Procédé de préparation du dicarbamate de 2-méthyl-2-sec. butyl-1, 3-propanediol
La présente invention a pour objet un procédé de préparation du dicarbamate de 2-méthyl-2-sec. butyl- 1,3 -propanediol, nouveau composé organique présentant des propriétés somnifères marquées comparativement aux autres composés de la classe des dicarbamates 2,2-disubstitués.
Le composé mentionné ci-dessus est un solide cristallin blanc, soluble dans la plupart des solvants organiques, mais soluble seulement à un faible degré dans l'eau. I1 forme des solutions stables dans l'eau et les solvants organiques. Par chauffage ou ébullition avec un acide ou un alcali, ce composé s'hydrolyse pour donner le 1,3-propanediol 2,2-disubstitué correspondant, de l'ammoniac et du dioxyde de carbone.
Ce composé est préparé, selon l'invention, en faisant réagir le 2-méthyl-2-sec.butyl- 1 ,3-propanediol avec du phosgène puis en traitant le produit résultant avec de l'ammoniac. La première étape du procédé peut être favorisée par addition, dans le milieu réactionnel, d'agents de fixation d'acides, par exemple l'hydroxyde de sodium, l'antipyrine ou une dialcoylaniline. L'ammoniac utilisé dans la seconde étape du procédé peut être anhydre ou aqueux.
Le 2-méthyl-2-sec.butyl-1,3-propanediol utilisé comme produit de départ, peut être préparé par un procédé connu, par exemple par réduction de l'ester malonique disubstitué correspondant. Il peut être obtenu comme suit:
On réduit, par un procédé connu, 92 g de malonate de diéthyl-sec.butyl-méthyle en utilisant 22,8 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un volume approprié d'éther éthylique anhydre. On traite le mélange avec 10 o/o d'acide sulfurique et on extrait les composants solubles dans l'éther. La solution éthérée est séchée, à l'aide d'un agent de dessiccation, et le résidu obtenu par élimination de l'éther est purifié par distillation sous pression réduite. Cette matière est encore purifiée par recristallisation.
On obtient environ 46 g de 2-méthyl-2-sec.butyl- 1,3 -propanediol sous forme d'un liquide incolore limpide, point d'ébullition 92 - 97e C (0,1 mm de pression). Indice de réfraction N2n6 = 1,4587. Solubilité dans l'eau: approximativement 0,5 O/o. Calculé d'après C8H8O2:
C 65,7 O/o ; H 12,4 O/o. Trouvé: C 66,1 /o ;
H 12,10/o.
Exemple
On place 33 g de phosgène (0,3 mol, 10 /o) dans un flacon de 500 mi contenant 150 cm3 de toluène sec refroidi - à-10 C. On ajoute 21, 9 g (0,15 mol) de 2-méthyl-2-sec.butyl- 1 ,3-propanediol dissous dans 100ml de toluène contenant 31,3 g (0,3 mol) de N,N-diméthyl-aniline. On maintient la température interne entre - 5 et +50 C à l'aide d'un bain de glace et l'addition demande approximativement 20 minutes. On retire le bain de glace et on laisse le mélange réactionnel prendre la température de la chambre, en brassant pendant 3 1/2 h.
On refroidit ensuite à 0e C et on extrait avec 150 cm3 d'acide chlorhydrique à 5 O/o. La couche de toluène est séchée sur Na2SO4 et saturée avec du gaz ammoniac, la température montant ainsi à 400C. On chauffe le mélange à reflux et on filtre. Après refroidissement du filtrat, on recueille le produit solide obtenu, qui est le dicarbamate de 2-méthyl-2-sec. butyl-1 ,3-propanediol et on le recristallise dans 150 ml de benzène. Le rendement est de 20 g, ou 6O0/o de la valeur théorique. Point de fusion 75-780 C.
Essayé sur des animaux d'expérimentation, tels que des souris, pour déceler son pouvoir somnifère, le produit obtenu par le procédé décrit montre une action intense. On a trouvé aussi que les dosages nécessaires pour produire le sommeil sont inférieurs à ceux qui exercent une action paralysante marquée sur les muscles volontaires. On a trouvé également que ce composé n'est pas efficace comme agent anticonvulsif pour empêcher l'apparition d'une attaque par électrochoc, parce que le dosage requis dans ce but est supérieur à celui nécessaire pour obtenir une action paralysante complète des muscles volontaires.
Le produit préparé par le procédé décrit présente l'avantage, quand il - est utilisé comme somnifère, de ne pas produire d'effets secondaires désagréables ou dangereux, comme en produisent les somnifères communément utilisés, par exemple les barbituriques.
En outre, il est d'un emploi sûr, possédant une marge de sécurité standard entre la dose léthale et la dose hypnotique ou somnifère.
Les résultats des études sur les animaux d'expérimentation montrent finalement que le composé obtenu par le procédé décrit possède des qualités uniques en ce qui concerne l'action somnifère. Comme indiqué plus haut, ce produit montre des propriétés somnifères marquées chez la souris. Par ailleurs, l'isomère correspondant, le dicarbamate de 2-méthyl2-n-butyl-l ,3-propanediol, chez la souris, pour un dosage équivalent, ne montre aucune action somnifère nette.
Ce composé est destiné principalement à l'administration par voie orale et peut entrer dans des pilules, des tablettes ou des capsules, selon les méthodes connues. I1 peut être dissous dans un solvant tel qu'un mélange d'eau et de polyéthylène-glycol pour donner une solution destinée à l'injection ou pouvant être utilisée en lavements.
Process for preparing 2-methyl-2-sec dicarbamate. butyl-1, 3-propanediol
The present invention relates to a process for the preparation of 2-methyl-2-sec dicarbamate. butyl-1,3 -propanediol, a new organic compound exhibiting marked sleeping pills compared to other compounds of the 2,2-disubstituted dicarbamate class.
The compound mentioned above is a white crystalline solid, soluble in most organic solvents, but soluble only to a small extent in water. It forms stable solutions in water and organic solvents. On heating or boiling with an acid or an alkali, this compound hydrolyzes to give the corresponding 2,2-disubstituted 1,3-propanediol, ammonia and carbon dioxide.
This compound is prepared, according to the invention, by reacting 2-methyl-2-sec.butyl-1, 3-propanediol with phosgene and then by treating the resulting product with ammonia. The first step of the process can be promoted by adding, to the reaction medium, acid binding agents, for example sodium hydroxide, antipyrine or a dialkoylaniline. The ammonia used in the second step of the process can be anhydrous or aqueous.
The 2-methyl-2-sec.butyl-1,3-propanediol used as starting material can be prepared by a known process, for example by reduction of the corresponding disubstituted malonic ester. It can be obtained as follows:
92 g of diethyl-sec.butyl-methyl malonate are reduced by a known method using 22.8 g of lithium aluminum hydride in an appropriate volume of anhydrous ethyl ether. The mixture is treated with 10% sulfuric acid and the components soluble in ether are extracted. The ethereal solution is dried using a desiccant, and the residue obtained by removing the ether is purified by distillation under reduced pressure. This material is further purified by recrystallization.
About 46 g of 2-methyl-2-sec.butyl-1,3-propanediol are obtained as a clear colorless liquid, boiling point 92-97 ° C (0.1 mm pressure). Refractive index N2n6 = 1.4587. Solubility in water: approximately 0.5 O / o. Calculated from C8H8O2:
C 65.7 O / o; H 12.4 O / o. Found: C 66.1 / o;
H 12.10 / o.
Example
33 g of phosgene (0.3 mol, 10 / o) are placed in a 500 ml flask containing 150 cm3 of dry toluene cooled - to -10 C. 21.9 g (0.15 mol) of 2- are added. methyl-2-sec.butyl-1, 3-propanediol dissolved in 100ml of toluene containing 31.3 g (0.3 mol) of N, N-dimethyl-aniline. The internal temperature is maintained between -5 and +50 C using an ice bath and the addition takes approximately 20 minutes. The ice bath is removed and the reaction mixture is allowed to rise to chamber temperature, stirring for 3 1/2 hours.
Then cooled to 0 ° C and extracted with 150 cm3 of 5 O / o hydrochloric acid. The toluene layer is dried over Na2SO4 and saturated with ammonia gas, the temperature thus rising to 400C. The mixture is heated to reflux and filtered. After cooling the filtrate, the solid product obtained is collected, which is sec 2-methyl-2-dicarbamate. butyl-1,3-propanediol and recrystallized from 150 ml of benzene. The yield is 20 g, or 600 / o of the theoretical value. Melting point 75-780 C.
Tested on experimental animals, such as mice, to detect its sleeping power, the product obtained by the method described shows an intense action. It has also been found that the dosages required to produce sleep are lower than those which exert a marked paralyzing action on voluntary muscles. It has also been found that this compound is not effective as an anticonvulsant agent for preventing the occurrence of electroshock attack, because the dosage required for this purpose is greater than that required to achieve complete paralyzing action of the voluntary muscles.
The product prepared by the process described has the advantage, when it is used as a sleeping pill, of not producing unpleasant or dangerous side effects, as produced by commonly used sleeping pills, for example barbiturates.
In addition, it is safe to use, having a standard safety margin between the lethal dose and the hypnotic or sleeping pill dose.
The results of the studies on experimental animals finally show that the compound obtained by the method described possesses unique qualities with regard to the sleeping pill. As indicated above, this product shows marked sleeping pills in mice. Furthermore, the corresponding isomer, 2-methyl2-n-butyl-l, 3-propanediol dicarbamate, in mice, for an equivalent dosage, does not show any clear sleeping action.
This compound is intended primarily for oral administration and may enter into pills, tablets or capsules, according to known methods. It can be dissolved in a solvent such as a mixture of water and polyethylene glycol to give a solution intended for injection or which can be used in enemas.