<EMI ID=1.1>
paration" <EMI ID=2.1>
acyl-S-alkylisothiourées utiles comme composés de départ uti- lises dans la préparation de 2-(phénylamino)-imidazolines-(2) qui sont des agents antihypertensifs.
Des N-phényl-N'-acylthiourées sont décrites, par
<EMI ID=3.1>
3, New York, page 736/1955, dans des publications de At. Georgiev, K. Mondeshka et K. Andreev, "Collection of Works from NIHFI". volume 7, Sofia, 1972, page 149 et également dans
<EMI ID=4.1>
ser pour obtenir des phénylthiourées, en particulier, lorsqu'ils contiennent des substituants acceptant les électrons et/ou des
substituants à empêchement stérique dans le noyau phényle,
y habituellement en position ortho,
Les phénylthiourées éventuellement substituées
<EMI ID=5.1>
britannique n[deg.] 1.034.938, la demande de brevet néerlandais
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
très forte activité antihypertensive, conformément au schéma réactionnel suivant :
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
en utilisant de l'éthylène-diamine ou un de ses aels. Ainsi qu'on le comprendra, il s'agit là, dans l'ensemble, d'un procédé à trois étapes.
Suivant un aspect de la présente invention, on prévoit un composé répondant à la formule générale :
<EMI ID=10.1>
Dans la formule générale 1: et le schéma réactionnel
<EMI ID=11.1>
représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que R3 représente un groupe alkyle contenant, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle.
De plus, R4 représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, de préférence, un groupe benzyle.
Suivant un deuxième aspect de l'invention, on prévoit
<EMI ID=12.1>
thiourée répondant à la formule générale :
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
rents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle ;
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
carbone ou un groupe phénylalkyle contenant 7 à 10 atomes de carbone,
<EMI ID=17.1>
urée de formule générale :
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
ci-dessus, avec un halogénure d'alkyle ou un halogénure de
<EMI ID=20.1>
signification indiquée ci-dessus, tandis que X représente un atome d'halogène, la réaction étant effectuée en présence d'un hydroxyde d'un métal alcalin ou d'un sel d'un métal alcalin avec un acide Inorganique faible ou avec un acide organique.
Bien que la transformation de N-phényl-thiocarba-
<EMI ID=21.1>
subir une interaction en absence d'un agent de condensation alcalin"
De préférence, en effectua ce procédé dans un sol-
<EMI ID=22.1>
effectuée, de préférence, en présence d'un faible excès de <EMI ID=23.1>
dire l'hydroxyde de métal alcalin ou le sel de métal alcalin.
Le nouveau composé de la présente invention peut être utilisé dans la préparation de 2-(phénylamino)-imidazolines-
<EMI ID=24.1>
décrit et revendiqué dans une demande de brevet déposée par la Demanderesse le même jour que la présente.
Dans la mesure où l'on utilise des N-phényl-N'acylthiourées comme matières de départ dans la préparation des composés de la présente invention à partir desquels on prépare
<EMI ID=25.1>
antihypertensive, contrairement au procédé à trois étapes adopté jusqu'à présent, on prévoit un procédé à deux étapes.
De plus, le procédé précité pour la préparation des composés
<EMI ID=26.1>
isothiourées désirées avec de bons rendements et en une bonne qualité.
<EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
alcoolique ou cétonique et, en outre, la quantité d'eau présente doit être maintenue dans des limites prédéterminées. On a trouvé
<EMI ID=29.1>
mélange réactionnel provoquait une décomposition partielle des N-phényl-N'-acyl-S-alkylthiourées pour former les carbamides respectifs.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
<EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1>
'porte ce mélange à l'ébullition en agitant vigoureusement pendant 5 heures. Ensuite, on sépare l'acétone par distillation, on lave le résidu avec de l'eau, puis on le filtre. On lave plusieurs fois le résidu déposé sur le filtre avec de l'eau. Après séchage du produit, on le dissout dans de l'isopropanol
(rapport poids/volume = 1:6) et on fait bouillir à reflux la solution ainsi obtenue, puis on la filtre. Du filtrat, on
<EMI ID=32.1>
S % 11,22.
EXEMPLE 2
<EMI ID=33.1>
thiourée
Tout en agitant vigoureusement pendant 5 heures, on
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
puis on le sèche.
Après recristallisation dans de l'alcool éthylique,
<EMI ID=36.1>
urée d'un point de fusion de 134 à 139"C.
EXEMPLE 3
<EMI ID=37.1>
thiourée.
Tout en agitant vigoureusement pendant 10 heures,
<EMI ID=38.1>
d'acétone. On sépare l'acétone par distillation, puis on lave le résidu et on le filtre. Après avoir séché le résidu, on obtient 4,9 g (88,5% du rendement théorique) de N-(2,6-dichloro-
<EMI ID=39.1>
135 à 139[deg.]C. Après recristallisation dans de l'éthanol, le point de fusion du produit est de 139 à 141[deg.]C.
EXEMPLE 4
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
d'éthanol, puis on chauffe le mélange ainsi obtenu au bain-marie
<EMI ID=42.1>
sépare l'éthanol par distillation. On lave le résidu subsistant, dans le ballon avec de l'eau et on le filtre. Après recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient 14 g (50,5% du
<EMI ID=43.1> heures au bain-marie à une température de 70 à 75[deg.]Ce Ensuite, on sépare l'éthanol par distillation. On lave le résidu avec de l'eau et on le filtre. On sèche le résidu, puis on l'ajoute à 180 ml d'isopropanol que l'on fait bouillir, puis que l'on filtre. Du filtrat, on isole 15,3 g (55,2% du rendement théo-
<EMI ID=44.1>
d'un point de fusion de 137 à 141[deg.]C.
EXEMPLE 6
<EMI ID=45.1>
potassium pulvérulent, 3 ml (0,04 mole) d'induré d'éthyle et
100 ml d'acétone, puis on fait bouillir à reflux pendant 5 heures. Ensuite, on sépare l'acétone par distillation. On lave le résidu obtenu avec de l'eau et on le filtre. On obtient 6,8 g (80,5% du rendement théorique) de N-(2,6-dichlorophényl)-
<EMI ID=46.1>
Après recristallisation dans de l'alcool éthylique, le produit obtenu a un point de fusion de 99 à 102[deg.]C. Au total, le rendement est de 56% de la théorie.
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=49.1>
thiourée.
Tout en agitant vigoureusement, pendant 4 heures, on fait bouillir à reflux 19,5 g (0,06 mole) de N-(2,6-dichloro-
<EMI ID=50.1>
potassium pulvérulent, 5,1 ml (0,08 mole) d'iodure de méthyle et 200 ml d'acétone. Ensuite, on sépare l'acétone par distilla-tion. On ajoute 200 ml d'eau au résidu, puis on le filtre. On lave le résidu subsistant sur le filtre jusqu'à ce qu'on atteigne un pH neutre. Après séchage, on obtient, 20,2 g
<EMI ID=51.1>
129[deg.]C. On recristallise ce produit dans de l'alcool éthylique et l'on constate alors qu'il a un point de fusion de 128 à
130[deg.]C, tandis qu'il est obtenu avec un rendement de 85% de la théorie.
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
EXEMPLE 8
<EMI ID=54.1>
isothiourée
Pendant 4 heures, tout en agitant vigoureusement, on fait bouillir à reflux 33,2 g (0,1� mole) de N-(2,6-dichlorophényl)-N'-propionyl-thiocarbamide, 10,5 g (0,08 mole) de carbo-
<EMI ID=55.1>
méthyle et 300 ml d'acétone. On sépare l'acétone par distillation et on ajoute 300 ml d'eau au résidu que l'on mélange ensuite. Ensuite, on filtre le mélange et on
<EMI ID=56.1>
calculés sur le produit brut) d'isothiourée d'un point de fusion de 173 à 178[deg.]C.
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
EXEMPLE 9
<EMI ID=59.1>
thiourée
Tout en agitant vigoureusement, pendant 4 heures,
<EMI ID=60.1>
phényl)-N'-acétylthiourée, 1,7 g (0,012 mole) de carbonate de potassium pulvérulent, 2,6 ml (0,024 mole) de chlorure de
benzyle et 80 ml d'acétone. On sépare l'acétone par distilla-
<EMI ID=61.1>
Après l'avoir recristallisé deux fois dans de l'éthanol, le produit a un point de fusion de 99 à 101[deg.]C et l'on obtient ensuite 1,7 g du produit (24% du rendement théorique).
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
EXEMPLE 10
<EMI ID=64.1>
thiourée
On dépose, dans un ballon, 5,2 g (0,02 mole) de N-(2,6-dichlorophényl)-N'-acétyl-thiourée, 2,1 g (0,015 mole)
de carbonate de potassium pulvérulent, 3,2 ml (0,03 mole) de bromure de n-butyle et 50 ml d'acétone, puis on chauffe à
reflux le mélange ainsi obtenu tout en agitant vigoureusement pendant 4 heures. Ensuite, on sépare l'acétone par distillation, On lave le résidu subsistant dans le ballon avec de l'eau, puis
<EMI ID=65.1>
l'éthanol, le produit obtenu a un point de fusion de 97 à 100[deg.]C.
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=68.1>
isothiourée
Tout en agitant pendant 4 heures, on chauffe à
<EMI ID=69.1>
<EMI ID=70.1>
le résidu subsistant dans le ballon avec de l'eau, puis on le filtre. On obtient 5,9 g (92% du rendement théorique) de
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
EXEMPLE 12
<EMI ID=73.1>
thiourée
On dépose, dans un ballon, 26,3 g (0,1 mole) de
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
d'iodure de méthyle et 300 ml d'acétone, puis on chauffe le mélange ainsi obtenu à reflux tout en agitant pendant 4 heures. Ensuite, on sépare l'acétone par distillation, on ajoute de
<EMI ID=76.1> <EMI ID=77.1>
Après recristallisation du produit brut dans de l'isopropanol, en obtient le produit réactionnel d'un point de fusion de
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
EXEMPLE 13
<EMI ID=80.1>
d'iodure de méthyle et 100 ml d'acétone. Ensuite, on sépare l'acétone par distillation. On ajoute de l'eau au résidu que
<EMI ID=81.1>
à une filtration et on sèche le résidu obtenu. On obtient
19,8 g (100% du rendement théorique) de N-(3-iodophényl)-N'-
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
Ensuite, on sépare le solvant par distillation.
On lave le résidu avec de l'eau et on procède à une filtration.
<EMI ID=86.1>
dans de l'alcool éthylique, puis dans de l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=87.1>
point de fusion de 99 à 101[deg.]C.
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
EXEMPLE 15
<EMI ID=90.1>
Tout en mélangeant continuellement pendant 5 heures,.
.on fait bouillir à reflux 12,8 g (0,05 mole) de N-phényl-N'- <EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
Après refroidissement, par filtration, on sépare le précipité formé. On lave convenablement le résidu avec 150 ml d'eau puis, par filtrat ion on le sépare de l'eau de lavage. On
<EMI ID=93.1>
Après recristallisation dans de l'éthanol, puis dans de l'acé-
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
EXEMPLE 16
<EMI ID=96.1>
Pendant 4 heures, on fait bouillir à reflux 6,5 g
<EMI ID=97.1>
(0,015 mole) de carbonate de potassium, 1,9 ml (0,029 mole) d'iodure de méthyle et 70 ml d'acétone. Ensuite, on sépare l'acétone par distillation,. On ajoute de l'eau au résidu, puis on procède à une filtration. Après séchage du résidu, on obtient 6, 6 g (100% du rendement théorique) d'un produit
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
REVENDICATIONS
<EMI ID=100.1>
à la formule générale :
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
rents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=103.1>
ou un groupe phényle, et
R4 représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phénylalkyle contenant 7 à Ion atomes de carbone.
<EMI ID=104.1>