BE525394A - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
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EMI1.1
THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, résidant à LONDRESo PERFECTIONNEMENTS AUX COMPOSES DE PYRIMIDINE
L'invention concerne un nouveau groupe de pyrido-(23-d)-pyrimi- dines et un procédé pour préparer ces composés. Ces substances sont utiles comme produits intermédiaires dans la préparation de médicaments et comme a- gents d'inhibition de microorganismes comme les bactéries de l'acide lacti- que.
On peut représenter ces composés par la formule générale suivan- te s
EMI1.2
Dans cette formule R1, R2 et R3 peuvent être de l'hydrogène, des groupes alkyles inférieurs, aralkyles et aryles monocycliques, et, 1 est un radical chloro-, mercapto-, amino-, amino-substitué ou arylamino-, et si au moins un des radicaux Ri, R2 et R3 est un radical alkyle, aralkyle ou aryle, X peut être également un groupe hydroxy-.
Suivant une de ses caractéristiques, la présente invention com- prend donc des composés de la formule générale (I).
Ces composés, suivant une autre caractéristique de la présente
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invention, peuvent être préparés en faisant réagir un acide 2-amino-nicoti- nique de la formule (II) avec un excès stoéchiométrique de formiamide. La 4-hydroxy-pyrido-(2,3-d)-pyrimidine obtenue peut être ensuite soumise à une nouvelle réaction pour obtenir des dérivés dans lesquels X représente d'au- tres groupes que le groupe hydroxy-. De préférence, cette réaction s'effec- tue à une température dépassant 120 en chauffant les ingrédients pendant 2 à 5 heures.
EMI2.1
En variante, les composés peuvent être préparés en traitant une pyrido-(2,3-d)-pyrimidine 2-mercapto-4-substituée de la formule III par du nickel de Raney, afin de remplacer le groupe mercapto- par un atome d'hy- drogène.
EMI2.2
Les composés de cette formule (III) font l'objet d'un brevet de même date de la Demanderesse intitulé "Perfectionnements aux composés de py- rimidine".
Le dérivé 4-hydroxy est transformé en dérivé mercapto par traitement par le pentasulfure de phosphore et en dérivé 4-chloro par traitement par le chlorure de phosphoryle. Des réactions avec l'ammoniaque, l'hydrazine et les amines primaires et secondaires fournissent des composés aminoet amino-substitués. Différentes réactions de ces substances et diverses manières d'arriver aux dérivés mentionnés sont décrites dans les exemples qui suivent, à titre d'illustration de l'invention.
EXEMPLE 1. -
EMI2.3
.-hvdroxr,vrido-(2.3-d)-uvrimidine (Il.
On chauffe 50 g d'acide alpha-aminonicotinique et 100 g de for- miamide à 165 -170 (température intérieure) dans un bain d'huile pendant 2 1/2 heures. Le solide refroidi qui est obtenu est recristallisé de 700 cm3 d'eau afin d'obtenir 37,5 g de plaques incolores ayant un point de fusion de 255 -257 . Une seconde recristallisation de l'eau porte le point de fu-
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sion à 258 .
Le spectre d'absorption des rayons ultra-violets du produit brut indique l'absence d'acide alpha-aminonicotinique.
EXEMPLE 2.-
4-chloropyido-(2,3-d)-pyrimidine (II) .
.On ajoute à 300 cm3 d'oxychlorure de phosphore 20,0 g de 4-hy- droxypyrido-(2,3-d)-pyrimidine et on chauffe la solution à reflux pendant 1 heure (Il reste une petite quantité de matière goudronneuse insoluble qui ne se dissout plus si l'on poursuit le chauffage à reflux). L'excès d'oxy- chlorure de phosphore est chassé par distillation et le résidu sirupeux ver- sé sur la glace. On isole la 4-chloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine par extrac- tion de la solution aqueuse par le chloroforme. Le rendement en produit brut est 9,8 g et celui-ci fond à 135 avec décomposition.Une petite quan- tité du produit est recristallisée de l'heptane (Skellysolve C) ce qui por- te le point de fusion à 137 -138 avec décomposition.
EXEMPLE 3.-
EMI3.1
.-amino,vrido-(2.-d)-,vrimidine - Procédé A
On ajoute à 50 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré 5,0 g de 4- chloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine brute et on chauffe la solution pendant 45 minutes au bain de vapeur.La solution est décolorée à la Norite et le fil- trat est refroidi dans un bain de glace et de sel et saturé d'ammoniaque.
La solution refroidie est ensuite filtrée pour obtenir 3,0 g de 4-aminopy- rido- (2,3-d)-pyrimidine sous forme d'aiguilles incolores.
La recristallisation s'effectue d'une solution isopropanol/eau à 95% et fournit des aiguilles incolores fondant à 301 -302 .
EXEMPLE 4. -
EMI3.2
4# aminopyrido# (2. 3# d) # pyrimidine
On dissout 300 mg de 2-mercapto-4-aminopyrido-(2,3-d)-pyrimidi- ne (voir le Brevet précité) dans 800 cm3 d'éthanol et on ajoute 50 cm3 d'hy- droxyde d'ammonium concentré, puis 1 g de nickel de Raney et on chauffe la solution pendant 3 heures, on filtre et on évapore jusqu'à siccité au bain de vapeur. Le résidu est extrait par 50 cm3 d'eau et l'évaporation de la so- lution aqueuse fournit 60 mg de produit. Le spectre d'absorption de rayons ultra-violets est identique à celui de la 4-aminopyrido-(2,3-d)-pyrimidine préparée comme dans l'exemple 3.
EXEMPLE 5.-
EMI3.3
.-ani inopvrido-(2.3-d) imidi¯e¯.
On ajoute avec précaution 1,0 g de 4-chloropyrido-(2,3-d)-pyri- midine à 1 g d'aniline dans 10 cm3 d'eau. On chauffe la solution pendant 0,5 heure au bain de vapeur puis on la rend basique par de l'hydroxyde d'ammo- nium concentré, on refroidit la solution et on filtre. Le précipité brut est recristallisé de l'éthanol à 95%. Une seconde recristallisation du même sol- vant donne 0,51 g d'aiguilles vert clair fondant à 256 -257 .
EXEMPLE 6.-
EMI3.4
4# mercap topvrido# ( 2 3# d) #pyrimidine .
<Desc/Clms Page number 4>
On chauffe à 175 -180 pendant 1 1/2 heure 23 g de 4-hydroxy- pyrido-(2,3-d)-pyrimidine, 100 g de pentasulfure de phosphore et 500 oxy de tétraline. On élimine le solvant par filtration; le résidu est traité par l'eau chaude,extrait par un excès d'hydroxyde de sodium dilué (0,1 N) et filtré. Le composé mercapto- est précipité par acidification du filtrat par un léger excès d'acide acétique glacial. Le produit jaune brut est lavé par suspension dans 1 1. d'eau bouillante, puis purifié par extraction au Soxhlet en utilisant de l'éthanol absolu.
EXEMPLE 7.-
EMI4.1
4-hyclrazinopyrido-(2.3-d)-pyrimidine).
On ajoute avec précaution 2 g de 4-chloropyrido-(2,3-d)-pyrimi- dine (II), en refroidissant, à une solution de 15 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 95% et 15 cm3 d'eau. La solution est chauffée pendant 30 minutes au bain de vapeur et laissée au repos jusqu'au lendemain pour cristalliser. Le pré- cipité brut est filtré, lavé par un peu d'eau glacée et recristallisé de l'éthanol absolu, ce qui donne des aiguilles rouge-orange ayant un point de fusion de 164-166 (non pesé).
EXEMPLE 8.-
EMI4.2
4# chloro# 7# méthylpyrido# (2.3# d) #pyrimidine .
On chauffe de l'acide 2-amino-6-méthylnicotinique avec de la formiamide exactement comme dans l'exemple 1. La masse fondue est recristal-
EMI4.3
lisée de l'eau ce qui fournit la !i. hydroxy-7 méthyl-pyrido-(2,3-d)-pyrïmi- dine.
Ce produit est traité par le chlorure de phosphoryle comme dans l'exemple 2 et le composé chloro- est isolé par extraction au chloroforme et évaporation du solvant.
EXEMPLE 9.-
EMI4.4
4-amino-7 méthvlpvrido-(2,-d gvrimidine.
On chauffe le produit brut de l'expérience décrite dans l'exemple 9 avec 50 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré. Le dérivé amino- est récupéré par évaporation et recristallisé de l'éthanol sous la forme d'aiguilles incolores.
EXEMPLE 10. -
EMI4.5
4-diéthylaminopyrido-(2.3-d-pyrimidine.
On dissout 3,0 g de 4-chloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine dans 150 cm3 de dioxane anhydre. On ajoute 30 cm3 de diéthylamine et on laisse repo- ser la solution jusqu'au lendemain en glacière. Le chlorhydrate de diéthyla- mine est séparé par filtration et l'excès de dioxane et la diéthylamine sont évaporés au bain de vapeur. Le résidu gommeux est extrait plusieurs fois par du Skellysolve "B". La concentration des solutions combinées fournit par refroidissement 0,7 g de cristaux presque incolores ayant un point de fusion de 70 -72 . Une seconde recristallisation du même solvant porte le point de fusion à 72 -73 .
EXEMPLE 11.-
EMI4.6
!. hydroxv-6.7-diméthylgyrido-2"3-d)-gvrimidine.
<Desc/Clms Page number 5>
On met en suspension 6 g de 2-mercapto-4-hydroxy-6,7-diméthyl- pyrido-(2,3-d)-pyrimidine dans 1500 cm3 d'éthanol et on ajoute 150 cm3 d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. Après chauffage pour obtenir une solution, on ajoute 20 g de nickel de'Raney et on concentre la solution dans le vide, après filtration, et par refroidissement on obtient 4,1 g de 4-hydroxy-6,7-diméthyl-pyrido-(2,3-d)-pyrimidine incolore. Après recristal- lisation d'un mélange éthanol/eau le composé fond à 360 avec décomposition.
EXEMPLE 12.-
EMI5.1
A-hydroxy-6-méthyl-7-éthylpyrido-(2.3-d)-pyrimidine.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de 2-mercapto-4-hydroxy-6-méthyl-7-éthylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine; il fond à 272-273 .
EXEMPLE 13.-
EMI5.2
4-hvdroxv-6-éthvl-n-Drouvluvrido-(2.3-d)-uvrimidine.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de 2-mercapto-4-hydroxy-6-éthyl-7-n-propylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine; il fond à 224-225 .
EXEMPLE 14.-
EMI5.3
-h dro -6- é h -n-but 1 ido- 2 -d - i ine.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de 2-mercapto-4-hydroxy-6-méthyl-7-n-butylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine; il fond à 219-220 .
EXEMPLE 15.-
EMI5.4
4-hvdroxy-7-isobutylpvrido-(2.3-d)-Dyrimidine.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de 2-mercapto-4-hydroxy-7-isobutylpyrido-2,3-d)-pyrimidine; il fond à 248-250 .
EXEMPLE 16.-
EMI5.5
-h ro -6- éth ' 1 ido- z -d - idi e.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de 2-mercapto-4-hydroxy-6-méthyl-7-phénylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine; il fond à 248-250 .
EXEMPLE 17.-
EMI5.6
4-hydroxv-7-Dhénvluvrido-(2.3-d)-uvrimidine.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de 2-mercapto-4-hydroxy-7-phénylpyrido-(z,3-d)-pyrimidine; il fond à 259-263 .
EXEMPLE 18.-
EMI5.7
r -6-é 1- - h'n i o- z -d - r i ine.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de
EMI5.8
2-mercapto-4-hydroxy-6-éthyl-7-phénylpyrido-(23-d)-pyrimidine; il fond à
<Desc/Clms Page number 6>
224-226 .
EXEMPLE 19.-
EMI6.1
.-hydroxv-7-p-tolyl,pvrido-2. d,wrimidine.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de 2-msreapto-4-liydroxy-7-]2,-tolylpyrido-(2?3-d)-pyriinidinej il fond à 312-315 .
EXEMPLE 20.- 4-hydroxy-6-pfaényl-7-benzylpyrido-(2.3-d)-pyrimidine.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de 2-mercapto-4-hydroxy-6-phényl-7-benzylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine; il fond à 239-240 .
EXEMPLE 21.-
EMI6.2
4-hydroxv-7-o-chloroohénvlovrido-(2.3-d)-ovrimidine.
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 11 à partir de 2-mercapto-4-hydroxy-7-p-chlorophénylpyrido-(2,3-d) -pyrimidine .
EXEMPLE 22.-
EMI6.3
4-faydroxy-5 . 7-diméthylpyrido-(2. 3-d) -pyrimidine
On prépare ce composé par le procédé de l'exemple 1 à partir d'acide 2-amino-4,6-diméthylnicotinique; il fond à 327-329 .
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Claims (1)
- 1.- Procédé de préparation de composé de pyrido-(2,3-d)-pyrimidine de la formule générale EMI6.4 où R1, R2 et R3 sont de l'hydrogène, des groupes alkyles inférieurs, aral- kyles et aryles monocycliques et X est un radical chlore-, mercapto-, amino-, amino- substitué ou arylamino-, et où X peut être également un groupe hydro- xy- si au moins un des radicaux R1, R2 et R3 est un radical alkyle, aralky- le ou aryle, caractérisé en ce que 1) on fait réagir un acide 2-amino nicotinique de la formule EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> avec un excès de formiamide et on isole la 4-hydroxy-pyrido-(2,3-d)-pyri- midine ainsi obtenue telle quelle, ou on la soumet à des procédés appropriés de thiation, de chloration ou d'amination, ou 2) on traite une pyrido-(2,3-d)-pyrimidine 2-mercapto-4-substi- tuée appropriée par du nickel de Raney pour remplacer le groupe mercapto- par un atome d'hydrogène, puis si on le désire, on effectue les procédés appropriés de thiation, de chloration ou d'amination.2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 2-aminonicotinique avec de la formiamide en excès par rapport à la quantité stoéchiométrique à une température supérieure à 120 .3. - Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le mélange d'acide 2-aminonicotinique et de formiamide est chauffé pen- dant 2 à 5 heures pour obtenir le produit désiré.4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la chloration s'effectue par un oxychlorure comme le chlorure de phosphoryle.5. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'amination s'effectue par traitement de la 4-chloro- pyrido-(2,3-d)-pyrimidine par l'ammoniaque ou une aminé primaire ou secon- daire ou par l'hydrazine.6. - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'amine primaire ou secondaire est une alkyl- ou dialkylamine inférieure.7. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le procédé de thiation s'effectue à partir de 4-hydro- xypyrido-(2,3-d)-pyrimidine par le pentasulfure de phosphore.8.- Composé de la formule générale EMI7.1 où R1, R2 et R3 sont de l'hydrogène, des groupes alkyles inférieurs, aral- kyles et aryles monocycliques et X est un radical chloro-, mercapto-, ami- no-, amino-substitué ou arylamino X pouvant être également un groupe hydro- xy- si au moins un des radicaux Ri, R2 et R3 est un radical alkyle, aralky- le ou aryle.9. - A titre de produit industriel nouveau, la 4-chloro-pyrido- (2,3-d)-pyrimidine.10. - Pyrido-(2,3-d)-pyrimidine de la formule générale EMI7.2 <Desc/Clms Page number 8> où au moins un des groupes R1, R2 et R3 est un radical alkyle, aralkyle ou aryle et les autres peuvent être de l'hydrogène ou des groupes alkyles in- férieurs, aralkyles ou aryles monocycliques.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE525394A true BE525394A (fr) |
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ID=159704
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|---|---|---|---|
| BE525394D BE525394A (fr) |
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| BE (1) | BE525394A (fr) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0180833A1 (fr) * | 1984-10-19 | 1986-05-14 | Gödecke Aktiengesellschaft | Dérivés de la 4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant |
| EP0180834A1 (fr) * | 1984-10-19 | 1986-05-14 | Gödecke Aktiengesellschaft | Dérivés de la 4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant |
-
0
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| EP0180833A1 (fr) * | 1984-10-19 | 1986-05-14 | Gödecke Aktiengesellschaft | Dérivés de la 4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant |
| EP0180834A1 (fr) * | 1984-10-19 | 1986-05-14 | Gödecke Aktiengesellschaft | Dérivés de la 4-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant |
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