PL117076B1 - Process for manufacturing diaromatic o-/aminoalkyl/-oximesimov - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dwuaromatycznych 0-(amino-alkilo)-oksymów, przy¬ datnych w lecznictwie z uwagi na ich dzialanie na- sercowe.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe calkowita 1—4, A oznacza atom tlenu lub siarki, zas Rj i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla.Niniejszy wynalazek wskazuje nowa droge syn¬ tezy zwiazków o wzorze 1. Wedlug sposobu opisa¬ nego we francuskim opisie patentowym nr 2 248 033 zwiazki o wzorze 1 sa wytwarzane z ketonów, odpo¬ wiadajacych zalaczonemu wzorowi 6 przez reakcje z hydroksyloamina o wzorze H2N-0(CH2)n NRiR2.Natomiast sposób wedlug wynalazku opiera sie na przejsciu przez nowe produkty posrednie, pozwala¬ jace latwo uzyskac zwiazki o wzorze 1.Stosowane w syntezie nowe produkty posrednie sa to zwiazki o wzorze 2, w którym n, A, Rj i R2 maja to samo znaczenie, jak we wzorze 1.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze pod¬ daje sie reakcji oksym o wzorze 3, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, z pochodna chlorow¬ cowa o wzorze 4, w którym n, Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci slabej zasady i redu¬ kuje sie otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym n, A, Rt i R2 maja wyzej podane znaczeni.e Redukcje zwiazku o wzorze 2 przeprowadza sie przez dzialanie wodorkami. 10 15 20 25 30 Jako wodorki mozna stosowac, na przyklad, wo¬ dorek litu lub glinu, w szczególnosci w roztworze w eterze lub dwuboran, w szczególnosci w roztwo¬ rze, np. w tetrahydrofuranie, lub borowodorek me¬ talu alkalicznego w srodowisku kwasnym lub za¬ sadowym.Zwiazki przejsciowe o wzorze 2 otrzymuje sie przez dzialanie na oksym o wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie, pochodna chlorowcowa o wzorze 4, w którym n, Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci jako akceptora chlorowodoru zasady dostatecznie slabej, by nie dochodzilo do wytworzenia sie w znaczniejszej ilosci drugorzedo- wej pochodnej benizimidazolu 1,2 o wzorze 5.Jako slabe zasady mozna stosowac weglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, lub aminy, jak metyloamine lub pirydyne.Reakcje prowadzi sie korzystnie w dwumetylofor- mamidzie w obecnosci weglanu metalu alkalicznego, w temperaturze pokojowej.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek bez ograniczenia jego zakresu.Przyklad I. O-(dwuetyloaminoetylo)- -oksym tien-2-ylo-(2,3-dwuchloro-4-metoksyfenylo)- -ketonu.A) 0-(N-dwuetylokarbamylometylo)-oksym tien-2- -ylo (2,3-dwuchloro-4-metoksyfenylo)-ketonu. 21,1 g oksymu tien-2-ylo-(2,3-dwuchloro-4-meto- ksyfenylo)-ketonu i 21 g N,N-dwuetylochloroaceta- midu rozpuszcza sie w 160 ml N,N-dwumetylofor- 117 076117 076 mamidu, dodaje 11 g weglanu potasowego i pozosta¬ wia przez jeden dzien w temperaturze pokojowej.Powstaly osad odsacza sie, z przesaczu usuwa czesc rozpuszczalnika przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem, wlewa pozostaly roztwór do 200 ml wo¬ dy i ekstrahuje produkt koncowy rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda, zwlaszcza eterem ety¬ lowym lub chloroformem. Po odparowaniu rozpusz¬ czalnika otrzymuje sie 28 g stalej substancji, beda¬ cej mieszanina dwóch izomerów oksymu.W celu otrzymania czystego amidu o temperatu¬ rze topnienia 118°C produkt ten przekrystalizowuje sie z 95% etanolu.B) Redukcja.Zawiesine 0,47 g wodorku litu i gilnu w 50 ml tetrahydrofuramu dodaje sie do przygotowanego roz¬ tworu 10 g wyzej otrzymanego amidu w 30 ml tetra- hydrofuranu- i ogrzewa kilka godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Resztki nieprzereagowanego wo¬ dorku rozklada sie, a nastepnie hydrolizuje lodem.Faze wodna alkalizuje sie, dodajac wodorotlenku potasowego, zas produkty organiczne ekstrahuje eterem etylowym. Otrzymana amine oczyszcza sie, biorac pod uwage jej rozpuszczalnosc w wodzie w srodowisku kwasnym.Po zwyklych zabiegach otrzymuje sie 7 g aminy, która przetwarza sie w chlorowodorek dzialajac kwasem chlorowodorowym w eterze etylowym.Temperatura topnienia chlorowodorku 158°C.Przyklad II. 0-(dwuetyloaminoetylo)-o- ksym fur-2-ylo-(2,3-dwuchloro-4-metoksyfenylo)-ke¬ tonu.A) 22,88 g oksymu (2,3-dwuchloro-4-metoksyfeny- lo)-fur-2-ylo-ketonu. 23,9 g N,N-dwuetylochloroacetamidu i 13,8 g we¬ glanu potasowego w 150 ml N,N-dwumetyloforma- midu miesza sie przez jeden dzien. Staly osad od¬ dziela sie przez odsaczenie, po cizym rozpuszczalnik i "lotne produkty oddestylowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostaly olej mozna oczyscic przez chromatografowanie frakcjonowane na kolumnie z zelem krzemionkowym, wymywajac eterem etylo¬ wym. Otrzymuje sie higroskopijna mieszanine dwóch izomerów oksymu o wspólczynniku zalama¬ nia swiatla n2" = 1,566.B) Redukcja.Do zawiesiny 1,5 g wodorku litu i glinu w 50 ml eteru etylowego dodaje sie roztworu 19,8 g poprzed¬ nio otrzymanego amidu w 100 ml eteru etylowego i ogrzewa w ciagu kilku godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po rozlozeniu nadmiaru wodorku mieszanine reakcyjna wlewa sie do lodu i alkalizuje przez dodanie wodorotlenku potasowego przed wy¬ ekstrahowaniem produktów organicznych rozpusz¬ czalnikiem nie mieszajacym sie z woda.Otrzymana jako produkt koncowy amine oddziela sie od produktów rozkladu, biorac pod uwage roz¬ puszczalnosc jej soli z kwasem metanosulfomowym.W tym celu 14 g oleju otrzymanego po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem wle¬ wa sie do 100 ml wody, zawierajacej okolo 5 g kwa¬ su metanosulfonowego, ekstrahujac czesci nieroz¬ puszczalne eterem etylowym.Faze wodna alkalizuje sie i ekstrahuje szukana amina rozpuszczalnikiem. Po odparowaniu tego ostatniego otrzymuje sie 10,1 g czystej aminy,-sta¬ nowiacej mieszanine dwóch izomerów oksymu, która przetwarza sie w chlorowodorek znanymi metodami.Temperatura topnienia chlorowodorku 150°C. 5 Przyklad III. 0-(aminoetylo)-oksym ke¬ tonu tien-2-ylo-(2,3-dwuchloro-4-metoksy-fenylowe- go).A) 11,8 g oksymu tien-2-ylo-(2,3-dwuchloro-4-me- toksy-fenylo)-ketonu, 5 g chloroacetamidu i 10 g i® weglanu potasowego w 80 ml N,N-dwumetyloforma- midu miesza sie przez jeden dzien. Staly osad od¬ dziela sie przez odsaczenie i odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 12 g stalej substancji, zawierajacej nieco wyjscio- 15 wego oksymu. Produkt ten mozna oczyscic przez chromatografowanie na kolumnie z zelem krzemion¬ kowym wymywajac eterem, a nastepnie mieszanina eteru z metanolem i nastepne przekrystalizowanie w 95% etanolu. Otrzymuje sie 5,6 g produktu o tem- 20 peraturze topnienia 158°C, zawierajacego 25% jed¬ nego z izomerów oksymu.B) Redukcja.Redukcji mozna poddac poprzednio otrzymany amid, nieprzekrystalizowany. 25 6,6 g surowego amidu i 3,45 g borowodorku sodo¬ wego rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu po czym, utrzymujac mieszanine w temperaturze 10°C, dodaje kroplami 5,49 g kwasu octowego rozpuszczonego w 20 ml dioksanu. 30 Po pozostawieniu mieszaniny przez kilka godzin w temperaturze pokojowej ogrzewa sie ja przez .3 .godziny do wrzenia pod chlodnica zwortna, nastep¬ nie zateza, wlewa do wody i ekstrahuje eterem.Koncowa amine oczyszcza sie przez rozpuszczenie 35 w wodnym roztworze kwasu, przemycie roztworu rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda i eks¬ trahowanie po zalkalizowaniu fazy wodnej. Otrzy¬ muje sie w ten sposób 4,5 g aminy w postaci oleju, który przetwarza sie w pólszczawian, dzialajac kwa- 40 sem szczawiowym w etanolu. Otrzymuje sie produkt bedacy mieszanina dwóch izomerów oksymu o tem¬ peraturze topnienia 140°C.Przyklad IV. O-(dwuetyloaminoetylo)- oksym fur-2-ylo-(2,3-dwuchloro-4-metoksy-fenylo)- 45-* betonu. 30 ml molarnego roztworu dwuboranu w tetra- hydrofuranie wlewa sie powoli do roztworu 3,99 g 0-(N-dwuetylokarbamylometylo)-oksymu fur-2-ylo- -(2,3-dwuchloro-4-metoksyfenylo)-ketonu w 30 ml 50 bezwodnego tetrahydrofuranu, utrzymywanego w temperaturze 0°C.Po kilkugodzinnym mieszaniu wlewa sie do wody, zakwasza przez dodatek kwasu solnego, po czym po kilku godzinach mieszanine reakcyjna alkalizuje 55 sie i ekstrahuje eterem etylowym. Otrzymuje sie w ten sposób 2,5 g aminy, bedacej mieszanina dwóch izomerów oksymu, która mozna rozdzielic przez frakcjonowana krystalizacje chlorowodorku aminy w wodzie. Temperatura topnienia chlorowodorku 60 150°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwuaromatycznych 0-(a- minoalkilo)-oksymów o ogólnym wzorze 1, w któ- 65 rym n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, A oznacza117 076 atom tlenu lub siarki, zas Ri i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji oksym o wzorze 3, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, z pochodna chlorowcowa o wzorze 4, w którym n, R± i R2 maja wyzej podane znaczenie w obecnosci slabej zasady i redukuje sie wodorkiem otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym n, A, R± i R2 maja wyzej podane znaczenie. 6 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie wodorek litu i glinu. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie dwuboran. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie borowodorek metalu alka¬ licznego. ci ci N0(CH2'nN N0lCH2)n_1C0N.NOH WZÓR 3117 076 Cl(CH2)n_1 CON WZ0R 4 S^ N CH3° Z ) WZdR 5 Cl. .Cl I o H^°CH3 WZÓR 6 LDA — Zaklad 2 — zam. 674/82 — 90 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania dwuaromatycznych 0-(a- minoalkilo)-oksymów o ogólnym wzorze 1, w któ- 65 rym n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, A oznacza117 076 atom tlenu lub siarki, zas Ri i R2 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa, zawierajaca 1—4 ato¬ mów wegla, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji oksym o wzorze 3, w którym A oznacza atom tlenu lub siarki, z pochodna chlorowcowa o wzorze 4, w którym n, R± i R2 maja wyzej podane znaczenie w obecnosci slabej zasady i redukuje sie wodorkiem otrzymany zwiazek o wzorze 2, w którym n, A, R± i R2 maja wyzej podane znaczenie. 62. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie wodorek litu i glinu.3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie dwuboran.4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako wodorek stosuje sie borowodorek metalu alka¬ licznego. ci ci N0(CH2'nN N0lCH2)n_1C0N. NOH WZÓR 3117 076 Cl(CH2)n_1 CON WZ0R 4 S^ N CH3° Z ) WZdR 5 Cl. .Cl I o H^°CH3 WZÓR 6 LDA — Zaklad 2 — zam. 674/82 — 90 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL