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THE WELLCOME FOUNDATION LIMITEDy résidant-à LONDRESo
PERFECTIONNEMENTS AUX COMPOSES DE PYRIMIDINEo
La présente invention concerne de nouvelles pyrido-(2,3-d)-pyri- midines et leur préparation.
Les composés qui font l'objet de la présente invention peuvent être représentés par la formule générale (I) où X et Y sont des groupes a- mino-, phénoxy-, alkyl- et dialkylamino- inférieurs, arylamino-, chloro- et mercapto-, et X peut être en outre un groupe hydroxy-; R1 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R2 et R3 sont de l'hydrogène ou des radi- caux alkyles inférieurs, aralkyles et aryles monocycliques, ou R2 et R3 en- semble sont des radicaux triméthylène ou tétraméthylène, Y pouvant être éga- lement un groupe hydroxy- si R1, R2 ou R3 n'est pas de l'hydrogène.
EMI1.1
Ces composés peuvent être préparés suivant la présente inven- tion en faisant réagir d'abord un acide 2-amino nicotinique substitué de fa- çon appropriée de la formule (II) avec de l'urée ou de la thiourée pour ob- tenir une 2:4-dihydroxy- ou 2-mercapto-4-hydroxy-pyrido-(2,3-d)-pyrimidine.
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EMI2.1
Les groupes hydroxy- et mercapto- dans ces composés peuvent su- bir d'autres réactions pour former d'autres composés correspondant à la for- mule générale (I).Par exemple, le traitement du composé di-hydroxy- par l'o- xychlorure de phosphore fournit un composé di-chloro- et celui-ci peut réa- gir à son tour avec l'ammoniac, les amines primaires ou secondaires ou l'hy- drazine pour fournir des amino- ou (amino-substitué)-pyrido-(2,3-d)-pyrimi- dines; ou avec du phénol pour fournir un composé diphénoxy-; ou avec un hy- drosulfure métallique (du sodium par exemple) pour fournir un composé di- mercapto.
On peut également obtenir un composé 2-mercapto-4-hydroxy à par- tir. d'un composé 2,4-dichloro- en faisant réagir ce dernier pour obtenir d'abord un composé 2-chloro-4-hydroxy- qui fournit à son tour par traitement par l'hydrosulfure de sodium le composé 2-hydroxy-4-mercapto-. D'autres ré- actions dans le cadre de la présente invention ressortiront des exemples.
Les composés de la présente invention sont utiles comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments et comme agents d'inhibi- tion de microorganismes comme les bactéries de l'acide lactique.
EXEMPLE 1.-
EMI2.2
Préparation de 2 . 4# fl i ainopyrido# (2 3# d) # pyrimidine .
On ajoute à 20 cm3 d'éthanol absolu saturé à 0 d'ammoniac anhy- dre 6,5 g de 2,4-dichloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine. On place ensuite la so- lution dans une bombe et on chauffe à 150 pendant 12 heures. On ajoute à la solution alcoolique 30 cm3 d'eau et 10 cm3 d'hydroxyde de sodium 2 N et on chauffe légèrement la solution au bain de vapeur puis on la refroidit pendant 5 heures en glacière. Le précipité est filtré, lavé par un peu d'eau et recristallisé de 500 cm3 d'un mélange éthanol/eau à 50% auquel on a ajou- té 0,5 cm3 d'hydroxyde de sodium 2 N. La solution refroidie fournit 3,9 g d'aiguilles incolores fondant à 356 avec décomposition.
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EXEMPLE 2.-
EMI3.1
Préparation de 2-chloro-4-hydroxypyrido-(2.3-d)- idine.
On ajoute 3 g de 2,4-dichloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine finement pulvérisée à 75 cm3 d'hydroxyde de sodium 1 N à la température ordinaire.
Lorsque tout le 2,4-dichloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine s'est dissous on ajoute une petite quantité de Norite et on laisse reposer la solution pendant 15 minutes à la température ordinaire. On filtre ensuite la solution, on la refroidit et on l'acidifie à l'acide acétique glacial. Par repos jusqu'au lendemain en glacière, la solution fournit 2,4 g d'aiguilles brunes. Le composé ne fond pas en dessous de 360 .
EXEMPLE 3.-
EMI3.2
Préparation de 2-amino-4-hvdroxvovrido-(2.3-d)-Dvrimidine.
On place dans une bombe doublée de verre 3,1 g de 2-chloro-4hydroxypyrido-(2,3-d)-pyrimidine et 20 cm3 d'ammoniac en solution alcoolique. On chauffe la bombe à 150 pendant 15 heures. On dilue ensuite la solution par 80 cm3 d'eau. On refroidit, on filtre et on lave à l'eau froide.
On obtient 2,4 g de 2-amino-4-hydroxy-pyrido-(2,3-d)-pyrimidine presque incolore fondant à plus de 360 .
EXEMPLE 4.-
EMI3.3
2-ciloro-/. -arinotyrido-(2,"3-d) wrimi ine .
On réduit en poudre fine 10 g de 2,4-dichloropyrido-(2,3-d)-py- rimidine (point de fusion 156 -157 ) et on met la poudre en suspension dans 300 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré. On chauffe avec précaution la solution au bain de vapeur pendant 2 heures, on refroidit et on filtre. Le précipité légèrement jaune est ensuite agité avec 200 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N pendant 1/2 heure pour éliminer la matière de départ n'ayant pas réagi. Le précipité filtré est ensuite lavé plusieurs fois à l'eau. Le rendement est de 8,1 g. Le composé se décompose lorsqu'on le chauffe au-dessus de 310 . On n'a pas trouvé de solvant approprié pour la recristallisation.
EXEMPLE 5.-
EMI3.4
2.4-dimercaptopyrido-(2.3-d)-pyriinidine - Procédé A -
On ajoute lentement 4 g de 2,4-dichloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine avec agitation à 150 cm3 d'hydrosulfure de sodium 4 N. On chauffe la solu- tion pendant 15 minutes au bain de vapeur, on la dilue par 100 cm3 d'eau, on refroidit et on acidifie à l'acide acétique. Le précipité jaune verdâtre, filtré et séché à 130 fournit 3,5 g d'un produit fondant à plus de 360 .
Une petite quantité est purifiée pour l'analyse par dissolution dans l'hy- droxyde de sodium dilué et précipitation par l'acide acétique.
Procédé B -
On chauffe ensemble pendant 2 heures à 200 -205 (température intérieure) 20 g de 2,4-dihydroxypyrido-(2,3-d)-pyrimidine et 100 g de pen- tasulfure de phosphore finement pulvérisé avec 500 cm3 de tétraline. La so- lution est ensuite refroidie et filtrée et le précipité lavé au Skellysolve "B". Le précipité est dissous dans 600 cm3 d'hydroxyde de sodium 3N froid et la solution acidifiée par un excès d'acide acétique et filtrée. Le pré- cipité jaune verdâtre est lavé et séché à 130 et pèse 23,Og. Ce produit
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est identique à la matière obtenue par le procédé A comme l'indique l'identité de leurs spectres d'absorption des rayons ultra-violets.
EXEMPLE 6. -
EMI4.1
Préparation de 2-mercapto-4-aminopyrido--(2.3¯d)-pyrimidine -
Procédé A -
On réduit en poudre fine 5 g de 2,4-dimercaptopyrido-(2,3-d)- pyrimidine brute, procédé B, et on l'ajoute à 150 cm3 d'hydroxyde d'ammo- nium concentré, puis on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 2 heu- res. Toute la matière première se dissout rapidement et on remarque la pré- sence d'un précipité après 15 à 20 minutes. La solution est filtrée à chaud et le produit mis en suspension dans l'hydroxyde d'ammonium concentré et chauffé au bain de vapeur pendant 1 heure, puis on filtre la solution et on la lave par un peu d'ammoniaque froid. Le rendement en fines aiguilles jaune verdâtre atteint 3,5 g.
Procédé B -
On ajoute lentement 2,3 g de 2-chloro-4-aminopyrido-(2,3-d)- pyrimidine finement pulvérisé à une solution de NaSH 4 N et on chauffe la solution au bain de vapeur pendant 2 heures durant lesquelles on fait bar- boter continuellement une petite quantité d'hydrogène sulfuré dans la so- lution. La solution est ensuite chauffée avec du charbon de bois, filtrée et acidifiée à l'acide acétique. Le produit est purifié en le dissolvant dans l'hydroxyde de sodium dilué et en le précipitant par l'acide acétique.
Le rendement atteint 1,5 g. Le spectre d'absorption des rayons ultra-vio- lets est celui de la substance préparée suivant le procédé A.
EXEMPLE 7.-
EMI4.2
Préparation de 2-mercaDto-4-hvdroxypvrido-(2.3-d)-pvrimidine -
Procédé A -
On chauffe ensemble à 200 (température de fusion) 20 g d'acide alpha-aminonicotinique et 30 g de thiourée. La masse fondue jaune transpa- rente s'épaissit à mesure que la température s'élève vers 210 et après 5 minutes à 210 on interrompt le chauffage. On dissout la solution dans de l'hydroxyde de sodium dilué et on étend la solution à 350 cm3 puis on la chauffe au bain de vapeur tout en la saturant d'anhydride carbonique. La solution est ensuite refroidie et filtrée et le précipité lavé à l'eau froi- de. Rendement 5,0 g. Le produit est purifié par suspension dans 400 cm3 d'eau chaude et on ajoute une quantité suffisante d'hydroxyde de sodium di- lué pour obtenir une solution.
La solution chaude est acidifiée à l'acide acétique et filtrée à chaud, ce qui fournit 2,3 g de poudre blanche fondant à 355-356 .
Procédé B -
On chauffe 300 mg de 2-chloro-4-hydroxy-pyrido-(2,3-d)-pyrimi- dine avec NaSH 4 N'en bain de vapeur. La solution est filtrée et acidifiée à l'acide acétique et purifiée en la dissolvant dans l'hydroxyde de sodium dilué, et en précipitant le composé de la solution chaude par de l'acide acétique. Le rendement atteint 230 mg. Le point de fusion et le point de fusion en mélange avec le composé de 2-mercapto-4-hydroxy- préparé par la méthode A sont 355 -356 . Les spectres d'absorption des rayons ultra-vio- lets des deux produits (Procédé A et procédé B) sont identiques.
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Procédé C -
On met en suspension 0,5 g de 2-mercapto-4-aminopyrido-(2,3-d)pyrimidine dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et on chauffe la solution pendant 2,5 heures au bain de vapeur. On la filtre et on lave le précipité à l'eau. Le rendement est 0,42 g. Ce produit est identique à celui des procédés A et B si l'on en juge par le point de fusion en mélange et les spectres d'absorption des rayons ultra-violets.
EXEMPLE 8.-
EMI5.1
Préparation de 2.4-diphénoxypyrido-(2.3-d)-pyrimidine.
On ajoute lentement en 10 minutes à une solution de 3 g d'hydroxyde de potassium dans 30 cm3 de phénol 4,0 g de 2,4-dichloropyrido-(2,3-d)pyrimidine. Le mélange de réaction est maintenu à 400-500 pendant cette addition, puis progressivement chauffé à 80 . Le mélange de réaction est versé dans 200 cm3 d'hydroxyde de sodium 2 N et la solution froide est filtrée et lavée à l'eau froide. Le précipité brut recristallisé d'éthanol à 95% fournit 2,6 g d'aiguilles blanches fondant à 203-205 .
EXEMPLE 9.-
Préparation de 2,4-dianilinopyrido-(2,3-d)-pyrimidine.
On ajoute avec précaution et en agitant à 25 cm3 d'eau et 5 g d'aniline, 2,0 g de 2,4-dichloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine et on chauffe la solution pendant 3 heures au bain de vapeur. On rend la solution basique par de l'hydroxyde d'ammonium concentré, on filtre et on lave une fois à l'éthanol froid. Ce produit brut contient environ une molécule d'acide chlorhydrique pour deux molécules de base. Le mélange brut est mis en suspension dans 100 cm3 d'hydroxyde de sodium normal et assez d'alcool pour obtenir une solution. Par refroidissement on isole 2,1 g d'aiguilles vert clair ayant un point de fusion de 235 -237 . Le composé est recristallisé d'un mélange éthanol/eau sans que son point de fusion soit modifié.
EXEMPLE 10.-
EMI5.2
Préparation de 2.4-bis-(diméthylamino)-pyrido-(243-d)--pyrimidine.
On ajoute à 30 cm3 d'une solution aqueuse à 25% de diméthylamine 5,0 g de 2,4-dichloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine et on chauffe ensuite la solution pendant 2 heures au bain de vapeur. On laisse évaporer la solution jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans 200 cm3 d'eau, puis on rend la solution fortement basique par de l'hydroxyde de sodium et on extrait deux fois par 200 cm3 de chloroforme. Le chloroforme est lavé à l'eau et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du chloroforme laisse une huile brute qui se solidifie par refroidissement. Plusieurs extractions de ce résidu par du Skellysolve "C" bouillant et la concentration de la solution fournissent par refroidissement 2,9 g de cristaux blancs fondant à 95 - 97 . La recristallisation du même solvant porte le point de fusion à 97-99 .
EXEMPLE 11.-
EMI5.3
Préparation de 2.4-diydrazinopyrido-(2.3-d)-i)yZimidine¯.
On ajoute très lentement à 20 cm3 d'hydrazine à 85% 5,0 g de 2,4-dichloropyrido-(2,3-d)-pyrimidine et on chauffe la solution pendant 2 heures au bain de vapeur, on refroidit et on filtre. On lave à l'éthanol et on purifie par extraction au Soxhlet avec de l'éthanol absolu comme sol- vant. On obtient 1,6 g de petites aiguilles oranges fondant à 348 -350 avec
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décomposition.
EXEMPLE 12.-
EMI6.1
Préparation de 2- ilino-'-h dro ido- 2 -d - imidine.
On ajoute à 0,5 g d'aniline dans 25 cm3 d'eau 0,5 g de 2-chloro- 4-hydroxypyrido-(2,3-d)-pyrimidine (exemple 2). On chauffe la solution pendant 1 heure au bain de vapeur, puis on ajoute un peu d'hydroxyde de sodium et on extrait la solution basique à l'éther pour éliminer l'excès d'aniline.
On acidifie avec précaution la solution basique par l'acide acétique et on obtient 0,4 g d'un produit vert clair. La recristallisation de l'acide acétique glacial donne des aiguilles jaune verdâtre fondant à 350 -352 .
EXEMPLE 13.-
EMI6.2
2.4-dihvdroxv-7 méthîn,vrido-(2.3-d) Evrimidine .
On chauffe ensemble 20 g d'acide 6-méthyl-2-aminonicotinique et 45 g d'urée à 1800-2000 jusqu'à ce que la masse fondue soit transparente.
On porte graduellement la température à 220 et on interrompt le chauffage lorsque le mélange s'épaissit. La matière solide refroidie est dissoute dans 350 cm3 d'hydroxyde de sodium 4 N chaud et on sature la solution chaude d'anhydride carbonique. Refroidie, la solution est filtrée et lavée à l'eau froide; le rendement atteint 14,6 g. On recristallise 3 g du produit brut de l'acide acétique glacial ce qui donne 2,7 g du composé fondant à 314 -315 .
EXEMPLE 14. -
EMI6.3
Préparation de 2.4-dichloro-7 méthylp,ido-f 2.,3-d)vr.i.midine . On ajoute à 250 cm3 d'oxychlorure de phosphore 10 g de 2,4-dihydraxy-? méthylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine brute et on chauffe la solution à reflux pendant 2 1/2 heures. L'excès d'oxychlorure de phosphore est chassé par distillation sous vide et le résidu sirupeux versé sur la glace et extrait par le chloroforme. L'évaporation du chloroforme laisse 1,7 g d'un produit brut pourpre fondant à 1550-1600.
On recristallise une petite quantité de ce produit de l'heptane ce qui donne des plaques orange ayant un point de fusion de 164 -169 .
EXEMPLE 15.-
EMI6.4
Préparation de 2.4-diamino-7-méthylpyrido-(2<3-d)-pyrimidine .
On ajoute à 20 cm3 d'une solution alcoolique d'ammoniac saturée à 0 C, 1,2 g de 2,4-dichloro-7-méthylpyrido-(2,3-d)-pyrimidine brute et on chauffe la solution jusqu'au lendemain dans une bombe à 155 . L'excès d'alcool et d'ammoniac est évaporé au bain de vapeur et le résidu mis en suspension dans 30 cm3 d'hydroxyde de sodium normal. La solution est filtrée et recristallisée d'un mélange éthanol/eau. Le rendement en aiguilles légèrement colorées en jaune fondant à 315 avec décomposition atteint 0,5 g.
EXEMPLE 16.-
EMI6.5
Préparation de 2:4-dihydroxy-6:7-diméthylpyrido-(2.3-d)-pyrimi- dine.
Ce composé est préparé à partir d'acide 5 :6-diméthyl-2-aminonicotinique et d'urée par le procédé de l'exemple 13.
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EXEMPLE 17.-
EMI7.1
Préparation de -h dro -2- erca o-6: -d' éth ï ido- 2 -d)- pyrimidine.
Ce composé est préparé à partir d'acide 5:6-diméthyl-2-aminoni- cotinique et de thiourée par le procédé A de l'exemple 7, et fond à 300-302 .
EXEMPLE 18.-
EMI7.2
Préparation de 2: -dih dr 't 1- - hé 1 i o- i idine.
Ce composé est préparé par réaction d'acide 4-Biéthyl-6-phényl- 2-aminonicotinique et d'urée par le procédé de l'exemple 13 et fond à 307- 3090.
REVENDICATIONS.
1.- Procédé de préparation de pyrido- (2,3-d)-pyrimidines la formule générale
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où X et Y sont des groupes amino-, phénoxy-, alkyl- et dialkylamino- infé- rieur, arylamino-, chloro- et mercapto- et X peut être en outre un groupe hydroxy-;
R1 est de l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R2 et R3 de l'hydrogène des radicaux alkyles inférieurs, aralkyles et aryles mono- cycliques ou R2 et R3 ensemble sont des radicaux triméthylène ou tétraméthy- lène, Y pouvant être également un groupe hydroxy- si R1, R2 ou R3 n'est pas de l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on condense un acide aminonicotinique de la formule
EMI7.4
avec de l'urée ou de la thiourée et on soumet la dihydroxy- ou hydroxy- mer- captopyrido-(2,3-d)-pyrimidine ainsi obtenue à un procédé de chloration, amination, phénylation ou thiation.