CH637649A5 - Intermediaires de synthese pour la preparation de 0-(amino alkyl) oximes diaromatiques. - Google Patents
Intermediaires de synthese pour la preparation de 0-(amino alkyl) oximes diaromatiques. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne des nouveaux intermédiaires de (II) synthèse pour la préparation de 0-(aminoalkyl)oximes diaromati-io ques utiles en thérapeutique en raison de leur activité cardiotrope. Les nouveaux intermédiaires de synthèse sont des composés de formule
Cl Cl dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4,
A représente un atome d'oxygène ou de soufre et R! et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
2. Procédé de préparation de composés de formule (II) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur une oxime de formule
U-'-H-
OCH-
(ii)
NOCCH^^CON
R.
Cl Cl
Q-'-ö-
OCH,
(Iii)
NOH
dans laquelle A est un atome d'oxygène ou de soufre, un dérivé chloré de formule
C1 (CH2*n-1 C0N'
'R,
R.
dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, A représente 25 un atome d'oxygène ou de soufre et Rj et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Les composés intermédiaires de formule II sont avantageusement préparés par action sur une oxime de formule III
Cl Cl in)-c-^y-ocH3
an)
35
(IV)
NOH
dans laquelle A a la signification donnée ci-dessus d'un dérivé chloré 40 de formule dans laquelle n, Rj et R2 ont la signification donnée à la revendication 1, en présence d'une base faible.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on opère dans le diméthylformamide en présence de carbonate alcalin et 45 à la température ambiante.
4. Utilisation des composés de formule II pour la préparation de composés de formule
Cl Cl
'R.
1
Cl (CH2)n_1 CON^
(IV)
R.
50
dans laquelle n, R! et R2 ont les significations données ci-dessus, en présence, comme accepteur d'acide chlorhydrique, d'une base suffisamment faible pour qu'il n'y ait pas formation importante d'un dérivé secondaire benzisoxazole 1,2 de formule:
OCH,
N0(CH2)nN
(i)
\
R.
dans laquelle n, A, Rt et R2 ont les significations données à la reven- 60 dication 1, caractérisée en ce que l'on effectue une réduction des composés de formule II correspondante.
5. Utilisation selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'on effectue la réduction par action d'un hydrure.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que 65 l'hydrure est l'hydrure de lithium et d'aluminium.
7. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'hydrure est le diborane.
Comme bases faibles, on peut utiliser un carbonate alcalin ou alcalino-terreux ou une amine telle que la méthylamine ou la Pyridine.
On opère de préférence dans le diméthylformamide, en présence de carbonate alcalin et à température ambiante.
L'invention concerne également une utilisation des composés de formule II pour la préparation de composés de formule
3
637 649
Cl Cl
OCH
C
R.
dans laquelle n, A, Rj et R2 ont les significations données ci-dessus, caractérisée en ce que l'on effectue une réduction des composés de formule II correspondante.
Cette réduction peut être effectuée par l'hydrogène en présence de catalyseur ou de préférence par action d'hydrures.
Comme hydrures, on peut utiliser par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, notamment en solution dans un éther, le di-borane, notamment en solution dans le tétrahydrofuranne ou un borohydrure alcalin en milieu acide ou basique.
La présente invention fournit une nouvelle voie de synthèse des composés de formule I, et les nouveaux intermédiaires de synthèse de formule II permettent d'accéder aisément aux composés de formule I.
Les exemples suivants illustrent l'invention, mais il sera évident, à la lecture de cette description, que certaines modifications peuvent être apportées aux conditions opératoires.
Exemple 1: Thiényl-2 (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl) 0-(diéthyl-aminoëthyl) cétone-oxime
A) Thiényl-2 (dichloro-2,3 mêthoxy-4 phênyl) 0-(N-diëthyl-carbamoylmêthyl) cétone-oxime.
On dissout 21,1 g de thiényl-2 (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl)-cétone-oxime et 21 g de N,N-diéthylchloroacétamide dans 160 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 11 g de carbonate de potassium et abandonne 1 d à température ambiante. On filtre alors le solide, élimine une partie du solvant sous pression réduite, verse la solution dans 200 ml d'eau et extrait le produit final dans un solvant non miscible tel qu'éther éthylique ou chloroforme. Par évaporation du solvant, on obtient 28 g de solide, mélange des deux isomères de l'oxime.
Pour obtenir l'amide pur (F= 118°C), on recristallise dans l'étha-nol aqueux (95%).
B) Réduction.
A une suspension de 0,47 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 10 g d'amide obtenu précédemment dans 30 ml de tétrahydrofuranne et porte plusieurs heures au reflux. On décompose le reste d'hydrure puis hydrolyse sur la glace. La phase aqueuse est alcalinisée par addition d'hydroxyde de potassium et les produits organiques extraits dans l'éther éthylique. L'amine obtenue est purifiée, en tenant compte de sa solubilité dans l'eau en milieu acide.
Après ces traitements habituels, on obtient 7 g d'amine dont le chlorhydrate est préparé dans l'éther éthylique par action d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate fond à 158°C.
Exemple 2: Furyl-2 (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl) 0-(diéthyl-aminoéthyl) cétone-oxime.
A) On agite pendant 1 d 22,88 g de (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl)furyl-2 cétone-oxime, 23,9 g de N,N-diéthylchloracétamide et 13,8 g de carbonate de potassium dans 150 ml de N,N-diméthyl-
formamide. On élimine le solide par filtration et distille le solvant et les produits volatils sous pression réduite. L'huile résiduelle peut être purifiée par Chromatographie de partage sur colonne de silice en éluant avec de l'éther éthylique; c'est un mélange hygroscopique des deux isomères de l'oxime d'indice n2Q= 1,566.
B) Réduction.
A une suspension de 1,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther éthylique, on ajoute une solution de 19,8 g de l'amide précédemment obtenu en solution dans 100 ml d'éther éthylique et porte le mélange au reflux quelques heures. Après décomposition de l'excès d'hydrure, on verse sur glace et alcalinise par addition d'hydroxyde de potassium, avant d'extraire les produits organiques dans un solvant non miscible à l'eau. L'amine finale est séparée des produits de décomposition en tenant compte de la solubilité aqueuse de son sel d'acide méthanesulfonique: on verse les 14 g d'huile obtenue après évaporation du solvant sous pression réduite dans 100 ml d'eau contenant environ 5 g d'acide méthanesulfonique et on extrait l'insoluble dans l'éther éthylique. La phase aqueuse est alors alcalinisée et l'amine cherchée extraite dans un solvant. Après évaporation de ce dernier, 10,1 g d'amine pure, mélange des deux isomères d'oxime, sont isolés dont on prépare le chlorhydrate par les méthodes connues. Le chlorhydrate fond à 150°C.
Exemple 3: Thiényl-2 (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl) 0-(amino-éthyl) cétone-oxime
A) On agite pendant 1 d 11,8 g de thiényl-2 (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl)cétone-oxime, 5 g de chloroacétamide et 10 g de carbonate de potassium dans 80 ml de N,N-diméthylformamide. On élimine le solide par filtration et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 12 g de solide contenant un peu d'oxime de départ. Il peut être purifié par Chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'éther, puis avec un mélange d'éther et de méthanol ou encore par recristallisation dans l'éthanol aqueux (95%). On obtient ainsi 5,6 g d'un produit qui fond à 158°C et contient 25% de l'un , des isomères d'oxime.
. B) Réduction.
Elle peut être effectuée sur l'amide précédemment obtenu, non recristallisé.
On dissout 6,6 g de cet amide brut et 3,45 g de borohydrure de sodium dans 100 ml de dioxanne, puis verse, goutte à goutte, en maintenant le mélange vers 10°C, 5,49 g d'acide acétique dissous dans 20 ml de dioxanne. Après quelques heures à température ambiante, on porte le mélange 3 h au reflux, concentre, verse dans l'eau et extrait dans l'éther. L'amine finale est purifiée par dissolution en milieu acide aqueux, lavage de cette solution par un solvant non miscible, et extraction de la phase aqueuse après alcalinisation. On obtient ainsi 4,5 g d'amine sous la forme d'une huile dont on prépare l'hémioxalate par action de l'acide oxalique dans l'éthanol. C'est un mélange des deux isomères d'oxime qui fond vers 140°C.
Exemple 4: Furyl-2 (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl) 0-(diéthyl-aminoéthyl) cétone-oxime
On verse lentement 30 ml d'une solution molaire de diborane dans le tétrahydrofuranne, dans une solution de 3,99 g de furyl-2 (dichloro-2,3 méthoxy-4 phényl) O-(N-diéthylcarbamoylméthyl)-cétone-oxime, dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre maintenu à 0°C. Après plusieurs heures d'agitation, on verse dans l'eau, acidifie par addition d'acide chlorhydrique et, après quelques heures, alcalinise le milieu avant d'extraire à l'éther éthylique. On obtient ainsi 2,5 g d'amine, mélange des deux isomères d'oxime que l'on peut séparer par cristallisation fractionnée du chlorhydrate de l'amine dans l'eau. Le chlorhydrate fond à 150°C.
5
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R
Claims (2)
- 637 649 2REVENDICATIONS
- 8. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que l'hydrure est un borohydrure alcalin.1. Composés de formuleCl ClOLc-i^i-0CH:NO (CHg)^ CON/ R1^ R0
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