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Procédé de préparation de nouvelles dihydrothiéno-.->..pyrimid3nes. L'invention a pour objet des procédés de préparation des
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nouveZas dihydrothiéno 31-d,'-pyrimidines qui ont pour .formée!
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dans laquelle les différents symboles ont les significations suivantes: R est un atome d'hydrogène ou d'halogène; un radical alcoyle inférieur; un radical aryle ou aralcoyle qui tous deux peuvent être substitués dans le noyau aromatique par des atomes d'halogènes, des radicaux alcoyle ou alcoxy inférieurs ou des
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radicaux'aminp, ou mono- ou dialcoyl-amino; un radical hydroxyle libre ou substitué par un radical alcoyle., alcoxy alcoyle inférieur ou par un radical mono- ou dialocyl-aminoalcoyle ou par un radical aralcoyle;
un radical mercapto libre ou substitué par un
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radical alcoyle, aralcoyie, aryle, carbalcoxyalcoyle ou mono- ou d alcoyl-aminoalcoyle; ou un radical -N **%R 4 dans lequel R3 est.un ..
. atome d'hydrogène, un radical amino'. libre ou un radical alcpylee , hydroxyalcoyle, alcoxyalcoyle, alcoyl-thioalcoyle, halogéno-alcoyle,' amino-alcoyle, mono- ou di-alcoyl-aminoalcoyle Inférieur, aryle,- aralcoyle, eycloàlcoyle ou pyridyle, et R4 est un'atome d'hydrogène, : un radical'alcoyle ou hydroxyalcoyle inférieur ou, de pair avec
R3 et l'atome d'azote, un noyau hétérocyclique qui peut, le cas échéant, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un autre atome d'azote et peut, le cas échéant, être substitué par des radicaux alcoyle inférieurs ou aryle;
R1 est un atome . d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle libre ou substitué
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comme indiqué pour R, un radical mercapto libre ou substitue comme .
Indiqué pour radical R dani lequel E ont indiqué pour R ou le raical -N<:R3, dans lequel R3 et R4 ont la R signification indiquée.plus haut;. R2 est un radical alcoyle inférieur ou un'radical aryle qui peut être substitué par des atomes d'halogène, des radicaux alcoyle ou alcoxy Inférieurs ou des radicaux amino ou mono- ou dialcoylamino et n désigne le nombre 0,1 ou 2, ou les sels d'acides ou les sels alcalins de ces pyrimidines.
Les nouveaux composés peuvent être obtenus par. les pro- cédés suivants: A) Réaction d'un tétrahydrothiophène ayant pour formule: '
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avec un composé ayant pour formule:
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'mais qui peut être également présent sous sa forme tautomère:
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Dans ces formules R, R2 et n ont les significations' susindiquées, X. désigne un dérivé fonctionnel susceptible de réagir d'un radical carboxyle, Y et Z désignent des radi- caux oxo ou imino, mais ne peuvent pas tout deux désigner simultanément un radical oxo.
Comme dérivés fonctionnels susceptibles de réagir de l'acide 3-oxo ou 3-amino-tétrahydro- thiophene-carboxylique on peut utili@@r plus spécialement les esters, nitriles, amidines,amides ou thioamides. Comme compo- ses selon les formules III et IV, on'peut dter plus spécia- lement l'urée, les 0-alcoyl-isourées, les S-alcoyl-isothiourées, les amides ou amidines d'acides carboxyliques, par exemple le formamide ou la formamidine, la guanidine et lés guanidines substituées.
Par ce procédé, on peut obtenir des composés dans lesquels R, R2 et n ont les significations indiquées plus haut, alors que R1 désigne: a) un radical hydroxyle libre; b) un radical mercapto libre ou c) un radical amino libre.
Les composés cités sous a) sont obtenus, par exemple, eh utilisant un composé de formule II dans laquelle X est un radical carbalcoxy ou carbonamide, les composés cités sous b) quand X est un radical thioamide d'un acide carboxylique et les composés cités sous c) 'quand X est un radical nitrile , ou amidine.
La réaction a lieu à des températures comprises entre 10 et 200 , de préférence à un pH compris entre 8 et 10,
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avantageusement en ayant recours à des quantités à peu près..
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équimoléculaires des composés Il et iII dans un solvant 1 ; inerte dans les conditions de la réaction, de préférence" ?' ..de l'eau ou de l'éthanol. Le choix de la température de '¯1? ,= réaction dépend de la réactivité du composé III.
Alors '-' .-que la réaction avec une amidine, guanidine, une 0-alcoyl.-
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isourée ou une S-alcoylisothlourée, a lieu déjà la température ambiante, on est obligé, quand on utilise de
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l'urée, de la thiourée et du formamide, selon la réacti- '/") vité du composé, Il, de chauffer le cas échéant jusqu'à 100 à 200 .
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La préparation des dérivés de . tétrahydrothiophène '4 de formule II, utilisés comme composés de départ, a lieu
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selon R.B. Woodward et R.H.Eastmann, J. Am. Chem.
Soc. Ù¯8> /,1;' 2229-35 (1946) par la réaction de dérivés, susceptibles de réagir, de l'acide acrylique et de l'acide th3oglycalic;ue ï . par exemple parr-éactïon d'un acrylate dpalcoyle avec un -'' >') triglycolique d'alcoyle en présence d'un agent,de condensa-
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tion basique. ' "il': B) Réaction djune d.hydrothiéno-L"3,ty.d">'-pyrimidine, ,de - ,.. formule: .." ",¯i.(.'
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dans laquelle :R2 et n ont les significations Indiquées j, '>1 1. ,';;.1 "1 plus haut, et un des symboles et Al désigne un atome \r" 1 f ',:,: \1: d'halogène ou un groupe mercapto,libre ou substitué par un ' ,ÉÔ"',' radical alcoyle ini'ér3ur alors que l'autre des symboles A et"'.' .
' . .4\ J.. A1 désigne soit un'atome d'halogène ou un radical mercapto libre
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ou ,ujt1.iu' par un radical àlooyu inf6ràr H1t. 1''6Ii1I8 Autres Irfà1'Qr iM1.vp, pkw 1. I1l I#H un oompoéé syast ' tonu1 B59 dix 118 . d4ou un radical hydroxyle ou moroapbo li1w ou. t:1tú la
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aaape iaâie plu b3ut p1! la d4finit±m 4o 9 @É l OU \m '141.0&1 Aymt l'OUi' formuis -Jf'i àà>à lM-lj 2\4 on? là sigaifiestief l.M1.flu68 4
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La Mastics a Itou oo tiJ ,,6
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4'un oolvânt or'M1q 1rwn8" . doµ tsop6PàÉùTsooempxàs5 entre 0 et 200.,:
l'finI 10 oaµ A ot/ w A,...u1 - / atome 4'hA1o'M, 1& ,6Ifnco dptu 8Iont ypogxe à t:b"n .. hydracide halogéné est n40fIJ&11'., A. cet offoù, on ywwt
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utiliser une base inorganique ou lm bU. rYJhr,i.IQ' ?1Y Au cas oû R 5 désigne un radical ayant pM' formuu bzz peut 4gtleaeKt utiliser e%cs d&M !MiM <Me ml$ 4 on Peut '111.m.nt utiliser un excès (l'au WW4IiJnY une mi*
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de ce composa co>m>o agent fixant 1'acido, vis xt p1u* important de cette amino peut aussi servir d,soi.ar.
La. tompdrature de réaction dépend de 1a réactivité des C*fflg4o
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participant à la réaction# En cénéraly l'échange d'un atom d'halogéne contre un des radicaux ousindlqu4s . en présente d'un ayant capable de fixer un hydracide halog fait
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déjà à la température ambiante ou une température mdéré-
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ment élevée, alors que l'échange d'un radical mereapto con-. tre un radical ayant pour formule -N( a 3 a lieu Muleoent à des températures comprises entre 10 set 2000. Quand on
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a recours à un composé de formule R5R ayant un bas point
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d'ébullition, la réaction a lieu avantageusement en vase clos.
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Dans le cas où R5 désigne un radical hydroxyle ou
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mercapto libre ou substitué, on utilise avantageusement un
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=MMDe4 zur 1.. TMMM. v tUt 1*3 Z*410&w dobuttoblog fA *h#Qiù à *Q4k @+a w%&éàé* 4'hml#éoe, 8i 1'#a vou% ob%om3w in w&z@ésQ *oàQà 1c foMNal 1 Wms laqwol 44%à#ao xm #oeùhRwà zÀwoyà*, 4it#é* eu oalowl#, on ù<% ééoe%1( 40 tue" Gàsùà lit tftuût t don,% 1<>qwol* à 1 dd3à cette HodU*à%Îa4l, as 1. oàs oà leon -#fa-gt b'hrx par et* pc4j e%** d** C n %4% swlsa la tomult 1 d;
âna 1µ#quol. 8 et Ri woeé% !B s&M'JL&Hn n pa&% do eaaa4t la ±t=at t, dm,% - 1*sqn*1s A ot ài Mpr4sRt$nt un de* Mdiowxvk 4&hnutg b1*à susd.s et ou -ti4t rtottr O% offlond et= rarorioes mlatzta ou un sa du composd R $a m eêut 4g*1noewa% iuxodui des radicaux différente %t,ï *.a 4Ôhonèm%, par emp7.a' d,abord le radical AI Qwnikàih 1 radizai P,,, et ensuit* la radical A contre' un Mire Zas oéhpos4s de formule V de départ pour le proc4id Bepeuemt être obtenue par le procédé A indiqué plus ,33 Quand les raditatut A et/ou AI doivent dars,r des ar.oa Mapt libres ou substitues par àa8 radicaux qàoosle ces composés peiivent être obtenus diMctasssat par cycll-satlon par exemple par réaction d'un âai,osde d3ac:tde 3.no trahydro th3apïaéne-5-carboxyIlque arec une thiourée.
Si à et/ou AI désignent des atomes dJIbalogène3> on prépare d'abord, par. cyclisation d'un composé selon la formule 11 dans lequel tac désigne un groupe oaràa',aa,y, avec de 1-purée., la 2j,4,-dibYdroxy-dihydro-thlènot3,4-d J-pyrimidine ,et on transforme celle-CI 'le manière connue3 par exemple à l'aide d'oxychlorure de phosphore; en un composé 2,t-dihalogéné. Les mercapto composés peu-
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vent également être obtenus à partir des composés dihydro-
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'xylés susdits, par réaction avec du pentasulfure de phos- phore et alcoylation subséquente ou, en passant par les composés halogénés, par réaction avec de la thiourée, un hydrosulfure alcalin ou un mercaptide alcalin.
Quand on obtient, selon la procédé A ou B, des composés dans lesqueles les radicaux R/R1 désignent un grou- pe hydroxyle, mercapto ou amino libre, ce qui est par.exem- ple toujours le cas pour R1 quand on adopte le procédé A, les atomes d'hydrogène de ces radicaux peuvent, le cas échéant, êre remplacés ultérieurement, de manière connue, par un des substituants indiqués plus haut, par réaction avec des esters réactifs des alcools correspondants, plus spécialement dès esters d'hydracides halôgénés ou.d'acides sulfoniques. Des radicaux aryle et pyridyle ne peuvent, évidemment, pas être introduits de cette manière.
Si l'on obtient, par les procédés'A et B, des composés dans lesquels les radicaux R et/ou R1 désignent' des radicaux mercapto libres ou substitués, ceux-ci peu- vent, le cas échéant, être échangés ultérieurement de ma- nière connue, par exemple par réaction avec du nickel Raney, contre de l'hydrogène. Des composés, aans lesquels R1 désigne un atome d'hydrogène, ne peuvent être obtenus que par un tel échange ultérieur.. '
Les composés selon la formule 1. qui contiennent un radical basique, peuvent le cas échéant être transformés ultérieurement, de manière connue en soi, en leurs sels' ',., d'addition avec des acides inorganiques ou organiques,phy- siologiquement acceptables.
Parmi ces 'acides, on peut citer', par exemple, l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, citrique, tartrique, maléique, Des composés selon
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la formule I, qui contiennent un radical hydroxyle ou mer-
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capto libre, peuvent le cas échéait être .transformes ulté- ; rieurement et de manière connue en leurs sels alcaline. '
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Les nouveaux composés ont des propriétés Pharin-' "I' ceutiques de valeur. Ils ont, plus spécialement, des effets
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"- - :. 7-"'"- cardiovasculaires, sédatifs, diurétiques, analgésiques ou ; cytostatiques.
Ci-dessous on donne, à titre d'exemples nullement 'limitatifs ni restrictifs, quelques modes de préparation de certains des composés faisant l'objet de l'invention.
EXEMPLES-
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Préparation de la 2-ëthylmercapto-4-OXY-dihydro- x, . thiêno 3, l-d.-pYrimidine. ' . ' . ' , A une solution de 9,25 g (0,05 mole) 'de bromhydra*-"te de 8-thyl.isothiourée et de 6,9 g (0,05 mole de carbona- te de potassium dans 50 ml d'eau, on ajoute, goutte à goutte, , à la température ambiante et en agitant, 8,4 g (0,05 mole)
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de 3-cto-ttrahydxothiophène-!-carboxylate d'éthyle. Après peu de temps; un produit blanc précipite. On agite pendant 15 heures à la température ambiante, on essore et on lave soigneusement avec de l'eau. On obtient des cristaux blancs. ,
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qui ont un P.F. = 242-2430 (éthanol)*.Le rendement = 9,2 g j ¯ 1 (86% de la théorie).
L'analyse du C 8 H 10 N 2 08 2 (214..32) donnes par calculs C ,.1,33 E m 1,70 ' 'N 13,07 ,ÎflÎ$ on trouve : C.= 45POl H z,,89 N = 12,98...,;
D'une manière analogue, on peut obtenir les compo-. ', . ses suivants. '
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a) La 2-êthylmercapto-4-oxy-5-méthyl-d3hydrothino-: /*3,4-d¯7-pyrimidine. à partir du 3-céto-5-méthyl-tétrahydro-, :, thiophene-4-carboxylae d'éthyle et du bromure de,S-éthylisathiourée. Le P.F. ',;z 2030 (éthanol). >,'/1'
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b)' La 2-amino-4-oxy-dihydrothléno/"3t4-d¯7-pyrimi- " e a,a,-,: . , dîne à partir du 3-céto-tétrahydrothiophëne-4-carboxylate >, . ,,'" , , d'éthyle et du chlorhydrate de guanidine. Le P.F. :- 32b-3z7 , >, (DMF/éthanol) .
DMF désigne le dimétiylformamide, ./ i , : c) La diméthylamino-I-oxy-dihydroth3éno3l-â.;"%- 1-Àï, pyrimidine à partir de 3-céto-tétrahydrothiophéne-,-carboxyla-, ' h-. . te d'éthyle et de chlorhydrate de N,N-diméthylguanid3ne. Le bzz, , P.F. 296-298 (éthanol). ,' ' . , ,' d) La 2-morpholino-!-ox.y-5- thydihthiéno,3 /-- . . ' pyrimidine à partir du 3-céto-5-m6thyl-tétrahydrothiophéne-4- . , ) carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de N-guanylmorpholine. ' .
Le P.F. = 2530 (éthanol). b ' . ) e) La 2-néthyl-4-oxy-dihydrothiénof3,4-d J-$yrinidii'l bzz ne à partir'du 3-céto-tétrahydrothiophàne-,-carboxylate C?6thyle' i, et du chlorhydrate d'acétamid,vé. 'Le P.'. = 274-276 (éthanol). f) La 2.phényl-.-oy-dihydrothiéno3,l-d,-pyridmi-r ' dîne à partir du 3-céto-tétrahydrothiophène-,-carboxylate "';, ,' d'éthyle et du chlorhydrate de benzamidlne. Le .. P.k'. : 26-267 , ')1, l' Jwa d écompos iti on (but anol) . g) La 2-métho:y-/-oxy-dihydrothiéno3s,.-d",7-pyrimidine &7partir du 3-céto-tôtrahydrothiophéne-4-carboxylate '
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d'éthyle et du chlorhydrate de 0-méthylisourée. Le P.F. = 223-2250 avec décomposition (méthanol).
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h) La 2-éthylme rc apt o-4-oxy-7 -nét byl-dihydrothi éno- .
(3,4-d J-pyrimidine à partir de 2-méthyl-3-céto-tétrahydro-
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thlophène-4-carboxylate d'éthyle et du bromhydrate de S-éthyl- ; isothiourée. Le P.F. : 191-192 (éthanol).
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i) La 2-amino-4-OXY-5-n-PrOPYI-dihyclrothiénoZ-3.,4-dj- pyrimidine à partir du 2-n-propyl-3-céto-tétrahydrothiophène- 'j
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3-carboxylte d'éthyle et de chlorhydrate de guanidine. Le
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P.F. = 278-2800 (éthanol).
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j) La 2-morpholino-4-OxY-5-n-propyl-dihydrothièno±-3,4-d-7-, pyrimidine à partir du 2-n-propyl-l-céto-tétrahydrothiophne-3-' carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de N-guanylmorpholi,ne., .
Le P.F,.= 234-235" (éthanol) . k) La 2-pyrrolldlno-4-oxy-5-n-propyl-dihydrothleno- ' ' , .
3'..-d"" pyximidine partir de 2-npropyl-l-cêto-tétrahydro- ' thiophéne-3-carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de N,N- tétramx.thylenoguanldine. Le P.F. x 22-z27 (éthanol, DMF).' \/, 1) La 2-diméthylamino..h-oxy.-5-n-prapY,-dihydrothiéno-1 ,T.
,,3,1-:.pyr.midine à partir du 2-n-propyZ-,-céto-tétxahydro u ], i'l.h thlophène-3-carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de 1N- '' " dimêthylguan3dine. Le P.F. 217-2180 (DMF). ' ' ; , m) La 2-diméth Y lamino.- 4-. o - xY ?-méthyl - dihydroth3,êno - - . ' v'vr : .
3'!-â""-pyrimidine partir du 2-méthyl-3-céto-tétrahydro- thi phene-A-carboxylate d'éthyle. et du chlorhydrate de N,N-' $ Y.,;'I diméthylguanidine. Le P.F. : 221-223 (DMF). ' " .' 'll ., ." "i]11, n) La .-oxy-dihydrothiéno3,/-dJ-pyrim,dine par- as tir '.du 3-céto-tétxahydrothiophéne-4-carboxylate d'éthyle et' ,, . 'i.. ,,., l; ' ]", de l'acétate de formamidine. Le P.F. 269-2710 avec décor- ' . position (méthanol).. , /,/> / ,/à./. o) La 2-isopropyl-h-oxy-dihydrothiêno3.-d pyri- , , midine à partir du 3-céto-tétrahydrothiophéne-4-oarboxylaÉe 7, d'éthyle et du chlorhydrate d'isobutyramidine. Le P.F.2l.L-2/a.2 (éthanol) . i), .'. p) La 2-méthyl-/-oxrv-5-n-propyl-dihydrothiêno3, l->- a . , pyrimidine à partir du 2-n-propyl-4-céto-tétxahydrothiophène- ," j .
3-carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate d'acétamidine. Le "',;-1g' P.F. 207-208 (éthanol). . - qu) La 2-àenzyl-,-oxy-dihydrothién,o"3,-d>'-pyrimidine."i âr à partir du . 3-cêto-tétrah y droth,o p hne -h-carboxylate d'éthyle .
. ttj.. et du chlorhydrate de phénylacëtamidine. Le '.F: = 228-230 bzz (éthanol) ... "',,'l'Î' (éthanol).
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r) La 2-phényl-,-oxy-5-méthyl..d,hydrothino,"3,t-d"7- , : , pyrimidine à partir du 2-méthyl-4"céto-tétrahydrothiophène-3carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de benzamidine. Le .
Pur. m 275-277" (DMF) s) La 2 amino-.-.o.cy-?-isopropyl-d.hydrothinoC3,',-d").. ' ,pyrimidine à partir du 2-isopropyl-3-céto-tétrahydrothiophene- 4-carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de guanidine. Le P.F. : 222-223 (éthanol).
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t) La 2-méthoxy-l-oxyT5-m6thyl-dihydrothiéno3, l-d'- .
. pyrimidine à partir du 2-métlyl-4-céto-tétrahydrothlophène-3- carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de 0-méthylisourée- Le
P.F. = 237-238 (éthanol).
EXEMPLE
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a) Préparation de la 2,.-c",ocy-dihydrothiâno3,.-à-. pyrimidine.
Un mélange intime de 16,0 g (0,264 mole) d'urée, de
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4le5 9 (0,238 mole) de 3-céto-tétrahydrothiophêrieh-carboxylate d'éthyle, de 5 ml d'alcool, absolu et 3 gouttes d'acide chlor- hydrique concentré est conservé jusque siccité, soit pendant , environ 7 jours sur de 7.'acide sulfurique concentré dans un dessiccateur évacué de façon continue.
On lave soigneusement le produit cristallisé avec de
1'éther et on le verse dans une solution, chauffée à 95 , de 24 g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml d'eau. Après refroidis- sement à 65 , on acidifie avec précaution avec de l'acide chlorhydrique concentré, on essore la substance précipitée et
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on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. Le Pure > > 300 : .
(méthanol). Le rendement * 34 g (82% de la théorie). L'analyse '.\ du c6H6NZO2s (170,20) donne: par calcul: C= 42,34 H = 3,56 N m 16,46 - ' =.z on trouve s C .42,10 H = 3,94 N = 16,65 z
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b) Préparation de la 2-morcapto-4-oxy-dihydrothiénom ,yAi1 r3,4.d,7-pyrîmîdïne., ,- ,
On dissout 3,7 g de thiourée (0,06 mole) dans 25 ml . d'eau en chauffant jusqu'à 80 . A la solution on ajoute 15,6 g
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de 3-céto-tétrahydrothiophène-4-carboxylate d'éthyle (0,09 mole)'. et on introduit, par portions, dans leemuslon fortement agitée 'lj>'
12,4 g (0,09 mole) de carbonate de potassium exempt d'eau.
Le mélange se solidifie avec un fort dégagement de CO2.
Après un repos de deux heures, le mélange est traité avec 200 ml
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d'eau et 20 m7..d'acide chlorhydrique concentré, le précipité .;.,] ? formé est essoré et lavé avec de l'eau. Le P. F. # 320 avec
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décomposition (DMF). Le rendement m 5, 2 g, z de la théorie)
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L'analyse du C6H6NZOS2 (186,26) 'donne: ; t; par calcul: C = 38,69 H = 3>25 8 = 3r,1r3 ,.f,, on trouve C = 38, 90 H 3, 3 5 S 3 4 50 .
MPL2 - ;" bzz Préparation dela2-morpholino-h-oxy-dihydrothiéno- l, j" = L- 3, d.,.7 pYrimidüe. , .' ,." On chauffe au reflux (température du bain = 1,0 ) 1"'/ 5 g (0,023 mole) de 2-éthylmercapto-!-oxy-dihydrothiéno,3,,-%- a ^' pyrimidine et 40 ml de morphôliàe pendant 30 heures. Après en- viron 3 heures, le produit désiré commence à se séparer de la solution. Le mélange de réaction refroidi est versé dans 150 ml d'éther, la partie cristallisée est essorée et est lavée ensuite
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avec de l'éther. On obtient des cristaux blancs.. Le P.F.<s\ 32001" avec d6compositlon,(DXF). Le rendement = 4Og (73% de la théorie).
L'analyse du C i N 0 8 (23930) donne: ' par calcul: C = 50,19 E = 5.,48- N = 17,56 ), Q on trouve : C =50,01 , te = 5p65 N = 17,43 : !/ z E4PL- .. ' ' Préparation .de la 2-méthylamino-,-or-d3hydrothiéno-..
.. Ç3,4- fl-pyrimidine. t -j > .. , . ' ' , . ,' " .
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On 'chauffe 10,7 g (0,05 mole) de 2-éthylmercapto-4-
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oxy-dihydrothiéno,3, I-d",-pyrimidine et 60 ml de méthylamine ' dans une bombe pendant 15 heures à 150 . Après refroidissement on enlève la méthylamine en excès par soufflage et on lave le résidu avec l'éther. Le P.F. 335-337 (DMF). Le rendement
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8 5 g (93% de la théorie). L'analyse du C 7H9 N308 (183j,24) donne:' par calcul: 0 = 45,88 H = 94 N = 22,93 . on trouve C - 46eOQ H r 5e28 N=22,77 . tu Les dihydroth.no,3,4-d..,% PYr.m.dines suivantes ayant pour formule:
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sont préparées d'une manière analogue-
Rende-'Préparé
R R1 R2 n P.F.
C ment selon
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¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯1¯¯¯¯¯¯¯¯¯:¯¯¯¯¯¯¯¯¯% 1-lex,
EMI13.5
a) 0N OH 0 25g-261 (DIF) 81 CE3 b) 0 OH - 0 282-283 (DMF) 73 3 .
.c) CH,3-N N OR 0 254-256 87 3 1P (éthanol) d) CN OH - 0 303-305(DMF) 90 3 e) (CH,3)2 N OH 0 296-298 96 4 (éthanol) t)' (CH3) 2CHNH OH - 0 231-233 87 4 (éthanol) gi H2N OH - .' 0 . 326-327(DMF) 76 ', 4 h) 6''N OH . I3 1 253 (éthano 83 3
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Rende- . Préparé' il, R2' . n P.F. Rende- . selon Rl R2' n P.F. e ment , selon 1. 1-lex. l'ex. n
EMI14.2
i) CH3 z ' OR 5-CH3 , 1 256-257 (DMF) r 70, A g ¯ k)' (Clî3) N OH 5-Cli 1 243-245 (DMF) 95 . ,/ 4 1) 0 N OH 7-CH3 1 232-233 (DMF)' 90 ' ' \#<f. 7 v 1 , EN OR 7-CE3 il .255-257 (DMF) 69 .3 - '' . EXEMPLE 5.-
EMI14.3
Préparation de la 2-morpholino-!-chloro-dihydrothién0-, /*'3,4-d¯7-pyrimidine... "<, , i/ On chauffe 3 g (0,0125 mole),de 2-morpholino-À-oxy- dihyàrothiénoÇ3,4-d foepyrimid'ine et 20 ml d'oxychlorure de phos- , : phore pendant 2 heures au reflux.
On obtient une solution z claire. à'oxyc1Aorure de phosphore en excès est enlevé par dis- . , ,/ filiation sous vide, le résidu visqueux est traité avec de l'eau .
EMI14.4
glacée...son'pli est réglé à 8 avec une lessive de soude caustique 2N et le résidu est extrait avec du chloroforme. Apres enlèvement du chloroforme, il subsiste une substance cristalline jaune.
EMI14.5
Le 2.F. 162-163 (Dl4F). Le rendement 2 g (62% de la théorie)... L'analyse du ClOH12C1NOS (25?,75) donne: par calcul C 46,60 H 4,69 Cl = 13,76 on trouve C 46,47 H 4,83 Ci ? 13,65 .
Par le même procédé, on peut obtenir . les composés suivants, qui ont pour formule générale :
EMI14.6
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. Rende- R R1 R2 n P.F. en 00 ment -i %
EMI15.1
a) 0± . ci - ' 0 117-119 (éthanol), 69 , . , a OH" .' . i - ' 0 117-119 (éthanol . 69 ,'0 : b) 'CN Cl - ' 0 l10hl12 (éthanol) 75 c) CN ICI 0 111-113 (éthanol) t 90 d) OH.3-N N ci - , 9,. a.33-135' (éthanol) 87. fez 'lez"" 1 . ..JI e) CH3NH Cl - 0 190-191 (éthanol) 54 ' ¯ f) (CE3) 2 N. Cl 0 111-113 (éthanol) 61 ¯ g) CE 3 .
Cl - 0 , 70-72 (methanci) 62 h) CE30 ci - ' .f ¯] j 84-35 (méthanol) 57 I i) 0 x Cl 5-CE 1 126 (éthanol) 81 k) <: N Cl 5-n-C3H7 1 bzz4 (éthanol) 66 1) CE ci 5-CH3 1 110-111 (éthanol) 68 m) (CH3)2N Cl 5-CH3 1 58-59 (éthanol). 79 , ,,. . n) (CH.3)"2N Cl 5.4n-C, H7 1 45-46 (méthanol) 47 "< , o) CH3 Cl 5-n-C3I 1 30-32 (méthanol) 59 ', <.. ,¯> P) C6E5 z Cl 5-CH3 1 34-36 (éthanoLl' 63 1 ''. \. q) 0- 1 ,Cl 7-Cli 1 .94-95 (méthanol) , g4 , " , .';I, x) D.. Cl 7-CE 1 80-81 (méthanol) 75 ., ' "", ')" '## . ' ' 1 P ) 6H; .. Cl - 0 144-145 (éti1ari01) ..
.. ! \ 1"
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EXEMPLE 6.-
EMI16.1
Préparation de la 2, 4-.dimorpholino-dihydrôth.éno- - ,.') 3.,4-d,7-pyrimidine. ,. r .. , On chauffe au reflux (température du bâin 150 ) 5,15 g . (0,02 mole) de 2-moxphol3.no-/-chloro-dihydrothiéno3,l-d" pyri= z midine et 30 ml de morpholine pendant .4. heures. Pendant le refroi- dissement, le produit de réaction se sépare de la solution claire par cristallisation, ce produit étant essoré et lavé ensuite avec de l'éther. On obtient des cristaux blancs. Le P.F. = 191-193 (éthanol). Le rendenent 4,7 g (76% de la théorie).
L'analyse
EMI16.2
du C1H20N02S (30g,d,.l.) donne: par calcul: C. = 54,52 E =6,54 N m 18.,17 on trouve : C = 5t, 60 H = 6, 82 N = 18,25 EXEMPLE.?.-
Préparation do la 2-morpholino-4-benzylamino-
EMI16.3
dihydroth3éno3,.-d) pyrimidine.
On chauffe z g (0,02 mole) de 2-ntorpholino-4-chloro-\' dihydrothibno3,h-d, pyr,im3dine et 50'ml de benzylamine pendant.
5 heures à 1500 (température du bain) et on obtient une solution',. claire. Après le refroidissement, on verse le mélange de 'réaction^-, dans de l'eau, on essore le produit précipité et on le lave ensuite avec del'eau. On obtient des cristaux blancs. Le P.F. =
EMI16.4
.. 168-170 (éthanol). Le rendement = 4,1 g (62% de la théorie). ':'
EMI16.5
L'analyse du C17H20N08 (328,45) donne: J par calcul:, C = 62,17 E = 6, lu N = 17,06 <j'llà., on trouve C = 62,20 H = 6,35 N = 17,18
EMI16.6
EXEMPLF, 8 . - .
Préparation de la 2-morpholino-4-(2-phényl-l-méthyl)- z '.
; èthylaniino-dihydrothîéno±3,4-d,7-pyrimïdïne.
On chauffe 5,14 g (0,02 mole) de 2-morpholino-4-chloro-) dihydrothiênoC3,/-d-;...pyrimid3ne et 30 ml de 2-amino-1-phényl-w propane pendant 2,5 heures à 150 (température de bain). Après refroidissement, on traite la solution de réaction claire, en
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refroidissant à -10 , avec du méthanol aqueux et on gratte les parois du récipient avec une baguette en verre. Le produit qui se sépare est essoré et lavé avec un peu de méthanol glacé. On' . obtient des cristaux blancs. Le P.F. 13-132 (éthanol.) Le rendement 3,5 g (49%,de la théorie). L'analyse du C19H24N4OS (356,50) donne : par calcul: C = 64,01 H = 6,79 N = 15,72 on trouve C = 64,20 H 6,92 N = 15,84.
EXEMPLE 9.-
Préparation de la 2-morpholino-4-amino-dihydrothiéno- [3,4-d]-pyrimidine.
On chauffe 5,14 g (0,02 mole) de 2-morpholino-4-chloro- dihydrothiéno[3,4-d]-pyrimidine et 60 ml d'ammoniac condensé dans une bombe pendant 5 heures à 120 (température du bain),.
Après refroidissement à la température ambiante, on enlevé l'am- moniac en excès par soufflage, on triture le résidu cristallisé convenablement avec de l'eau et on essore. On obtient des cris- taux blancs.. Le P.F. 173-174 (éthanol). Le rendement= 3,0 g (62% de la théorie). L'analyse du C10H14N4OS (238,32) donne: par calcul : C 50,40 H 5,92 N 23,51 . on trouve C = 50,30 H = 6,05 N 23,39 .
Par les procédés décrits dans les exemples 6 à 9 on peut obtenir les dihydrothiéno[3,4-d]pyrimidines à substituants basiques suivantes, qui ont pour formule générale :
EMI17.1
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R R R2 n p.F. en C Rende- Prépament ré se- en% lon l'
EMI18.1
a) on, /'N - '139-14.0 (acétate '## "S##/ djéthyle) b) 0 EN 0 186-188 (éthanol) 59 z 6 c); 0; --- T 0/--\ N 0 .165-166 (éthanol) 56 6 CH.
. ) '. '( odl, . 0 165-166 ,(ëthazoi) . 73 ' . . 6. bzz e) fN ' oc:> - 0 136-138 (méthanol) 50 '"' 6 ' < ".o 0 N - z 111-112 (éthanoi 45 A v 6 ,1n .'i v -J \# z, ?0% ) 0 CE 3 '¯ ' .
, " ±> ' ' 0±± , ' 0 1.72.a,.73 (éthaaol) 52 6 hi . , ' L - ' 0 z4 (éthanoi) 63 ; 6 i) [11) '\ ' 157-159 (méthanol) z k); # # 123-125 (éthanol) 6 CN 0 123-125 (ét4anol) 69 6 7.) CH3N\ .. IN <. N - 0 108-109 ( éthanol) 71 ' ' ; , 6 m) CH3NN . 0/-\ N 0 141-142 (acétate 48 'l' . .S## d'éthyle)
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R . R2 n P. F en C Rende-, Prépa- , ment ré se- ' en% ' Ion 111 ex.
EMI19.1
. a) "CH3N N CH3NV N - ou 123-125 (éthanol) bzz 6 o) CH3NH 0 - 0 215-216 (éthanol) 53 'f' "-'.
' 0N - 0 15$-160 (acétate 61 i . 3 2 3)2N 0 d'éthyle) (OE3) 2OEN]l 0N - 0 98-101 (éthanol) bzz 6 Q ) (0E3 ) zCHNE , 0"''N ' - 98-ion éthanoi) ' 1 j 'l,/ ' ,r) 0 N NE 0 147-148 (éthanol), 58 7.. ,4 ####' , , , j 0\ NE 0 ,r.2-203 (butanol) 63 \¯¯/ ' .1; ;,# ,¯,i .. , t) 0- N / CHZNH - 0 '168-170 (éthanol) 53. N / CH2CgzNS- 0 117-118 (méthanol) 79 8 µ ",/ "/ ##\===/ ..< , j,>; v) 0N CHpS(#)m- 0 130-132 (méthanol) ber . .1;11./.1; ' , j /j ' ' 2@ 4É méthanol) 4 . ' ' ¯.l',' .' ' -(/N \\c¯/' "2 . ' 134-135 (éthanol) 42 ' 'x> . (/N -CHNCH. -0 113-115 (mëthanol) 59 81,/Ô/>1., y) 4 N CH2N8 - 0 138-1,40 (méthanol 39 "" /" 7 llll.Il].
3 9014 ... ;;. ,µ. l,tj' ! . N / cH2rlH .. - 0 151-152 (éthanol) 43 7 ,',;", ; bzz
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
R " . , / R1 R2 n'" ., . *'l ;.1'.' 18. " .'1':'" ilÀÎ/ "1µÉl/ ' ' ' " ':' ' .. " i . :,) .' ' en lon.1 " " " T'" ..= " .. " ',;." ex. "
EMI20.2
aa) flN' zN .. ; . .: p w l?3-171 (éthanôl),'62 ";' ' -:;. , 9 "0 aa) H2 N . - . ':017:3-174 (1),2,:i,::M/9ri: zée ¯ . ¯ ;' ,i"",:">':.":':N:,:.::;',,; bb) 0011 ' CR3!IH . ¯ - 0 199-201 v (éthano3.) 51, x .vr: '. ",. 9. :" ' bob) 0\ çy 199 '^J.s..e,ifi1",,a: , 5.4 ],i ce) vï . 1 .C NH o - 0 . 163-165' (êthariol).,k6'..y=.'":'' v.7,4 :,.
1.J .. 3 ; 163-,65 1 . ' ' ' g , ' '-' ,"¯Q'É"h;;( l ' ' hÎoÎ .,'f ../## v . .1z¯z33; .(th'oz)'-5y.' zy'rM-;'?'' '; do) 0 c E NE ij2-làÙ..).lilfiifi$'ill'/.i¯#;.,.),j)11¯ ##... - , , , . , , , 1 ;, ' .. , ce) 0 \'l (CE 3) 2C"Nn - 0 1$9-190,a (é .thânol ,;'; ,¯ ' .y,y:x; 9:;; '.; ee) . '---tAq (CH:3)2CHNR ''-o..;'S9-190,.(éthanOlr?A'.':.':A,':r-?},', @e ::' '"',..,;';j';:;:::<.',.{L 138-139 .
( àét# i ¯>.: .".":>'" ' ' ff)0' "N " (CR3) 2CHCR2!IH -0 138-139 /n(mêthno7 67,;..., ...-h 6., #' .'. 2#H ' , ' ' ,11 i l ' ; , ff ..' .. ' '''''', "1 , ..../É: ..i:<..],": ,i o ¯ 15415 (fi')t/Îilbl) l' ' ' S6) 00! (CR)2CR(CI!z)2!IH .-0, .1'4-1";(';8noi)ts<:it:;;6'r" ." .. , (OE y),2 2 ' ' ¯ ' ' ..'..,'...',;/,''','.'.", . ' . v ,. ,.c'r,';1,'''V i^ .i .., 0 CE 2 CECHOE - l60-16i(thsnol)67'Y 6*' .' hh) O,--,N CH2 = CBCH2NR 160-1Í.:(éthè.nolr6Í(\:;:t:;:;., 6.t,./ >¯ ogx chez = , CECt2' : ',1'^',f,,'- :, .:,,^'',^r ..##'' ' . . 161-16$ ' l'th.f/ ... Î.. ' ' li) 0 (cl ...0 161-163 (ëthanol) $1' '. 9:;.: \...../ .3 2 .. "" ' ' ' r ' 1')'" ii) , 0 ' " ':;:j?;,i,':r;2 )0 (OlJ5)2N ..-0. 127-129';(thanol) "$2! ..a%',r^t,:y '.;'.4(Ç< -##' (C25 ' " El) ' . :..:I" . ' ''.'',"-'1 :;,ß: .i. i'n ., g¯g ' ¯ , ' ' ù '168 ' 169 ' " V',';;t:Y{i mm) (<¯¯)N H2N - 0. Z68-lb9..
( t,lz.nol) by.:, 'v.::i, '; 9.;;,:;, , 3..' ' I ' '....: .":7S^.
CI3 fijf . ' ... , . vr ',''' ' '; l",. ,: , â'^ 1L, ; , .# J:,H; , ,.y,." ,A'.i...- 7.;("YV t¯ ,s i 3'lzl t, C 3 H 7 NE ".0 136 (éthanol) ,",' '3 t', :,i,'" 'l}j X7" 1 ] : ." . i' ...".. 'l" E"J' un ".. j. 1 I J'.' 'i,',;.' 'r'4T.: )' . i 3 ,i)'i)',' '' "..l's '',:'y' I' ., '..,. 54à,f; 146 147 '.'i''.''., ,- '. ,,'i^'^;lk'J' oo)0 .(C$ )2',,,,, -0 146-147 (aéthanni) 47 l' ' 1.
00) \# ' \,(CB:3)2'.'' O. 146..147 (métharml)47 ;;:<">,"Cf.'.' ...¯y, "'k,j::'-, .,:;!:,;:11'(";'::
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
R E R2 n P.F. en 00 . Rende- Prépa R2 P.F. ment ré seen % lon 1 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ex.
EMI21.2
pp) 0' yN (CH3)2 CHCH2NH 0 147.1+8 (méthanol)41 " < CE qq) 0N (cH3 ) 2cH (Ca2) 2NH - o, 108-109 (éthanol) 62 z 7 CE rr) ol-\N (CO5) 0 - 0 94-96 (éthanor 36 9 \##/' .52 70%) CE3 9 ss) (cH3) 2crrH 0 112-113(éther .) 51 9 tt) /N (CR3) 2 -caciie - 0 14.7-1-48 (méthanol) 53 . uu) ---r 1 (CH3) 2CH (CH2) 2NH ' - 0 141-142 (méthanol)38 6 ," '<,,¯ .
H N 0 198-200 (acétate 81' 9 . 2 déthyle) ' ww) CN (cH3)2c$cHZNH - 0 139-141 (éther) 29 6 xx) (CH3 2Ci (CH2)2NH - 0 135-136 (éthanol 31'- 7 '## ..a.70%) yy) fox (C2H5) zN - 0 75-76 (eau/ 52 91 -##' 3 éthansl) zz) CE31(r--\N CH3NH 0 142-144 (éther) y 40 . g ab) CE C3H,NH - 0 133-134 (cycle- 32 7 3"7 hexane) ac) CEN,¯¯¯,N (OR 3) 2CHNE - z0 130-131 (éther) 69 '9 ad) CH3N 2 N 0 143-144 (éthanol)73 , 9 -
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
R1 R2 n P. P. en oc , Rende- . Prépa- t % ion. 1.1
EMI22.2
.................###¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.¯¯¯¯¯ex..,,,-', ;
EMI22.3
axe) ; 204-206(ëthanol) ,7 . r ,. , - , .. i 9 , at") CZ13Im (ÇB3)2N 0 208-210 thanoi) 63 , ,. .r. 9" y .. , 04) (H3)2ra CH31VH - 0 118-120.
(éthanol), 48'.'-;' . 9 .;. Ï ,' ,; t\g) , (Cn3) 21 CH3 118-120, ' \- .. ,;. ah) (CIi3)2N ',(CH3)2CBN - 0 12:i124 (éthe) :,: ,',,45,,, 9 ;',.-1',"" ,:'",,:;, , 5, r.';6r.t ;' A, 'e,. : ' .A' 1,. ni) (CR3)2N (CH3)2N. 0 119-121-(ëthMol) 7./ bzz t7N IOCH2CHZNH - Ol65-166(ëthanol) -;y 57 .' 'I .,:iv 'q .,; ' , .ai ON (HOCH2CH2)2N - 0153-l(thanol).31-.''..' ..7 : "##!)!!!'r . ' /.;.;. ,i ' s!s)0<N OCR2CR2NCR3 - Ol65-l67(ëtha.nol) 51''.' 7' 0 il HOCH2CH2NC2H - 0 1,l.0-llf,2 (éthtnol) ..56V -,'",'I- , . 6y- .'I t'. np) 0. "N. HOCH2CH2NC/.H9' - ' 0 108-110 (acétate- .3s ,:::"",,, ::7 ',',:,"":::,;,.; ##d'ëthyle/éther .-"-..,,..-''-' ':' ;':(/. de pétrole) ap)0. HOCB2CH2NH 0151-152 (acétone) 37' - 7.-'.;!'., ',:(o".,' 4 : ',.. ,i4 .
...,) oÇ)!I' (EOCE,2CE2ê 0 113-11.4' (aoétone);42L :: , . - "**3 't ',',';}':,,/':f. "t:;i:J;.<' ',':-. ar) Q N 'HOCH;GCB2NCH3 - Q 1.13-Ll. (méthanol) w39 Y ")i:,::, a 6 'Y\' H3 ... . - '. ,-"'.-'"'.:'.'... ;'.-.;.' ":);,
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
- R2 n P.F. en OC ÎÀ(làÎ17É ' R1 ment selon - en% l'ex. --]
EMI23.2
as) 0 HOCH2CH2NC2H - 0 105-106 (méthanol) .tu.
,3 ' , , h at) EN HOCH2CHZNH 0 158-160 (méthanol) z '7 au) 1 tL.........// N (HOCH2CH2) N , - 0 171 (m4 1tha-nol) 29 av) EN HOCH2Cf32NCH3 - 0 159-160 (méthanol) 43 aw) OEN 80CTCHNCH - 0 136 (mêthanol) 33 6 N ' HOCFiCA'NCH9 ' - 0 :1. (mîthantl) T ay) 3c/ *aocx 2 ca,2= z' 1-19-laiD zïtbamil 48 41 " 3Ô (EoCE2CE2) 2U 0 1 el-145 a'cft&te 41 , b) CFI3 N Rocli2cil2ilOO5 0 115 (atêtatt ;-/ bd) (CE 3) 2u UoCR2OE 2NCH 3 0 1S4-1 (ithanoi) 3S bd) (OR 3) 21; EocH2cE 2" C P." 5 - 0 102<03 ,t+*>m1) 43 il bf) (CE -1) 2-l' NOCH2GHNCN - 0 104 (atÎ%Ute 'ai bg) 0 \¯¯.IN (C) 2N C)r 0 88 (x4th&nW 41 , , j bh) CX CE 30 (cli2 3n - o, (x4thm4 IIY7 'f
<Desc/Clms Page number 24>
R R1 R2 n P.
F. en C Ren- Prédément paré en% dement lon ' 11 et
EMI24.1
1 128-129 o/##\NoN - 5-CH. 128-129 , bi) (méthanol) (méthanol) ' CH bit) o0" - '0' 5-cae 1 133 - 64 7 (méthanol) iÏ) CI S-CH -141 ¯1' D'' J"3 (lé4tohanoi) bm) Ci' N !-n ,111-IM 57 (éther de pétrole) ) . ".,/N 71 7 CEL É7 Parole) r . bo) ' '0' 13 ' 180-192 7 (éthyl- 'glycol) ' 'G)" 7-CE 1 164-165.
7"jazz (éthanol DM?) ' " 7-111 111-112 vzw4, bq) liN 0ǵY 7-Cx> (méthanol br) M 9. CN méthanol 64 5 thénôl 70% 8 c "3 < , Î/Îi$µÀli) 1 J ' ./ bt) \ 5-e ëoi 17 bu) \ ' CSN 5.09 1 ,96-97 bu.) '3'?" ' '3'ô ' '3 < p59 j . ' é%Pôlé
<Desc/Clms Page number 25>
EMI25.1
R n P.F. en OC Rende- Prépal ment ré en % selon 1 l'ex
EMI25.2
bv) (CH3)2N . 0 N S-n-c3a7 69-70 43 t #\#/ '37 (hexane) ¯,' , bw) o N NE 5-CH. 1 .o3.-io, .. s5 7 \¯/ \¯¯/ (éther de . pétrole) bx l' 9 ' 5-CH 1 193-:Lg.4 66 7 \¯¯/ N==/ (éthanol) 0 2 3 )i(ÉànÉl à 82 80%; .
(CH3) 2N NE '3. 1 117-118 43 7 bz) (cri3) v.-.J éther pétrole) pét>oie) . , . ¯ .¯ cd) (CH ) -NE 5-CH 144-145 .1,, y ,, ' 7 cd) 3 2 5-CH, (essence) ce) 0( C2H5 ' 172-173 55 ', t méthanol et) </N E2N 5-CR3 1 174-175 75 9 S¯¯/ (éthanol) g) 0\--/ bzz 5-CH3 (éthanol) eh) 0 1 (CH3)2CEM 5-CE3 1 115-1.6 ,"" ': 53 bzz OC (méthanol) ci) 'N ' CHZ CHCH2NH 5-CH3 1 112-113 , . b9 7 w---/ 3 (éthanoly ck) ---/ (CH3)2CHNH 7-CE3 1 165-166 35 9 (ce3)2 ( é th anol)
<Desc/Clms Page number 26>
R R1 R2 n P.F en C Rende- Préparé ment selon en % l'ex
EMI26.1
cl j C N ' . "(CH,)2N 5-CH; . 1 109-110 58' 9 \##/ 3'2 . 3 (éthMol). cm) 'ON (CIi3 ) zCHNH , - 0153-155 , 49 , 9 . ', !##y .
(éthan 01) en)' ON, CH2=CH-CH2NH 't , ,0 138-139 . ¯; , 33 . . 7 1 (éther de , i pétrole) Co) D C2H;NH 7-CH. 1 129-130 ' f 6 ' <##/ (êthanol) a , cp) CN' C3H7NH 7-CE3 1122-123 , '.. Y, .; 9 .' L.,/ '01 3"7 (méthanol) Cq) CN (CE OHM 7-CE 1 110-111 ; 35 9 EN 3)2 (méthanol/': (méthanol/ .7 E 2 0) cr) H2N or) CH.N"N' HN 0 159-160 58 . 9 \.-IN E2N ,(éthanol) ,., as). CH3ir . C2H5NH . - 0 133-134 . 39 . - 9 '---/ 1(cyclohe- xane) et) CH Î C IH9NH - 0112-113 52 7 .
3\## (éther de pétrole) ; eu) CH3N N (CH3) 2CHCH2NH 0 130-131 7o / ';.7, '..,/ (éther de , '.' pétrole) cv) cile N CE 3)2CE(CE2)2NE 085-87 (éther , l2 ,f., , , ., 7 'f.. ' pétrole) J . cw) H'2--'N CB2= CHCB2NR - 0109-110 ','48,,' '.,7"'/' 3 \¯¯/ (éther de .-. ,-.). i', pétrole) : - ., 'f , - .##. . 1 ex) N C3$,rNH 5-CE 3 78-79 , 9 2l ,:.:, c.) J '--' C, 5-CH, (essence), cy) (CH,) 2N CH,NR 5-CH, 111-112 ' ' 30' . . '," '9'.' . cy) en NE pétrole) 1(6111-112 30 pétrole) , , .. cz) (CE 3)2 (CH':!)2N 5-CE 1 81-g2 ' "19 ' .9'', pétrole) 1
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
Ri R2 ' n P.F. en C Rende- Pré- ment paré en% selon l'ex.
EMI27.2
.de) ci ROCE 2 OE2NR 5-CE3 79 (eau) 69 7 , df) . 0 /---%. N HOCH2CH2NCH3 5-CH3 1 95-96 (eau/ 35 ¯ , '/ de) CR3Nr HOCHZCH2NCH3, - (méthanol) 41 / '. dh) CH3 HOCH2CH2NCH9 . - te d' éthyle) e-, di) I t ..,.vo // 1 (CH3)2N(CH2)3NH - 0 84-85 (essen- bzz 7 . dk) CH3 ; (g3) . 2N (CHZ) NH - 0 95-96 (éther bzz .. -.7 l-H " 3 ,r (éther de .51 '##' . pétrole) CE pétnole) , , " , fifl ,,,< , dm) (CH3) 2N 0 N ?'-C'H3 z 6 (étha- ' 47 7 ; l ' ' ,j nol) dn) (CE g2N ,7-Ci 1 135-1 36 (éthe- 65 .' 9:y.- ' nol) , l iç]>,, )" , do) (chez (CH3) 2cxNH 7-CE 1 71-72 (hexane) z : ' , 9, ,
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
EXEMPLE 10¯. - . .¯ . ' ""\. "''".' ,-'.""''''\'* - 't'.-.''''..';' Jti)AM'U*JjF< J-U.*" .. ' ' , y , ¯' - .. ;, .J. ' .
Préparation du chlorhydrate de 2-(N-méthyl.pipérazino)-h.-t;Y' morpholino-dihydrot7nièno ,C3,,-dL%-pYr mid'i,rie.. ':'l. " ;....J¯ "1 . bzz additionne 1.,6 (0,005 mule 2-(N-méthylpiér'àaizino)'@ 0n additionne 1,6 (000$ mole) de 2-(N-mthylpiperazino)- 4-morpholino-àihydnothiéno 3,.,-.d'-pyrimidine, dissoute dans : 50 ml d'acétate d'éthyle absolu, d'une solution éthérée d'acide ,:..:; :.. ; chlorhydrique jusqu'à ce .que la solution devienne acide su ' w;'v'' '
EMI28.2
rouge Congo. Le chlorhydrate précipité est essoré et lavé ensuite
EMI28.3
avec un peu d'acétate d'éthyle absolu. On obtient des cristaux ,y'Ar blancs. Le P.F. 2690 (éthanol a.bs.). Le rendement le4 g : /.); ; ('ïF3 de la théorie). L'analyse du C5H2CIN50 (357,93) donne 7' : par calcul :.
C 50,34 E * 6,76 N 9,91 , r''.'"on trouve C = 50,10 H 6, 89 N = 9,7.4 , ' :; ,
EMI28.4
Les sels suivants, ayant pour formule générale : .
EMI28.5
Les se.s suivants, ayant pour 1 formu.e générale : ..'; .. ;, ; t' y,',,,, . -s = .....,..
EMI28.6
EMI28.7
sont obtenus de la même manière.. '-'.'.-.''"...''/.'.''""""' :'1,1 ':;';,. ., ,..;..:,'.': a' ' ], l , '.. l ';" i], ji"1 l'Î/ ]ii""± f, ' g./¯='¯(Il ? I ; r,",.'; i., ' "'.,;. t . ,Y..Vr't.i t,' rs , ,,1;
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
" b . ¯¯¯¯¯###### R R . '" ' "2 il P.F. en ment en ment en ** JL ¯¯ . CaCH NH . 5 n-C 220-221 (éthanol) - 35 9 '--./ (CH3) b)CB3Nr-"H (ChCBNB 218-220 -e) Eci b CH3NN (CH3) zCHNH y ' , 5:-CH3 (acétate d'éthyle) 36 BCl c)CH3N--'\,N (CH3)ZCHl.BZNH 5-CH3 1 259 260 hul ,##.
C4H-O 5-CH3 -.1 z (isopropanol) 39 nci d)CB3nH C40 5-C, ;.;1 21,0 (isopropanoJ.) e) CH3 U 5-n-C 3 H 7 1 179-180 (essence) .7 1IC1 3
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
EXEMPLE 11 Préparation de la 2-morpholino-.-hydrazino-dihydrothiéno a4-J"p'Yr.midine On dissout 4,0 g (0,0155 mole) de 2-morpholino-4-chloro- .1u dihydrothiéno(,400 fl-pyrimidine dans 300 ml d'alcool absolu. Après addition de 30 ml d'hydrate d'hydrazine a 80%,on chauffe pendant 4 ) ./) heures au reflux. La substance désirée cristallise de la solution '"' claire, et après lavage avec de l'éthanol, est de pureté analytique.
Le P.F.= 218-22000. Le rendement z 2,2 g (56% de la théorie). D'ana-,''' lyse du C 10 a 15 N 5 OS (253,34) donne: , bzz par calcul . . C 47,41 E 5,97 N = 27,65 ' ].'/>' on trouve C = 47,55 E 6,12 N = 27,80. !-'' D'une manière analogue, on peut obtenir les composés sui- 7 i';
EMI30.2
vants:
EMI30.3
a) la 2-pyrrolidino-4-ydxazino-dihydrothiénof",4 pyxim3dine ayant pour P.F. 219-2210; bj, la 2-morpholino-l.-phnylhydrazino-dihydxothino ",,,--pyri- '< ' midine ayant pour P.F. 19?-199 (éthanol) ; c) la 2-(N-méthylpiprazino)-l-hydrszino-dihydroth,éno,3,4--pyr.- , midine ayant' pour P.F. 215-217 (éthanol) .
,EXE-IPLEJL2 Préparation de la 2-morpholino-4-cthoxy-dihydro- ' thiéno3,4-.â7-pyridine.
A une solution de 0,4 g (9, 17 mole) de sodium dans 100 ml - d'éthanol absolu on ajoute 4,0 g (0,0155 mole) de 2-morpholino-4- chloro-dihydrothiéno ±3')4- @-pyrimidine et on chauffe pendant 3 heures au reflux. Le produit qui, pendant le refroidissement, se 8 6 pare à l'état de cristaux, est'essoré et'lavé soigneusement avec de / >/] l'eau. On obtient des cristaux blancs dont le'P.F. 121 .(éthanol).' .; Le rendement = 2,8 g (689b de la'théorie) . L'analyse du C 12 E 17 N 0 2 s (267,36) donne: bzz par calcul : C = 53,91 H 6,41 N = 15,?2 on trouve : C 54,05 H 6) 54 . N.-= 15,60. ' . ¯. , * ' , Les dihydrothiéno C-,,4-d¯7 pyrimidines, ayant pour formule ")l' j générale: ,,
<Desc/Clms Page number 31>
EMI31.1
sont obtenues d'une manière analogue.
Ri R2 n P. F. en 00 .Rendement
EMI31.2
a) o'0N;:C5H50CH2CH20 - 0 98-99 (méthanol) 7.
' ':,' b)' OQN (CH3)é'CH2C20. - 0 90-91 (méthanol) 63 '::1' '1 c) 0'N C2H;0 112-114 (acétone) ' 57 ' ,g-' 3 ±zEo - . , o i12-114 (acétone) K 57 ' . / ), " é1) , , CN CH:3 ' o 130-132 (3J'îéthanol) 67 4. ' e) D C2H50 ' - 0 109-111 (éthanol) ' 64 'jj - ,'' / , .
/## , \, . f) CH3'N , CH30 - o Sfl"5-l16 (méthanol) 47 '7: '' CH3 N 2H;0 90-92 (éther) 54 . ,.4 , "\ cH3o (thanol) I. :4...1 h) Q CH " '2 0 . 0 147-148 (éthanol) '< 56 ;,' )gµj '\/ ...)...'\; i) , ON (CH3) 2CH0 0 142-143 (éthol) ,". 7;; ,C',';>'f':k) CN (CH3)2CHCH20 - 0 77-78 (acétate d'é- 36 '..3 r..
##thyle) ,.
1) "" rN OH2=CHCH20 - 0107-108 (éthanolà . 40 1(Î'i' '## 90 ) ,> '.'h'-':'' bzz" . 0 N C2H,O 5-CH. 1 118-119 ( Ù ' 29 v 'n' n) Ci N (CH'2)2CHO. 5-CH3 1 117-118 (méthanol , ' ,, 6, r; ,s .## ",r .4f?J. o) ¯ C QP (<ex ) zcx0 7-cx 8q-89 é*anoi> 58 , ' j j./ ,jj 0) r'1l (CH3)2CBO 7-C3 l 88-89 (éthanol) . " 58'-' <#####,\'-! }.'- /t (CE)OEo 85-86 (méthanol t """ 1r ;,,1p) N (CH'2)2CBO - 0 85-86 (éthanol à '! 39 :,,(,.i .. '## 90) . ','; 1 '.
. .. ,,'t "" ";"u q) j (CE) 2 2 67-68 (acétate ' 36' :;);:i t 1 ; "1 !##/ 3'2 2 - d'éthyle)....',- ;
<Desc/Clms Page number 32>
EMI32.1
rend: . R. z . R2 P.F: -7"'Îi "11'/.' ' o .;'. ;/j? $ Rende 2 '.y , , ment ¯ , en a,.
EMI32.2
. f3Ô . CO l1 ... (éther.de; pétrole), . ÎÎ..I' CE li\ 37 ... à) CEON 2=CHCH20'.. 0 . É7-88 (éthlrÎ'Ée àétéo1Éil./É"±9 .',?l "'1" t)CH:l N +5 ..., .5-CE 1 93-94. Î" 1*' ); . * . " 39 :.,\:: ' u).' CN 02H50' 7-cH:; l, ,O-61 (éthanol),:.:::","}):::/Ji;..'X ''*#*' - . " -" v) (CH:;)2N : ' . CEO ' ' , ' 5.-CE 1 79-80 (éthanol à 80%) tt,::i;;?46't<;2 ' ,-- . - .
' (CE 2 N 02H50" 7-CH .1'49-50 (éthanol) 53 / '.x) CE N N C4H90 'k (essence) 'l" til 7)CH3NR C050 0 140-141 -- , -'- ' ' -' i .
. - z) (CH3)0,.. C H 0 " . 0; 87-89: (éthanol).,p:,,',,/,;'h;,;6 ',,'h'" ' '
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
xau.
EXEMPLE 13.- " Préparation de la 2-morpholino-l-mercapto-dihydro- .thléno'3,4-d¯7-pyrimidine. : ' . n f ... ; ..
On chauffe 7,2 g (0,03 mole) de 2-morpholino-4-oxy- bzz dlhydrothidiior3,4-dj-pyrimidine, 6,7 g (0,033 mole) de pentu- sulfure de phosphore et 150 ml de pyridine pendant 3 heures à
120 (température du bain). On verse la solution de réaction ' chaude dans 150 ml d'eau. On chauffe ce mélange pendant 2 heures au bain de vapeur et'on le concentre ensuite à 'un volume de
50 ml. Les cristaux jaunes précipités- sont essorés et lavés plusieurs' fois avec de l'eau. Le P.F. = 207-209 (butanol). Le rendement
EMI33.2
6,0 g (78% de la théorie). L'analyse du C10H13N30S2 (255,37) donne:' par calcul: C = 47,03 E = 5$13 8 = 25,11 , <A ,,"'>. on trouve : C I6,91. H = 5!?5 3=24,98 .
]EXEMPM: .1.- y , ,:.
Préparation de la 2-morpholino-4-méthylmercaptodihydro-' '.= thiéno,"3,1-> pYr,midine..
Une solution fortement agitée de 2,55 g (0,01 mole) de 2-morphol,no-. mercapto-dihydroth.éno"3,.-d."%-pyr3midine dans 40 ml d'hydroxyde de potassium 2N est additionnée goutte à goutte à 5 C de 10 g (0,@7 mole) d'iodure de méthyle. On obtient immé- . diatement un produit cristallisé. Le mélange de réaction est chauf- fé lentement à 50 , est essoré en étant encore chaud et les cris- '
EMI33.3
taux formés sont lavés avec de l'eau. Le P.F. = 163-164" (6'thanol)',', Le rendement à 1,8 g (67% de la théorie).
L'analyse du C11H15N30S2 (269,40) donne: par calcul: C 49,04 H = 5,61 N = 15,60
EMI33.4
on trouve : C = 49,20 H = 5,75 N=15,47 . EXEMPLE 15.-
EMI33.5
Préparation de la 2-zéthyl-4-morpholino-dihydro- ' thiéno3,,-dJ-pyrimidine.
<Desc/Clms Page number 34>
EMI34.1
On dissout 2,1 g (0,011 mole) de 2-mêthyl-l-chloro- ' ',' ),¯¯ dihydroth.éno3, .--d).pyr3midine dans 6 ml de morpholine et on ,w,, , chauffe pendant quatre heures au reflux (température du bain ='' (=fj<7 .
1500). Après le refroidissement, on traite le mélange de réac- tion avec de leau, on essore le produit cristallin séparé et /,,il""1 ' on le lave plusieurs fois avec de l'eau. Le P.P. :9 12312t '. , .. ' >, ,Ù. ,s , ; (acétone). Le rendement = le5 5 g (56% de la théorie) . , L' analyse',¯' ' 1 ,[/. du CllEl5N208 (237,33 ) donne: bzz , q j , , <. ¯ j par calcul : C = 55,67 H 6,37 N = 17, 71 ' , ' l -, . 1., . > ' on trouve :
C ? 55,60 H' = 6,33 17,95 .'.' i ; ./.-'\ - trouve 55,p6O 6j.33 17j.95 'Les dihydrothiénoz 3.4-d,7 -pyr lmidines suivantes ayant t, pour formule générale: ¯., : ; ", ,,, " j' <', . >i,, : ' , .. ' > ,= ,4. 1 < ', , ' i, . ,' >, yF;'V j , '",'¯' ,. r 9':
EMI34.2
EMI34.3
sont obtenues de la manière suivante:' ..'.' ... , 8endeÉ '
EMI34.4
.Rende-
EMI34.5
R .Ri R2 n P.F. ,en 00 '.ment - ' l . 2 ? * ,,5,: < " Î , ] . ]? ,
EMI34.6
a) CH- 3 ¯ , 0 118-119 . / ' 38 3 (acétate 'd ' éthyle ) b) CE 3 H2N 0 235-236 (dioxanne) 44 ,,$' ' f, c) CE 3 CHZ= CHCH2NH . 0 86-87 (éther) . ;,' , h A ., -4 z, 5', ..a' d) CE 3 (CH3) 2CHNH 5-n-C3H.?, 137-138'(éther de . 83 Y : ,' . l pétrole). e) C6'H5 0 N . . 0 168-169 (éthanol) , 1o r:' i b 1 79 ¯t t 4 YS e> C6E5 Cli 168-169' ,<' L . n GA f) C6H .
ON 0 169-170 <éthanoi> ,11;/ 61 ,/., 1'/' g) c6R5 0 N 5-CE 1 z, 120-121 {éthanol)I.. ,¯.e311,rv,'
<Desc/Clms Page number 35>
EXEMPLE 16.- ,
Préparation de'la 2-phényl-4-éthoxy-dihydrothiéno-
EMI35.1
/*'3,4-d¯7-pyrimidine.
On ajoute 4 g (0,016 mole) de 2-phényl-4-chloro-dihydro- ' thiéno3, I-d,?-pyrmidine à une solution éthanolïque de 0,37 g (0,016 atome-g) de sodium. On chauffe pendant deux heures au reflux et on chasse ensuite'le solvant. Le résidu est trituré avec de l'eau et est essoré. Le P.F. 115-116 (éthanol). Le rende-
EMI35.2
ment = 1,8 g. (l/4% de la théorie). L'analyse du C H N OS (258,34) donne: par calcul: C 65)la H 5,46 N la,85
EMI35.3
on trouve : C = 65,20 H = 5,59 N 11,01 . .. ,,lj'
D'une manière analogue, on peut obtenir la 2,3-di-
EMI35.4
méthoxy-dihydrothiêno3,.-d,.%-pyrimid.ne à partir de la 2- ; ' méthôxy..-chZoro-dihydrothiéno,3,h.','-pyrimidineset de méthy- late de sodium. Le P.F. 134-135 (éthanol).
Ci-dessous, on donne quelques résultats drossais phar-
EMI35.5
macologiques des d3hydr6thiéno3,h-d-pyrimidine qui font l'objet de l'invention, ces essais ayant été faits par les méthodes suivantes.
EMI35.6
1. E.ffet eard,ovascu7.aire.. -."'.H' a) L'effet dilatateur des coronaires a été déterminé par la métho-
EMI35.7
de selon Eckenhoff, J.E.i3afkenschiel, J.H. et Landmesser, C*M, " #1( > (au. J. Physiol. vol- 148, page 582p 194). A cet effet on a mesuré ,) chez des chiens, dont la thorax a été ouvert, la circulation du . sang dans l'artère coronaire descendante gauche à l'aide 'du débitmètre Bubble-Flow. Les substances à essayer ont été administrées
EMI35.8
par voie lntracoronalre.
Comme substances de références on a uti- %;/) lisé la papayérine et la N- '- hényl- ro 1-. 2' -1 1-d3 hé .-I' propyl-(3)-aminee On a observé un effet supérieur à celui obtenu ; avec les produits connus avec des composés décrits dans les exem- ples 6), 9 az) et 9 cm).
'b) La circulation du sang aux extrémités a été enregistrée à
<Desc/Clms Page number 36>
l'artère de la jambe chez des chiens in situ ayant subi une
EMI36.1
narcose à la chloralose-urétHane à 1'aide d'un rotamètre et ' '1 m' ''3 .
;>, ' .. >;µ, , , d'un polygraphe, Grass. Les substances à essayer sont adminis-11- ]¯ F" ". trées'par vole infra-artérielle et par voie Intraveineuse et ' '9 ;( ,Î 1. sont comparées à la papavérine. A la papavérine étaient notable-.
EMI36.2
ment supérieurs les composés décrits entre autres dans les exem-", l 5" .pies 9 bs) et 9 cx). c) Pour des essais faits avec des chiens et des chats soumis à '
EMI36.3
une narcose par la chloralose-uréthane et avec des chats déoa- '1 ' ;;, "" .l ' pités, on a enregistré la tension artérielle et la respiration.'
Les composés sont administrés par voie intraveineuse et sont comparés à la papavérine. Un effet notable a été obtenu entre autres avec la substance décrite dans l'exemple 9 cm).
EMI36.4
' 2.¯=¯¯¯Ztf¯et¯¯s¯é¯dnti¯f.= Les substances à essayer sont administrées ,'ï;: à des souris par voie intrapéritonale, à des rats par voie orale et à des chiens par voie orale ou par vole intraveineuse. Les substances non solubles dans l'eau ont été mises en suspension
EMI36.5
dans un mucilage de tylose. Pour juger. de l'effet sédatif, on < ,, ,i . 'J, 'J a observé le comportement des animaux, plus spécialement leur '.ll,làl& réaction lors du déclenchement de réflexes différents'au cours
EMI36.6
des heures succédant à l'administration. .rli.''v: Les substances décrites dans les exemples 9) et 3,2e),a',,'.:xw sont entre autres particulièrement efficaces* 't's,',y"";,; , , , i j 3t.Ef.fe'diùrétiaue..- bzz
En suivant la méthode de F.J.
Lund et W.Kobinger,
EMI36.7
Acta Pharmakol. et 20xikol, I960, 16, pages g97q324, i ' on\a ad-" ;;,.vf;,; Ministre à des rats, par voie orale, 5 ml d'une solution à 2%
EMI36.8
de polyéthylèneglycol 400 par-100 g du poids de l'animal. En . ,. ," ;.'< 1, même temps, on a administré, parivole orale, aux animaux, les ,( ]j( substances à essayer. L'élimination en plus ou en moins des ions de sodium, de potassium et de chlore a été déterminée. Les com- poses décrits dans les exemples 7) et 9 il) ont, entre autres un effet diurétique.-,
<Desc/Clms Page number 37>
EMI37.1
-gffet -analizésigun.
L'effet analgésique des composés à essayer a été de- terminé avec des souris, par la méthode de Hafner. Après avoir ' . placé une pince sur la queue des animaux, ceux qui, au cours des
15 heures .suivantes ne montraient aucune réaction de douleur
EMI37.2
étaient considérés comme étant "analgésiques". Pour chaque dose on a fait Intervenir dix animaux. Les substances étaient admi- nistrées par voie interpéritonale. Le composé décrit dans l'exem- ple 15 avait, entre autres, un effet analgésique.
Ci-dessous on donne quelques exemples de formulations pharmaceutiques dans lesquelles entrent, comme substance active,
EMI37.3
quelques-uns des composés iaissnt l'objet de l'invention. 'La dose unitaire des substances' actives est comprise entre 10 et 200 mg et est de préférence d'environ 100 mg.
1.- Comprimés contenant 100 mg de 2-(N-méthylpipérazino)-4-n-
EMI37.4
pxopylamino-dihyda¯othiéno3.-d'-pyrimidine.
1 comprimé contient:
EMI37.5
<tb>
<tb> .. <SEP> substance <SEP> active <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> sec. <SEP> 68,0 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb> Pyrrolidone <SEP> de <SEP> polyvinyle <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2.0 <SEP> mg
<tb> 240,0 <SEP> mg <SEP> , <SEP> .
<tb>
procédé .de fabrication.
La substance active, le phosphate de calcium, l'amidon de mais et le pyrrolidone de polyvinyle sont mélangés et granulés avec de l'eau distillée (pour 1000 comprimés environ 50 ml). Le tamis a une largeur de maille de 1,5 mm. Le séchage a lieu à 40 .
-Le granulat séché est passé une nouvelle fois à travers le tamis susdit et mélangé au talc et au stéarate de magnésium. A l'aide du mélange on forme les comprimés à la presse. Un comprimé pèse 240 mg. Le\diamètre du poinçon =9,0 mm.
<Desc/Clms Page number 38>
2. - Ampoules.- Les ampoules, contiennent 40 mg de 2-(N-méthyl-
EMI38.1
pipérazino)-4-n-propylamino-d1hydrothiéno L314-dpyrimidin. 1 ampoule contient :
EMI38.2
<tb>
<tb> substance <SEP> active <SEP> 40,0 <SEP> mg <SEP>
<tb> acide <SEP> tartrique <SEP> 20,0 <SEP> "
<tb> polyéthylèneglycol <SEP> 600 <SEP> 250,0 <SEP> "
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> '
<tb>
Procédé de, fabrication.-
Le polyéthylèneglycol 600 est fondu et mélangé avec à peu près la même quantité d'eau distillée. Dans le mélange chauffant à 80 on dissout successivement l'acide tartrique et la substance active. Après refroidissement jusqu'à la tempe- rature ambiante,'l'ensemble est complété jusqu'à 'avoir le ' volume donné et est filtré jusqu'à être exempt de particules . flottantes.
Le produit est introduit dans des ampoules blanches ' à 2 ml. La stérilisation se fait pendant 20 minutes à 120 . '
EMI38.3
3,- Draées. ' Les dragées contiennent 75 mg'de 2-pyrrolidino-4- isopropylamino-dihydrathiêno,C3r,-d",7pyrünidine.
1 noyau de dragée contient:
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substance active 7;,0 mg " 'Î" . '=
EMI38.5
<tb>
<tb> fécule <SEP> de <SEP> pompes <SEP> de <SEP> terre <SEP> 40,0 <SEP> " <SEP> " <SEP> ,
<tb> gélatine <SEP> 4,0 <SEP> " <SEP> "
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,0 <SEP> " <SEP> " <SEP> :.
<tb>
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120,0 mg .'1 ' .... , .(
EMI38.7
Prooôàé de fabricatipn.- ¯,j,';
La substance active et la fécule de pommes de terre ;
sont mélangées et sont granulées, à l'aide d'une solution aqueuse à 12% de gélatine à travers un tamis ayant,une largeur de maille' de 1 mm. Le séchage a lieu à 40 . Au granulat séché et passé à nouveau à travers le tamis à mailles de 1 mm,'on mélange le stéarate de magnésium (tamis à 1 mm). Le mélange ainsi obtenu est,mis sous la forme de comprimés. Le poids d'un comprimé
120 mg. Le poinçon concave a un diamètre de 7 mm.
Les noyaux pour dragées ainsi constitués sont revêtus,
<Desc/Clms Page number 39>
par la méthode connue, d'une enveloppe pour dragée constituée en substance par du sucre et du talc. Les dragées obtenues sont. , polies avec de la cire d'abeilles. Le poids d'une dragée = 200 mg
EMI39.1
A.- Suiuositoires contenant 100 mg de 2-pyrrolidinn--isiw propylamino-dihydrothiéno '3,-dJ7"pyï'iBidine. 1 suppositoire contient :
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<tb>
<tb> Substance <SEP> active <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> masse <SEP> pour <SEP> suppositoires <SEP> (p.ex.Witepsol
<tb> W <SEP> 45) <SEP> 1600,0 <SEP> "
<tb>
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1700,6 mg .. , ,
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Pr¯o. éàé¯4,e,¯,Dré.Én.r¯ation.-
Dans la masse, fondue et refroidie à 37 , pour suppositoires on incorpore, en remuant, la substance active finement pulvérisée.
La masse est homogénéisée et versée dans des moules légèrement refroidis préalablement,
Poids d'un suppositoire 1,7 g.
EMI39.5
contenant 20 mg de 2-(N-méthylpipÀrasino)-4-pip'- ridinô-3-méthyl-dihydPothiénô C3,4-d¯µ'-pyrimidine. 1 ml de solution pour gouttes contient : ,
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substance active 2000 mg aùiàe tartrique 10,0 , ;
. acide tartrique 10,0 ma sucre de canne 300O tag 4, '".
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<tb>
<tb> acide <SEP> sorbique <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> essence <SEP> de <SEP> cacao <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb>
EMI39.8
êthanol oe2 polyéthylèneglyùol 600 0,2ml "
EMI39.9
<tb>
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1,0 <SEP> ml
<tb>
EMI39.10
?.9-o.o.éùé-,àe,....vr.é .arati<n.- >,=;., L'aéide sorbique est dissous 411'10 l'alcool et on y ajoute la même quantité dotau, Dans ce produit on t\:1.uout, .' en ' t . :\ :Ji f agitant, la substance active'et l'acide tartrique (solution 1).
Le sucre est dissous dans Veau restante (solution 2). La solu-
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tion 2y le polyéthyléneglyùol et l'essence de cacao sont ajou- tés à la solution 1 en agitant. On filtre l'ensemble à travers ' \ 1 -= . " : ,J, un filtre approprié. ' ',f 1 tal de la solution pour gouttes. 20 mg de 2'-(N'-m@thyl- pipÀrazino)-4-pipéridino-3-méthyl-dihydrothién6 L;,4--yrim:Ldin. contenant 100 mg de 2-(N-methylpipera-'
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zino)-4- p.pxidino-5-méthyl-dihydroth,éno3l-.d,.;-pYximidine. 1 capsule contient : in .1 - vu
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substance active 100,0 mg 1 . "; > . , ' , ' Aérosil 10,,0 11 ",, .]< . lio , 0 mg ., , ' '
EMI40.3
Procéda de ntbar8-t t : , j/ ; , , La substance active est mélangée,'d'une Maniera inten- .'1", sive, avec l'Aerosil.
On fait passer à force le mélange à 'ëra- ,/X/Ù' i,1 vers un tamis ayant une largeur de mailles de 0,75 mm et on 10in,** .., troduit dans des capsules en gélatine de grandeur appropriée* >.j) , -Contenu d'une capsule M 110 mg "ill/ contenant 200 mg de 2-morpholino-4-amino-Éihydro ' ' ' thiéno f3,4-gJ-pyrimidine... oom rimé contient : .. , (,' > <
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comprimé contient :
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substance active , " 200,0' ms 1 \' 1 ) 1 , ' z lactose ' 1. 6,'ô //' , .,, ,t ' fécule de pommes de terre '0,0 1 tt 1" "'" : ,' /, l?', amidon soluble 20,0 n, 1' ' . ; ,< / ' 1 . /, '. stéarate de magnésium , 4,o ' fl , . ,i ,, ',... "r ,',' ,j,> 1'1.. ", ,J..
.:; 400,0 zigs v 'l . . f. ;. i + '.'1,1,1 1.,"
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rrwO a ûlYL1 y , " , , " ,$' ' '), ' ' , ' C,Éis 'n1 La substance active le lactose.et la fécule d ' ; m A'.jA, ,/ ), "'É pomles de terre sont mélanges et gramlési 1>kido d'une .,.
; solution aqueuse à 20% de l'amidon soluble à travers un taait ;,,': ayant une largeur de maille de 1 =- On sèche à 400o Au gPmU/00 ;, 1', laé. s'ohé et passé à nouveau à travers le tamis à mailles de li on ajoute le stéarate de magn6a,um (aa,a à mailles de 0#75 mm) ."j,"t,1 Le mélange est Nis sous la forme de comprimes dans une presse. ' . , r, ;'h" ,un nnon Z unp,dam; ,1;,"1 ' Le poids d'un coràpriméu4OO mg. Le poison plat uriwdïamâtre A),'! ' j,, . de 11 mm. , .. i:;.< , ,$..=..-8u. .os.i,%;1.ié8: covitenant 130 mg de 2-mor?holino-4-aminoooo dihydrothiéno ±03;4 e-p'yrimîdînet /<'"j
<Desc/Clms Page number 41>
1 suppositoire contient:
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<tb>
<tb> substance <SEP> active <SEP> 150,0 <SEP> mg
<tb>
EMI41.2
masse pour suppositoire (p. ex.
Witeps01 H 12)644,0 mg
EMI41.3
<tb>
<tb> 1750,0 <SEP> mg
<tb>
Procédé de préparation.-
Dans la masse fondue et refroidie à 37 pour suppositoires on incorpore la substance active finement pulvérisée
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en retsuant et on homogénéise la suspension. On verse la masse j .,,, dans des moules légèrement refroidis préalablement. Le poids d'un suppositoire 1,75 g., , .
EMI41.5
9.- Cachets à oublies contient 200 mg de 2-morpkoZino-!-al.y.- oxy-dlhydrothiéno± 3..4-d¯7-pyrimidine. la cachet contient:
EMI41.6
<tb>
<tb> substance <SEP> active <SEP> 200,0 <SEP> mg
<tb> Aérosil <SEP> 20,0 <SEP> mg <SEP>
<tb> 220,0 <SEP> mg
<tb>
EMI41.7
Procédé de réart10n.- ,
La substance est mélangée, d'une manière intensive, à l'Aérosil. Le mélange est passé à travers un tamis à mailles de 1,0 mm et est introduit dans dès cachets à oublies ayant une grandeur approprie.
Contenu d'une capsule = ?20 mg.
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10.- Dragées contenant 100 mg de 2-zorpholino-4-allyloxy- ..., dihydrothiéno3 I-d,-pyrimidine. 1 noyau de dragée contient :
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<tb>
<tb> Substance <SEP> active <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 17,0 <SEP> mg
<tb> gélatine <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> 120,0 <SEP> mg <SEP> , <SEP>
<tb>
EMI41.10
Pro2gl6de-tabr-leation.-
Le mélange de la substance active avec l'amidon de mais est granulé, à l'aide d'une solution aqueuse à la% de . gélatine, à travers un tamis à 1,0 mm. Le séchage se fait à 40 .