Opis patentowy opublikowano: 30.06.1978 96536 MKP C07d 51/48 C07d 53/06 Int. Cl.2 C07D 239/76 C07D 243/34 Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania 6-chloro-2-chlorometyIo-4-fenylochinazolino- -3-tlenku Braedmdoftem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia 6-cMoax)-2-cMoi]Xmetylo-4-tfeny^^ -fblenku, bedacego produktem posrednim w synte¬ zie zwiazków stosowanych w psychoterapoJi.Tlenki l,44enzodia&epdny, a mianowicie 7Hchlo- ro-(2nmettyloamino-5-fenyIo-3H-14^beinzod!iazepdino-4- -4ienek, znamy pod nazwa chlorodtiazoepoksydu i 7-cMoiro-l,3^dwuwodoiro-l-m -benzodiazepiinon-2, znany jako diazepam, sa sze¬ roko stosowane przy leczeniu stanów psychoner- wicowych, obawiajacych sie w napieciu, leku, •niepokoju, zmeczeniu, przygnebieniu, wzburzeniu i przy przetrwaniu picia alkoholu przez alkoholi¬ ków. Wytwarzanie tych zwiazków i produktów po¬ srednich do itan otrzymywania opisano np. w opi¬ sach patentowych Sitanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 8»3 9&2, 3 311(1612, 3 446 806, 3 340 253, 3 102 116, 3 109 843 d 3 13«6 815.W, znanych procesach wyrtiwarcaania (Morodiazo- epoksydu i diazepatmu jako produkt wyjsciowy stosuje sie 6-chloro-2HcMo«)metyio^4H^ zolino-3-(tlenek. zwiazek ten, opfiisany w optibie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 893 992, wyitiwairza sie przeksztalcajac 2-amdno-5- -CLhlorobenzofenon w oksiyim, a wlasciwie w mie¬ szanine oksyimów a i P, która nasitepnie traktuje sie kwasem solnym i kwasem octowym, otrzymu¬ jac zadany tlenek. Tlenek ten traktowany mety¬ loamina daje cMorodiazoeipoksyd, zas na drodze kdlkjoetapowej reakcji daje diazepam. Wada tego procesu jesit powstawanie klopotliwej mieszaniny wsjrjoimnianych wyzej oksymów a i (3 2-amino-5- -chlorobenzafenonu.Sposób wedlug wynalazku nie ma opisanej wy¬ zej wady i umozliwia wytwarzanie 6-chloro-2- H(Morometylo-4-fenylochinazolioo-3-ltlenku z wy¬ soka wydajnoscia. Zgodnie z wynalazkiem zwia¬ zek ten wyftwarza sie przez cyklizacje 2-/l'-chlo- roimitnOn2'-chiloiiom be¬ dacego nowym zwiazkiem i wytwarzanego z 2- ^ohloroacetamido-Snchloirobenzoifenonu, który rów¬ niez jest zwiazkiem nowym i który wytwarza sie z 2-amino-6-chloirobenzofenonu. Przebieg tych re¬ akcji przedstawia schemat 1. 2Hchloroacetamido-5Hchlorobenzoifenon. wytwarza sie korzystnie mieszajac w atmosferze azotu roz¬ twór 2-amino-5Hchlorobenzofenonu w organicznym rozpuszczalniku, takim jak benzen, chlorek me¬ tylenu, ohloroifiorm, a zwlaszcza octan etylu, z nie¬ znacznym molowym nadmiarem 3n wodnego roz¬ tworu wodorotlenku sodowego, w temperaturze —25°C, korzystnie okolo 15°C. Nastepnie w cia¬ gu 15 minut, utirzymujac temperature 15—25°C, wtarapla sie niewielki nadlmiar molowy chlorku chloroacetyilu. Reaikcje prowadzi sie w ciagu 1—4 godzin, ale przewaznie dobiega ona konca po uply¬ wie okolo 1,5 godziny. Zamiast chlorku chloroace- tylu mozna oczywiscie w tych samych warunkach stosowac odpowiedni bromek.Otrzymany 2-chloroacetamido-5-chlorobenzofe- 9653696536 3 non korzystnie rozpuszcza sie w chlorku metyle¬ nu i w atmosiferze azotu traktuje okolo 1,5—2 równowaznikami molowymi chlorku tiionyilu i oko¬ lo 3 równowaznikami molowymi pirydyny. Mie¬ szanine utrzymuje sie w stanie lagodnego wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, mieszajac w tempe¬ raturze 40—42°C w ciagu okolo 18-^20 godzin. Za- mJilas(t chlorfku metylenu mozna stosowac chloro¬ form lub benzen i prowadzic reakcje odpowied¬ nio w temperaturze okolo 60°C lub 80°C Zamiast chlorku tionylu mozna staowac fosgen lub pie- ciochlorek fos-foriu.Do otrzymanego rozfoworu surowego 2-^r-chlo^ roimiino-2'HcMorometyio/^ w chlorku metylenu dodaije sie maly nadmiar mo- lolwy chlorowodorku hydiroksyloaiminy, a nastepnie 2—3 równowazniki molowe pirydyny lub podob¬ nej zasady i miesza rozltwór w temperertiiinze 25— —40° az do zfifoniczenia reakcji, co trwa zwykle —48 godzin, 2ami£st chlorku metylenu mozna stosowac chloroform Uub benzen i wówczas reak¬ cje prowadzi sde odpowiednio w tamfperaturze 60°C lub 80°C. Zamiast chlorowodorku hydiroksyloami- ny mozna stosowac wolna zasade i wówczas zbed¬ ne jest stosowanie pirydyny lub podobnej zasady, Otrzymamy 6^ch'loax)-2-cMorometylo-4<^naizolino- -^3-tlenek mozna wyósabniac z mieszaniny wle¬ wajjac do lodowatego roztworu wodlnego weglanu sodioiwego i odparowujac oddzielona warstwe orga¬ niczna. Produkt ten mozna tez wyosobniac w po¬ staci chlorowodorku, wlewajac mieszanine poreak¬ cyjna do lodowatej wody i odlparowujajc oddzie¬ lona warstwe organiczna.Z otrzymanego 6n(Moiilo-2-icMoromietylo^Hfenyllo- chiinazolino-3-tlenku mozna wytwarzac chiorodfia- zoeipoksyd lub diiazepam, jak to uwidocznia siche- mat 2 i jak to opisiano w powolanych wyzej opi¬ sach patentowych.(Przyklad I. 2^chloroacetaimido-5-ichljoroben- zofenon. Roztwór 23,17 g (0,1 mola) 2-ajmino-5- HChilorOibenzofenoinu w 200 ml octanu etylu chlo¬ dzi sie mieszajac w atmosiferze azotu do tempe¬ ratury 15°C, po czym utrzymujac za pomoca ka¬ pieli z lodowatej wody temperature 15—80°C do¬ daje sie 36,7 mi (Oyll mola) 3n wodnego roztworu vwodorotlenku sodowego, a nastepnie w tempera- tiunze 15—25°C wkirapla siie w ciagu 15 minut 8,76 ml (0,11 mola) chlorku chloroacetylu.Otrzymana zawiesine umieszcza sie w tempera- turze 20—23°C w ciagu okolo 1,5 godziny, po czym odsajcza i piizemywa osad 100 ml octanu ety¬ lu, polaczone roztwory w octanie etylu steza sie do okolo polowy objetosci i ddaje n^heptoanu. Wy¬ tracony produkt krystaliczny odsacza sie, przemy¬ wa n-heptanem i suszy do stalej wagi, otrzymu¬ jac 29,5 g (96% wydajnosci teoretycznej) 2-chloro- aoetamido-5-chlorobenzofenonu o temperaturze topnienia 119^120°C.Analiza produktu: Wzór CisHuNO^Clg Obliczono: 58,46% C, 3,60% H, 4,54% N, 23,01% Ci Znaleziono: 58,02% C, 3,59% H, 4,45% N,'23,80% Cl Przyklad II. 2-/l'-ichloroiimino-2'-ch]oromety- lo/-5^chlorobenzofenon.W atmosferze azotu 5 g (16,2 milimola) 2-chlo- roa«etamido-5^chlloiiobenzofenonii rozpuszcza sie w 100 ml chlorku metylenu i do roztworu dodaje w temperaturze pokojowej 1,77 ml (24$ milimola) chlorku tionylu, a nastepnie 3,92 ml (48,6 mili- 0 mola) pirydyny, po czym mieszajac utrzymuje sie pod chlodnica zwrotna w stanie lagodnego wrzenia w temperaturze 40°C <±2°C) w ciagu IB godzin.Powstawanie iminochloirku stwierdza sie za po¬ moca analizy widma magnetycznego rezonansu ja¬ drowego, mianowicie nastepuje chemiczne przesu¬ niecie GHaOl od 4,11 ppm (8) do 5,17 ppm (5), a piki dubletu NH przy 8,6 i 8,8 ppm (8) zanika¬ ja. Otrzymany rozttwór surowego iminochloirku sto¬ suje sie bezposrednio do dalszej reakcji bez wy¬ osobniania.Przyklad III. 6-ohloro-2-chloirometyl)^4-feny- loohinazolino-3-tlenek.Do roztworu surowego iminochiorfcu otrzymane- M go w sposób opisany w przykftadzie II (zaklada sie wydajnosc 100%, to jest 16,2 milimola pro¬ duktu) dodaije sie w ternperatuirze pokojowej 1^37 g (1,1 równowaznika, 17,8 milimola) chloro¬ wodorku hydirokisyloaminy, a naistejpnie 2,88 ml M (2,2 równowaznika) pirydyny i miesza w pokojo¬ wej tem(peraltuiize w ciagu 48 godzin, ,po czym wle¬ wa do lodowatej wody, zawierajacej 545 g (3 rów¬ nowazniki, 48,6 miiiiimola) weglanu sodowego. Od¬ dzielona warstwe organiczna plucze sie woda, su- szy nad bezwodnym siarczanem magnezowym i przesacza. Przesacz odparowuje sie do okolo po¬ lowy objetosci i dodaije n-heksanu.Otrzymany krystaliczny produkt granuluje sie w heksanie, odsajcza, przemywa heksanem i su- szy, otrzymujac 3 g (60,6% wydajnosci teoretycz¬ nej) 6n -tlenku o temperaturze topnienia 132^134°C.Analiza produktu: Wzór C15H10iNiO^Cl2 Oblitozono: 50,08% C, 3,30^o H, 9,16% N, 23,24% Cl 40 Znaleziono: 50,83% C, 3*04% H, 9,37% N, 23,26% Cl MJezeli mieszanine poreakcyjna wlewa sie do wo¬ dy z lodem bez dodatku weglanu sodowego i prze¬ rabia dalej w sposób wyzej opisany, wówczas 6- chloTO-2- chlorometylo-4- fenylochinazollino-3-rtale- nek otrzymuje sie w postaci cMorowodorku, któ¬ ry topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 112^1^2°C. 45 50 PL PL PL PL PL PL