Procédé de préparation d'éthers de la 5-hydroxyméthyl-2-oxazolidone
Le brevet No 363345 décrit un procédé de préparation d'éthers de la 5-hydroxyméthyl-2-oxazoli- done, par condensation d'un dérivé oxyméthyi- alcaaediol-1,2 avec de l'uréthane, à haute température et en présence d'un alcoolate métallique comme agent de condensation.
On a trouvé maintenant que l'on peut, d'une part, substituer l'uréthanne par l'urée et, d'autre part, se passer d'un agent de condensation, bien que la présence de celui-ci augmente le rendement de la réaction. En outre, on a trouvé que parmi les agents de condensation utilisables, l'amidure de sodium en constitue un avantageux.
Basée sur les constatations ci-dessus, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'éthers de la 5-hydroxyméthyl-2-oxazolidone de formule:
EMI1.1
dans laquelle R est un radical aromatique, alicyclique ou aliphatique substitué ou non.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on condense un éther de formule: R-O-CH2-CHOH-CH20H dans laquelle R a la mme signification que ci-dessus, avec de l'urée, à haute température.
La condensation, bien que s'effectuant de pré- férence en l'absence d'un agent de condensation, peut tre exécutée en présence d'un tel agent, en particulier en présence d'amidure de sodium, ce qui en améliore le rendement. Les autres agents de con- densation tels que les alcoolates métalliques (spécialement alcalins) conviennent aussi.
Le procédé de l'invention peut tre représenté comme suit:
EMI1.2
Le produit de la réaction se solidifie par refroi pissement. L'éther dérivé peut en tre extrait par dissolution à chaud dans. l'eau ou dans les alcools inférieurs et recristallisation; les volumes d'eau nécessaires sont toutefois quatre à six fois plus grands que ceux d'alcools. Certains des éthers obtenus ont une activité pharmacologique qui les rendent susceptibles d'utilisations thérapeutiques.
Voici quelques exemples d'exécution du procédé de l'invention:
Exemple I
On prépare, comme agent de condensation, 2,6 g (0,013 mole) d'isopropylate d'aluminium par le procédé décrit plar Roger Adams, Organic Reactions II, page 198. On y ajoute simultanément 18, 2 g (0,1 mole) d'o-toloxy-propane-diol-1, 2 et 12,012 g (0,2 mole) d'urée. On chauffe le mélange progressivement et dès qu'il atteint 170 C, on régularise la réaction en élevant peu à peu la température, de façon qu'après trois heures elle atteigne 2050 C.
Après refroidissement, on ajoute au produit de la réaction, qui se présente sous forme d'une pâte solidifiée, environ 100 g d'alcool à 960, chaud. On filtre la solution à chaud. Par refroidissement, elle abandonne un produit qui, recristallisé dans de l'eau, donne des cristaux incolores, point de fusion 1301310 C (corrigé).
Exemple 2
On mélange 19,8 g (0,1 mole) de (o-méthoxy phénoxy)-propanediol-1,2 et 12,012 g (0,2 mole) d'urée, puis on chauffe pour élever la température du mélange jusqu'à 1600 C. On fait alors monter lentement la température de telle façon que, au cours d'un temps de réaction de quatre heures, elle atteigne 2050 C. On laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On dissout le produit de la réaction, solidifié, dans environ 100 cm3 d'alcool à 960, chaud. La solution est filtrée à chaud et, par refroidissement, on obtient un produit cristallin qui, recristallisé une fois dans de l'alcool éthylique, donne des cristaux aciculaires ou lamiiaiformes, incolores, de point de fusion 145-1460 C (corrigé).
Exemple 3
On mélange 19,8 g (0,1 mole) de (o-méthoxy phénoxy)-propanediol-1,2, 12 g d'urée (0,2 mole) et 0, 50 g (0,013 mole) d'amidure de sodium; on chauffe le tout pour élever la température du mélange jusqu'à 1600 C. On fait ensuite monter lentement la température de façon qu'au cours d'un temps de réaction de quatre heures, elle atteigne 2100 C. On laisse refroidir jusqu'à la température ambiante. On verse le produit de la réaction, solidifié, dans environ 450 cm3 d'eau chaude. La solution est filtrée, et, par refroidissement, on obtient avec un bon rendement un produit cristallin qui, recristallisé une fois dans de l'alcool éthylique, donne des cristaux aciculaires ou laminiformes, incolores, de point de fusion 145-1460 C (corrigé).
Process for the preparation of 5-hydroxymethyl-2-oxazolidone ethers
Patent No. 363345 describes a process for the preparation of ethers of 5-hydroxymethyl-2-oxazolidone, by condensation of a 1,2-oxymethyl-alcaaediol derivative with urethane, at high temperature and in the presence of a metal alcoholate as a condensing agent.
It has now been found that it is possible, on the one hand, to substitute the urethane by urea and, on the other hand, to dispense with a condensing agent, although the presence of the latter increases the yield. of the reaction. In addition, it has been found that among the condensing agents which can be used, sodium amide constitutes an advantageous one.
Based on the above findings, the present invention relates to a process for the preparation of 5-hydroxymethyl-2-oxazolidone ethers of formula:
EMI1.1
in which R is an aromatic, alicyclic or aliphatic radical, substituted or not.
This process is characterized in that an ether of formula is condensed: R-O-CH2-CHOH-CH20H in which R has the same meaning as above, with urea, at high temperature.
The condensation, although preferably carried out in the absence of a condensing agent, can be carried out in the presence of such an agent, in particular in the presence of sodium amide, which improves its yield. . Other condensing agents such as metal alcoholates (especially alkaline) are also suitable.
The process of the invention can be represented as follows:
EMI1.2
The reaction product solidifies on cooling. The derived ether can be extracted therefrom by dissolving hot in. water or in lower alcohols and recrystallization; however, the volumes of water required are four to six times greater than those of alcohols. Some of the ethers obtained have pharmacological activity which makes them susceptible of therapeutic uses.
Here are some examples of execution of the method of the invention:
Example I
As condensing agent, 2.6 g (0.013 mole) of aluminum isopropoxide is prepared by the method described by Roger Adams, Organic Reactions II, page 198. 18.2 g (0.1 mole) are simultaneously added thereto. ) o-toloxy-propanediol-1,2 and 12.012 g (0.2 mol) of urea. The mixture is gradually heated and as soon as it reaches 170 C, the reaction is regulated by gradually raising the temperature, so that after three hours it reaches 2050 C.
After cooling, about 100 g of hot 960 alcohol is added to the reaction product, which is in the form of a solidified paste. The hot solution is filtered. On cooling, it gives up a product which, recrystallized from water, gives colorless crystals, melting point 1301310 C (corrected).
Example 2
19.8 g (0.1 mole) of (o-methoxy phenoxy) -propanediol-1,2 and 12.012 g (0.2 mole) of urea are mixed, then heated to raise the temperature of the mixture to 1600 C. The temperature is then increased slowly so that, during a reaction time of four hours, it reaches 2050 C. The temperature is allowed to cool to room temperature. The solidified reaction product is dissolved in about 100 cc of hot 960 alcohol. The solution is filtered while hot and, on cooling, a crystalline product is obtained which, recrystallized once from ethyl alcohol, gives acicular or lamiaiform, colorless crystals, melting point 145-1460 C (corrected).
Example 3
19.8 g (0.1 mole) of (o-methoxy phenoxy) -propanediol-1,2, 12 g of urea (0.2 mole) and 0.50 g (0.013 mole) of amide are mixed. sodium; the whole is heated to raise the temperature of the mixture to 1600 C. The temperature is then slowly raised so that during a reaction time of four hours, it reaches 2100 C. It is allowed to cool to Room temperature. The solidified reaction product is poured into about 450 cm3 of hot water. The solution is filtered, and, by cooling, a crystalline product is obtained with a good yield which, recrystallized once in ethyl alcohol, gives acicular or laminiform, colorless crystals, with a melting point of 145-1460 C (corrected ).