 150 cc of alcohol. The mixture thus obtained is heated under reflux for two hours and the alcohol is distilled off. The residue is depleted by an ester exchange between 2methyl-2-phenyl-1,3-propanediol and a low molecular weight urethane.