Procédé de préparation du dicarbamate de 2-méthyl-2-sec. butyl-1, 3-propane-diol
La présente invention a pour objet un procédé de e préparation du dicarbamate de 2-méthyl-2-sec. butyl-
1, 3-propane-diol, nouveau composé organique présentant des propriétés somnifères marquées compara tivement aux autres composés de la classe des dicar bamates 1, 3-propane-diols 2, 2-disubstitués.
Le composé mentionné ci-dessus, est un solide cristallin blanc, soluble dans la plupart des solvants organiques, mais soluble seulement à un faible degré dans l'eau. Il forme des solutions stables dans Peau et les solvants organiques. Par chauffage ou ébulli- tion avec un acide ou un alcali, ce composé s'hydro- lyse pour donner le 1, 3-propane-diol 2, 2-disubstitué correspondant, de l'ammoniaque et du dioxyde de carbone.
Le composé est préparé, selon l'invention, à par- tir du diol correspondant par réaction d'échange d'es, ter en utilisant un uréthane de faible poids malécu- laire. Dans cette réaction, l'alcool de faible poids moléculaire contenu dans deux équivalents d'uréthane est remplacé par le 2-méthyl-2-sec. butyl-1, 3-pro- pane-dol pour donner le dicarbamate désiré.
Le 2-méthyl-2-sec. butyl-1, 3-propane-diol utilisé dans cette préparation du nouveau composé peut être préparé par un procédé connu, par exemple par réduction de l'ester malonique disubstitué correspon dant. I1 peut être préparé comme suit :
On réduit par un procédé connu 92 g de malo- nate de diéfhyl-sec. butyl-méthyle en utilisant 22, 8 g d'hydrure d'aluminium et de lithium dans un volume approprié d'éther éthylique anhydre.
On traite le mélange avec 10"/o d'acide sujfurique et on extrait les composants solubles dans l'éther. La solution éthérée est séchée, à l'aide d'un agent de dessication, et le résidu obtenu par élimination de l'éther est puri- fié par distillaiton sous pression Téduite. Cette, matière est encore purifiée par recristallisation. On obtient environ 46 g de 2-méthyl-2-sec. butyl-2,3-propanediol sous forme d'un liquide incolore limpide, point d'ébullition 92-970 C (0, 1 mm de pression). Indice de réfraction ND = 1, 4587. Solubilité dans. l'eau : approximativement 0, 5 /o.
Calculé d'près C8H18O2 :
C 65, 7 zozo ; H 12,4%
Trouvé : C 66, 1 /0 ; H 12, 1, 0/o
Exemple
On dissout 14, 6 g de 2-méthyl-2-sec. butyl-1, 3 propane-dioiii et 18, 7 g d'éthyl-uréthane dans 100 ml environ de toluène anhydre. On ajoute 3 g d'isopro- pylate d'aluminium, et on distille le mélange pour éliminer l'alcool éthylique formé par condensation de l'éthyl-uréthane et du diol. L'alcool distille sous forme d'un mélange azéotropique avec le toluène. La distillation est poursuivie jusqu'à ce que la quantité théorique d'éthanol ait été éliminée.
Le toluène est distillé du mélange sous pression réduite et le résidu est dissous dans une solution aqueuse chaude d'iso propanol. On filtre cette solution chaude et on la laisse refroidir. Il se sépare environ 14 g d'un produit qui une fois purifié, donne un rendement de 60 0/o du rendement théorique et fond à 77-790 C. La solubi- lité dans l'eau est approximativement de 0, 1%.
Calculé C10H22O4N2 : N 12, a6 ego
Trouvé : N 12, 02 o/o
Essayé sur des, animaux d'expérimentation, tels que des souris, pour déceler son pouvoir somnifère, le produit obtenu par le présent procédé montre une action intense. On a trouvé aussi que les dosages nécessaires pour produire le sommeil sont inférieurs à ceux qui exercent une action paralysante marquée sur les muscles volontaires. On a trouvé également que ce composé n'est pas efficace comme agent anticonvulsif pour empêcher l'apparition d'une attaque par électrochoc, parce que le dosage requis dans ce but est supérieur à celui nécessaire pour obtenir une action paralysante complète des muscles volontaires.
Le produit préparé par le présent procédé présente l'avantage, quand il est utilisé comme somnifère, de ne pas produire d'effets secondaires désagréables ou dangereux, comme en produisent les somnifères communément utilisés, par exemple les barbituriques.
En outre, il est d'un emploi sûr, possédant une marge de sécurité standard entre la dose léthale et la dose hypnotique ou somnifère.
Les résultats des études sur les animaux d'expé- rimentation montrent finalement que le composé obtenu par le procédé décrit possède des qualités uniques en ce qui concerne l'action somnifère. Comme indiqué plus haut, ce produit montre des propriétés somnifères marquées chez la souris. Par ailleurs, l'iso mère correspondant, le dicarbamate de 2-méthyl-2-n- butyl-1, 3-propane-diol, chez la souris, pour un dosage équivalent, ne montre aucune action somnifère nette.
Ce composé est destiné principalement à l'adminitration par voie orale et peut entrer dans des pilu- les, des tablettes ou des capsules, selon les méthodes connues. Il peut être dissous dans un solvant tel qu'un mélange d'eau et de polyéthylèneglycol pour donner une solution destinée à l'injection ou pouvant être utilisée en lavements.
Process for preparing 2-methyl-2-sec dicarbamate. butyl-1,3-propanediol
The present invention relates to a process for the preparation of 2-methyl-2-sec dicarbamate. butyl-
1, 3-propan-diol, a new organic compound exhibiting marked sleeping pills compared to other compounds of the class of dicar bamates 1, 3-propan-diols 2, 2-disubstituted.
The compound mentioned above is a white crystalline solid, soluble in most organic solvents, but soluble only to a small degree in water. It forms stable solutions in water and organic solvents. On heating or boiling with an acid or an alkali, this compound hydrolyses to give the corresponding 1, 3-propanediol 2, 2-disubstituted, ammonia and carbon dioxide.
The compound is prepared according to the invention from the corresponding diol by an es, ter exchange reaction using a low malecular weight urethane. In this reaction, the low molecular weight alcohol contained in two equivalents of urethane is replaced by 2-methyl-2-sec. butyl-1,3-propane-dol to give the desired dicarbamate.
2-methyl-2-sec. butyl-1,3-propanediol used in this preparation of the new compound can be prepared by a known method, for example by reduction of the corresponding disubstituted malonic ester. It can be prepared as follows:
92 g of dry diethyl malonate are reduced by a known method. butyl-methyl using 22.8 g of lithium aluminum hydride in an appropriate volume of anhydrous ethyl ether.
The mixture is treated with 10% sulfuric acid and the components soluble in ether are extracted. The ethereal solution is dried with a desiccant and the residue obtained by removing the ether. Ether is purified by distillation under reduced pressure. This material is further purified by recrystallization to give about 46 g of 2-methyl-2-sec-butyl-2,3-propanediol as a clear colorless liquid. boiling point 92-970 C (0.1 mm pressure) Refractive index ND = 1.4587 Solubility in water: approximately 0.5 / o.
Calculated from C8H18O2:
C 65.7zozo; H 12.4%
Found: C 66, 1/0; H 12, 1, 0 / o
Example
14.6 g of 2-methyl-2-sec are dissolved. butyl-1,3-propane-dioiii and 18.7 g of ethyl-urethane in approximately 100 ml of anhydrous toluene. 3 g of aluminum isopropylate are added, and the mixture is distilled to remove ethyl alcohol formed by condensation of ethyl urethane and the diol. The alcohol distills off as an azeotropic mixture with toluene. Distillation is continued until the theoretical amount of ethanol has been removed.
Toluene is distilled off from the mixture under reduced pressure and the residue is dissolved in a hot aqueous solution of isopropanol. This hot solution is filtered and allowed to cool. About 14 g of a product separated which when purified gave a yield of 60% of the theoretical yield and melted at 77-790 ° C. The solubility in water was approximately 0.1%.
Calculated C10H22O4N2: N 12, a6 ego
Found: N 12, 02 o / o
Tested on, experimental animals, such as mice, to detect its sleeping power, the product obtained by the present process shows an intense action. It has also been found that the dosages required to produce sleep are lower than those which exert a marked paralyzing action on voluntary muscles. It has also been found that this compound is not effective as an anticonvulsant agent for preventing the occurrence of electroshock attack, because the dosage required for this purpose is greater than that required to achieve complete paralyzing action of the voluntary muscles.
The product prepared by the present process has the advantage, when used as a sleeping pill, of not producing unpleasant or dangerous side effects, as produced by commonly used sleeping pills, for example barbiturates.
In addition, it is safe to use, having a standard safety margin between the lethal dose and the hypnotic or sleeping pill dose.
The results of the studies on experimental animals finally show that the compound obtained by the process described possesses unique qualities with regard to the sleeping pill. As indicated above, this product shows marked sleeping pills in mice. Furthermore, the corresponding isomer, 2-methyl-2-n-butyl-1, 3-propanediol dicarbamate, in mice, for an equivalent dosage, does not show any clear sleeping action.
This compound is intended primarily for oral administration and may enter into pills, tablets or capsules, according to known methods. It can be dissolved in a solvent such as a mixture of water and polyethylene glycol to give a solution intended for injection or which can be used in enemas.