BE663693A
BE663693A -

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Publication number: BE663693A
Authority: BE
Priority date: 1965-03-31
Also published as: NL123139C
Description

       

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  Procédé de préparation de nouvelles dihydrothiéno-.->..pyrimid3nes. L'invention a pour objet des procédés de préparation des 
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 nouveZas dihydrothiéno 31-d,'-pyrimidines qui ont pour .formée! 
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 dans laquelle les différents symboles ont les significations suivantes: R est un atome d'hydrogène ou d'halogène; un radical alcoyle   inférieur;   un radical aryle ou   aralcoyle   qui tous deux peuvent être substitués dans le noyau aromatique par des atomes d'halogènes, des radicaux alcoyle   ou alcoxy   inférieurs ou des 

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 radicaux'aminp, ou mono- ou dialcoyl-amino; un radical hydroxyle libre ou substitué par un radical alcoyle., alcoxy alcoyle inférieur ou par un radical mono- ou dialocyl-aminoalcoyle ou par un radical aralcoyle;

   un radical mercapto libre ou substitué par un 
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 radical alcoyle, aralcoyie, aryle, carbalcoxyalcoyle ou mono- ou d alcoyl-aminoalcoyle; ou un radical -N **%R 4 dans lequel R3 est.un .. 



  . atome d'hydrogène, un radical amino'. libre ou un radical alcpylee ,   hydroxyalcoyle,   alcoxyalcoyle, alcoyl-thioalcoyle, halogéno-alcoyle,'   amino-alcoyle,   mono- ou di-alcoyl-aminoalcoyle Inférieur,   aryle,-   aralcoyle, eycloàlcoyle ou   pyridyle,     et R4   est un'atome   d'hydrogène, :   un radical'alcoyle ou   hydroxyalcoyle   inférieur ou, de pair avec
R3 et l'atome d'azote, un noyau hétérocyclique qui peut, le cas échéant, être interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre ou par un autre atome d'azote et peut, le cas échéant, être substitué par des radicaux alcoyle inférieurs ou aryle;

   R1 est un atome . d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle libre ou substitué 
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 comme indiqué pour R, un radical mercapto libre ou substitue comme . 



  Indiqué pour radical R dani lequel E ont indiqué pour R ou le raical -N<:R3, dans lequel R3 et R4 ont la R signification indiquée.plus haut;. R2 est un radical alcoyle inférieur ou un'radical aryle qui peut être substitué par des atomes d'halogène, des radicaux alcoyle ou alcoxy Inférieurs ou des radicaux amino ou mono- ou dialcoylamino et n désigne le nombre 0,1 ou 2, ou les sels d'acides ou les sels alcalins de ces pyrimidines. 



   Les nouveaux composés peuvent être obtenus par. les pro- cédés suivants: A) Réaction   d'un   tétrahydrothiophène ayant pour formule: '      
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 avec un composé ayant pour formule: 

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 'mais qui peut être également présent sous sa forme tautomère: 
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Dans ces formules R, R2 et   n   ont les significations' susindiquées,   X. désigne   un dérivé fonctionnel susceptible de réagir d'un radical carboxyle, Y et Z désignent des radi- caux oxo ou   imino,   mais ne peuvent pas tout deux désigner simultanément un radical oxo.

   Comme dérivés fonctionnels susceptibles de réagir de   l'acide   3-oxo ou 3-amino-tétrahydro- thiophene-carboxylique on peut   utili@@r   plus spécialement les esters, nitriles, amidines,amides ou   thioamides.   Comme compo- ses selon les formules III et IV, on'peut dter plus spécia- lement l'urée, les   0-alcoyl-isourées,   les S-alcoyl-isothiourées,      les amides ou amidines d'acides carboxyliques, par exemple le formamide ou la formamidine, la guanidine et lés guanidines substituées. 



   Par ce procédé, on peut obtenir des composés dans lesquels R, R2 et   n   ont les significations indiquées plus haut, alors que R1 désigne: a) un radical hydroxyle libre; b) un radical mercapto libre ou c) un radical   amino   libre. 



   Les composés cités sous a) sont obtenus, par exemple, eh utilisant un composé de formule II dans laquelle X est un radical carbalcoxy ou carbonamide, les composés cités sous b) quand X est un radical   thioamide     d'un   acide carboxylique et les composés cités sous c) 'quand X est un radical nitrile , ou amidine. 



   La réaction a lieu à des températures comprises entre 10 et 200 , de préférence à un pH compris entre 8 et 10, 

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 avantageusement en ayant recours à des quantités à peu   près..   
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 équimoléculaires des composés Il et iII dans un solvant 1 ; inerte dans les conditions de la réaction, de préférence" ?' ..de l'eau ou de l'éthanol. Le choix de la température de '¯1? ,= réaction   dépend   de la réactivité du composé III.

   Alors '-'   .-que la   réaction avec une   amidine,   guanidine, une 0-alcoyl.- 
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 isourée ou une S-alcoylisothlourée, a lieu déjà la      température ambiante, on est obligé, quand on utilise de 
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 l'urée, de la thiourée et du formamide, selon la réacti- '/") vité du   composé, Il,   de chauffer le cas échéant jusqu'à 100 à 200 . 
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 La préparation des dérivés de . tétrahydrothiophène '4 de formule II, utilisés comme composés de départ, a lieu 
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 selon R.B. Woodward et R.H.Eastmann, J. Am. Chem.

   Soc. Ù¯8> /,1;' 2229-35 (1946) par la réaction de dérivés, susceptibles de réagir, de l'acide acrylique et de l'acide th3oglycalic;ue ï . par exemple parr-éactïon d'un acrylate dpalcoyle avec un -'' >') triglycolique   d'alcoyle   en présence d'un agent,de condensa- 
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 tion basique. ' "il': B) Réaction djune d.hydrothiéno-L"3,ty.d">'-pyrimidine, ,de - ,.. formule: .." ",¯i.(.' 
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 dans laquelle :R2 et n ont les significations Indiquées j, '>1 1. ,';;.1 "1 plus haut, et un des symboles et Al désigne un atome \r" 1 f ',:,: \1: d'halogène ou un groupe mercapto,libre ou substitué par un ' ,ÉÔ"',' radical alcoyle ini'ér3ur alors que l'autre des symboles A et"'.' . 



  ' . .4\ J.. A1 désigne soit un'atome d'halogène ou un radical mercapto libre 

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 ou ,ujt1.iu' par un radical àlooyu inf6ràr H1t. 1''6Ii1I8 Autres Irfà1'Qr iM1.vp, pkw 1. I1l I#H un oompoéé syast ' tonu1 B59 dix 118 . d4ou  un radical hydroxyle ou moroapbo li1w ou. t:1tú la 
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 aaape iaâie plu b3ut p1! la d4finit±m 4o 9 @É l OU \m '141.0&1 Aymt l'OUi' formuis -Jf'i àà>à lM-lj 2\4 on? là sigaifiestief l.M1.flu68 4 
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 La Mastics a Itou oo tiJ ,,6 
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 4'un oolvânt or'M1q 1rwn8" . doµ tsop6PàÉùTsooempxàs5 entre 0 et 200.,:

   l'finI 10 oaµ A ot/ w A,...u1 - / atome 4'hA1o'M, 1& ,6Ifnco dptu 8Iont ypogxe à t:b"n .. hydracide halogéné est n40fIJ&11'., A. cet offoù, on ywwt 
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 utiliser une base inorganique ou lm bU. rYJhr,i.IQ' ?1Y Au cas oû R 5 désigne un radical ayant pM' formuu bzz peut 4gtleaeKt utiliser e%cs d&M !MiM <Me ml$ 4 on Peut '111.m.nt utiliser un excès (l'au WW4IiJnY une mi* 
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 de ce composa co>m>o agent fixant 1'acido, vis xt p1u* important de cette amino peut aussi servir d,soi.ar.

   La. tompdrature de réaction dépend de 1a réactivité des C*fflg4o 
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 participant à la réaction# En cénéraly l'échange d'un atom d'halogéne contre un des radicaux ousindlqu4s . en présente d'un ayant capable de fixer un hydracide halog fait 
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 déjà à la température ambiante ou une température mdéré- 
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 ment élevée, alors que l'échange d'un radical mereapto con-. tre un radical ayant pour formule -N( a 3 a lieu Muleoent à des températures comprises entre 10 set 2000. Quand on 
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 a recours à un composé de formule R5R ayant un bas point 
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 d'ébullition, la réaction a lieu avantageusement en vase clos. 
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  Dans le cas où R5 désigne un radical hydroxyle ou 
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 mercapto libre ou substitué, on utilise avantageusement un 

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 =MMDe4 zur 1.. TMMM. v tUt 1*3 Z*410&w dobuttoblog fA *h#Qiù à *Q4k @+a w%&éàé* 4'hml#éoe, 8i 1'#a vou% ob%om3w in w&z@ésQ *oàQà 1c foMNal 1 Wms laqwol 44%à#ao xm #oeùhRwà zÀwoyà*, 4it#é* eu oalowl#, on ù<% ééoe%1( 40 tue" Gàsùà lit tftuût t don,% 1<>qwol* à 1 dd3à cette HodU*à%Îa4l, as 1. oàs oà leon -#fa-gt b'hrx par et* pc4j e%** d** C n %4% swlsa la tomult 1 d;

  âna 1µ#quol. 8 et Ri woeé% !B s&M'JL&Hn n pa&% do eaaa4t la ±t=at t, dm,% - 1*sqn*1s A ot ài Mpr4sRt$nt un de* Mdiowxvk 4&hnutg b1*à susd.s et ou -ti4t rtottr O% offlond et= rarorioes mlatzta ou un sa du composd R $a m eêut 4g*1noewa% iuxodui des radicaux différente %t,ï *.a 4Ôhonèm%, par emp7.a' d,abord le radical AI Qwnikàih 1 radizai P,,, et ensuit* la radical A contre' un Mire Zas oéhpos4s de formule V de départ pour le proc4id Bepeuemt être obtenue par le procédé A indiqué plus ,33 Quand les raditatut A et/ou AI doivent dars,r des ar.oa Mapt libres ou substitues par àa8 radicaux qàoosle ces composés peiivent être obtenus diMctasssat par cycll-satlon  par exemple par réaction d'un âai,osde d3ac:tde 3.no trahydro th3apïaéne-5-carboxyIlque arec une thiourée.

   Si à et/ou AI désignent des atomes dJIbalogène3> on prépare d'abord, par. cyclisation d'un composé selon la formule 11 dans lequel tac désigne un groupe oaràa',aa,y, avec de 1-purée., la 2j,4,-dibYdroxy-dihydro-thlènot3,4-d J-pyrimidine ,et on transforme celle-CI 'le manière connue3 par exemple à l'aide d'oxychlorure de phosphore; en un composé 2,t-dihalogéné. Les mercapto composés peu- 
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 vent également être obtenus à partir des composés dihydro- 

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 'xylés susdits, par réaction avec du pentasulfure de phos- phore et alcoylation subséquente ou, en passant par les composés halogénés, par réaction avec de la thiourée, un hydrosulfure alcalin ou un mercaptide alcalin. 



   Quand on obtient, selon la procédé A ou B, des composés dans   lesqueles   les radicaux R/R1 désignent un grou- pe hydroxyle, mercapto ou amino libre, ce qui est   par.exem-   ple toujours le cas pour R1 quand on adopte le procédé A, les atomes d'hydrogène de ces radicaux peuvent, le cas échéant,   êre   remplacés ultérieurement, de manière connue, par un des substituants indiqués plus haut, par réaction avec des esters réactifs des alcools correspondants, plus spécialement dès esters d'hydracides halôgénés   ou.d'acides   sulfoniques. Des radicaux aryle et pyridyle ne peuvent,      évidemment, pas être introduits de cette manière. 



   Si l'on obtient, par les procédés'A et B, des composés dans lesquels les radicaux R et/ou R1 désignent' des radicaux mercapto libres ou substitués, ceux-ci peu- vent, le cas échéant, être échangés ultérieurement de ma- nière connue, par exemple par réaction avec du nickel Raney, contre de l'hydrogène. Des composés, aans lesquels R1 désigne un atome d'hydrogène, ne peuvent être obtenus que par un tel échange ultérieur.. ' 
Les composés selon la formule 1. qui contiennent un radical basique, peuvent le cas échéant être transformés ultérieurement, de manière connue en soi, en leurs   sels' ',.,     d'addition   avec des acides inorganiques ou organiques,phy- siologiquement acceptables.

   Parmi ces 'acides, on peut citer', par exemple, l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, citrique, tartrique, maléique, Des composés selon 

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 la formule I, qui contiennent un radical hydroxyle ou mer- 
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 capto libre, peuvent le cas échéait être .transformes ulté- ; rieurement et de manière connue en leurs sels alcaline. ' 
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 Les nouveaux composés ont des propriétés Pharin-' "I' ceutiques de valeur. Ils ont, plus spécialement, des effets 
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 "- - :. 7-"'"-   cardiovasculaires,     sédatifs,   diurétiques, analgésiques   ou ;   cytostatiques. 



   Ci-dessous on donne, à titre d'exemples nullement 'limitatifs ni restrictifs, quelques modes de préparation de certains des composés faisant   l'objet   de l'invention. 



   EXEMPLES- 
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 Préparation de la 2-ëthylmercapto-4-OXY-dihydro- x, .   thiêno 3, l-d.-pYrimidine. ' . ' . ' , A une solution de 9,25 g (0,05 mole) 'de bromhydra*-"te de 8-thyl.isothiourée et de 6,9 g (0,05 mole de carbona- te de potassium dans 50 ml d'eau, on ajoute, goutte à   goutte, ,   à la température ambiante et en agitant, 8,4 g (0,05 mole) 
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 de 3-cto-ttrahydxothiophène-!-carboxylate d'éthyle. Après peu de temps; un produit blanc précipite. On agite pendant   15   heures à la température ambiante, on essore et on lave soigneusement avec de l'eau. On obtient des cristaux blancs. , 
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 qui ont un P.F. = 242-2430 (éthanol)*.Le rendement = 9,2 g j ¯ 1 (86% de la théorie).

   L'analyse du C 8 H 10 N 2 08 2 (214..32) donnes par calculs C ,.1,33 E m 1,70 ' 'N 13,07 ,ÎflÎ$ on trouve : C.= 45POl H z,,89 N = 12,98...,; 
D'une manière analogue, on peut obtenir les   compo-. ',          . ses   suivants. ' 
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 a) La 2-êthylmercapto-4-oxy-5-méthyl-d3hydrothino-: /*3,4-d¯7-pyrimidine. à partir du 3-céto-5-méthyl-tétrahydro-, :, thiophene-4-carboxylae d'éthyle et du bromure de,S-éthylisathiourée. Le P.F. ',;z 2030 (éthanol). >,'/1' 

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 b)' La 2-amino-4-oxy-dihydrothléno/"3t4-d¯7-pyrimi- " e a,a,-,: . , dîne à partir du 3-céto-tétrahydrothiophëne-4-carboxylate >, . ,,'" , , d'éthyle et du chlorhydrate de guanidine. Le P.F. :- 32b-3z7  , >, (DMF/éthanol) .

   DMF désigne le dimétiylformamide, ./ i , : c) La diméthylamino-I-oxy-dihydroth3éno3l-â.;"%- 1-Àï, pyrimidine à partir de 3-céto-tétrahydrothiophéne-,-carboxyla-, ' h-. . te d'éthyle et de chlorhydrate de N,N-diméthylguanid3ne. Le bzz, , P.F. 296-298 (éthanol). ,'  ' . , ,' d) La 2-morpholino-!-ox.y-5- thydihthiéno,3 /-- . . ' pyrimidine à partir du 3-céto-5-m6thyl-tétrahydrothiophéne-4- . , ) carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de N-guanylmorpholine. ' . 



  Le P.F. = 2530 (éthanol). b ' . ) e) La 2-néthyl-4-oxy-dihydrothiénof3,4-d J-$yrinidii'l bzz ne à partir'du 3-céto-tétrahydrothiophàne-,-carboxylate C?6thyle' i, et du chlorhydrate d'acétamid,vé. 'Le P.'. = 274-276  (éthanol). f) La 2.phényl-.-oy-dihydrothiéno3,l-d,-pyridmi-r ' dîne à partir du 3-céto-tétrahydrothiophène-,-carboxylate "';, ,' d'éthyle et du chlorhydrate de benzamidlne. Le .. P.k'. : 26-267 , ')1, l' Jwa d écompos iti on (but anol) . g) La 2-métho:y-/-oxy-dihydrothiéno3s,.-d",7-pyrimidine &7partir du 3-céto-tôtrahydrothiophéne-4-carboxylate ' 
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 d'éthyle et du chlorhydrate de 0-méthylisourée. Le P.F. = 223-2250 avec décomposition (méthanol). 
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 h) La 2-éthylme rc apt o-4-oxy-7 -nét byl-dihydrothi éno- .

   (3,4-d J-pyrimidine à partir de 2-méthyl-3-céto-tétrahydro- 
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 thlophène-4-carboxylate d'éthyle et du bromhydrate de S-éthyl- ; isothiourée. Le P.F. : 191-192  (éthanol). 
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 i) La 2-amino-4-OXY-5-n-PrOPYI-dihyclrothiénoZ-3.,4-dj- pyrimidine à partir du 2-n-propyl-3-céto-tétrahydrothiophène-   'j 
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 3-carboxylte d'éthyle et de chlorhydrate de guanidine. Le 
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 P.F. = 278-2800 (éthanol). 

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 j) La 2-morpholino-4-OxY-5-n-propyl-dihydrothièno±-3,4-d-7-, pyrimidine à partir du 2-n-propyl-l-céto-tétrahydrothiophne-3-' carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de N-guanylmorpholi,ne., . 



  Le P.F,.= 234-235" (éthanol) . k) La 2-pyrrolldlno-4-oxy-5-n-propyl-dihydrothleno- ' ' , . 



  3'..-d"" pyximidine partir de 2-npropyl-l-cêto-tétrahydro- ' thiophéne-3-carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de N,N- tétramx.thylenoguanldine. Le P.F. x 22-z27  (éthanol, DMF).' \/, 1) La 2-diméthylamino..h-oxy.-5-n-prapY,-dihydrothiéno-1 ,T. 



  ,,3,1-:.pyr.midine à partir du 2-n-propyZ-,-céto-tétxahydro u ], i'l.h thlophène-3-carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de 1N- '' " dimêthylguan3dine. Le P.F. 217-2180 (DMF). ' ' ; , m) La 2-diméth Y lamino.- 4-. o - xY ?-méthyl - dihydroth3,êno - - . ' v'vr : . 



  3'!-â""-pyrimidine partir du 2-méthyl-3-céto-tétrahydro- thi phene-A-carboxylate d'éthyle. et du chlorhydrate de N,N-' $ Y.,;'I diméthylguanidine. Le P.F. : 221-223  (DMF). ' " .' 'll ., ." "i]11, n) La .-oxy-dihydrothiéno3,/-dJ-pyrim,dine par- as tir '.du 3-céto-tétxahydrothiophéne-4-carboxylate d'éthyle et' ,, . 'i.. ,,., l; ' ]", de l'acétate de formamidine. Le P.F. 269-2710 avec décor- ' . position (méthanol).. , /,/> / ,/à./. o) La 2-isopropyl-h-oxy-dihydrothiêno3.-d pyri- , , midine à partir du 3-céto-tétrahydrothiophéne-4-oarboxylaÉe 7, d'éthyle et du chlorhydrate d'isobutyramidine. Le P.F.2l.L-2/a.2  (éthanol) . i), .'. p) La 2-méthyl-/-oxrv-5-n-propyl-dihydrothiêno3, l->- a . , pyrimidine à partir du 2-n-propyl-4-céto-tétxahydrothiophène- ," j . 



  3-carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate d'acétamidine. Le "',;-1g' P.F. 207-208  (éthanol). . - qu) La 2-àenzyl-,-oxy-dihydrothién,o"3,-d>'-pyrimidine."i âr à partir du . 3-cêto-tétrah y droth,o p hne -h-carboxylate d'éthyle . 



  . ttj.. et du chlorhydrate de phénylacëtamidine. Le '.F: = 228-230  bzz (éthanol) ... "',,'l'Î' (éthanol). 

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 r) La 2-phényl-,-oxy-5-méthyl..d,hydrothino,"3,t-d"7- , : , pyrimidine à partir du 2-méthyl-4"céto-tétrahydrothiophène-3carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de benzamidine. Le . 



  Pur. m 275-277"   (DMF) s) La 2 amino-.-.o.cy-?-isopropyl-d.hydrothinoC3,',-d").. ' ,pyrimidine à partir du 2-isopropyl-3-céto-tétrahydrothiophene-   4-carboxylate   d'éthyle et du chlorhydrate de guanidine. Le P.F. :   222-223      (éthanol).   
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 t) La 2-méthoxy-l-oxyT5-m6thyl-dihydrothiéno3, l-d'- . 



  . pyrimidine à partir du 2-métlyl-4-céto-tétrahydrothlophène-3- carboxylate d'éthyle et du chlorhydrate de   0-méthylisourée-   Le
P.F. = 237-238    (éthanol).   



   EXEMPLE 
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 a) Préparation de la 2,.-c",ocy-dihydrothiâno3,.-à-. pyrimidine.
Un mélange intime de 16,0 g   (0,264   mole)   d'urée,   de 
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 4le5 9 (0,238 mole) de 3-céto-tétrahydrothiophêrieh-carboxylate   d'éthyle,   de 5 ml   d'alcool,   absolu et 3 gouttes d'acide chlor- hydrique concentré est conservé jusque siccité, soit pendant , environ 7 jours sur de   7.'acide   sulfurique concentré dans un dessiccateur évacué de façon continue. 



   On lave soigneusement le produit   cristallisé   avec de     
1'éther et on le verse dans une solution, chauffée à 95 , de        24   g d'hydroxyde de sodium dans 300 ml   d'eau.   Après refroidis- sement à 65 , on acidifie avec précaution avec de l'acide    chlorhydrique concentré, on essore la substance précipitée et   
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 on la lave avec de l'eau jusqu'à neutralité. Le Pure > > 300  : . 



  (méthanol). Le rendement * 34 g (82% de la théorie). L'analyse '.\ du c6H6NZO2s (170,20) donne: par calcul: C= 42,34 H = 3,56 N m 16,46 - ' =.z on trouve s C .42,10 H = 3,94 N = 16,65 z 

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 EMI12.1 
 b) Préparation de la 2-morcapto-4-oxy-dihydrothiénom ,yAi1 r3,4.d,7-pyrîmîdïne., ,- , 
On dissout 3,7 g de thiourée (0,06 mole) dans   25   ml .      d'eau en chauffant jusqu'à 80 . A la solution on ajoute 15,6 g 
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 de 3-céto-tétrahydrothiophène-4-carboxylate d'éthyle (0,09 mole)'. et on introduit, par portions, dans leemuslon fortement agitée 'lj>' 
12,4 g (0,09 mole) de carbonate de potassium exempt d'eau. 



   Le mélange se solidifie avec un fort dégagement de CO2. 



   Après un repos de deux heures, le mélange est traité avec 200 ml 
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 d'eau et 20 m7..d'acide chlorhydrique concentré, le précipité .;.,] ? formé est essoré et lavé avec de   l'eau.   Le P. F.   #   320  avec 
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 décomposition (DMF). Le rendement m 5, 2 g, z de la théorie) 
 EMI12.5 
 L'analyse du C6H6NZOS2 (186,26) 'donne: ; t; par calcul: C = 38,69 H = 3>25 8 = 3r,1r3 ,.f,,  on trouve C = 38, 90 H 3, 3 5 S 3 4 50 . 



  MPL2 - ;" bzz Préparation dela2-morpholino-h-oxy-dihydrothiéno- l, j" = L- 3, d.,.7 pYrimidüe. , .' ,." On chauffe au reflux (température du bain = 1,0 ) 1"'/ 5 g (0,023 mole) de 2-éthylmercapto-!-oxy-dihydrothiéno,3,,-%- a ^' pyrimidine et   40   ml de   morphôliàe   pendant 30 heures. Après en- viron 3 heures, le produit désiré commence à se séparer de la solution. Le mélange de réaction refroidi est versé dans 150 ml d'éther, la partie cristallisée est essorée et est lavée ensuite 
 EMI12.6 
 avec de l'éther. On obtient des cristaux blancs.. Le P.F.<s\ 32001" avec d6compositlon,(DXF). Le rendement = 4Og (73% de la théorie).

   L'analyse du C i N 0 8 (23930) donne: ' par calcul: C = 50,19 E = 5.,48- N = 17,56 ), Q on trouve : C =50,01 , te = 5p65 N = 17,43 : !/ z E4PL- .. ' ' Préparation .de la 2-méthylamino-,-or-d3hydrothiéno-.. 



  .. Ç3,4- fl-pyrimidine. t -j > .. , . ' ' , . ,' " . 

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 On 'chauffe 10,7 g (0,05 mole) de 2-éthylmercapto-4- 
 EMI13.1 
 oxy-dihydrothiéno,3, I-d",-pyrimidine et 60 ml de méthylamine ' dans une bombe pendant 15 heures à 150 . Après refroidissement on enlève la méthylamine en excès par soufflage et on lave le résidu avec   l'éther.   Le P.F.   335-337      (DMF).   Le rendement 
 EMI13.2 
 8 5 g (93% de la théorie). L'analyse du C 7H9 N308 (183j,24) donne:' par calcul: 0 = 45,88 H = 94 N = 22,93 . on trouve C - 46eOQ H r 5e28 N=22,77 . tu Les dihydroth.no,3,4-d..,% PYr.m.dines suivantes ayant pour formule: 
 EMI13.3 
 sont préparées d'une manière analogue- 
Rende-'Préparé
R R1 R2 n P.F.

    C ment selon 
 EMI13.4 
 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯1¯¯¯¯¯¯¯¯¯:¯¯¯¯¯¯¯¯¯% 1-lex, 
 EMI13.5 
 a) 0N OH 0 25g-261 (DIF) 81 CE3 b) 0 OH - 0 282-283 (DMF) 73 3 . 



  .c) CH,3-N N OR 0 254-256 87 3 1P (éthanol) d) CN OH - 0 303-305(DMF) 90 3 e) (CH,3)2 N OH 0 296-298 96 4 (éthanol) t)' (CH3) 2CHNH OH - 0 231-233 87 4 (éthanol) gi H2N OH - .' 0 . 326-327(DMF) 76 ', 4 h) 6''N OH . I3 1 253 (éthano 83 3 

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 EMI14.1 
 Rende- . Préparé' il, R2' . n P.F. Rende- . selon Rl R2' n P.F.  e ment , selon 1. 1-lex. l'ex. n 
 EMI14.2 
 i) CH3 z ' OR 5-CH3 , 1 256-257 (DMF) r 70, A g ¯ k)' (Clî3) N OH 5-Cli 1 243-245 (DMF) 95 . ,/  4 1) 0 N OH 7-CH3 1 232-233 (DMF)' 90 ' ' \#<f. 7 v 1 , EN OR 7-CE3 il .255-257 (DMF) 69 .3 - '' . EXEMPLE 5.- 
 EMI14.3 
 Préparation de la 2-morpholino-!-chloro-dihydrothién0-, /*'3,4-d¯7-pyrimidine... "<, , i/ On chauffe 3 g (0,0125 mole),de 2-morpholino-À-oxy- dihyàrothiénoÇ3,4-d foepyrimid'ine et 20 ml d'oxychlorure de phos- , : phore pendant 2 heures au reflux.

   On obtient une solution z claire. à'oxyc1Aorure de phosphore en excès est enlevé par dis- . , ,/   filiation   sous vide, le résidu visqueux est traité avec de l'eau . 
 EMI14.4 
 glacée...son'pli est réglé à 8 avec une lessive de soude caustique 2N et le résidu est extrait avec du chloroforme.   Apres   enlèvement      du chloroforme, il subsiste une substance cristalline jaune. 
 EMI14.5 
 



  Le 2.F. 162-163  (Dl4F). Le rendement 2 g (62% de la théorie)... L'analyse du ClOH12C1NOS (25?,75) donne: par calcul C 46,60 H 4,69 Cl   = 13,76   on trouve C 46,47 H 4,83   Ci ?   13,65 . 



   Par le même procédé, on peut   obtenir .   les composés suivants, qui ont pour formule générale : 
 EMI14.6 
 

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      . Rende-   R R1 R2 n P.F. en 00 ment -i %   
 EMI15.1 
 a) 0± . ci - ' 0 117-119 (éthanol), 69 , . , a OH" .' . i - ' 0 117-119 (éthanol . 69 ,'0 : b) 'CN Cl - ' 0 l10hl12 (éthanol) 75 c) CN ICI 0 111-113 (éthanol) t 90 d) OH.3-N N ci - , 9,. a.33-135' (éthanol) 87. fez 'lez"" 1 . ..JI e) CH3NH Cl - 0 190-191 (éthanol) 54 ' ¯ f) (CE3) 2 N. Cl 0 111-113 (éthanol) 61 ¯ g) CE 3 .

   Cl - 0 , 70-72 (methanci) 62 h) CE30 ci - ' .f ¯] j 84-35 (méthanol) 57 I i) 0 x Cl 5-CE 1 126 (éthanol) 81 k) <: N Cl 5-n-C3H7 1 bzz4 (éthanol) 66 1) CE ci 5-CH3 1 110-111 (éthanol) 68 m) (CH3)2N Cl 5-CH3 1 58-59 (éthanol). 79 , ,,. . n) (CH.3)"2N Cl 5.4n-C, H7 1 45-46 (méthanol) 47 "< , o) CH3 Cl 5-n-C3I 1 30-32 (méthanol) 59 ', <.. ,¯> P) C6E5 z Cl 5-CH3 1 34-36 (éthanoLl' 63 1 ''. \. q) 0- 1 ,Cl 7-Cli 1 .94-95 (méthanol) , g4 , "  , .';I, x) D.. Cl 7-CE 1 80-81 (méthanol) 75 ., ' "", ')" '## . ' ' 1 P )  6H; .. Cl - 0 144-145 (éti1ari01) .. 



  .. ! \ 1" 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 EXEMPLE 6.- 
 EMI16.1 
 Préparation de la 2, 4-.dimorpholino-dihydrôth.éno- - ,.')  3.,4-d,7-pyrimidine. ,. r .. , On chauffe au reflux (température du bâin 150 ) 5,15 g . (0,02 mole) de 2-moxphol3.no-/-chloro-dihydrothiéno3,l-d" pyri= z   midine   et 30 ml de morpholine   pendant .4.   heures. Pendant le refroi- dissement, le produit   de   réaction se sépare de la solution claire par cristallisation, ce produit étant essoré et lavé ensuite avec de   l'éther.   On obtient des cristaux blancs. Le P.F. = 191-193  (éthanol). Le   rendenent   4,7 g (76% de la théorie).

   L'analyse 
 EMI16.2 
 du C1H20N02S (30g,d,.l.) donne: par calcul: C. = 54,52 E =6,54 N m 18.,17 on trouve : C = 5t, 60 H = 6, 82 N = 18,25   EXEMPLE.?.-  
Préparation do la   2-morpholino-4-benzylamino-   
 EMI16.3 
 dihydroth3éno3,.-d) pyrimidine. 



  On chauffe z g (0,02 mole) de 2-ntorpholino-4-chloro-\' dihydrothibno3,h-d, pyr,im3dine et 50'ml de benzylamine pendant. 



  5 heures à 1500 (température du bain) et on obtient une solution',. claire. Après le refroidissement, on verse le mélange   de 'réaction^-,   dans de   l'eau,   on essore le produit précipité et on le lave ensuite avec del'eau. On obtient des cristaux blancs. Le P.F. = 
 EMI16.4 
 .. 168-170  (éthanol). Le rendement = 4,1 g (62% de la théorie). ':'      
 EMI16.5 
 L'analyse du C17H20N08 (328,45) donne: J par calcul:, C = 62,17 E = 6, lu N = 17,06 <j'llà., on trouve C   = 62,20   H   = 6,35   N = 17,18 
 EMI16.6 
 EXEMPLF, 8 . - . 



  Préparation de la 2-morpholino-4-(2-phényl-l-méthyl)- z '. 



  ; èthylaniino-dihydrothîéno±3,4-d,7-pyrimïdïne. 



  On chauffe 5,14 g (0,02 mole) de 2-morpholino-4-chloro-) dihydrothiênoC3,/-d-;...pyrimid3ne et 30 ml de 2-amino-1-phényl-w propane pendant 2,5 heures à 150  (température de   bain).   Après refroidissement, on traite la solution de réaction claire, en 

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 refroidissant à -10 , avec du méthanol aqueux et on gratte les parois du récipient avec une baguette en verre. Le produit qui se sépare est essoré et lavé avec un peu de méthanol glacé. On' . obtient des cristaux blancs. Le P.F. 13-132  (éthanol.) Le rendement 3,5 g   (49%,de   la théorie). L'analyse du C19H24N4OS (356,50) donne : par calcul: C = 64,01 H = 6,79 N = 15,72 on trouve C =   64,20   H 6,92 N =   15,84.   



   EXEMPLE 9.-
Préparation de la   2-morpholino-4-amino-dihydrothiéno-   [3,4-d]-pyrimidine. 



   On chauffe   5,14   g (0,02 mole) de 2-morpholino-4-chloro- dihydrothiéno[3,4-d]-pyrimidine et 60 ml d'ammoniac condensé dans une bombe pendant 5 heures à 120  (température du bain),. 



     Après refroidissement   à la température ambiante, on   enlevé   l'am-   moniac   en excès par soufflage, on triture le résidu   cristallisé   convenablement avec de   l'eau   et on essore. On obtient des cris- taux blancs.. Le P.F. 173-174  (éthanol). Le rendement= 3,0 g (62% de la théorie). L'analyse du C10H14N4OS   (238,32)   donne: par calcul : C 50,40 H 5,92 N 23,51   . on   trouve C = 50,30 H = 6,05 N 23,39 . 



   Par les procédés décrits dans les exemples 6 à 9 on peut obtenir les dihydrothiéno[3,4-d]pyrimidines à substituants basiques suivantes, qui ont pour formule générale : 
 EMI17.1 
 

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   R R R2 n p.F. en  C Rende- Prépament ré se-   en% lon l' 
 EMI18.1 
 a) on, /'N - '139-14.0 (acétate '## "S##/ djéthyle) b) 0 EN 0 186-188 (éthanol) 59 z 6 c); 0; --- T 0/--\ N 0 .165-166 (éthanol) 56 6 CH. 



  . ) '. '( odl, . 0 165-166 ,(ëthazoi) . 73 ' . . 6. bzz e) fN ' oc:> - 0 136-138 (méthanol) 50 '"' 6 ' < ".o 0 N - z 111-112 (éthanoi 45 A v 6 ,1n .'i v -J \# z, ?0% ) 0 CE 3   '¯ ' . 



  , " ±> ' ' 0±± , ' 0 1.72.a,.73 (éthaaol) 52 6 hi . , ' L - ' 0 z4 (éthanoi) 63 ; 6 i) [11) '\ ' 157-159 (méthanol) z k); # # 123-125 (éthanol) 6 CN 0 123-125 (ét4anol) 69 6 7.) CH3N\ .. IN <. N - 0 108-109 ( éthanol) 71 ' ' ; , 6 m) CH3NN . 0/-\ N 0 141-142 (acétate 48 'l' . .S## d'éthyle) 

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   R . R2 n P. F en  C Rende-, Prépa- , ment ré se- ' en% ' Ion 111    ex. 
 EMI19.1 
 



  . a) "CH3N N CH3NV N - ou 123-125 (éthanol) bzz 6 o) CH3NH 0 - 0 215-216 (éthanol) 53 'f' "-'. 



  ' 0N - 0 15$-160 (acétate 61 i . 3 2 3)2N 0 d'éthyle) (OE3) 2OEN]l 0N - 0 98-101 (éthanol) bzz 6 Q ) (0E3 ) zCHNE , 0"''N ' - 98-ion éthanoi) ' 1 j 'l,/ ' ,r) 0 N NE 0 147-148 (éthanol), 58 7.. ,4 ####'   , , , j 0\ NE 0 ,r.2-203 (butanol) 63 \¯¯/ ' .1; ;,# ,¯,i .. , t) 0- N / CHZNH - 0 '168-170 (éthanol) 53. N / CH2CgzNS- 0 117-118 (méthanol) 79 8 µ ",/ "/  ##\===/ ..< , j,>; v) 0N CHpS(#)m- 0 130-132 (méthanol) ber . .1;11./.1; ' , j /j ' ' 2@ 4É méthanol) 4 . ' ' ¯.l',' .' ' -(/N \\c¯/' "2 . ' 134-135 (éthanol) 42 ' 'x> . (/N -CHNCH. -0 113-115 (mëthanol) 59 81,/Ô/>1., y) 4 N CH2N8 - 0 138-1,40 (méthanol 39 "" /" 7 llll.Il]. 



  3 9014 ... ;;. ,µ. l,tj' ! . N / cH2rlH .. - 0 151-152 (éthanol) 43 7 ,',;", ; bzz 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 
 EMI20.1 
 R " . , / R1 R2 n'" ., . *'l ;.1'.' 18. " .'1':'" ilÀÎ/ "1µÉl/ ' ' ' " ':' ' .. " i . :,) .' ' en lon.1 " " " T'" ..= " .. " ',;." ex. " 
 EMI20.2 
 aa) flN' zN .. ; . .: p w l?3-171 (éthanôl),'62 ";' ' -:;. , 9 "0 aa) H2 N .  - . ':017:3-174 (1),2,:i,::M/9ri: zée ¯ . ¯ ;' ,i"",:">':.":':N:,:.::;',,; bb) 0011 ' CR3!IH . ¯ - 0 199-201 v (éthano3.) 51, x .vr: '. ",. 9. :" ' bob) 0\  çy 199 '^J.s..e,ifi1",,a: , 5.4 ],i ce) vï . 1 .C NH o - 0 . 163-165' (êthariol).,k6'..y=.'":'' v.7,4 :,. 



  1.J .. 3 ; 163-,65 1 . ' ' ' g , ' '-' ,"¯Q'É"h;;( l ' ' hÎoÎ .,'f ../## v . .1z¯z33; .(th'oz)'-5y.' zy'rM-;'?'' '; do) 0 c E NE ij2-làÙ..).lilfiifi$'ill'/.i¯#;.,.),j)11¯ ##... - , , , . , , , 1 ;, ' .. , ce) 0 \'l (CE 3) 2C"Nn - 0 1$9-190,a (é .thânol ,;'; ,¯ ' .y,y:x; 9:;; '.; ee) . '---tAq (CH:3)2CHNR ''-o..;'S9-190,.(éthanOlr?A'.':.':A,':r-?},', @e ::' '"',..,;';j';:;:::<.',.{L 138-139 .

   ( àét# i ¯>.: .".":>'" ' ' ff)0' "N " (CR3) 2CHCR2!IH -0 138-139 /n(mêthno7 67,;..., ...-h 6., #' .'. 2#H ' , ' ' ,11 i l ' ; , ff ..' .. ' '''''', "1 , ..../É: ..i:<..],": ,i o ¯ 15415 (fi')t/Îilbl) l' ' ' S6) 00! (CR)2CR(CI!z)2!IH .-0, .1'4-1";(';8noi)ts<:it:;;6'r" ." .. , (OE y),2 2 ' ' ¯ ' ' ..'..,'...',;/,''','.'.", . ' . v ,. ,.c'r,';1,'''V i^ .i .., 0 CE 2 CECHOE - l60-16i(thsnol)67'Y 6*' .' hh) O,--,N CH2 = CBCH2NR 160-1Í.:(éthè.nolr6Í(\:;:t:;:;., 6.t,./ >¯ ogx chez = , CECt2' : ',1'^',f,,'- :, .:,,^'',^r ..##'' ' . . 161-16$ ' l'th.f/ ... Î.. ' ' li) 0 (cl ...0 161-163 (ëthanol) $1' '. 9:;.: \...../ .3 2 .. "" ' ' ' r ' 1')'" ii) , 0 ' " ':;:j?;,i,':r;2 )0 (OlJ5)2N ..-0. 127-129';(thanol) "$2! ..a%',r^t,:y '.;'.4(Ç< -##' (C25 ' " El) ' . :..:I" . ' ''.'',"-'1 :;,ß: .i. i'n ., g¯g ' ¯ , ' ' ù '168 ' 169 ' " V',';;t:Y{i mm) (<¯¯)N H2N - 0. Z68-lb9..

   ( t,lz.nol) by.:, 'v.::i, '; 9.;;,:;, , 3..' ' I ' '....: .":7S^. 



  CI3 fijf . ' ... , . vr ',''' ' '; l",. ,: , â'^ 1L, ; , .# J:,H; , ,.y,." ,A'.i...- 7.;("YV t¯ ,s i 3'lzl t, C 3 H 7 NE ".0 136 (éthanol) ,",' '3 t', :,i,'" 'l}j X7" 1 ] : ." . i' ...".. 'l" E"J' un ".. j. 1 I J'.' 'i,',;.' 'r'4T.: )' . i 3 ,i)'i)',' '' "..l's '',:'y' I' ., '..,. 54à,f; 146 147 '.'i''.''., ,- '. ,,'i^'^;lk'J' oo)0 .(C$ )2',,,,, -0 146-147 (aéthanni) 47 l' ' 1. 



  00) \# ' \,(CB:3)2'.'' O. 146..147 (métharml)47 ;;:<">,"Cf.'.' ...¯y, "'k,j::'-, .,:;!:,;:11'(";':: 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 R E R2 n P.F. en 00 . Rende- Prépa R2 P.F. ment ré seen % lon 1 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ex. 
 EMI21.2 
 pp) 0' yN (CH3)2 CHCH2NH 0 147.1+8 (méthanol)41 " < CE qq) 0N (cH3 ) 2cH (Ca2) 2NH - o, 108-109 (éthanol) 62 z 7 CE rr) ol-\N (CO5) 0 - 0 94-96 (éthanor 36 9 \##/' .52 70%) CE3 9 ss) (cH3) 2crrH 0 112-113(éther .) 51 9 tt) /N (CR3) 2 -caciie - 0 14.7-1-48 (méthanol) 53 . uu) ---r 1 (CH3) 2CH (CH2) 2NH ' - 0 141-142 (méthanol)38 6 ," '<,,¯ .

   H N 0 198-200 (acétate 81' 9 . 2 déthyle) ' ww) CN (cH3)2c$cHZNH - 0 139-141 (éther) 29 6 xx) (CH3 2Ci (CH2)2NH - 0 135-136 (éthanol 31'- 7 '## ..a.70%) yy) fox (C2H5) zN - 0 75-76 (eau/ 52 91 -##' 3 éthansl) zz) CE31(r--\N CH3NH 0 142-144 (éther) y 40 . g ab) CE C3H,NH - 0 133-134 (cycle- 32 7 3"7 hexane) ac) CEN,¯¯¯,N (OR 3) 2CHNE - z0 130-131 (éther) 69 '9 ad) CH3N 2 N 0 143-144 (éthanol)73 , 9 - 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
 EMI22.1 
 R1 R2 n P. P. en oc , Rende- . Prépa- t %   ion. 1.1   
 EMI22.2 
 .................###¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯.¯¯¯¯¯ex..,,,-', ; 
 EMI22.3 
 axe) ; 204-206(ëthanol) ,7 . r ,. , - , .. i 9 , at") CZ13Im (ÇB3)2N 0 208-210 thanoi) 63 , ,. .r. 9" y .. , 04) (H3)2ra CH31VH - 0 118-120.

   (éthanol), 48'.'-;' . 9 .;. Ï ,' ,; t\g) , (Cn3) 21 CH3 118-120, ' \- .. ,;. ah) (CIi3)2N ',(CH3)2CBN - 0 12:i124 (éthe) :,: ,',,45,,, 9 ;',.-1',"" ,:'",,:;, , 5, r.';6r.t ;' A, 'e,. : ' .A' 1,. ni) (CR3)2N (CH3)2N. 0 119-121-(ëthMol) 7./ bzz t7N IOCH2CHZNH - Ol65-166(ëthanol) -;y 57 .' 'I .,:iv 'q .,; ' , .ai  ON (HOCH2CH2)2N - 0153-l(thanol).31-.''..' ..7 : "##!)!!!'r  . ' /.;.;. ,i ' s!s)0<N OCR2CR2NCR3 - Ol65-l67(ëtha.nol) 51''.' 7' 0 il HOCH2CH2NC2H - 0 1,l.0-llf,2 (éthtnol) ..56V -,'",'I- , . 6y- .'I t'. np) 0. "N. HOCH2CH2NC/.H9' - ' 0 108-110 (acétate- .3s ,:::"",,, ::7 ',',:,"":::,;,.; ##d'ëthyle/éther .-"-..,,..-''-' ':' ;':(/. de pétrole) ap)0. HOCB2CH2NH 0151-152 (acétone) 37' - 7.-'.;!'., ',:(o".,' 4 : ',.. ,i4 . 



  ...,) oÇ)!I' (EOCE,2CE2ê 0 113-11.4' (aoétone);42L :: , . - "**3 't ',',';}':,,/':f. "t:;i:J;.<' ',':-. ar) Q N 'HOCH;GCB2NCH3 - Q 1.13-Ll. (méthanol) w39 Y ")i:,::, a 6 'Y\' H3 ... . - '. ,-"'.-'"'.:'.'... ;'.-.;.' ":);, 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
 EMI23.1 
 - R2 n P.F. en OC ÎÀ(làÎ17É ' R1 ment selon -   en%   l'ex. --] 
 EMI23.2 
 as) 0 HOCH2CH2NC2H - 0 105-106 (méthanol) .tu. 



  ,3 ' ,  , h at) EN HOCH2CHZNH 0 158-160 (méthanol) z '7 au) 1 tL.........// N (HOCH2CH2) N , - 0 171 (m4 1tha-nol) 29 av) EN HOCH2Cf32NCH3 - 0 159-160 (méthanol) 43 aw) OEN 80CTCHNCH - 0 136 (mêthanol) 33 6 N ' HOCFiCA'NCH9 ' - 0 :1. (mîthantl) T ay) 3c/ *aocx 2 ca,2= z' 1-19-laiD zïtbamil 48 41 " 3Ô (EoCE2CE2) 2U 0 1 el-145 a'cft&te 41 , b) CFI3 N Rocli2cil2ilOO5 0 115 (atêtatt ;-/ bd) (CE 3) 2u UoCR2OE 2NCH 3 0 1S4-1 (ithanoi) 3S bd) (OR 3) 21; EocH2cE 2" C P." 5 - 0 102<03 ,t+*>m1) 43 il bf) (CE -1) 2-l' NOCH2GHNCN - 0 104 (atÎ%Ute 'ai bg) 0 \¯¯.IN (C) 2N C)r 0 88 (x4th&nW 41 , , j bh) CX CE 30 (cli2 3n - o, (x4thm4 IIY7 'f 

 <Desc/Clms Page number 24> 

   R R1 R2 n P.

   F. en  C Ren- Prédément paré en% dement lon ' 11 et   
 EMI24.1 
 1 128-129 o/##\NoN - 5-CH. 128-129 , bi) (méthanol) (méthanol) ' CH bit) o0" - '0' 5-cae 1 133 - 64 7 (méthanol) iÏ) CI S-CH -141 ¯1' D'' J"3 (lé4tohanoi) bm) Ci' N !-n ,111-IM 57 (éther de pétrole) ) . ".,/N 71 7 CEL É7 Parole) r . bo) ' '0' 13 ' 180-192 7 (éthyl- 'glycol) ' 'G)" 7-CE 1 164-165. 



  7"jazz (éthanol DM?) ' " 7-111 111-112 vzw4, bq) liN 0ÇµY 7-Cx> (méthanol br) M 9. CN méthanol 64 5 thénôl 70% 8 c "3 < , Î/Îi$µÀli)  1 J ' ./ bt) \ 5-e ëoi 17 bu) \ ' CSN 5.09 1 ,96-97 bu.) '3'?" ' '3'ô ' '3 < p59 j . '  é%Pôlé 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 R n P.F. en OC Rende- Prépal ment ré en % selon 1 l'ex 
 EMI25.2 
 bv) (CH3)2N . 0 N S-n-c3a7 69-70 43 t #\#/ '37 (hexane) ¯,' , bw) o N NE 5-CH. 1 .o3.-io, .. s5 7 \¯/ \¯¯/ (éther de . pétrole) bx l' 9 ' 5-CH 1 193-:Lg.4 66 7 \¯¯/ N==/ (éthanol) 0 2 3 )i(ÉànÉl à 82   80%; . 



  (CH3) 2N NE '3. 1 117-118 43 7 bz) (cri3) v.-.J éther pétrole) pét>oie)   . , . ¯ .¯ cd) (CH ) -NE 5-CH 144-145 .1,, y ,, ' 7 cd) 3 2 5-CH, (essence) ce) 0( C2H5 ' 172-173 55 ', t méthanol et) </N E2N 5-CR3 1 174-175 75 9 S¯¯/ (éthanol) g) 0\--/ bzz 5-CH3 (éthanol) eh) 0 1 (CH3)2CEM 5-CE3 1 115-1.6 ,"" ': 53 bzz OC (méthanol) ci) 'N ' CHZ CHCH2NH 5-CH3 1 112-113 , . b9 7 w---/ 3 (éthanoly ck) ---/ (CH3)2CHNH 7-CE3 1 165-166 35 9 (ce3)2 ( é th anol) 

 <Desc/Clms Page number 26> 

    R R1 R2 n P.F en  C Rende- Préparé ment selon en % l'ex   
 EMI26.1 
 cl j C N ' . "(CH,)2N 5-CH; . 1 109-110 58' 9 \##/ 3'2 . 3 (éthMol). cm) 'ON (CIi3 ) zCHNH , - 0153-155 , 49 , 9 . ', !##y .

   (éthan 01) en)' ON, CH2=CH-CH2NH 't , ,0 138-139 . ¯; , 33 . . 7 1 (éther de , i pétrole) Co) D C2H;NH 7-CH. 1 129-130 ' f 6 ' <##/ (êthanol) a , cp) CN' C3H7NH 7-CE3 1122-123 , '.. Y, .; 9 .' L.,/ '01 3"7 (méthanol) Cq) CN (CE OHM 7-CE 1 110-111 ; 35 9 EN 3)2 (méthanol/': (méthanol/ .7 E 2 0) cr) H2N or) CH.N"N' HN 0 159-160 58 . 9 \.-IN E2N ,(éthanol) ,., as). CH3ir . C2H5NH . - 0 133-134 . 39 . - 9 '---/ 1(cyclohe- xane) et) CH Î C IH9NH - 0112-113 52 7 . 



  3\## (éther de pétrole) ; eu) CH3N N (CH3) 2CHCH2NH 0 130-131 7o / ';.7, '..,/ (éther de , '.' pétrole) cv) cile N CE 3)2CE(CE2)2NE 085-87 (éther , l2 ,f., , , ., 7 'f.. ' pétrole) J . cw) H'2--'N CB2= CHCB2NR - 0109-110 ','48,,' '.,7"'/' 3 \¯¯/ (éther de .-. ,-.). i', pétrole) : - ., 'f , - .##. . 1 ex) N C3$,rNH 5-CE 3 78-79  , 9 2l ,:.:, c.) J '--' C, 5-CH, (essence), cy) (CH,) 2N CH,NR 5-CH, 111-112 ' ' 30' . . '," '9'.' . cy) en NE pétrole) 1(6111-112 30 pétrole) , , .. cz) (CE 3)2 (CH':!)2N 5-CE 1 81-g2 ' "19 ' .9'', pétrole) 1 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 Ri R2 ' n P.F. en  C Rende- Pré- ment paré en% selon l'ex. 
 EMI27.2 
 



  .de) ci ROCE 2 OE2NR 5-CE3 79 (eau) 69 7 , df) . 0 /---%. N HOCH2CH2NCH3 5-CH3 1 95-96 (eau/ 35 ¯ , '/ de) CR3Nr HOCHZCH2NCH3, - (méthanol) 41 /  '. dh) CH3 HOCH2CH2NCH9 . - te d' éthyle) e-, di) I t ..,.vo // 1 (CH3)2N(CH2)3NH - 0 84-85 (essen- bzz 7 . dk) CH3 ; (g3) . 2N (CHZ) NH - 0 95-96 (éther bzz .. -.7 l-H " 3 ,r (éther de .51 '##' . pétrole) CE pétnole) , ,   " , fifl ,,,< , dm) (CH3) 2N 0 N ?'-C'H3 z 6 (étha- ' 47 7 ; l ' ' ,j nol) dn) (CE g2N ,7-Ci 1 135-1 36 (éthe- 65 .' 9:y.- ' nol) , l iç]>,, )" , do) (chez (CH3) 2cxNH 7-CE 1 71-72 (hexane) z : ' , 9, , 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 EXEMPLE 10¯. - . .¯ . ' ""\. "''".' ,-'.""''''\'* - 't'.-.''''..';' Jti)AM'U*JjF< J-U.*" .. ' ' , y , ¯' - .. ;, .J. ' . 



  Préparation du chlorhydrate de 2-(N-méthyl.pipérazino)-h.-t;Y' morpholino-dihydrot7nièno ,C3,,-dL%-pYr mid'i,rie.. ':'l. " ;....J¯ "1  . bzz additionne 1.,6 (0,005 mule 2-(N-méthylpiér'àaizino)'@ 0n additionne 1,6 (000$ mole) de 2-(N-mthylpiperazino)- 4-morpholino-àihydnothiéno 3,.,-.d'-pyrimidine, dissoute dans : 50 ml d'acétate d'éthyle absolu, d'une solution éthérée d'acide   ,:..:; :.. ; chlorhydrique jusqu'à ce .que la solution devienne acide su ' w;'v'' ' 
 EMI28.2 
 rouge Congo. Le chlorhydrate précipité est essoré et lavé ensuite 
 EMI28.3 
 avec un peu d'acétate d'éthyle absolu. On obtient des cristaux ,y'Ar blancs. Le P.F. 2690 (éthanol a.bs.). Le rendement le4 g : /.); ; ('ïF3 de la théorie). L'analyse du C5H2CIN50 (357,93) donne 7' : par calcul :.

   C 50,34 E * 6,76 N 9,91 , r''.'"on trouve C = 50,10 H 6, 89 N = 9,7.4 , ' :; , 
 EMI28.4 
 Les sels suivants, ayant pour formule générale : . 
 EMI28.5 
 Les se.s suivants, ayant pour 1 formu.e générale : ..'; .. ;, ; t' y,',,,, . -s = .....,.. 
 EMI28.6 
 
 EMI28.7 
 sont obtenus de la même manière.. '-'.'.-.''"...''/.'.''""""' :'1,1 ':;';,. ., ,..;..:,'.': a' ' ], l , '.. l ';" i], ji"1 l'Î/ ]ii""± f, ' g./¯='¯(Il ? I ; r,",.'; i., ' "'.,;. t . ,Y..Vr't.i t,' rs , ,,1; 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 " b . ¯¯¯¯¯###### R R . '" '   "2 il P.F. en ment en ment en ** JL ¯¯ . CaCH NH . 5 n-C 220-221 (éthanol) - 35 9 '--./ (CH3) b)CB3Nr-"H (ChCBNB 218-220 -e) Eci b CH3NN (CH3) zCHNH y ' , 5:-CH3 (acétate d'éthyle) 36 BCl c)CH3N--'\,N (CH3)ZCHl.BZNH 5-CH3 1 259 260 hul ,##.

   C4H-O 5-CH3 -.1 z (isopropanol) 39 nci d)CB3nH C40 5-C, ;.;1 21,0 (isopropanoJ.) e) CH3 U 5-n-C 3 H 7 1 179-180 (essence) .7 1IC1 3 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 
 EMI30.1 
 EXEMPLE 11 Préparation de la 2-morpholino-.-hydrazino-dihydrothiéno a4-J"p'Yr.midine On dissout 4,0 g (0,0155 mole) de 2-morpholino-4-chloro- .1u dihydrothiéno(,400 fl-pyrimidine dans 300 ml d'alcool absolu. Après addition de 30 ml d'hydrate d'hydrazine a 80%,on chauffe pendant 4 )  ./) heures au reflux. La substance désirée cristallise de la solution '"' claire, et après lavage avec de l'éthanol, est de pureté analytique. 



  Le P.F.= 218-22000. Le rendement z 2,2 g (56% de la théorie). D'ana-,''' lyse du C 10 a 15 N 5 OS (253,34) donne: , bzz par calcul . . C 47,41 E 5,97 N = 27,65 ' ].'/>' on trouve C = 47,55 E 6,12 N = 27,80. !-'' D'une manière analogue, on peut obtenir les composés sui- 7 i'; 
 EMI30.2 
 vants: 
 EMI30.3 
 a) la 2-pyrrolidino-4-ydxazino-dihydrothiénof",4 pyxim3dine ayant pour P.F. 219-2210; bj, la 2-morpholino-l.-phnylhydrazino-dihydxothino ",,,--pyri- '< ' midine ayant pour P.F. 19?-199  (éthanol) ; c) la 2-(N-méthylpiprazino)-l-hydrszino-dihydroth,éno,3,4--pyr.- , midine ayant' pour P.F. 215-217 (éthanol) . 



  ,EXE-IPLEJL2 Préparation de la 2-morpholino-4-cthoxy-dihydro- ' thiéno3,4-.â7-pyridine. 



  A une solution de 0,4 g (9, 17 mole) de sodium dans 100 ml - d'éthanol absolu on ajoute 4,0 g (0,0155 mole) de 2-morpholino-4- chloro-dihydrothiéno ±3')4- @-pyrimidine et on chauffe pendant 3 heures au reflux. Le produit qui, pendant le refroidissement, se 8 6 pare à l'état de cristaux, est'essoré et'lavé soigneusement avec de / >/] l'eau. On obtient des cristaux blancs dont le'P.F. 121 .(éthanol).'  .; Le rendement = 2,8 g (689b de la'théorie) . L'analyse du C 12 E 17 N 0 2 s (267,36) donne: bzz par calcul : C = 53,91 H 6,41 N = 15,?2 on trouve : C 54,05 H 6) 54 . N.-= 15,60. ' . ¯. , * ' , Les dihydrothiéno C-,,4-d¯7 pyrimidines, ayant pour formule ")l' j générale: ,, 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
 EMI31.1 
 sont obtenues   d'une   manière analogue. 



   Ri R2 n P. F.   en 00     .Rendement   
 EMI31.2 
 a) o'0N;:C5H50CH2CH20 - 0 98-99 (méthanol) 7. 



  ' ':,' b)' OQN (CH3)é'CH2C20. - 0 90-91 (méthanol) 63 '::1' '1 c) 0'N C2H;0 112-114 (acétone) ' 57 ' ,g-' 3 ±zEo - . , o i12-114 (acétone) K 57  ' . / ), " é1) , , CN CH:3 ' o 130-132 (3J'îéthanol) 67 4. ' e) D C2H50 ' - 0 109-111 (éthanol) ' 64 'jj - ,'' / , . 



  /## , \, . f) CH3'N , CH30 - o Sfl"5-l16 (méthanol) 47 '7: '' CH3 N  2H;0 90-92 (éther) 54 . ,.4 , "\ cH3o (thanol) I. :4...1 h) Q CH " '2 0 . 0 147-148 (éthanol) '< 56 ;,' )gµj '\/ ...)...'\; i) , ON (CH3) 2CH0 0 142-143 (éthol) ,". 7;; ,C',';>'f':k) CN (CH3)2CHCH20 - 0 77-78 (acétate d'é- 36 '..3 r.. 



  ##thyle) ,. 



  1) "" rN OH2=CHCH20 - 0107-108 (éthanolà . 40 1(Î'i' '## 90 ) ,> '.'h'-':'' bzz" . 0 N C2H,O 5-CH. 1 118-119 (  Ù ' 29 v 'n' n) Ci N (CH'2)2CHO. 5-CH3 1 117-118 (méthanol , ' ,, 6, r; ,s .## ",r .4f?J. o) ¯ C QP (<ex ) zcx0 7-cx 8q-89 é*anoi> 58 , ' j j./ ,jj 0) r'1l (CH3)2CBO 7-C3 l 88-89 (éthanol) . " 58'-' <#####,\'-! }.'- /t (CE)OEo 85-86 (méthanol t """ 1r ;,,1p) N (CH'2)2CBO - 0 85-86 (éthanol à '! 39 :,,(,.i .. '## 90) . ','; 1 '. 



  . .. ,,'t "" ";"u q) j (CE) 2 2 67-68 (acétate ' 36' :;);:i t 1 ; "1 !##/ 3'2 2 - d'éthyle)....',- ; 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 
 EMI32.1 
 rend: . R. z . R2 P.F: -7"'Îi "11'/.' ' o .;'. ;/j? $ Rende 2 '.y , , ment ¯ , en a,. 
 EMI32.2 
 



  . f3Ô . CO l1 ... (éther.de; pétrole), . ÎÎ..I' CE li\ 37 ... à) CEON 2=CHCH20'.. 0 . É7-88 (éthlrÎ'Ée àétéo1Éil./É"±9 .',?l "'1" t)CH:l N +5  ..., .5-CE 1 93-94. Î" 1*' ); . * . " 39 :.,\:: ' u).' CN 02H50' 7-cH:; l, ,O-61 (éthanol),:.:::","}):::/Ji;..'X ''*#*' - . " -" v) (CH:;)2N : ' . CEO ' ' , ' 5.-CE 1 79-80 (éthanol à 80%) tt,::i;;?46't<;2 ' ,-- . - . 



  ' (CE 2 N 02H50" 7-CH .1'49-50 (éthanol) 53 / '.x) CE N N C4H90 'k (essence) 'l" til 7)CH3NR C050 0 140-141 -- , -'- ' ' -' i . 



  . - z) (CH3)0,.. C H 0 " . 0; 87-89: (éthanol).,p:,,',,/,;'h;,;6 ',,'h'" ' ' 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 xau. 



  EXEMPLE 13.- " Préparation de la 2-morpholino-l-mercapto-dihydro- .thléno'3,4-d¯7-pyrimidine. : ' . n f ... ; .. 



  On chauffe 7,2 g (0,03 mole) de 2-morpholino-4-oxy- bzz dlhydrothidiior3,4-dj-pyrimidine, 6,7 g (0,033 mole) de pentu- sulfure de phosphore et 150 ml de pyridine pendant 3 heures à     
120  (température du bain). On verse la solution de réaction ' chaude dans 150 ml d'eau. On chauffe ce mélange pendant 2 heures au bain de   vapeur et'on   le concentre ensuite à   'un   volume de 
50 ml. Les cristaux jaunes précipités- sont essorés et lavés plusieurs' fois avec de l'eau. Le P.F. =   207-209    (butanol). Le   rendement   
 EMI33.2 
 6,0 g (78% de la théorie). L'analyse du C10H13N30S2 (255,37) donne:' par calcul: C = 47,03 E = 5$13 8 = 25,11 , <A ,,"'>. on trouve : C I6,91. H = 5!?5 3=24,98 . 



  ]EXEMPM: .1.- y , ,:. 



  Préparation de la 2-morpholino-4-méthylmercaptodihydro-' '.= thiéno,"3,1-> pYr,midine.. 



  Une solution fortement agitée de 2,55 g (0,01 mole) de 2-morphol,no-. mercapto-dihydroth.éno"3,.-d."%-pyr3midine dans   40   ml d'hydroxyde de potassium 2N est additionnée goutte à goutte à 5 C de 10 g   (0,@7   mole)   d'iodure   de méthyle. On obtient immé- . diatement un produit cristallisé. Le mélange de réaction est chauf- fé lentement à 50 , est essoré en étant encore chaud et les   cris- '   
 EMI33.3 
 taux formés sont lavés avec de l'eau. Le P.F. = 163-164" (6'thanol)',', Le rendement à 1,8 g (67% de la théorie).

   L'analyse du C11H15N30S2 (269,40) donne: par calcul: C   49,04   H = 5,61 N = 15,60 
 EMI33.4 
 on trouve : C = 49,20 H = 5,75 N=15,47 .   EXEMPLE 15.-    
 EMI33.5 
 Préparation de la 2-zéthyl-4-morpholino-dihydro- ' thiéno3,,-dJ-pyrimidine. 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 
 EMI34.1 
 



  On dissout 2,1 g (0,011 mole) de 2-mêthyl-l-chloro- ' ',' ),¯¯ dihydroth.éno3, .--d).pyr3midine dans 6 ml de morpholine et on ,w,, , chauffe pendant quatre heures au reflux (température du bain ='' (=fj<7 . 



  1500). Après le refroidissement, on traite le mélange de réac- tion avec de leau, on essore le produit cristallin séparé et /,,il""1 ' on le lave plusieurs fois avec de l'eau. Le P.P. :9 12312t '. , .. '  >, ,Ù. ,s , ; (acétone). Le rendement = le5 5 g (56% de la théorie) . , L' analyse',¯' ' 1 ,[/. du CllEl5N208 (237,33 ) donne: bzz  , q j , , <. ¯ j par calcul : C = 55,67 H 6,37 N = 17, 71 ' , ' l -, . 1., . > '  on trouve :

   C ? 55,60 H' = 6,33 17,95 .'.' i ; ./.-'\ - trouve 55,p6O 6j.33 17j.95 'Les dihydrothiénoz 3.4-d,7 -pyr lmidines suivantes ayant t, pour formule générale: ¯., : ; ", ,,, " j' <', . >i,, : ' , .. ' > ,= ,4. 1 < ', , ' i, . ,' >, yF;'V j , '",'¯' ,. r 9': 
 EMI34.2 
 
 EMI34.3 
 sont obtenues de la manière suivante:' ..'.' ... , 8endeÉ  ' 
 EMI34.4 
 .Rende- 
 EMI34.5 
 R .Ri R2 n P.F. ,en 00 '.ment - ' l . 2 ?  * ,,5,: < " Î , ] . ]? , 
 EMI34.6 
 a) CH- 3 ¯ , 0 118-119 . / ' 38 3 (acétate 'd ' éthyle ) b) CE 3 H2N 0 235-236 (dioxanne) 44 ,,$' ' f, c) CE 3 CHZ= CHCH2NH . 0 86-87 (éther) . ;,' , h A ., -4 z, 5', ..a' d) CE 3 (CH3) 2CHNH 5-n-C3H.?, 137-138'(éther de . 83 Y : ,' . l pétrole). e) C6'H5 0 N . . 0 168-169 (éthanol) , 1o r:' i b 1 79 ¯t t 4 YS e> C6E5 Cli 168-169' ,<' L . n GA f) C6H .

   ON 0 169-170 <éthanoi> ,11;/ 61 ,/., 1'/' g) c6R5 0 N 5-CE 1 z, 120-121 {éthanol)I.. ,¯.e311,rv,' 

 <Desc/Clms Page number 35> 

   EXEMPLE 16.-   ,
Préparation de'la   2-phényl-4-éthoxy-dihydrothiéno-   
 EMI35.1 
 /*'3,4-d¯7-pyrimidine. 



  On ajoute 4 g (0,016 mole) de 2-phényl-4-chloro-dihydro- ' thiéno3, I-d,?-pyrmidine à une solution éthanolïque de 0,37 g   (0,016   atome-g) de sodium. On chauffe pendant deux heures au reflux et on chasse ensuite'le solvant. Le résidu est trituré avec de l'eau et est essoré. Le P.F. 115-116    (éthanol).   Le rende- 
 EMI35.2 
 ment = 1,8 g. (l/4% de la théorie). L'analyse du C H N OS (258,34) donne: par calcul: C 65)la H 5,46 N la,85 
 EMI35.3 
 on trouve : C = 65,20 H = 5,59 N 11,01 . .. ,,lj'     
D'une manière analogue, on peut obtenir la 2,3-di- 
 EMI35.4 
 méthoxy-dihydrothiêno3,.-d,.%-pyrimid.ne à partir de la 2- ; ' méthôxy..-chZoro-dihydrothiéno,3,h.','-pyrimidineset de méthy- late de sodium. Le P.F. 134-135  (éthanol). 



   Ci-dessous, on donne quelques résultats   drossais   phar- 
 EMI35.5 
 macologiques des d3hydr6thiéno3,h-d-pyrimidine qui font l'objet de l'invention, ces essais ayant été faits par les méthodes suivantes. 
 EMI35.6 
 1. E.ffet eard,ovascu7.aire.. -."'.H' a) L'effet dilatateur des coronaires a été déterminé par la métho- 
 EMI35.7 
 de selon Eckenhoff, J.E.i3afkenschiel, J.H. et Landmesser, C*M, " #1( > (au. J. Physiol. vol- 148, page 582p 194). A cet effet on a mesuré ,) chez des chiens, dont la thorax a été ouvert, la circulation du . sang dans l'artère coronaire descendante gauche à l'aide 'du débitmètre Bubble-Flow. Les substances à essayer ont été administrées 
 EMI35.8 
 par voie lntracoronalre.

   Comme substances de références on a uti- %;/) lisé la papayérine et la N- '- hényl- ro 1-. 2' -1 1-d3 hé .-I' propyl-(3)-aminee On a observé un effet supérieur à celui obtenu   ; avec les produits connus avec des composés décrits dans les exem- ples 6), 9 az) et 9 cm). 



   'b) La circulation du sang aux extrémités a été enregistrée à 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 l'artère de la jambe chez des chiens in   situ   ayant subi une 
 EMI36.1 
 narcose à la chloralose-urétHane à 1'aide d'un rotamètre et ' '1 m' ''3 . 



  ;>, ' .. >;µ, , , d'un polygraphe, Grass. Les substances à essayer sont adminis-11- ]¯ F" ". trées'par vole infra-artérielle et par voie Intraveineuse et '  '9 ;( ,Î 1. sont comparées à la papavérine. A la papavérine étaient notable-. 
 EMI36.2 
 ment supérieurs les composés décrits entre autres dans les exem-", l 5" .pies 9 bs) et 9 cx). c) Pour des essais faits avec des chiens et des chats soumis à ' 
 EMI36.3 
 une narcose par la chloralose-uréthane et avec des chats déoa- '1 ' ;;, "" .l '   pités,   on a enregistré la tension artérielle et la respiration.'
Les composés sont administrés par voie intraveineuse et sont comparés à la papavérine.   Un   effet notable a été obtenu entre autres avec la substance décrite dans l'exemple 9 cm). 
 EMI36.4 
 



  ' 2.¯=¯¯¯Ztf¯et¯¯s¯é¯dnti¯f.= Les substances à essayer sont administrées ,'ï;: à   des souris   par voie   intrapéritonale,   à des rats par voie orale et à des chiens par voie orale ou par vole intraveineuse. Les substances non solubles dans l'eau ont été mises en suspension 
 EMI36.5 
 dans un mucilage de tylose. Pour juger. de l'effet sédatif, on < ,, ,i . 'J, 'J a observé le comportement des animaux, plus spécialement leur '.ll,làl& réaction lors du déclenchement de réflexes différents'au cours 
 EMI36.6 
 des heures succédant à l'administration. .rli.''v: Les substances décrites dans les exemples 9) et 3,2e),a',,'.:xw sont entre autres particulièrement efficaces* 't's,',y"";,; , , , i j 3t.Ef.fe'diùrétiaue..- bzz 
En suivant la méthode de F.J.

   Lund et W.Kobinger, 
 EMI36.7 
 Acta Pharmakol. et 20xikol, I960, 16, pages g97q324, i ' on\a ad-" ;;,.vf;,;   Ministre   à des   rats,   par voie   orale, 5   ml d'une solution à 2% 
 EMI36.8 
 de polyéthylèneglycol 400 par-100 g du poids de l'animal. En . ,. ," ;.'< 1, même temps, on a administré, parivole orale, aux animaux, les ,( ]j( substances à essayer. L'élimination en plus ou en moins des ions de sodium, de potassium et de chlore a été déterminée. Les com- poses décrits dans les exemples 7) et 9   il)   ont, entre autres un effet diurétique.-,      

 <Desc/Clms Page number 37> 

 
 EMI37.1 
 -gffet -analizésigun. 



   L'effet analgésique des composés à essayer a été de- terminé avec des souris, par la méthode de Hafner. Après   avoir ' .   placé une pince sur la queue des animaux, ceux qui, au cours des
15 heures   .suivantes   ne montraient aucune réaction de douleur 
 EMI37.2 
 étaient considérés comme étant "analgésiques". Pour chaque dose on a fait Intervenir dix animaux. Les substances étaient admi-      nistrées par voie interpéritonale. Le composé décrit dans l'exem- ple 15 avait, entre autres, un effet analgésique. 



   Ci-dessous on donne quelques exemples de formulations pharmaceutiques dans lesquelles entrent, comme substance active, 
 EMI37.3 
 quelques-uns des composés iaissnt l'objet de l'invention. 'La dose unitaire des substances' actives est comprise entre 10 et 200 mg et est de préférence d'environ 100 mg. 



   1.- Comprimés contenant 100 mg de   2-(N-méthylpipérazino)-4-n-   
 EMI37.4 
 pxopylamino-dihyda¯othiéno3.-d'-pyrimidine. 
1 comprimé contient: 
 EMI37.5 
 
<tb> 
<tb> .. <SEP> substance <SEP> active <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> phosphate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> sec. <SEP> 68,0 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb> Pyrrolidone <SEP> de <SEP> polyvinyle <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 10,0 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2.0 <SEP> mg
<tb> 240,0 <SEP> mg <SEP> , <SEP> .
<tb> 
   procédé   .de   fabrication.   



   La substance active, le phosphate de calcium, l'amidon de mais et le pyrrolidone de polyvinyle sont mélangés et granulés avec de   l'eau   distillée (pour 1000 comprimés environ 50 ml). Le tamis a une largeur de maille de 1,5 mm. Le séchage a lieu à 40 . 



     -Le   granulat séché est passé une nouvelle fois à travers le tamis susdit et mélangé au talc et au stéarate de magnésium. A l'aide du mélange on forme les comprimés à la presse. Un comprimé pèse   240   mg.   Le\diamètre   du poinçon =9,0 mm. 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 2. -   Ampoules.-   Les ampoules, contiennent 40 mg de   2-(N-méthyl-   
 EMI38.1 
 pipérazino)-4-n-propylamino-d1hydrothiéno L314-dpyrimidin. 1 ampoule contient :

   
 EMI38.2 
 
<tb> 
<tb> substance <SEP> active <SEP> 40,0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> acide <SEP> tartrique <SEP> 20,0 <SEP> "
<tb> polyéthylèneglycol <SEP> 600 <SEP> 250,0 <SEP> "
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> '
<tb> 
 
Procédé de, fabrication.-
Le   polyéthylèneglycol   600 est fondu et mélangé avec à peu près la même quantité d'eau distillée. Dans le mélange chauffant à 80  on dissout successivement l'acide tartrique et la substance active. Après refroidissement   jusqu'à la   tempe- rature   ambiante,'l'ensemble   est complété jusqu'à 'avoir le ' volume donné et est filtré jusqu'à être exempt de particules . flottantes. 



   Le produit est introduit dans des   ampoules blanches '   à 2 ml. La stérilisation se fait pendant 20 minutes à 120 . ' 
 EMI38.3 
 3,- Draées. ' Les dragées contiennent 75 mg'de 2-pyrrolidino-4- isopropylamino-dihydrathiêno,C3r,-d",7pyrünidine. 
1 noyau de   dragée contient:   
 EMI38.4 
 substance active 7;,0 mg " 'Î" . '= 
 EMI38.5 
 
<tb> 
<tb> fécule <SEP> de <SEP> pompes <SEP> de <SEP> terre <SEP> 40,0 <SEP> " <SEP> " <SEP> ,
<tb> gélatine <SEP> 4,0 <SEP> " <SEP> "
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,0 <SEP> " <SEP> " <SEP> :.
<tb> 
 
 EMI38.6 
 120,0 mg .'1 ' .... , .( 
 EMI38.7 
 Prooôàé de fabricatipn.- ¯,j,'; 
La substance active et la fécule de pommes de terre ;

   sont mélangées et sont granulées, à   l'aide     d'une   solution aqueuse à 12% de gélatine à travers un tamis ayant,une largeur de   maille'   de   1   mm. Le séchage a lieu à 40 . Au granulat séché et passé à nouveau à travers le tamis à mailles de 1   mm,'on   mélange le stéarate de magnésium (tamis à 1 mm). Le mélange ainsi obtenu   est,mis  sous la forme de comprimés. Le poids  d'un   comprimé
120 mg. Le poinçon concave a un diamètre de 7 mm. 



   Les noyaux pour dragées ainsi constitués sont revêtus, 

 <Desc/Clms Page number 39> 

 par la méthode connue, d'une enveloppe pour dragée constituée en substance par du sucre et du talc. Les dragées obtenues   sont. ,   polies avec de la cire d'abeilles. Le poids d'une dragée = 200 mg 
 EMI39.1 
 A.- Suiuositoires contenant 100 mg de 2-pyrrolidinn--isiw propylamino-dihydrothiéno '3,-dJ7"pyï'iBidine. 1 suppositoire contient : 
 EMI39.2 
 
<tb> 
<tb> Substance <SEP> active <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> masse <SEP> pour <SEP> suppositoires <SEP> (p.ex.Witepsol
<tb> W <SEP> 45) <SEP> 1600,0 <SEP> "
<tb> 
 
 EMI39.3 
 1700,6 mg .. , , 
 EMI39.4 
 Pr¯o. éàé¯4,e,¯,Dré.Én.r¯ation.- 
Dans la masse, fondue et refroidie à 37 , pour suppositoires on incorpore, en remuant, la substance   active   finement pulvérisée.

   La masse est homogénéisée et versée dans des moules légèrement   refroidis   préalablement,
Poids   d'un   suppositoire 1,7 g. 
 EMI39.5 
 contenant 20 mg de 2-(N-méthylpipÀrasino)-4-pip'- ridinô-3-méthyl-dihydPothiénô C3,4-d¯µ'-pyrimidine. 1 ml de solution pour gouttes contient : , 
 EMI39.6 
 substance active 2000 mg aùiàe tartrique 10,0 , ;

   . acide tartrique 10,0 ma sucre de canne 300O tag 4, '". 
 EMI39.7 
 
<tb> 
<tb> acide <SEP> sorbique <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> essence <SEP> de <SEP> cacao <SEP> 50,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI39.8 
 êthanol oe2 polyéthylèneglyùol 600 0,2ml " 
 EMI39.9 
 
<tb> 
<tb> eau <SEP> distillée <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1,0 <SEP> ml
<tb> 
 
 EMI39.10 
 ?.9-o.o.éùé-,àe,....vr.é .arati<n.- >,=;., L'aéide sorbique est dissous 411'10 l'alcool et on y ajoute la même quantité dotau, Dans ce produit on t\:1.uout, .' en ' t . :\ :Ji f   agitant,   la substance active'et l'acide tartrique (solution 1). 



  Le sucre est dissous dans Veau restante (solution 2). La solu- 
 EMI39.11 
 tion 2y le polyéthyléneglyùol et l'essence de cacao sont ajou- tés à la solution 1 en agitant. On filtre l'ensemble à travers ' \ 1 -= . " : ,J, un filtre approprié. ' ',f 1 tal de la solution pour gouttes. 20 mg de 2'-(N'-m@thyl- pipÀrazino)-4-pipéridino-3-méthyl-dihydrothién6 L;,4--yrim:Ldin. contenant 100 mg de 2-(N-methylpipera-' 

 <Desc/Clms Page number 40> 

 
 EMI40.1 
 zino)-4- p.pxidino-5-méthyl-dihydroth,éno3l-.d,.;-pYximidine. 1 capsule contient : in .1 - vu 
 EMI40.2 
 substance active 100,0 mg 1 . "; > . , ' , ' Aérosil 10,,0 11 ",, .]< . lio , 0 mg ., , ' ' 
 EMI40.3 
 Procéda de ntbar8-t t : , j/ ; , , La substance active est mélangée,'d'une Maniera inten- .'1", sive, avec l'Aerosil.

   On fait passer à force le mélange à 'ëra- ,/X/Ù' i,1 vers un tamis ayant une largeur de mailles de 0,75 mm et on 10in,** .., troduit dans des capsules en gélatine de grandeur appropriée* >.j) , -Contenu d'une capsule M 110 mg "ill/ contenant 200 mg de 2-morpholino-4-amino-Éihydro  ' ' ' thiéno f3,4-gJ-pyrimidine... oom rimé contient : .. , (,' > < 
 EMI40.4 
 comprimé contient : 
 EMI40.5 
 substance active , " 200,0' ms 1 \' 1 ) 1 , ' z lactose ' 1. 6,'ô //' , .,, ,t ' fécule de pommes de terre '0,0 1 tt 1" "'" : ,' /, l?', amidon soluble 20,0 n, 1' ' . ; ,< / ' 1 . /, '. stéarate de magnésium , 4,o ' fl , . ,i ,, ',... "r ,',' ,j,> 1'1.. ", ,J.. 



  .:; 400,0 zigs v 'l . . f. ;. i + '.'1,1,1 1.," 
 EMI40.6 
 rrwO a ûlYL1 y , " , , " ,$' ' '), ' ' , ' C,Éis 'n1 La substance active le lactose.et la fécule d ' ; m A'.jA, ,/ ), "'É pomles de terre sont mélanges et gramlési 1>kido d'une .,. 



  ; solution aqueuse à 20% de l'amidon soluble à travers un taait ;,,': ayant une largeur de maille de 1 =- On sèche à 400o Au gPmU/00 ;, 1', laé. s'ohé et passé à nouveau à travers le tamis à mailles de li on ajoute le stéarate de magn6a,um (aa,a à mailles de 0#75 mm) ."j,"t,1 Le mélange est Nis sous la forme de comprimes dans une presse. ' . , r, ;'h" ,un nnon Z unp,dam; ,1;,"1  ' Le poids d'un coràpriméu4OO mg. Le poison plat uriwdïamâtre A),'! '   j,, . de 11 mm. , .. i:;.< , ,$..=..-8u.  .os.i,%;1.ié8: covitenant 130 mg de 2-mor?holino-4-aminoooo dihydrothiéno ±03;4 e-p'yrimîdînet /<'"j 

 <Desc/Clms Page number 41> 

 1 suppositoire contient: 
 EMI41.1 
 
<tb> 
<tb> substance <SEP> active <SEP> 150,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI41.2 
 masse pour suppositoire (p. ex.

   Witeps01 H 12)644,0 mg 
 EMI41.3 
 
<tb> 
<tb> 1750,0 <SEP> mg
<tb> 
 
Procédé de préparation.-
Dans la masse fondue et refroidie à 37  pour suppositoires on incorpore la substance active finement pulvérisée 
 EMI41.4 
 en retsuant et on homogénéise la suspension. On verse la masse j .,,, dans des moules légèrement refroidis préalablement. Le poids   d'un   suppositoire 1,75   g., , .   
 EMI41.5 
 



  9.- Cachets à oublies contient 200 mg de 2-morpkoZino-!-al.y.- oxy-dlhydrothiéno± 3..4-d¯7-pyrimidine. la cachet contient: 
 EMI41.6 
 
<tb> 
<tb> substance <SEP> active <SEP> 200,0 <SEP> mg
<tb> Aérosil <SEP> 20,0 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 220,0 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI41.7 
 Procédé de réart10n.- , 
La substance est mélangée, d'une manière intensive, à   l'Aérosil.   Le mélange est passé à travers un tamis à mailles de 1,0 mm et est introduit dans dès cachets à oublies ayant une grandeur approprie. 



   Contenu d'une capsule = ?20   mg.   
 EMI41.8 
 



  10.- Dragées contenant 100 mg de 2-zorpholino-4-allyloxy- ..., dihydrothiéno3 I-d,-pyrimidine. 1 noyau de dragée contient : 
 EMI41.9 
 
<tb> 
<tb> Substance <SEP> active <SEP> 100,0 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 17,0 <SEP> mg
<tb> gélatine <SEP> 2,0 <SEP> mg
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1,0 <SEP> mg
<tb> 120,0 <SEP> mg <SEP> , <SEP> 
<tb> 
 
 EMI41.10 
 Pro2gl6de-tabr-leation.- 
Le mélange de la substance active avec l'amidon de mais est granulé, à   l'aide     d'une   solution aqueuse à   la%   de . gélatine, à travers un tamis à 1,0 mm. Le séchage se fait à 40 .



   <Desc / Clms Page number 1>
 
 EMI1.1
 



  Process for the preparation of novel dihydrothieno -.-> .. pyrimid3nes. The invention relates to processes for preparing
 EMI1.2
 new dihydrothieno 31-d, '- pyrimidines which have for .formed!
 EMI1.3
 in which the various symbols have the following meanings: R is a hydrogen or halogen atom; a lower alkyl radical; an aryl or aralkyl radical which both may be substituted in the aromatic ring by halogen atoms, lower alkyl or alkoxy radicals or

 <Desc / Clms Page number 2>

 aminp, or mono- or dialkoyl-amino radicals; a hydroxyl radical which is free or substituted by an alkyl radical, lower alkoxy alkyl or by a mono- or dialocyl-aminoalkyl radical or by an aralkyl radical;

   a mercapto radical free or substituted by a
 EMI2.1
 alkyl, aralkyl, aryl, carbalkoxyalkyl or mono- or d-alkyl-aminoalkyl radical; or a radical -N **% R 4 in which R3 is.a ..



  . hydrogen atom, an amino radical '. free or an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkyl-thioalkyl, halo-alkyl, amino-alkyl, mono- or di-alkyl-lower alkyl-aminoalkyl, aryl, -aralkyl, eycloalkyl or pyridyl ester, and hydrogen: a lower alkyl or hydroxyalkyl radical or, together with
R3 and the nitrogen atom, a heterocyclic ring which may, where appropriate, be interrupted by an oxygen or sulfur atom or by another nitrogen atom and may, where appropriate, be substituted by radicals lower alkyl or aryl;

   R1 is an atom. hydrogen or halogen, a free or substituted hydroxyl radical
 EMI2.2
 as indicated for R, a free or substituted mercapto radical such as.



  Indicated for radical R dani which E indicated for R or the raical -N <: R3, in which R3 and R4 have the R meaning indicated above ;. R2 is a lower alkyl radical or an aryl radical which may be substituted by halogen atoms, lower alkyl or alkoxy radicals or amino or mono- or dialkoylamino radicals and n denotes the number 0.1 or 2, or acid salts or alkali salts of these pyrimidines.



   The new compounds can be obtained by. the following processes: A) Reaction of a tetrahydrothiophene having the formula: '
 EMI2.3
 with a compound having the formula:

 <Desc / Clms Page number 3>

 
 EMI3.1
 'but which can also be present in its tautomeric form:
 EMI3.2
 
In these formulas R, R2 and n have the meanings' above-mentioned, X denotes a functional derivative capable of reacting a carboxyl radical, Y and Z denote oxo or imino radicals, but cannot both simultaneously denote a oxo radical.

   As functional derivatives capable of reacting of 3-oxo or 3-amino-tetrahydro-thiophene-carboxylic acid, esters, nitriles, amidines, amides or thioamides can be used more especially. As compounds according to formulas III and IV, it is possible to determine more especially urea, O-alkyl-isothioureas, S-alkyl-isothioureas, amides or amidines of carboxylic acids, for example formamide. or formamidine, guanidine and substituted guanidines.



   By this process, it is possible to obtain compounds in which R, R2 and n have the meanings indicated above, while R1 denotes: a) a free hydroxyl radical; b) a free mercapto radical or c) a free amino radical.



   The compounds mentioned under a) are obtained, for example, by using a compound of formula II in which X is a carbalkoxy or carbonamide radical, the compounds mentioned under b) when X is a thioamide radical of a carboxylic acid and the compounds mentioned under c) 'when X is a nitrile or amidine radical.



   The reaction takes place at temperatures between 10 and 200, preferably at a pH between 8 and 10,

 <Desc / Clms Page number 4>

 advantageously by using approximately quantities.
 EMI4.1
 equimoleculars of compounds II and III in a solvent 1; inert under the reaction conditions, preferably "?" ..water or ethanol The choice of the temperature of '¯1?, = reaction depends on the reactivity of compound III.

   Then '-'. -That the reaction with an amidine, guanidine, an 0-alkyl.
 EMI4.2
 isourea or an S-alkylisothlourea, takes place already at room temperature, one is obliged, when one uses
 EMI4.3
 urea, thiourea and formamide, depending on the reactivity of the compound, II, to heat if necessary up to 100 to 200.
 EMI4.4
 The preparation of derivatives of. tetrahydrothiophene '4 of formula II, used as starting compounds, takes place
 EMI4.5
 according to R.B. Woodward and R.H. Eastmann, J. Am. Chem.

   Soc. Ù¯8> /, 1; ' 2229-35 (1946) by the reaction of derivatives, capable of reacting, acrylic acid and th3oglycalic acid; ue ï. for example by the reaction of a dpalcoyl acrylate with an alkyl triglycolic acid in the presence of an agent, of condensa-
 EMI4.6
 basic tion. '"il': B) Djune d.hydrothieno-L" 3, ty.d "> '- pyrimidine,, de -, .. formula: .." ", ¯i. (.'
 EMI4.7
 
 EMI4.8
 in which: R2 and n have the meanings given j, '> 1 1.,' ;;. 1 "1 above, and one of the symbols and Al denotes an atom \ r" 1 f ',:,: \ 1: halogen or a mercapto group, free or substituted with a ', E6 "', 'alkyl radical ini'ér3ur while the other of the symbols A and"'. ' .



  '. .4 \ J .. A1 denotes either a halogen atom or a free mercapto radical

 <Desc / Clms Page number 5>

 
 EMI5.1
 or, ujt1.iu 'by a radical atlooyu inf6ràr H1t. 1''6Ii1I8 Others Irfà1'Qr iM1.vp, pkw 1. I1l I # H un oompoéé syast 'tonu1 B59 ten 118. d4ou a hydroxyl or moroapbo radical li1w or. t: 1tú la
 EMI5.2
 aaape iaâie plu b3ut p1! the definition ± m 4o 9 @ É l OR \ m '141.0 & 1 Aymt the YES' form -Jf'i àà> à lM-lj 2 \ 4 on? there sigaifiestief l.M1.flu68 4
 EMI5.3
 La Mastics a Itou oo tiJ ,, 6
 EMI5.4
 
 EMI5.5
 4'un oolvânt or'M1q 1rwn8 ". Doµ tsop6PàÉùTsooempxàs5 between 0 and 200.,:

   l'finI 10 oaµ A ot / w A, ... u1 - / atom 4'hA1o'M, 1 &, 6Ifnco dptu 8Iont ypogxe to t: b "n .. halogenated hydracid is n40fIJ & 11 '., A. this offoù, we ywwt
 EMI5.6
 use an inorganic base or lm bU. rYJhr, i.IQ '? 1Y In case R 5 denotes a radical having pM' formuu bzz can 4gtleaeKt use e% cs d & M! MiM <Me ml $ 4 one Can '111.m.nt use an excess (au WW4IiJnY a mi *
 EMI5.7
 of this compound as an acid-binding agent, the greater amount of this amino acid can also serve as a self-ar.

   The reaction temperature depends on the reactivity of the C * fflg40.
 EMI5.8
 
 EMI5.9
 participating in the reaction # In cénéraly the exchange of an atom of halogen against one of the radicals orindlqu4s. in the presence of a having capable of fixing a halog hydracid made
 EMI5.10
 
 EMI5.11
 already at room temperature or a moderate temperature
 EMI5.12
 ment high, while the exchange of a radical mereapto con-. be a radical having the formula -N (a 3 takes place Muleoent at temperatures between 10 and 2000. When we
 EMI5.13
 uses a compound of formula R5R having a low point
 EMI5.14
 boiling, the reaction takes place advantageously in a closed vessel.
 EMI5.15
 



  In the case where R5 denotes a hydroxyl radical or
 EMI5.16
 free or substituted mercapto, a

 <Desc / Clms Page number 6>

 
 EMI6.1
 = MMDe4 zur 1 .. TMMM. v tUt 1 * 3 Z * 410 & w dobuttoblog fA * h # Qiù à * Q4k @ + aw% & éàé * 4'hml # éoe, 8i 1 '# a vou% ob% om3w in w & z @ ésQ * oàQà 1c foMNal 1 Wms laqwol 44% at # ao xm # oeùhRwà zÀwoyà *, 4it # é * eu oalowl #, we ù <% ééoe% 1 (40 kills "Gàsùà lit tftuût t don,% 1 <> qwol * at 1 dd3à this HodU * at% Îa4l, as 1. oàs oà leon - # fa-gt b'hrx par et * pc4j e% ** d ** C n% 4% swlsa la tomult 1 d;

  âna 1µ # quol. 8 and Ri woeé%! B s & M'JL & Hn n pa &% do eaaa4t la ± t = at t, dm,% - 1 * sqn * 1s A ot ài Mpr4sRt $ nt un de * Mdiowxvk 4 & hnutg b1 * at above.s and or -ti4t rtottr O% offlond et = rarorioes mlatzta or an sa of the compound R $ am eêut 4g * 1noewa% iuxodui different radicals% t, ï * .a 4Ôhonèm%, by emp7.a 'first, the radical AI Qwnikàih 1 radizai P ,,, and then * the radical A against a Mire Zas oéhpos4s of formula V starting for the process Bepeuemt be obtained by the method A indicated more, 33 When the raditatut A and / or AI must dars, r des ar .oa Mapt free or substituted by aa8 radicals qàoosle these compounds can be obtained diMctasssat by cycll-satlon, for example by reaction of a ai, osde d3ac: tde 3.no trahydro th3apïaene-5-carboxyIlque arec a thiourea.

   If α and / or Al denote atoms dJIbalogène3> one prepares first, by. cyclization of a compound according to formula 11 in which tac denotes a group oaràa ', aa, y, with 1-mash., la 2j, 4, -dibYdroxy-dihydro-thlènot3,4-d J-pyrimidine, and we transforms it in the known manner3, for example using phosphorus oxychloride; to a 2, t-dihalogenated compound. Mercapto compounds can
 EMI6.2
 can also be obtained from the dihydro compounds

 <Desc / Clms Page number 7>

 The aforesaid xylated by reaction with phosphorus pentasulfide and subsequent alkylation or, passing through the halogenated compounds, by reaction with thiourea, an alkali hydrosulfide or an alkali mercaptide.



   When one obtains, according to method A or B, compounds in which the radicals R / R1 denote a free hydroxyl, mercapto or amino group, which is for example always the case for R1 when the method is adopted. A, the hydrogen atoms of these radicals can, where appropriate, be replaced subsequently, in a known manner, by one of the substituents indicated above, by reaction with reactive esters of the corresponding alcohols, more especially esters of halogenated hydracids. or. sulfonic acids. Aryl and pyridyl radicals obviously cannot be introduced in this way.



   If compounds are obtained by processes' A and B in which the radicals R and / or R1 denote free or substituted mercapto radicals, these can, if necessary, be subsequently exchanged from my. - nière known, for example by reaction with Raney nickel against hydrogen. Compounds in which R 1 denotes a hydrogen atom can only be obtained by such subsequent exchange.
The compounds according to formula 1 which contain a basic radical can, if appropriate, be subsequently converted, in a manner known per se, into their addition salts, with inorganic or organic acids, which are physiologically acceptable.

   Among these 'acids, there may be mentioned', for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, acetic, citric, tartaric, maleic acid, Compounds according to

 <Desc / Clms Page number 8>

 formula I, which contain a hydroxyl or mer- radical
 EMI8.1
 capto free, can the case expired be .transforms later; commonly and in a known manner in their alkaline salts. '
 EMI8.2
 The new compounds have valuable pharmaceutical properties. They have, in particular, powerful effects.
 EMI8.3
 "- -:. 7 -" '"- cardiovascular, sedatives, diuretics, analgesics or cytostatics.



   Below are given, by way of non-limiting or restrictive examples, some methods of preparation of some of the compounds forming the subject of the invention.



   EXAMPLES-
 EMI8.4
 Preparation of 2-ethylmercapto-4-OXY-dihydro- x,. thieno 3, 1-d.-pYrimidine. '. '. To a solution of 9.25 g (0.05 mole) of 8-thyl-isothiourea bromhydra * and 6.9 g (0.05 mole of potassium carbonate in 50 ml of 'water is added dropwise at room temperature with stirring 8.4 g (0.05 mole)
 EMI8.5
 of ethyl 3-α-ttrahydxothiophene -! - carboxylate. After a short time; a white product precipitates. Stirred for 15 hours at room temperature, filtered off and washed thoroughly with water. White crystals are obtained. ,
 EMI8.6
 which have a M.P. = 242-2430 (ethanol). * The yield = 9.2 g j ¯ 1 (86% of theory).

   The analysis of C 8 H 10 N 2 08 2 (214..32) gives by calculations C, 1.33 E m 1.70 '' N 13.07, ÎflÎ $ we find: C. = 45POl H z ,, 89 N = 12.98 ...,;
In an analogous manner, the compounds can be obtained. ',. his followers. '
 EMI8.7
 a) 2-Ethylmercapto-4-oxy-5-methyl-d3hydrothino-: / * 3,4-d¯7-pyrimidine. from ethyl 3-keto-5-methyl-tetrahydro-, :, thiophene-4-carboxylae and from, S-ethylisathiourea bromide. P.F. ',; z 2030 (ethanol). >, '/ 1'

 <Desc / Clms Page number 9>

 
 EMI9.1
 b) 2-Amino-4-oxy-dihydrothléno / "3t4-d¯7-pyrimi-" e a, a, - ,:. , dine from 3-keto-tetrahydrothiophene-4-carboxylate>,. ,, '",, ethyl and guanidine hydrochloride. M.p.: - 32b-3z7,>, (DMF / ethanol).

   DMF denotes dimethylformamide, ./i,: c) Dimethylamino-I-oxy-dihydroth3éno3l-â.; "% - 1-Ai, pyrimidine from 3-keto-tetrahydrothiophene -, - carboxyla-, 'h-. . te of ethyl and of N, N-dimethylguanid3ne hydrochloride. Bzz,, PF 296-298 (ethanol)., ''.,, 'd) 2-morpholino -! - ox.y-5-thydihthiéno , 3 / -. 'Pyrimidine from ethyl 3-keto-5-methyl-tetrahydrothiophene-4-.) Carboxylate and N-guanylmorpholine hydrochloride.



  M.P. = 2530 (ethanol). b '. ) e) 2-Nethyl-4-oxy-dihydrothienof3,4-d J- $ yrinidii'l bzz ne from 3-keto-tetrahydrothiophane -, - carboxylate C? 6thyle, and acetamid hydrochloride , vee. 'The P.'. = 274-276 (ethanol). f) 2.phenyl -.- oy-dihydrothieno3, ld, -pyridmi-r 'dine from 3-keto-tetrahydrothiophene -, - carboxylate ";,,' ethyl and benzamidlne hydrochloride. . P.k '.: 26-267,') 1, the Jwa of ecompos iti on (but anol). G) 2-metho: y - / - oxy-dihydrothieno3s, .- d ", 7-pyrimidine & 7from 3-keto-earlyrahydrothiophene-4-carboxylate '
 EMI9.2
 ethyl and 0-methylisourea hydrochloride. M.P. = 223-2250 with decomposition (methanol).
 EMI9.3
 h) 2-ethylme rc apt o-4-oxy-7 -net byl-dihydrothi eno-.

   (3,4-d J-pyrimidine from 2-methyl-3-keto-tetrahydro-
 EMI9.4
 ethyl thlophene-4-carboxylate and S-ethyl- hydrobromide; isothiourea. M.P.: 191-192 (ethanol).
 EMI9.5
 i) 2-amino-4-OXY-5-n-PrOPYI-dihyclrothienoZ-3., 4-dj-pyrimidine from 2-n-propyl-3-keto-tetrahydrothiophene- 'j
 EMI9.6
 Ethyl 3-carboxylte and guanidine hydrochloride. The
 EMI9.7
 M.p. = 278-2800 (ethanol).

 <Desc / Clms Page number 10>

 
 EMI10.1
 j) 2-morpholino-4-OxY-5-n-propyl-dihydrothieno ± -3,4-d-7-, pyrimidine from 2-n-propyl-1-keto-tetrahydrothiophne-3- 'carboxylate d 'ethyl and N-guanylmorpholi hydrochloride, ne.,.



  M.p. = 234-235 "(ethanol). K) 2-pyrrolldlno-4-oxy-5-n-propyl-dihydrothleno-",.



  3 '.- d "" pyximidine from ethyl 2-npropyl-1-keto-tetrahydro-thiophene-3-carboxylate and N, N-tetramx.thylenoguanldine hydrochloride. P.F. x 22-27 (ethanol, DMF). ' \ /, 1) 2-dimethylamino..h-oxy.-5-n-prapY, -dihydrothieno-1, T.



  ,, 3,1 - :. pyr.midine from 2-n-propyZ -, - keto-tetxahydro u], ethyl i'l.h thlophene-3-carboxylate and 1N- '' hydrochloride. dimethylguan3dine. PF 217-2180 (DMF). '';, m) 2-dimeth Y lamino.- 4-. o - xY? -methyl - dihydroth3, eno - -. 'v'vr :.



  3 '! - â "" - pyrimidine from ethyl 2-methyl-3-keto-tetrahydro-thi phene-A-carboxylate. and N, N- '$ Y.,;' I dimethylguanidine hydrochloride. P.F.: 221-223 (DMF). '".' 'll.,. " "i] 11, n).-Oxy-dihydrothieno3, / - dJ-pyrim, dine from ethyl 3-keto-tetxahydrothiophene-4-carboxylate and ',,.' i .., ,., l; '] ", formamidine acetate. P.F. 269-2710 with decoration- '. position (methanol) .., /, /> /, / to. /. o) 2-isopropyl-h-oxy-dihydrothiêno3.-d pyri-,, midin from 3-keto-tetrahydrothiophene-4-oarboxylaÉe 7, ethyl and isobutyramidine hydrochloride. P.F.2l.L-2 / a.2 (ethanol). i),. '. p) 2-methyl - / - oxrv-5-n-propyl-dihydrothieno3, l -> - a. , pyrimidine from 2-n-propyl-4-keto-tetxahydrothiophene-, "j.



  Ethyl 3-carboxylate and acetamidine hydrochloride. The "',; - 1g' PF 207-208 (ethanol). - qu) The 2-àenzyl -, - oxy-dihydrothien, o" 3, -d> '- pyrimidine. "I âr from. 3 -céto-tetrah y droth, op hne -h-carboxylate ethyl.



  . ttj .. and phenylacetamidine hydrochloride. The '.F: = 228-230 bzz (ethanol) ... "' ,, 'l'Î' (ethanol).

 <Desc / Clms Page number 11>

 
 EMI11.1
 r) 2-phenyl -, - oxy-5-methyl..d, hydrothino, "3, td" 7-,:, pyrimidine from ethyl 2-methyl-4 "keto-tetrahydrothiophene-3carboxylate and Benzamidine hydrochloride.



  Pure. m 275-277 "(DMF) s) 2-amino -.-. o.cy -? - isopropyl-d.hydrothinoC3, ', - d") ..', pyrimidine from 2-isopropyl-3-keto Ethyl-tetrahydrothiophene-4-carboxylate and guanidine hydrochloride. M.P .: 222-223 (ethanol).
 EMI11.2
 t) 2-methoxy-1-oxyT5-methyl-dihydrothieno3,1-d'-.



  . pyrimidine from ethyl 2-metlyl-4-keto-tetrahydrothlophene-3-carboxylate and 0-methylisourea hydrochloride- Le
M.p. = 237-238 (ethanol).



   EXAMPLE
 EMI11.3
 a) Preparation of 2, .- c ", α-dihydrothiâno 3, .- to-. pyrimidine.
An intimate mixture of 16.0 g (0.264 mol) of urea,
 EMI11.4
 4le5 9 (0.238 mol) of ethyl 3-keto-tetrahydrothiophereh-carboxylate, 5 ml of alcohol, absolute and 3 drops of concentrated hydrochloric acid is stored until dryness, i.e. for about 7 days out of 7 . Concentrated sulfuric acid in a desiccator evacuated continuously.



   The crystallized product is washed thoroughly with
Ether and poured into a solution, heated to 95, of 24 g of sodium hydroxide in 300 ml of water. After cooling to 65, the mixture is carefully acidified with concentrated hydrochloric acid, the precipitated substance is filtered off with suction.
 EMI11.5
 it is washed with water until neutral. The Pure>> 300:.



  (methanol). Yield * 34 g (82% of theory). Analysis '. \ Of c6H6NZO2s (170.20) gives: by calculation: C = 42.34 H = 3.56 N m 16.46 -' = .z we find s C .42.10 H = 3, 94 N = 16.65 z

 <Desc / Clms Page number 12>

 
 EMI12.1
 b) Preparation of 2-morcapto-4-oxy-dihydrothienom, yAi1 r3,4.d, 7-pyrîmîne.,, -,
3.7 g of thiourea (0.06 mole) are dissolved in 25 ml. of water by heating up to 80. To the solution is added 15.6 g
 EMI12.2
 of ethyl 3-keto-tetrahydrothiophene-4-carboxylate (0.09 mol) '. and we introduce, in portions, into the strongly stirred muslon 'lj>'
12.4 g (0.09 mole) of potassium carbonate free of water.



   The mixture solidifies with a strong evolution of CO2.



   After standing for two hours, the mixture is treated with 200 ml
 EMI12.3
 of water and 20 m7 .. of concentrated hydrochloric acid, the precipitate.;.,]? formed is drained and washed with water. P. F. # 320 with
 EMI12.4
 decomposition (DMF). The yield m 5, 2 g, z of the theory)
 EMI12.5
 Analysis of C6H6NZOS2 (186.26) 'gives:; t; by calculation: C = 38.69 H = 3> 25 8 = 3r, 1r3, .f ,, we find C = 38, 90 H 3, 3 5 S 3 4 50.



  MPL2 -; "bzz Preparation of α2-morpholino-h-oxy-dihydrothienol, j" = L-3, d.,. 7 pYrimidue. ,. ' 1 "/ 5 g (0.023 mol) of 2-ethylmercapto -! - oxy-dihydrothieno, 3" -% - a ^ 'pyrimidine and 40 ml are refluxed (bath temperature = 1.0). of morphôliàe for 30 hours. After about 3 hours the desired product begins to separate from the solution. The cooled reaction mixture is poured into 150 ml of ether, the crystallized part is drained and is then washed.
 EMI12.6
 with ether. White crystals are obtained. M.P. <s \ 32001 "with decomposition, (DXF). The yield = 40g (73% of theory).

   The analysis of C i N 0 8 (23930) gives: 'by calculation: C = 50.19 E = 5., 48- N = 17.56), Q we find: C = 50.01, te = 5p65 N = 17.43:! / Z E4PL- .. '' Preparation .of 2-methylamino -, - or-d3hydrothieno- ..



  .. 3,4-fl-pyrimidine. t -j> ..,. '',. , '".

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 10.7 g (0.05 mole) of 2-ethylmercapto-4- are heated.
 EMI13.1
 oxy-dihydrothieno, 3, Id ", - pyrimidine and 60 ml of methylamine in a canister for 15 hours at 150. After cooling, the excess methylamine is blown off and the residue is washed with ether. The PF 335- 337 (DMF). The yield
 EMI13.2
 85 g (93% of theory). Analysis of C 7H9 N308 (183j, 24) gives: 'by calculation: 0 = 45.88 H = 94 N = 22.93. we find C - 46eOQ H r 5e28 N = 22.77. tu The following dihydroth.no, 3,4-d ..,% PYr.m.dines having the formula:
 EMI13.3
 are prepared in a similar way-
Rende-'Prepared
R R1 R2 n P.F.

    C ment according to
 EMI13.4
 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯1¯¯¯¯¯¯¯¯¯: ¯¯¯¯¯¯¯¯¯% 1-lex,
 EMI13.5
 a) 0N OH 0 25g-261 (DIF) 81 CE3 b) 0 OH - 0 282-283 (DMF) 73 3.



  c) CH, 3-NN OR 0 254-256 87 3 1P (ethanol) d) CN OH - 0 303-305 (DMF) 90 3 e) (CH, 3) 2 N OH 0 296-298 96 4 ( ethanol) t) '(CH3) 2CHNH OH - 0 231-233 87 4 (ethanol) gi H2N OH -.' 0. 326-327 (DMF) 76 ', 4h) 6''N OH. I3 1 253 (ethanol 83 3

 <Desc / Clms Page number 14>

 
 EMI14.1
 Rende-. Prepared 'he, R2'. n P.F. Rende-. according to Rl R2 'n P.F. e ment, according to 1. 1-lex. the ex. not
 EMI14.2
 i) CH3 z 'OR 5-CH3, 1,256-257 (DMF) r 70, A g ¯ k)' (Cl13) N OH 5-Cli 1,243-245 (DMF) 95. , / 4 1) 0 N OH 7-CH3 1 232-233 (DMF) '90' '\ # <f. 7 v 1, EN OR 7-CE3 il .255-257 (DMF) 69 .3 - ''. EXAMPLE 5.-
 EMI14.3
 Preparation of 2-morpholino -! - chloro-dihydrothien0-, / * '3,4-d¯7-pyrimidine ... "<,, i / 3 g (0.0125 mole) of 2-morpholino are heated -A-oxy- dihyàrothienoÇ3,4-d foepyrimid'ine and 20 ml of phos- oxychloride: phore for 2 hours at reflux.

   A clear z solution is obtained. The excess phosphorus oxyc1Aoride is removed by dis-. ,, / vacuum filiation, the viscous residue is treated with water.
 EMI14.4
 ice ... its' fold is adjusted to 8 with 2N caustic soda lye and the residue is extracted with chloroform. After removal of the chloroform, a yellow crystalline substance remains.
 EMI14.5
 



  The 2.F. 162-163 (D14F). The yield 2 g (62% of theory) ... Analysis of ClOH12C1NOS (25?, 75) gives: by calculation C 46.60 H 4.69 Cl = 13.76 we find C 46.47 H 4 , 83 Ci? 13.65.



   By the same process, one can obtain. the following compounds, which have the general formula:
 EMI14.6
 

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      . Rende- R R1 R2 n P.F. in 00 ment -i%
 EMI15.1
 a) 0 ±. ci - 0 117-119 (ethanol), 69,. , has OH ". ' . i - '0 117-119 (ethanol. 69,' 0: b) 'CN Cl -' 0 l10hl12 (ethanol) 75 c) CN ICI 0 111-113 (ethanol) t 90 d) OH.3-NN ci -, 9 ,. a.33-135 '(ethanol) 87. fez' lez "" 1. ..JI e) CH3NH Cl - 0 190-191 (ethanol) 54 '¯ f) (CE3) 2 N. Cl 0 111-113 (ethanol) 61 ¯ g) EC 3.

   Cl - 0, 70-72 (methanci) 62 h) EC30 ci - '.f ¯] j 84-35 (methanol) 57 I i) 0 x Cl 5-EC 1 126 (ethanol) 81 k) <: N Cl 5-n-C3H7 1 bzz4 (ethanol) 66 1) CE ci 5-CH3 1 110-111 (ethanol) 68 m) (CH3) 2N Cl 5-CH3 1 58-59 (ethanol). 79, ,,. . n) (CH.3) "2N Cl 5.4nC, H7 1 45-46 (methanol) 47" <, o) CH3 Cl 5-n-C3I 1 30-32 (methanol) 59 ', <.., ¯> P) C6E5 z Cl 5-CH3 1 34-36 (ethanol '63 1' '. \. Q) 0- 1, Cl 7-Cli 1 .94-95 (methanol), g4, ",.'; I, x) D .. Cl 7-EC 1 80-81 (methanol) 75., '"",') "'##. '' 1P) 6H; .. Cl - 0 144-145 (eti1ari01) ..



  ..! \ 1 "

 <Desc / Clms Page number 16>

 EXAMPLE 6.-
 EMI16.1
 Preparation of 2,4-.dimorpholino-dihydroth.eno- -,. ') 3., 4-d, 7-pyrimidine. ,. r .., 5.15 g are heated to reflux (tank temperature 150). (0.02 mol) of 2-moxphol3.no - / - chloro-dihydrothieno3, ld "pyri = z midine and 30 ml of morpholine for .4 hours. During cooling, the reaction product separates from the mixture. clear solution by crystallization, this product being filtered off and then washed with ether to give white crystals, the mp = 191-193 (ethanol), yielding 4.7 g (76% of theory).

   Analysis
 EMI16.2
 of C1H20N02S (30g, d, .l.) gives: by calculation: C. = 54.52 E = 6.54 N m 18., 17 we find: C = 5t, 60 H = 6.82 N = 18, 25 EXAMPLE.?.-
Preparation of 2-morpholino-4-benzylamino-
 EMI16.3
 dihydroth3eno3, .- d) pyrimidine.



  Z g (0.02 mol) of 2-ntorpholino-4-chloro- \ 'dihydrothibno3, h-d, pyr, im3dine and 50 ml of benzylamine are heated during the course.



  5 hours at 1500 (bath temperature) and a solution is obtained. Claire. After cooling, the reaction mixture is poured into water, the precipitated product is filtered off and washed with water. White crystals are obtained. The P.F. =
 EMI16.4
 .. 168-170 (ethanol). Yield = 4.1 g (62% of theory). ':'
 EMI16.5
 Analysis of C17H20N08 (328.45) gives: J by calculation :, C = 62.17 E = 6, read N = 17.06 <I'llà., We find C = 62.20 H = 6.35 N = 17.18
 EMI16.6
 EXEMPLF, 8. -.



  Preparation of 2-morpholino-4- (2-phenyl-1-methyl) - z '.



  ; Ethylaniino-dihydrothieno ± 3,4-d, 7-pyrimidïne.



  5.14 g (0.02 mole) of 2-morpholino-4-chloro-) dihydrothiênoC3, / - d -; ... pyrimid3ne and 30 ml of 2-amino-1-phenyl-w propane are heated for 2, 5 hours at 150 (bath temperature). After cooling, the clear reaction solution is treated,

 <Desc / Clms Page number 17>

 cooling to -10 with aqueous methanol and scraping the sides of the vessel with a glass rod. The product which separates is drained and washed with a little ice-cold methanol. We' . gets white crystals. M.P. 13-132 (ethanol.) Yield 3.5 g (49%, of theory). Analysis of C19H24N4OS (356.50) gives: by calculation: C = 64.01 H = 6.79 N = 15.72 we find C = 64.20 H 6.92 N = 15.84.



   EXAMPLE 9.-
Preparation of 2-morpholino-4-amino-dihydrothieno- [3,4-d] -pyrimidine.



   5.14 g (0.02 mole) of 2-morpholino-4-chloro-dihydrothieno [3,4-d] -pyrimidine and 60 ml of condensed ammonia are heated in a bomb for 5 hours at 120 (bath temperature). ) ,.



     After cooling to room temperature, the excess ammonia is blown off, the crystallized residue is suitably triturated with water and filtered off. White crystals are obtained. M.p. 173-174 (ethanol). Yield = 3.0 g (62% of theory). Analysis of C10H14N4OS (238.32) gives: by calculation: C 50.40 H 5.92 N 23.51. we find C = 50.30 H = 6.05 N 23.39.



   By the processes described in Examples 6 to 9, the following basic substituted dihydrothieno [3,4-d] pyrimidines can be obtained, which have the general formula:
 EMI17.1
 

 <Desc / Clms Page number 18>

   R R R2 n p.F. in C Rende- Prepament re- en% lon l '
 EMI18.1
 a) on, / 'N -' 139-14.0 (acetate '## "S ## / djethyl) b) 0 EN 0 186-188 (ethanol) 59 z 6 c); 0; --- T 0 / - - \ N 0 .165-166 (ethanol) 56 6 CH.



  . ) '. '(odl,. 0 165-166, (ëthazoi). 73'. 6. bzz e) fN 'oc:> - 0 136-138 (methanol) 50' "'6' <". o 0 N - z 111-112 (ethanol 45 A v 6, 1n .'iv -J \ # z,? 0%) 0 CE 3 '¯'.



  , "±> '' 0 ± ±, '0 1.72.a, .73 (ethaaol) 52 6 hi.,' L - '0 z4 (ethanoi) 63; 6 i) [11)' \ '157-159 ( methanol) zk); # # 123-125 (ethanol) 6 CN 0 123-125 (et4anol) 69 6 7.) CH3N \ .. IN <. N - 0 108-109 (ethanol) 71 '';, 6 m ) CH3NN. 0 / - \ N 0 141-142 (48 'l' .S ## ethyl acetate)

 <Desc / Clms Page number 19>

   R. R2 n P. F in C Rende-, Preparation re- 'in%' Ion 111 ex.
 EMI19.1
 



  . a) "CH3N N CH3NV N - or 123-125 (ethanol) bzz 6 o) CH3NH 0 - 0 215-216 (ethanol) 53 'f'" - '.



  '0N - 0 $ 15 -160 (ethyl acetate 61 i. 3 2 3) 2N 0) (OE3) 2OEN] l 0N - 0 98-101 (ethanol) bzz 6 Q) (0E3) zCHNE, 0 "' 'N' - 98-ethanol ion) '1 j' l, / ', r) 0 N NE 0 147-148 (ethanol), 58 7 .., 4 ####',,, j 0 \ NE 0 , r.2-203 (butanol) 63 \ ¯¯ / '.1;;, #, ¯, i .., t) 0- N / CHZNH - 0' 168-170 (ethanol) 53. N / CH2CgzNS- 0 117-118 (methanol) 79 8 µ ", /" / ## \ === / .. <, j,>; v) 0N CHpS (#) m- 0 130-132 (methanol) ber. .1 ; 11 ./. 1; ', j / j' '2 @ 4E methanol) 4.' '¯.l', '.' '- (/ N \\ c¯ /' "2. '134-135 (ethanol) 42' 'x>. (/ N -CHNCH. -0 113-115 (methanol) 59 81, / Ô /> 1. , y) 4N CH2N8-0138-1.40 (39 "" / "7lllll methanol].



  3 9014 ... ;;. , µ. l, tj '! . N / cH2rlH .. - 0 151-152 (ethanol) 43 7, ',; ",; bzz

 <Desc / Clms Page number 20>

 
 EMI20.1
 R "., / R1 R2 n '".,. * 'l;. 1'. ' 18. ".'1 ':'" ilÀÎ / "1µEl / '' '"': '' .. "i.:,). ' 'en lon.1 "" "T'" .. = ".." ',;. " ex. "
 EMI20.2
 aa) flN 'zN ..; . .: p w l? 3-171 (ethanol), '62 ";' '-:;., 9 "0 aa) H2 N. -. ': 017: 3-174 (1), 2,: i, :: M / 9ri: zea ¯. ¯; ' , i "",: "> ':.":': N:,:. ::; ',,; bb) 0011 'CR3! IH. ¯ - 0 199-201 v (ethanol3.) 51, x .vr: '. ",. 9.:" 'bob) 0 \ çy 199' ^ Js.e, ifi1 ",, a:, 5.4], i ce) vï. 1 .C NH o - 0. 163-165 '(ethariol) ., k6 '.. y =.' ": '' v.7,4:,.



  1.J .. 3; 163-, 65 1. '' 'g,' '-', "¯Q'É" h ;; (l '' hÎoÎ., 'f ../## v. .1z¯z33;. (th'oz)' - 5y. 'zy'rM-;'? '' '; do) 0 c E NE ij2-làÙ ..). lilfiifi $' ill '/. ī #;.,.), j) 11¯ ## ... -,,,. ,,, 1;, '.., ce) 0 \' l (CE 3) 2C "Nn - 0 1 $ 9-190, a (é .thânol,; ';, ¯' .y, y: x; 9 : ;; '.; ee).' --- tAq (CH: 3) 2CHNR '' -o ..; 'S9-190,. (ethanOlr? A'. ':.': A, ': r- ?}, ', @e ::' '"', ..,; '; j';:; ::: <. ',. {L 138-139.

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  CI3 fijf. '...,. vr ',' '' ''; l ",.,:, â '^ 1L,;,. # J:, H;,, .y ,." , A'.i ...- 7.; ("YV t¯, si 3'lzl t, C 3 H 7 NE" .0 136 (ethanol), ", '' 3 t ',:, i,' "'l} j X7" 1]:. ". i' ..." .. 'l "E" J' a ".. j. 1 I J '.' 'i,',;. '' r '4T .:)'. i 3, i) 'i)', '' '"..l's' ',:' y 'I'., '..,. 54à, f; 146 147' .'i ''. ''., , - '. ,,' i ^ '^; lk'J' oo) 0. (C $) 2 ',,,,, -0 146-147 (ethanni) 47 l' '1.



  00) \ # '\, (CB: 3) 2'. '' O. 146..147 (metharml) 47 ;;: <">," Cf. '.' ... ¯y, "'k, j ::' -,.,:;!:,;: 11 '(";' ::

 <Desc / Clms Page number 21>

 
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 R E R2 n M.P. in 00. Rende- Prepa R2 P.F. ment re seen% lon 1 ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ex.
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 pp) 0 'yN (CH3) 2 CHCH2NH 0 147.1 + 8 (methanol) 41 "<CE qq) 0N (cH3) 2cH (Ca2) 2NH - o, 108-109 (ethanol) 62 z 7 CE rr) ol- \ N (CO5) 0 - 0 94-96 (ethanor 36 9 \ ## / '.52 70%) CE3 9 ss) (cH3) 2crrH 0 112-113 (ether.) 51 9 tt) / N (CR3) 2 -caciie - 0 14.7-1-48 (methanol) 53. uu) --- r 1 (CH3) 2CH (CH2) 2NH '- 0 141-142 (methanol) 38 6, "' <,, ¯.

   HN 0 198-200 (acetate 81 '9. 2 ethyl)' ww) CN (cH3) 2c $ cHZNH - 0 139-141 (ether) 29 6 xx) (CH3 2Ci (CH2) 2NH - 0 135-136 (ethanol 31'- 7 '## ..a.70%) yy) fox (C2H5) zN - 0 75-76 (water / 52 91 - ##' 3 ethansl) zz) CE31 (r - \ N CH3NH 0 142 -144 (ether) y 40. G ab) CE C3H, NH - 0 133-134 (ring- 32 7 3 "7 hexane) ac) CEN, ¯¯¯, N (OR 3) 2CHNE - z0 130-131 ( ether) 69 '9 ad) CH3N 2 N 0 143-144 (ethanol) 73, 9 -

 <Desc / Clms Page number 22>

 
 EMI22.1
 R1 R2 n P. P. in oc, Rende-. Preparation% ion. 1.1
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 .................###ex .. ,,, - ',;
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 axis); 204-206 (ethanol), 7. r,. , -, .. i 9, at ") CZ13Im (CB3) 2N 0 208-210 thanoi) 63,. .r. 9" y .., 04) (H3) 2ra CH31VH - 0 118-120.

   (ethanol), 48 '.'-;' . 9.;. Ï, ',; t \ g), (Cn3) 21 CH3 118-120, '\ - ..,;. ah) (CIi3) 2N ', (CH3) 2CBN - 0 12: i124 (ethe):,:,' ,, 45 ,,, 9; ', .- 1', "",: '",,:; ,, 5, r. '; 6r.t;' A, 'e ,.:' .A '1 ,. ni) (CR3) 2N (CH3) 2N. 0 119-121- (ëthMol) 7. / bzz t7N IOCH2CHZNH - Ol65-166 (ethanol) -; y 57 . ' 'I.,: Iv' q.,; ', .Ai ON (HOCH2CH2) 2N - 0153-l (thanol) .31-.' '..' ..7: "##!) !!! 'r . '/.;.;. , i 's! s) 0 <N OCR2CR2NCR3 - Ol65-167 (ëtha.nol) 51' '.' 7 '0 il HOCH2CH2NC2H - 0 1, l.0-llf, 2 (ethtnol) ..56V -,' ", 'I-,. 6y- .'I t'. Np) 0." N. HOCH2CH2NC / .H9 '-' 0 108-110 (acetate- .3s, ::: "" ,,, :: 7 ',',:, "" :::,;,.; ## ethyl / ether .- "- .. ,, ..-''-' ':'; ': (/. petroleum) ap) 0. HOCB2CH2NH 0151-152 (acetone) 37' - 7 .- '.;!' ., ', :( o ".,' 4: ', .., i4.



  ...,) oÇ)! I '(EOCE, 2CE2ê 0 113-11.4' (aoetone); 42L ::,. - "** 3 't', ',';} ': ,, /': f . "t:; i: J;. <'', ': -. ar) QN' HOCH; GCB2NCH3 - Q 1.13-Ll. (methanol) w39 Y ") i:, ::, a 6 'Y \' H3 .... - '., -"' .- '"'.: '.'...;' .- .; . ' ":) ;,

 <Desc / Clms Page number 23>

 
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 - R2 n P.F. in OC ÎÀ (thereÎ17É 'R1 ment according to - in% the ex. -]
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 as) 0 HOCH2CH2NC2H - 0 105-106 (methanol) .tu.



  , 3 ',, h at) EN HOCH2CHZNH 0 158-160 (methanol) z' 7 au) 1 tL ......... // N (HOCH2CH2) N, - 0 171 (m4 1tha-nol) 29 av) EN HOCH2Cf32NCH3 - 0 159-160 (methanol) 43 aw) OEN 80CTCHNCH - 0 136 (methanol) 33 6 N 'HOCFiCA'NCH9' - 0: 1. (mîthantl) T ay) 3c / * aocx 2 ca, 2 = z '1-19-laiD zïtbamil 48 41 "3Ô (EoCE2CE2) 2U 0 1 el-145 a'cft & te 41, b) CFI3 N Rocli2cil2ilOO5 0 115 (atêtatt ; - / bd) (CE 3) 2u UoCR2OE 2NCH 3 0 1S4-1 (ithanoi) 3S bd) (OR 3) 21; EocH2cE 2 "C P." 5 - 0 102 <03, t + *> m1) 43 il bf) (CE -1) 2-l 'NOCH2GHNCN - 0 104 (atÎ% Ute' ai bg) 0 \ ¯¯.IN (C) 2N C) r 0 88 (x4th & nW 41,, j bh) CX CE 30 ( cli2 3n - o, (x4thm4 IIY7 'f

 <Desc / Clms Page number 24>

   R R1 R2 n P.

   F. in C Return- Previously prepared in% dement lon '11 and
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 1 128-129 o / ## \ NoN - 5-CH. 128-129, bi) (methanol) (methanol) 'CH bit) o0 "-' 0 '5-cae 1 133 - 64 7 (methanol) iÏ) CI S-CH -141 ¯1' D '' J" 3 (Lé4tohanoi) bm) Ci 'N! -n, 111-IM 57 (petroleum ether)). ". / N 71 7 CEL É7 Speech) r. Bo) '' 0 '13' 180-192 7 (ethyl- 'glycol)' 'G)" 7-CE 1 164-165.



  7 "jazz (ethanol DM?) '" 7-111 111-112 vzw4, bq) liN 0ÇµY 7-Cx> (methanol br) M 9. CN methanol 64 5 thenol 70% 8 c "3 <, Î / Îi $ µÀli) 1 J './ bt) \ 5-e ëoi 17 bu) \' CSN 5.09 1, 96-97 bu.) '3'? " '' 3'ô '' 3 <p59 j. 'é% Polé

 <Desc / Clms Page number 25>

 
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 R n P.F. in OC Yield- Prepalment re in% according to 1 ex
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 bv) (CH3) 2N. 0 N S-n-c3a7 69-70 43 t # \ # / '37 (hexane) ¯, ', bw) o N NE 5-CH. 1 .o3.-io, .. s5 7 \ ¯ / \ ¯¯ / (petroleum ether) bx l '9' 5-CH 1 193-: Lg. 4 66 7 \ ¯¯ / N == / ( ethanol) 0 2 3) i (EnEl 82 80%;.



  (CH3) 2N NE '3. 1 117-118 43 7 bz) (cri3) v .-. J ether petroleum) pet> goose). ,. ¯ .¯ cd) (CH) -NE 5-CH 144-145 .1 ,, y ,, '7 cd) 3 2 5-CH, (gasoline) ce) 0 (C2H5' 172-173 55 ', t methanol and) </ N E2N 5-CR3 1 174-175 75 9 S¯¯ / (ethanol) g) 0 \ - / bzz 5-CH3 (ethanol) eh) 0 1 (CH3) 2CEM 5-CE3 1 115- 1.6, "" ': 53 bzz OC (methanol) ci)' N 'CHZ CHCH2NH 5-CH3 1112-113,. b9 7 w --- / 3 (ethanol ck) --- / (CH3) 2CHNH 7-CE3 1 165-166 35 9 (ce3) 2 (ethanol)

 <Desc / Clms Page number 26>

    R R1 R2 n M.P. in C Yield- Preparation according to% ex
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 cl j C N '. "(CH 3) 2N 5-CH;. 1109-110 58 '9 \ ## / 3'2. 3 (ethMol). Cm)' ON (CI13) zCHNH, - 0153-155, 49, 9. ' ,! ## y.

   (ethan 01) en) 'ON, CH2 = CH-CH2NH' t, 0 138-139. ¯; , 33. . 7 1 (petroleum ether) Co) D C2H; NH 7-CH. 1129-130 'f 6' <## / (ethanol) a, cp) CN 'C3H7NH 7-CE3 1122-123,' .. Y,.; 9. ' L., / '01 3 "7 (methanol) Cq) CN (CE OHM 7-CE 1 110-111; 35 9 EN 3) 2 (methanol / ': (methanol / .7 E 2 0) cr) H2N or ) CH.N "N 'HN 0 159-160 58. 9 \ .- IN E2N, (ethanol),., As). CH3ir. C2H5NH. - 0 133-134. 39. - 9 '--- / 1 (cyclohe-xane) and) CH Î C IH9NH - 0112-113 52 7.



  3 \ ## (petroleum ether); eu) CH3N N (CH3) 2CHCH2NH 0 130-131 7o / '; .7,' .., / (petroleum ether) cv) cile N CE 3) 2CE (CE2) 2NE 085-87 (ether , l2, f.,,,., 7 'f ..' petroleum) J. cw) H'2 - 'N CB2 = CHCB2NR - 0109-110', '48 ,, ''., 7 "'/' 3 \ ¯¯ / (ether of .-., -.). i ', petroleum): -., 'f, -. ##.. 1 ex) N C3 $, rNH 5-CE 3 78-79, 9 2l,:.:, c.) J' - 'C, 5- CH, (gasoline), cy) (CH,) 2N CH, NR 5-CH, 111-112 '' 30 '.', "'9'. ' . cy) in NE petroleum) 1 (6111-112 30 petroleum),, .. cz) (EC 3) 2 (CH ':!) 2N 5-EC 1 81-g2' "19 '.9' ', petroleum) 1

 <Desc / Clms Page number 27>

 
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 Ri R2 'n M.P. in C Yield- Preparation in% according to ex.
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  .de) ci ROCE 2 OE2NR 5-CE3 79 (water) 69 7, df). 0 / ---%. N HOCH2CH2NCH3 5-CH3 1 95-96 (water / 35 ¯, '/ de) CR3Nr HOCHZCH2NCH3, - (methanol) 41 /'. dh) CH3 HOCH2CH2NCH9. - ethyl) e-, di) I t ..,. vo // 1 (CH3) 2N (CH2) 3NH - 0 84-85 (essenbzz 7.dk) CH3; (g3). 2N (CHZ) NH - 0 95-96 (bzz ether .. -.7 lH "3, r (.51 '##'. Petroleum ether) EC petroleum),,", fifl ,,, <, dm) (CH3) 2N 0 N? '- C'H3 z 6 (etha-' 47 7; l '', j nol) dn) (EC g2N, 7-Ci 1 135-1 36 (ethe- 65. '9: y.- 'nol), l iç]> ,,) ", do) (at (CH3) 2cxNH 7-EC 1 71-72 (hexane) z:', 9,,

 <Desc / Clms Page number 28>

 
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 EXAMPLE 10¯. -. .¯. '"" \. "''". ' , - '. ""' '' '\' * - 't' .-. '' '' .. ';' Jti) AM'U * JjF <J-U. * ".. '', y, ¯ '- ..;, .J.'.



  Preparation of 2- (N-methyl.piperazino) -h.-t hydrochloride; Y 'morpholino-dihydrot7nièno, C3 ,, - dL% -pYr mid'i, rie ..': 'l. "; .... J¯" 1. bzz adds 1., 6 (0.005 mule 2- (N-methylpier'àaizino) '@ 0n adds 1.6 ($ 000 mole) of 2- (N-mthylpiperazino) - 4-morpholino-àihydnothieno 3,., -. of -pyrimidine, dissolved in: 50 ml of absolute ethyl acetate, of an ethereal solution of acid,: ..:;: ..; hydrochloric until the solution becomes acidic on 'w ; 'v' ''
 EMI28.2
 Congo red. The precipitated hydrochloride is drained and then washed.
 EMI28.3
 with a little absolute ethyl acetate. We obtain crystals, y'Ar white. M.p. 2690 (ethanol a.bs.). The yield le4 g: /.); ; ('ïF3 of the theory). Analysis of C5H2CIN50 (357.93) gives 7 ': by calculation:.

   C 50.34 E * 6.76 N 9.91, r ''. '"We find C = 50.10 H 6, 89 N = 9.7.4,':;,
 EMI28.4
 The following salts, having the general formula:.
 EMI28.5
 The following se.s, having for 1 general form: .. '; ..;,; t 'y,' ,,,,. -s = ....., ..
 EMI28.6
 
 EMI28.7
 are obtained in the same way .. '-'.'.-.' '"...' '/.'. ''" "" "':' 1,1 ':;';,..,, ..; ..:, '.': a ''], l, '.. l'; " i], ji "1 l'Î /] ii" "± f, 'g./¯='¯(Il? I; r," ,.'; i., '"'.,;. t., Y..Vr't.it, 'rs, ,, 1;

 <Desc / Clms Page number 29>

 
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 "b. ¯¯¯¯¯ ###### RR. '"' "2 he PF en ment en ment in ** JL ¯¯. CaCH NH. 5 nC 220-221 (ethanol) - 35 9 '- -. / (CH3) b) CB3Nr- "H (ChCBNB 218-220 -e) Eci b CH3NN (CH3) zCHNH y ', 5: -CH3 (ethyl acetate) 36 BCl c) CH3N -' \, N (CH3) ZCH1.BZNH 5-CH3 1,259,260 hul, ##.

   C4H-O 5-CH3 -.1 z (isopropanol) 39 nci d) CB3nH C40 5-C,;.; 1 21.0 (isopropanoJ.) E) CH3 U 5-nC 3 H 7 1 179-180 (gasoline ) .7 1IC1 3

 <Desc / Clms Page number 30>

 
 EMI30.1
 EXAMPLE 11 Preparation of 2-morpholino -.- hydrazino-dihydrothieno a4-J "p'Yr.midine 4.0 g (0.0155 mole) of 2-morpholino-4-chloro-1u dihydrothieno (.400 mole) are dissolved. fl-pyrimidine in 300 ml of absolute alcohol. After addition of 30 ml of 80% hydrazine hydrate, the mixture is heated for 4) ./) hours at reflux. The desired substance crystallizes from the clear solution. and after washing with ethanol, is of analytical purity.



  The M.P. = 218-22000. The yield is 2.2 g (56% of theory). From ana-, '' 'lysis of C 10 to 15 N 5 OS (253.34) gives:, bzz by calculation. . C 47.41 E 5.97 N = 27.65 '].' /> 'We find C = 47.55 E 6.12 N = 27.80. ! - '' In an analogous manner, the following compounds can be obtained;
 EMI30.2
 fronts:
 EMI30.3
 a) 2-pyrrolidino-4-ydxazino-dihydrothienof ", 4 pyxim3dine having for PF 219-2210; bj, 2-morpholino-l.-phnylhydrazino-dihydxothino" ,,, - pyri- '<' midine having for Mp 19? -199 (ethanol); c) 2- (N-methylpiprazino) -1-hydrszino-dihydroth, eno, 3,4 - pyr.-, midin having m.p. 215-217 (ethanol).



  , EXE-IPLEJL2 Preparation of 2-morpholino-4-cthoxy-dihydro- 'thieno3,4-.â7-pyridine.



  To a solution of 0.4 g (9.17 mol) of sodium in 100 ml - of absolute ethanol is added 4.0 g (0.0155 mol) of 2-morpholino-4-chloro-dihydrothieno ± 3 ') 4- @ -pyrimidine and heated for 3 hours at reflux. The product, which on cooling becomes crystallized, is wrung out and washed thoroughly with /> /] water. White crystals are obtained, the 'P.F. 121. (Ethanol). ' .; Yield = 2.8 g (theoretical 689b). Analysis of C 12 E 17 N 0 2 s (267.36) gives: bzz by calculation: C = 53.91 H 6.41 N = 15,? 2 we find: C 54.05 H 6) 54. N .- = 15.60. '. ¯. , * ', The dihydrothieno C - ,, 4-d¯7 pyrimidines, having the formula ") the general j: ,,

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 EMI31.1
 are obtained in an analogous manner.



   Ri R2 n P. F. in 00. Yield
 EMI31.2
 a) o'0N;: C5H50CH2CH20 - 0 98-99 (methanol) 7.



  '':, 'b)' OQN (CH3) é'CH2C20. - 0 90-91 (methanol) 63 ':: 1' '1 c) 0'N C2H; 0 112-114 (acetone)' 57 ', g-' 3 ± zEo -. , o i12-114 (acetone) K 57 '. /), "e1),, CN CH: 3 'o 130-132 (3J'ethanol) 67 4.' e) D C2H50 '- 0 109-111 (ethanol)' 64 'jj -,' '/,.



  / ##, \,. f) CH3'N, CH30 - o Sf1 "5-116 (methanol) 47 '7:' 'CH3 N 2H; 0 90-92 (ether) 54., .4," \ cH3o (thanol) I.: 4 ... 1 h) Q CH "'2 0. 0 147-148 (ethanol)' <56;, ') gµj' \ / ...) ... '\; i), ON (CH3) 2CH0 0 142-143 (ethol), ". 7 ;; , C ',';> 'f': k) CN (CH3) 2CHCH20 - 0 77-78 (acetate of 36 '. 3 r ..



  ## thyle),.



  1) "" rN OH2 = CHCH20 - 0107-108 (40 1 ethanol (Î'i '' ## 90),> '.'h'-': '' bzz ". 0 N C2H, O 5-CH . 1118-119 (Ù '29 v' n 'n) Ci N (CH'2) 2CHO. 5-CH3 1 117-118 (methanol,' ,, 6, r;, s. ## ", r. 4f? J. O) ¯ C QP (<ex) zcx0 7-cx 8q-89 é * anoi> 58, 'j j. /, Jj 0) r'1l (CH3) 2CBO 7-C3 l 88-89 ( ethanol). "58'- '<#####, \' -!} .'- / t (EC) OEo 85-86 (methanol t" "" 1r; ,, 1p) N (CH'2) 2CBO - 0 85-86 (ethanol at '! 39: ,, (,. i ..' ## 90). ','; 1 '.



  . .. ,, 't "" ";" u q) j (EC) 2 2 67-68 (acetate' 36 ':;) ;: i t 1; "1! ## / 3'2 2 - ethyl) .... ', -;

 <Desc / Clms Page number 32>

 
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 renders:. R. z. R2 P.F: -7 "'Îi" 11' /. ' 'o.;'. ; / d? $ Rende 2 '.y,, ment ¯, in a ,.
 EMI32.2
 



  . f3Ô. CO l1 ... (petroleum ether),. ÎÎ..I 'CE li \ 37 ... to) CEON 2 = CHCH20' .. 0. É7-88 (ethlrÎ'Ée at weather1Eil. / É "± 9. ',? l"' 1 "t) CH: l N +5 ..., .5-CE 1 93-94. Î" 1 * ') ; . *. "39:., \ :: 'u).' CN 02H50 '7-cH :; l,, O-61 (ethanol),:. ::: ","}) ::: / Ji; ..' X '' * # * '-. "-" v ) (CH:;) 2N: '. CEO' ',' 5.-CE 1 79-80 (80% ethanol) tt, :: i ;;? 46't <; 2 ', -. -.



  '(CE 2 N 02H50 "7-CH .1'49-50 (ethanol) 53 /' .x) CE NN C4H90 'k (gasoline)' l" til 7) CH3NR C050 0 140-141 -, - ' - '' - 'i.



  . - z) (CH3) 0, .. C H 0 ". 0; 87-89: (ethanol)., p: ,, ',, / ,;' h;,; 6 ',,' h '"' '

 <Desc / Clms Page number 33>

 
 EMI33.1
 xau.



  EXAMPLE 13.- "Preparation of 2-morpholino-1-mercapto-dihydro- .thléno'3,4-d¯7-pyrimidine.: '. N f ...; ..



  7.2 g (0.03 mole) of 2-morpholino-4-oxy-bzz dlhydrothidiior3,4-dj-pyrimidine, 6.7 g (0.033 mole) of phosphorus pentulfide and 150 ml of pyridine are heated for 3 hours at
120 (bath temperature). The hot reaction solution is poured into 150 ml of water. This mixture is heated for 2 hours in a steam bath and then concentrated to a volume of
50 ml. The precipitated yellow crystals are drained and washed several times with water. M.P. = 207-209 (butanol). The yield
 EMI33.2
 6.0 g (78% of theory). Analysis of C10H13N30S2 (255.37) gives: 'by calculation: C = 47.03 E = 5 $ 13 8 = 25.11, <A ,,"'>. We find: C I6.91. H = 5 !? 5 3 = 24.98.



  ] EXEMPM: .1.- y,,:.



  Preparation of 2-morpholino-4-methylmercaptodihydro- ''. = Thieno, "3,1-> pYr, midine ..



  A strongly stirred solution of 2.55 g (0.01 mol) of 2-morphol, no-. mercapto-dihydroth.éno "3, .- d."% - pyr3midine in 40 ml of 2N potassium hydroxide is added dropwise at 5 ° C. with 10 g (0.7 mole) of methyl iodide. We get immediate. diatement a crystalline product. The reaction mixture is slowly heated to 50, is filtered off while still hot, and the crisps.
 EMI33.3
 rates formed are washed with water. M.p. = 163-164 "(6'hanol) ',' Yield 1.8 g (67% of theory).

   Analysis of C11H15N30S2 (269.40) gives: by calculation: C 49.04 H = 5.61 N = 15.60
 EMI33.4
 we find: C = 49.20 H = 5.75 N = 15.47. EXAMPLE 15.-
 EMI33.5
 Preparation of 2-zethyl-4-morpholino-dihydro- 'thieno3 ,, - dJ-pyrimidine.

 <Desc / Clms Page number 34>

 
 EMI34.1
 



  2.1 g (0.011 mole) of 2-methyl-1-chloro- '', '), ¯¯ dihydroth.éno3, - d) .pyr3midine are dissolved in 6 ml of morpholine and one, w ,,, heated for four hours at reflux (bath temperature = '' (= fj <7.



  1500). After cooling, the reaction mixture is treated with water, the crystalline product separated off is filtered off with suction and washed several times with water. The P.P .: 9 12312t '. , .. '>,, Ù. , s,; (acetone). Yield = 5 g (56% of theory). , Analysis', ¯ '' 1, [/. of CllEl5N208 (237.33) gives: bzz, q j,, <. ¯ j by calculation: C = 55.67 H 6.37 N = 17, 71 ',' l -,. 1.,. > 'we find:

   VS ? 55.60H '= 6.33 17.95.'. ' i; ./.- '\ - found 55, p6O 6j.33 17j.95' The following dihydrothienoz 3.4-d, 7 -pyr lmidines having t, for general formula: ¯.,:; ", ,,," j '<',. > i ,,: ', ..'>, =, 4. 1 <',,' i,. , '>, yF;' V j, '",' ¯ ',. r 9':
 EMI34.2
 
 EMI34.3
 are obtained as follows: '..'. ' ..., 8endÉ '
 EMI34.4
 .Rende-
 EMI34.5
 R .Ri R2 n P.F., in 00 '.ment -' l. 2? * ,, 5 ,: <"Î,].]?,
 EMI34.6
 a) CH- 3 ¯, 0 118-119. / '38 3 (ethyl acetate) b) EC 3 H2N 0 235-236 (dioxane) 44 ,, $' 'f, c) EC 3 CHZ = CHCH2NH. 0 86-87 (ether). ;, ', h A., -4 z, 5', ..a 'd) CE 3 (CH3) 2CHNH 5-n-C3H.?, 137-138' (ether of. 83 Y:, '. l oil). e) C6'H5 0 N. . 0 168-169 (ethanol), 1o r: 'i b 1 79 ¯t t 4 YS e> C6E5 Cli 168-169', <'L. n GA f) C6H.

   ON 0 169-170 <ethanol>, 11; / 61, /., 1 '/' g) c6R5 0 N 5-CE 1 z, 120-121 {ethanol) I .., ¯.e311, rv, '

 <Desc / Clms Page number 35>

   EXAMPLE 16.-,
Preparation of 2-phenyl-4-ethoxy-dihydrothieno-
 EMI35.1
 / * '3,4-d¯7-pyrimidine.



  4 g (0.016 mol) of 2-phenyl-4-chloro-dihydro-'thieno3, I-d,? - pyrmidine are added to an ethanol solution of 0.37 g (0.016 g-atom) of sodium. The mixture is heated for two hours at reflux and then the solvent is removed. The residue is triturated with water and is filtered off. M.P. 115-116 (ethanol). Make it-
 EMI35.2
 ment = 1.8 g. (l / 4% of theory). The analysis of C H N OS (258.34) gives: by calculation: C 65) la H 5.46 N la, 85
 EMI35.3
 we find: C = 65.20 H = 5.59 N 11.01. .. ,, lj '
In an analogous manner, the 2,3-di-
 EMI35.4
 methoxy-dihydrothiêno3, .- d,.% - pyrimid.ne from 2-; 'methoxy ..- chZoro-dihydrothieno, 3, h.', '- pyrimidines and sodium methylate. M.p. 134-135 (ethanol).



   Below, we give some Drossese phar-
 EMI35.5
 macological d3hydr6thiéno3, h-d-pyrimidine which are the subject of the invention, these tests having been carried out by the following methods.
 EMI35.6
 1. E. eard effect, ovascu7.aire .. -. "'. H' a) The dilating effect of the coronaries was determined by the method
 EMI35.7
 de according to Eckenhoff, JEi3afkenschiel, JH and Landmesser, C * M, "# 1 (> (to. J. Physiol. vol- 148, page 582p 194). For this purpose we have measured,) in dogs, whose thorax was opened, blood flow through the left descending coronary artery using the Bubble-Flow meter. The test substances were administered.
 EMI35.8
 by intracoronal route.

   As reference substances, papayerine and N- '- hényl- ro 1- were used. 2 '-1 1-d3 hé. -I' propyl- (3) -aminee An effect greater than that obtained was observed; with the known products with compounds described in Examples 6), 9 az) and 9 cm).



   'b) Blood circulation to the extremities was recorded at

 <Desc / Clms Page number 36>

 the artery of the leg in dogs in situ having undergone
 EMI36.1
 chloralose-urethane narcosis using a rotameter and "1 m" 3.



  ;>, '..>; µ,,, of a polygraph, Grass. The substances to be tested are administered-11-] ¯ F "". very much infra-arterial and intravenous and '' 9; (, Î 1. are compared to papaverine. Papaverine was notable.
 EMI36.2
 The compounds described inter alia in Examples 9 bs) and 9 cx) are higher. c) For tests carried out with dogs and cats subjected to '
 EMI36.3
 Chloralose-urethane narcosis, and with deodorant cats, blood pressure and respiration were recorded.
The compounds are administered intravenously and are compared to papaverine. A notable effect was obtained inter alia with the substance described in Example 9 cm).
 EMI36.4
 



  '2.¯ = ¯¯¯Ztf¯et¯¯s¯é¯dntīf. = The test substances are administered,' ï ;: to mice intraperitoneally, to rats orally and to dogs orally or intravenously. Substances not soluble in water have been suspended
 EMI36.5
 in a tylose mucilage. To judge. of the sedative effect, we <,,, i. 'J,' J has observed the behavior of animals, especially their '.ll, therel & reaction when triggering different reflexes' during
 EMI36.6
 hours following administration. .rli. '' v: The substances described in Examples 9) and 3.2e), a ',,' .: xw are among others particularly effective * 't's,', y "";,; ,,, i j 3t.Ef.fe'diùretiaue ..- bzz
By following the method of F.J.

   Lund and W. Kobinger,
 EMI36.7
 Acta Pharmakol. and 20xikol, I960, 16, pages g97q324, i'on \ a ad- ";;,. vf;,; Minister to rats, orally, 5 ml of a 2% solution
 EMI36.8
 of polyethylene glycol 400 per 100 g of the animal's weight. In . ,. , ";. '<1, at the same time, the animals were administered, by oral parivole, the (] j (substances to be tested. The elimination of more or less sodium, potassium and chlorine ions has The compounds described in Examples 7) and 9 II) have, inter alia, a diuretic effect.

 <Desc / Clms Page number 37>

 
 EMI37.1
 -effect -analizésigun.



   The analgesic effect of the compounds to be tested was determined with mice by the method of Hafner. After having ' . placed a clamp on the tails of animals, those which, during
Next 15 hours showed no pain reaction
 EMI37.2
 were considered to be "pain relievers". Ten animals were used for each dose. The substances were administered interperitoneally. The compound described in Example 15 had, inter alia, an analgesic effect.



   Below are given some examples of pharmaceutical formulations in which enter, as active substance,
 EMI37.3
 some of the compounds are the subject of the invention. The unit dose of the active substances is between 10 and 200 mg and is preferably about 100 mg.



   1.- Tablets containing 100 mg of 2- (N-methylpiperazino) -4-n-
 EMI37.4
 pxopylamino-dihydāothiéno3.-d'-pyrimidine.
1 tablet contains:
 EMI37.5
 
<tb>
<tb> .. <SEP> active <SEP> substance <SEP> 100.0 <SEP> mg
<tb> <SEP> calcium <SEP> phosphate <SEP> dry. <SEP> 68.0 <SEP> mg
<tb> <SEP> mats <SEP> starch <SEP> 50.0 <SEP> mg
<tb> Pyrrolidone <SEP> from <SEP> polyvinyl <SEP> 10.0 <SEP> mg
<tb> talc <SEP> 10.0 <SEP> mg
<tb> magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 2.0 <SEP> mg
<tb> 240.0 <SEP> mg <SEP>, <SEP>.
<tb>
   manufacturing process.



   The active substance, calcium phosphate, corn starch and polyvinyl pyrrolidone are mixed and granulated with distilled water (for 1000 tablets approximately 50 ml). The sieve has a mesh width of 1.5 mm. Drying takes place at 40.



     -The dried granulate is passed once more through the aforementioned sieve and mixed with talc and magnesium stearate. With the help of the mixture tablets are formed in the press. One tablet weighs 240 mg. The diameter of the punch = 9.0 mm.

 <Desc / Clms Page number 38>

 2. - Ampoules.- The ampoules contain 40 mg of 2- (N-methyl-
 EMI38.1
 piperazino) -4-n-propylamino-d1hydrothieno L314-dpyrimidin. 1 ampoule contains:

   
 EMI38.2
 
<tb>
<tb> active <SEP> substance <SEP> 40.0 <SEP> mg <SEP>
<tb> tartaric <SEP> acid <SEP> 20.0 <SEP> "
<tb> polyethylene glycol <SEP> 600 <SEP> 250.0 <SEP> "
<tb> distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> do <SEP> 2 <SEP> ml <SEP> '
<tb>
 
Manufacturing process.-
Polyethylene glycol 600 is melted and mixed with about the same amount of distilled water. In the mixture heated to 80, the tartaric acid and the active substance are successively dissolved. After cooling to room temperature, the whole is made up to the given volume and is filtered until it is free of particles. floating.



   The product is introduced into white 2 ml ampoules. Sterilization is done for 20 minutes at 120. '
 EMI38.3
 3, - Draées. The dragees contain 75 mg of 2-pyrrolidino-4-isopropylamino-dihydrathieno, C3r, -d ", 7pyrünidine.
1 dragee core contains:
 EMI38.4
 active substance 7,0 mg "". '=
 EMI38.5
 
<tb>
<tb> starch <SEP> from <SEP> pumps <SEP> from <SEP> earth <SEP> 40.0 <SEP> "<SEP>" <SEP>,
<tb> gelatin <SEP> 4.0 <SEP> "<SEP>"
<tb> <SEP> magnesium <SEP> stearate <SEP> 1.0 <SEP> "<SEP>" <SEP>:.
<tb>
 
 EMI38.6
 120.0 mg. '1' ....,. (
 EMI38.7
 Prooôàé of fabricatipn.- ¯, j, ';
The active substance and potato starch;

   are mixed and are granulated, using a 12% aqueous gelatin solution through a sieve having a mesh width of 1 mm. Drying takes place at 40. Magnesium stearate (1 mm sieve) is mixed with the granulate which has been dried and passed again through the 1 mm mesh sieve. The mixture thus obtained is put in the form of tablets. The weight of a tablet
120 mg. The concave punch has a diameter of 7 mm.



   The cores for dragees thus formed are coated,

 <Desc / Clms Page number 39>

 by the known method, an envelope for dragee consisting essentially of sugar and talc. The dragees obtained are. , polished with beeswax. The weight of a dragee = 200 mg
 EMI39.1
 A.- Suiuositories containing 100 mg of 2-pyrrolidinn-isiw propylamino-dihydrothieno '3, -dJ7 "pyï'iBidine. 1 suppository contains:
 EMI39.2
 
<tb>
<tb> Active <SEP> substance <SEP> 100.0 <SEP> mg
<tb> mass <SEP> for <SEP> suppositories <SEP> (e.g. Witepsol
<tb> W <SEP> 45) <SEP> 1600.0 <SEP> "
<tb>
 
 EMI39.3
 1700.6 mg ..,,
 EMI39.4
 Pro. éàé¯4, e, ¯, Dre.En.r¯ation.-
In the mass, melted and cooled to 37, for suppositories is incorporated, while stirring, the finely pulverized active substance.

   The mass is homogenized and poured into molds slightly cooled beforehand,
Weight of a suppository 1.7 g.
 EMI39.5
 containing 20 mg of 2- (N-methylpipÀrasino) -4-pip'-ridino-3-methyl-dihydPothienô C3,4-d¯µ'-pyrimidine. 1 ml of solution for drops contains:,
 EMI39.6
 active substance 2000 mg tartaric acid 10.0,;

   . tartaric acid 10.0 m cane sugar 300O tag 4, '".
 EMI39.7
 
<tb>
<tb> <SEP> sorbic acid <SEP> 1.0 <SEP> mg
<tb> essence <SEP> of <SEP> cocoa <SEP> 50.0 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI39.8
 ethanol oe2 polyethylene glycol 600 0.2ml "
 EMI39.9
 
<tb>
<tb> distilled <SEP> water <SEP> for <SEP> to make <SEP> 1.0 <SEP> ml
<tb>
 
 EMI39.10
 ? .9-ooéù-, àe, .... vr.é .arati <n.->, =;., The sorbic aeide is dissolved 411'10 alcohol and the same quantity is added to it, In this product you \: 1.uout,. ' in 't. : \: With stirring, the active substance and tartaric acid (solution 1).



  The sugar is dissolved in the remaining water (solution 2). The solution
 EMI39.11
 In option 2y, the polyethylene glycol and cocoa oil are added to solution 1 with stirring. We filter the set through '\ 1 - =. ":, J, a suitable filter.", F 1 tal of the solution for drops. 20 mg of 2 '- (N'-m @ thyl-pipÀrazino) -4-piperidino-3-methyl-dihydrothien6 L ;, 4 - yrim: Ldin. Containing 100 mg of 2- (N-methylpipera- '

 <Desc / Clms Page number 40>

 
 EMI40.1
 zino) -4- p.pxidino-5-methyl-dihydroth, eno3l-.d,.; - pYximidine. 1 capsule contains: in. 1 - saw
 EMI40.2
 active substance 100.0 mg 1. ";>., ',' Aerosil 10,, 0 11" ,,.] <. lio, 0 mg.,, ''
 EMI40.3
 Proceeded from ntbar8-t t:, j /; The active substance is mixed intensively with the Aerosil.

   The mixture is forcibly passed at 'ëra-, / X / Ù' i, 1 through a sieve having a mesh width of 0.75 mm and 10in, ** .., is produced in gelatin capsules of size *> .j), -Contents of one capsule M 110 mg "ill / containing 200 mg of 2-morpholino-4-amino-Eihydro '' 'thieno f3,4-gJ-pyrimidine ... oom rimé contains: .., (, '> <
 EMI40.4
 tablet contains:
 EMI40.5
 active substance, "200.0 'ms 1 \' 1) 1, 'z lactose' 1. 6, 'ô //',. ,,, t 'potato starch' 0.0 1 tt 1" " '":,' /, l? ', soluble starch 20.0 n, 1' '. ; , </ '1. /, '. magnesium stearate, 4, o 'fl,. , i ,, ', ... "r,', ', j,> 1'1 ..",, J ..



  .:; 400.0 zigs v 'l. . f. ;. i + '.'1,1,1 1., "
 EMI40.6
 rrwO a ûlYL1 y, ",,", $ '' '),' ',' C, Éis' n1 The substance activates lactose. and starch; m A'.jA,, /), "'Potatoes are mixtures and gramlesi 1> kido of a.,.



  ; 20% aqueous solution of the soluble starch through a scale; ,, ': having a mesh width of 1 = - It is dried at 400 ° Au gPmU / 00;, 1', laé. is added and passed through the li mesh sieve again, the magn6a, um (aa, a 0 # 75 mm mesh) stearate is added. "j," t, 1 The mixture is Nis as of tablets in a press. '. , r,; 'h ", a non-Z unp, dam;, 1;," 1' The weight of a coràpriméu4OO mg. The uriwdïamâtre flat poison A), '! 'j ,,. of 11 mm. , .. i:;. <,, $ .. = ..- 8u. .os.i,%; 1.ié8: covitenant 130 mg of 2-mor? holino-4-aminoooo dihydrothieno ± 03; 4 e-p'yrimîdînet / <'"j

 <Desc / Clms Page number 41>

 1 suppository contains:
 EMI41.1
 
<tb>
<tb> active <SEP> substance <SEP> 150.0 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI41.2
 suppository mass (eg.

   Witeps01 H 12) 644.0 mg
 EMI41.3
 
<tb>
<tb> 1750.0 <SEP> mg
<tb>
 
Preparation process.-
In the melted mass and cooled to 37 for suppositories we incorporate the finely pulverized active substance
 EMI41.4
 by retsuant and the suspension is homogenized. The mass j. ,,, is poured into molds which have been cooled slightly beforehand. The weight of a suppository 1.75 g.,,.
 EMI41.5
 



  9.- Oyster tablets contains 200 mg of 2-morpkoZino -! - al.y.- oxy-dlhydrothieno ± 3..4-d¯7-pyrimidine. the stamp contains:
 EMI41.6
 
<tb>
<tb> active <SEP> substance <SEP> 200.0 <SEP> mg
<tb> Aerosil <SEP> 20.0 <SEP> mg <SEP>
<tb> 220.0 <SEP> mg
<tb>
 
 EMI41.7
 Resetting process10n.-,
The substance is mixed intensively with Aerosil. The mixture is passed through a sieve with a 1.0 mm mesh and is introduced into a lozenge of a suitable size.



   Content of one capsule =? 20 mg.
 EMI41.8
 



  10.- Dragees containing 100 mg of 2-zorpholino-4-allyloxy- ..., dihydrothieno3 I-d, -pyrimidine. 1 dragee core contains:
 EMI41.9
 
<tb>
<tb> Active <SEP> substance <SEP> 100.0 <SEP> mg
<tb> starch <SEP> from <SEP> but <SEP> 17.0 <SEP> mg
<tb> gelatin <SEP> 2.0 <SEP> mg
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP> 1.0 <SEP> mg
<tb> 120.0 <SEP> mg <SEP>, <SEP>
<tb>
 
 EMI41.10
 Pro2gl6de-tabr-leation.-
The mixture of the active substance with the corn starch is granulated, using an aqueous solution at% of. gelatin, through a 1.0 mm sieve. Drying is done at 40.
Claims

CLAIMS .. EMI42.1
-----------------------.-. rwww 1, - Process for the preparation of new dihydroth, iéng-, '. , 34-d.Yximi, dine of formula EMI42.2 where R is a hydrogen or halogen atom; an interior alkyl radical; an aryl or aralkyl radical, both of which may be substituted in the aromatic nucleus by halogen atoms or lower alkyl or alkoxy radicals, or by EMI42.3 amino radicals, or mono- or dialkoyl-amino.- a free hydroxyl radical or substituted by an alkyl radical, lower alooxyalkyl or by a mono- or dialkoyi-aminoalkyl radical or by an aralkyl radical; a mercapto radical which is free or substituted by an alkyl, aralkyl, aryl, carbalkoxyalkyl or mono- or dialkoyl- R @ EMI42.4 ar.roalcoy7, e;
or a radical -Ne * 3. in which R is a hydrogen atom, a free amino radical or an inner alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, a.coy7.-th, halogen-alkyl, amino-alkyl, mono- or dial-alkyl-aminoalkyl radical aryl, lower aralkyl, t-cycloalkyl or pyridyl, and. R4 EMI42.5 is a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalooyl radical; 'lower or, together with R3 and the nitrogen atom, a heterocyclic ring which may, where appropriate, be interrupted by an oxygen or sulfur atom or by another nitrogen atom and which may, where appropriate, be substituted by lower alkyl or aryl radicals;
R1 is a hydrogen or halogen atom, a free or substituted hydroxyl radical as indicated for R, a free or substituted mercapto radical as <Desc / Clms Page number 43> EMI43.1 ", R indicated for .radical 1-Ur, * R3 in which indicated for radical '-N'R3 in which R3ket R4 4 have the meaning indicated above, - / + Rz is a 4 * lower alkyl radical or an aryl radical which may be substituted by 'halogen' atoms, lower alkyl or alkoxy radicals or amino or mono- radicals; or dialkoylamino and n denotes the numbers 0, 1 or 2, and their acid or alkali salts, characterized .in that:
A) a tetrahydrothiophene having the formula: EMI43.2 where R2. and n have the meanings Indicated, X is a functional derivative capable of reacting with a carboxyl radical and in particular a carbalkoxy, nitrile, amidine, carboamido or carboxylic thioamide radical, and Y is an oxo or imino radical, with a compound formula EMI43.3 fi E - 0 e> Z III or their tautomers R - 0,. *, ZH IV, ,,,, N, 112 NH where R has the meaning indicated and Z is an oxo or imino radical, it being understood that Y and Z are not simultaneously oxo radicals, at temperatures of 20 to 200 ° C. and preferably at a pH of 8 to 10 in an inert solvent, or else ' B)
a compound of formula is reacted EMI43.4 where R2 and n have the indicated meanings and, one of the symbols. A and A1 is a halogen atom or a free mercapto radical substituted by a lower alkyl radical, while the other of <Desc / Clms Page number 44> symbols A and is a halogen atom or a mercapto radical EMI44.1 free or substituted by a lower alkyl radical, or 'well a, "), one of the other meanings indicated above for R and IRJJ" 4 with a compound of formula ". 'R5 E' ''> ",, J,,.
J 1 ¯,>,. where R5 denotes a free or substituted hydroxyl or mercapto radical EMI44.2 killed in the manner indicated above for the definition of R and; Rl or a radical of formula -N 3; where R3 and R4 'have the sign f.cat3.ons indicated above, tempratuxes 200 C, fications indicated above, temperatures from 0 to 200 "Cj advantageously in the presence of an inert organic solvent and optionally in the presence of a agent suitable for fixing a hydracid;
halogen, and in the case that process A or B gives a compound. where R and / or R1 are hydroxyl $ mercapto or amino radicals, optionally then substituting them in a known manner ,. and / or in the case where process A or B gives a compound where R and / or R1 are free or substituted mercapto radicals, replacing the latter optionally then in a known manner with hydrogen, and / or in the case where method A or B gives'. a compound comprising a basic radical by converting this compound optionally then in a conventional manner into an acid addition salt, and / or in the case where process A or B gives EMI44.3 a compound comprising a hydrot radical,
the mercapto or free in '&>' (converting this compound optionally then in a classiqüë way: â'- 'into an alkali salt.
2 ..- A method according to claim 1, characterized in that during the reaction with a compound of formula EMI44.4 R5 E: .....,.] '"., 1Î where R5 represents a hydroxyl or free mercapto radical or EMI44.5 , 1 ...., 'i' ..¯ substituted, we start with a compound of formula V where A and / or Al @ '. '1 are halogen atoms. , formula 3.- New dihydrothieno 3, .- d. "/ - pysimidines of j] ',' '/ formula <Desc / Clms Page number 45> EMI45.1 where R is a hydrogen or halogen atom; a lower alkyl radical; an aryl or aralkyl radical, both of which may be substituted in the aromatic ring by halogen atoms, lower alkyl or alkoxy radicals or amino, or mono or dialkylamino radicals;
a hydroxyl radical 'free or substituted by an alkyl or lower alkoxyalkyl radical or by a mono- or dialkyl-aminoalkyl radical or by an aralkyl radical; a mercapto radical which is free or substituted by an alkyl, aralkyl, aryl, ca @ balcoxyalkyl or mono - or dialkylamino-alkyl radical;
or a hydrogen, a free amino radical or an alkyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkyl-thioalkyl, halo-alkyl, amino-alkyl, mono- or dialkyl-amino-lower-alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl or pyridyl radical, and R, is a hydrogen atom, a lower alkyl or hydroxyalkyl radical or, together with R3 and the nitrogen atom, a heterocyclic ring which can, where appropriate, be interrupted by an oxygen or sulfur atom or by another nitrogen atom and which can, if necessary, be substituted with lower alkyl or aryl radicals;
R1 is a hydrogen or halogen atom, a free or substituted hydroxyl radical as indicated for R, a free or substituted mercapto radical as indicated for R or the radical -N # R3 # R4 in which R3 and R4 have the meaning indicated above; R2 is a lower alkyl radical or an aryl radical which may be substituted by halogen atoms, lower alkyl or alkoxy radicals or amino or mono- or dialkyllamino radicals and n denotes the number 0, 1 or 2 or salts of corresponding acids or alkalis. <Desc / Clms Page number 46> EMI46.1
..: l '4. -. 2- (N-methylniperazine) -4-isopropylamino-di'idro-' thieno C3, rd.7pYridim.ne .. t .. ';, J: ..¯ .. j ..,) z 5.- La 2- (N-methylg3.perazino) -Ln-pxopylmin6-dihykro-, z th6 no f $, 4-to J pyrimidine;, '..; i "". ' . <', .i,' />,. #;) .... "l '1 * =. 1µ '' j ..
6.- 2-pyrrolidino, -3sopropylamino-dihydrathtén :, v. '.
, 34-d..7-pYrimidine .. '' '. "' ...,, ', r.'., ..; .5 7.- La 2- (N methylpiperazino) -I-pipérd3, n6 -5-methyl - ",, v #. - '' '' '\. l .. ,,. ', .. .S.'. '.;. Dihydxathiena 3 ,, - d pyrimidine. '-.', - '".., .. the.
S.- 2 .. (N-methylpiperazino) -.- n-propy, am, no-5-v-, 1) III methyl-dihydrothidno, 31-d ". / PYrimidine.. '.' 11). / '.,.' bzz 9.- The 2- (11.-methylpiperaxino) -.- isobutyl.min6, -5-aethyl, - ",. dihydrothieno r3,, 4-d.: / PYrimidine, j. </ :. '1' ..,. ;. "". ",)" "'') / ll] / j / 10.- 2-morpholino-4-isobutylmino.:5.n-propyl-dihydrô-. thieno-, 3,4-d..pYrimidine . ..,. '...'. <......... '11.- 2-dimethylamino-4-morpholino-dihydrothieno. V7 v' 'r3,4-d.7pyrimidine. ", / ', 1 1; ".? '1' 1 ',) />; ,, 12.- 2-morpholino-amino-dihydrothi ,, 1-d,' .. 'f. Pyrimidine'., 1 ../".
13.- 2-Morpholino-4-al2yloxy-dihydrothiena, 34-.â, y pyrimidine. , ¯, ',., /, ¯ 14.- 2-morphol, ino-4-isopropoxy-dihydrothieno'.] ,, ¯ 'l] j:, /].) (3,4-d Jpyrimidine. T ¯ ,, 'eh.i, .. u 1, J, 15.- Method according to claims 1., and 2y in "" 1:; /) substance as described above. / '"/:' lll.
'..:', '..fl; ';?;. 1.1 ".:, ....' 16.- New 3,4-dihydrothiêno-d.,: / pyrimidines ,,.>, according to claims 3 to 14 in substance as described herein" ., ''. above. , '¯J' - ". Bzz