BE565644A - - Google Patents

Description

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   Dans le brevet principal ont été décrits des dérivés de la phénothiazine de formule générale: 
 EMI1.1 
 leurs sels, leurs dérivés ammonium quaternaire et leur procédé de préparation. Dans cette formule A représente un radical hydrocarboné aliphatique divalent, à chaîne droite ou ramifiée renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, Z représente un radical 

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   di alcoylamino   dans lequel les radicaux alcoyles renferment de 1 à 5 atomes de carbone, ou un reste d'amine cyclique non aromatique. Selon le procédé du brevet principal, ces dérivés peuvent être obtenus par action sur la cyano-3 phénothiazine d'un halogénure d'aminoalcool X -   @ (X   = atome d'halogène) ou de l'un de ses sels. 



   Dans une première addition a été décrit un procédé de préparation des dérivés du brevet principal consistant à chauffer un phénothiazinyl-10 carboxylate d'aminolacool de formule générale: 
 EMI2.1 
 
Dans une seconde addition ont été décrits divers procédés classiques de préparation des composés du brevet prin- cipal. 



   La présente addition concerne de nouveaux dérivés de la phénothiazine de formule générale : 
 EMI2.2 
 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que leurs sels, leurs dérivés d'ammonium quater- naire et leur préparation par les méthodes du brevet principal et de ses additions. 

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   Selon le brevet principal les dérivés de la cyano-3 phénothiazine sont soit des antihistaminiques, soit des poten-   tialisateurs   de narcose et des déconnecteurs du système nerveux végétatif, soit encore des antiémétique, des spasmolytiques ou des hypotenseurs. Il a maintenant été trouvé que les déri- vés de la présente addition possèdent des propriétés pharma- codynamiques très remarquables; ils présentent en effet à la fois une activité sédative élevée, mise en évidence par exem- ple par les tests de potentialisation de narcose, et des ac- tions secondaires très   faibles,   en particulier une toxicité très réduite. 



   Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif., montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Les points de fusion ont été déterminés au banc   Kofler.   



  EXEMPLE   1. -     @   
A une solution de tertiobutylate de sodiu, préparée à partir de 11,5 g de sodium et 900 cm3 de tertiobutanol, on ajoute 1.500 cm3 de toluène anhydre et   100,8   g de cyano-3 phénothiazine et on élimine le tertiobutanol en distillant à la pression atmosphérique jusqu'à atteindre une température de vapeur de 109 . On coule en 30 minutes sans refroidir une solu- tion de 83,4 g de chloro-1 morpholino-3 propane dans 350 cm3 de toluène et chauffe ensuite à reflux pendant 5 heures. 



   Après refroidissement, on lave la liqueur réaction- nelle avec 500 cm3 d'eau; on épuise la phase toluènique suc- cessivement avec 300 cm3 d'acide   chlorhydrique   2 N et 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N; on lave la phase aqueuse acide avec 250 cm3 d'éther et on l'alcalinise avec 100 cm3 de lessive de soude (d = 1,33); on extrait la base libérée avec 600 cm3 d'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait organique sur carbonate de potassium et chasse le solvant sous une pression de 20 mm de mercure environ. 

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   On dissout la base brute résiduelle dans 3 litres de benzène, on filtre la solution sur une colonne de 2 kg d'alu- mine pour chromatographie et on élue avec 8 litres de benzène. 



  On concentre à sec les fractions benzéniques réunies et on re- cristallise le résidu dans du cyclohexane. On obtient ainsi 54 g de cyano-3 (morpholino-3' propyl)-10 phénothiazine, produit cristallisé jaune fondant à   98-100 .   Le picrate, pré- paré dans le n-propanol, est une poudre orangée fondant à 196- 197 . 



  EXEMPLE 2. - 
On chauffe   138,2   g de (cyano-3' phénothiazinyl-10') éarboxylate de morpholino-3 propyle entre 180 et 210  sous une   Mission   de 1 mm de mercure jusqu'à la fin du dégagement de   @@@   carbonique. On refroidit à 100 , on dissout la masse réac- tionnelle dans 1,25 litres d'acétate d'éthyle et on épuise      solution avec 200 cm3 d'acide sulfurique 4 N et 2 fois 150 cm3 d'acide sulfurique 2N. On alcalinise la phase aqueuse acide avec 200 cm3 de lessive de soude (d = 1,33), on extrait la base libérée avec 1 litre d'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait or- ganique avec du carbonate de potassium anhydre et on chasse le solvant sous une pression de 20 mm de mercure. 



   On dissout la base résiduelle dans 1 litre de benzène, on filtre la solution sur une colonne de 500 g d'alumine pour chromatographie et on élue avec 500 cm3 de benzène et ensuite avec 2,5 litres de mélange benzène-acétate d'éthyle (9 : 1). On concen- tre à sec les fractions réunies et on recristallise le résidu dans le cyclohexane. On obtient ainsi 110 g de cyano-3 (morpholino- 3' propyl)-10 phénothiazine, identique ,au composé préparé dans      l'exemple 1. 



   Le (cyano-3' phénothiazinyl-10') carboxylate de morpholino- 3 propyle nécessaire (P.F. :   132-134 )   est préparé par condensation du chlorure de l'acide (cyano-3 phénothiazinyl), carboxylique (1 mol. ) sur le morpholino-3 propanol (1,2 mol. ) dans le toluène 

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 à reflux   pendant 4   heures. 



    EXEMPLE 3 . -    
Dans une suspension de 67,2 g de cyano-3 phénothiazine dans 1.200 cm3 de toluène anhydre préalablement chauffée à 90 , on introduit 12,3 g   d'amidure   de sodium à   95%   et on chauffe à reflux pendant 30 minutes. On coule ensuite 66,3 g de chloro-1 méthyl-2 morpholino-3 propane en 70 minutes et chauffe finalement à reflux pendant 19 heures. 



   Après refroidissement, on lave la liqueur réaction- nelle avec de l'eau; on épuise la phase toluénique avec 650 cm3 d'acide chlorhydrique normal; on alcalinise la phase aqueuse avec 200 cm3 de solution de soude 4 N et on extrait la base libérée avec du chloroforme. On lave la phase chloroformique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium sec et on la concen- tre à sec sous une pression de 20 mm de mercure environ. 



   On dissout la base résiduelle dans 2,2 litres de mélange benzène-cyclohexane   (1 :    1),   on filtre la solution sur une colonne de 550 g d'alumine pour chromatographie et on élue avec 5 litres du même solvant. On concentre à sec les fractions réunies et on recristallise le résidu dans du   cyclohexane.   



  On obtient ainsi 50 g de cyano-3   (méthyl-2'   morpholino-3' propyl) -10 phénothiazine, produit cristallisé jaune-crème fondant à 136- 138 . Le maléate acide, préparé dans l'acétone, fond à 219-221 . 



   Le chloro-1 méthyl-2 morpholino-3 propane nécessaire (P.E.15=   108-110 )   est préparé par condensation de la morpho- line (2 mol.) sur le chloro-1 méthyl-2 bromo-3 propane (1 mol. ) dans le benzène à reflux pendant 15 heures.

Claims (1)

1. RESUME ----------- L'addition concerne : 1 / A titre de produit:; Lndustriels nouveaux : a) les dérivés de la phénothiazine de formule générale: EMI6.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. b) les sels et composés d'ammonium quaternaire des dérivés selon 1 / a).

   2 / La préparation des dérivés selon 1 /a) par les méthodes du brevet principal et de ses additions appliquées à des matières premières appropriées.