La présente invention a pour objet un procédé de prépa- ration de dérivés de 3,2-benzoxazépine de formule:
EMI1.1
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est en la position 7 ou 8 du noyau de benzoxazépine et représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, acylamino ou un radical halogéno.
On peut transformer les composés (I) obtenus en composés dans lesquels l'atome de H en position 2 est remplacé par un groupe alcoyle, alcényle, hydroxyalcoyle, acyle, amidino ou carbamoyle substitué ou non. Les groupes acyle peuvent dériver d'acides aliphatiques pouvant contenir aussi des doubles liaisons, des acides aromatiques représentés essentiellement par l'acide benzoïque et l'acide benzoïque halogéno-, nitro-, amino- ou alcoxy-substitués.
des acides hétérocycliques tels que l'acide l-pipéridinecarboxylique, I'acide 4 morpholinoearboxylique, l'acide l-pyrrolidinecarboxylique,
I'acide 4-méthyl-l -pipérazinecarboxylique. Les substituants sur le fragment carbamoyle sont choisis généralement parmi un groupe alcoyle inférieur, hydroxy (alcoyle inférieur), alcényle, phényle et un radical halogéno, un groupe phényle nitro- ou amino-substitué.
Le procédé selon l'invention est caractérisé par la cyclisation des dérivés d'hydroxylamine N,O-disubstituée correspondant à la formule Il:
EMI1.2
dans laquelle R et R2 ont la signification ci-dessus, et R:î est un groupe alcoyle ou aralcoyle, en ]es 1,2,4,5-tétrahydro-3,2- benzoxazépines de formule III correspondante, suivie d'une hydrolyse aqueuse alcaline. On effectue la fermeture du noyau par un traitement thermique avec une base forte telle que. par exemple, un hydroxyde alcalin dans un solvant organique approprié qu'on choisit de préférence parmi les alcanols inférieurs.
On peut préparer les dérivés d'hydroxylamine de départ par la réaction de sel de métal alcalin d'hydroxyuréthane avec des halogénures de phénéthyle ayant, en position ortho du noyau benzénique, des substituants appropriés qu'on peut par la suite transformer facilement en des groupes l-halo- géno-(alcoyle inférieur). Par exemple, lorsqu'on désire le composé de formule II dans laquelle R est un atome d'hydrogène, on utilise le bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle obtenu par hydrogénation de 1'o-(2-bromoéthyl)-benzaldéhyde.
On transforme ensuite l'O(o-acétoxyméthylphénéthyl)-N-carb- éthoxyhydroxylamine obtenue en le composé hydroxyméthyle respectif par scission hydrolytique avec un hydroxyde de métal alcalin. Après traitement avec un hydracide, on obtient le composé de formule II où R est un atome d'hydrogène.
Dans certains cas la protection du groupe o-(l-hydroxyalcoyle) sur l'halogénure de phénéthyle, par acylation, n'est pas nécessaire. Notamment, lorsque R est un groupe alcoyle inférieur, on peut condenser directement un sel métallique d'un hydroxyuréthane avec un halogénure d'o-(l-hydroxyalcoyle)-phénéthyle pour obtenir un composé de formule:
EMI1.3
dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur. R2 a la signification ci-dessus et R3 est un groupe alcoyle ou aralcoyle.
On peut alors facilement transformer ces composés en composés de formule II.
On peut transformer le composé de formule I par des réactions chimiques simples en d'autres composés ayant le radical R, à la place de l'hydrogène en position 2 dans la formule I. Ainsi, on obtient les composés dans lesquels Rl est un groupe alcoyle inférieur ou alcényle par la réaction des 1,2.
4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépines avec des halogénures d'alcoyle inférieur ou d'alcényle. ou lorsque Rl est un groupe méthyle, également par chauffage avec un mélange d'acide formique et de formaldéhyde. On prépare des composés dans lesquels R1 est un groupe acyle par acylation de l'atome d'azote en position 2 avec des réactifs connus tels que des halogénures d'acyle en présence d'une base azotée tertiaire ou d'un anhydride de carboxy-acide. On peut aussi faire réagir l'atome d'azote du noyau ayant 7 membres avec d'autres ré actifs pouvant être transformés encore en les composés finals de formule I.
Par exemple, lorsque R1 est un groupe carbamyloxyalcoyle, on peut utiliser un oxyde d'alcoylène au premier stade, puis on peut convertir le groupe 2-hydroxyalcoyle en le groupe carbamyloxyalcoyle par un traitement avec un mélange de cyanate de sodium et d'acide chlorhydrique dans un solvant approprié. On peut utiliser ce dernier procédé pour la préparation de la 2-carbamoyl-l ,2,4,5-tétrahydro-3,2- benzoxazépine en partant du composé 2-non substitué. De préférence, on prépare des composés de formule I de l'invention dans lesquels R1 est un groupe carbamoyle disubstitué en faisant réagir l'halogénure de carbamoyle disubstitué correspondant avec la 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine en présence d'une base organique forte.
Selon une variante, on peut préparer ces composés en fai sant réagir un chlorure de 1,2,4, 1,2.4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazé- pine-2-carbonyle choisi avec une amine choisie. Lorsqu'on choisit l'amine parmi des noyaux hétérocycliques contenant de
I'azote tels que la morpholine ou la pipéridine, le composé obtenu est un composé de formule I dans laquelle R1 représente un groupe acyle hétérocyclique.
D'autres réactifs chimiques connus peuvent convenir pour introduire en position 2 les substituants désirés, par exemple le cyanamide dans le cas du groupe amidino et le formaldéhyde dans le cas du groupe hydroxyméthyle. Selon un moyen préféré de conduire la fermeture du noyau en composé de formule III, on ajoute goutte à goutte une solution alcanolique contenant une quantité équimoléculaire d'un hydroxyde de métal alcalin, à la température ordinaire. à une solution alcoolique du dérivé d'hydroxylamine de formule II.
On poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant une période de temps variable, et de préférence pendant 2 à 4 heures. La réaction se poursuit avec la formation d'un halogénohydrate qu'on bloque en tant que sel métallique au moyen de l'hydroxyde de métal alcalin. Après agitation, on laisse reposer la solution pendant quelques heures à la température ordinaire, puis on l'évapore sous vide. On reprend le résidu avec du diéthyléther et on sépare par filtration le précipité inorganique. On évapore alors le filtrat et on distille le résidu sous vide en abandonnant les premières fractions lorsque R est un groupe alcoyle inférieur du moment qu'elles peuvent contenir quelques impuretés telles que des dérivés de (phénéthylvinyl substitué)-hydroxylamine. Le résidu de la distillation peut contenir d'autres impuretés qui dérivent d'une cyclisation intermoléculaire.
Lorsqu'on désire des composés ayant un substituant dans le noyau aromatique, un procédé approprié nécessite l'emploi de composés de départ de formule Il dans laquelle R a la signification appropriée. par exemple chloro, nitro ou acylamino.
Les nouveaux composés décrits ici ont un intérêt pharmacologique comme agents anti-inflammatoires ou actifs sur le système nerveux central. Leur action sur le système nerveux central est essentiellement caractérisée par les effets hypnotiques. sédatifs ou myorelaxants. Dans certains cas, ces composés présentent aussi un effet de soulagement de l'angoisse.
Pour rendre compte de l'activité anti-inflammatoire. dans des opérations représentatives. on a essayé les composés des exemples 5, 8, Il, 12 et 20 chez des rats contre l'oedème induit par la carragénine à une dose de 100 mg par kg par voie buccale, ce qui correspond à environ 1/10 à environ 1/5 des valeurs DL: > ',. On a trouvé que le pourcentage de diminution de l'oedème induit par la carragénine était compris entre environ 25 et environ 30. On a pris la diminution de l'activité spontanée chez les souris après l'administration intrapéritonéale d'une quantité efficace des composés comme étant une mesure de l'effet sédatif, tandis que la diminution de la coordination motrice et du réflexe de redressement était en rela- tion avec les propriétés hypnotiques.
On a évalué les caractéristiques myorelaxantes en considérant le tonus du corps, tandis qu'on a mesuré l'effet soulageant l'angoisse en se basant sur la réponse d'évitement conditionnée secondaire. Lors d'opérations représentatives, des quantités d'environ 10 à environ 100 mg par kg, i.p. des composés des exemples 4, 9 et 12 se sont montrés efficaces sur les paramètres précités.
Les caractéristiques biologiques avantageuses de ces composés sont en général associées avec une toxicité basse du moment qu'on a trouvé que la dose DLUo chez les souris était supérieure à 500 mg par kg i.p.
Les exemples suivants décrivent en détail la préparation de ces nouveaux composés.
Exemple 1:
a) 2-carbé t hoxy-1,2,4,5-tétrahyd ro-3,2-benzoxazé pine.
On a ajouté goutte à goutte une solution de 19,8 g (0,3 mole) d'hydroxyde de potassium à 85 Olo dans 800 ml d'éthanol, à la température ordinaire, à une solution agitée de 90 g (0,3 mole) d'O-(o-bromoéthylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 2800 ml d'éthanol. On a poursuivi l'agitation pendant 4 heures, puis on a évaporé à sec le mélange sous vide. On a repris le résidu avec du diéthyléther et on a séparé les sels inorganiques par filtration. On a évaporé le filtrat, on a distillé le résidu et on a récolté les fractions bouillant entre 140 et 1450 C/0.2 mm de Hg. On a obtenu 53,4 g (rendement de 82 O/o).
Analyse:
Calculé pour C1i,H15NO:
C 65,14 H 6,83 N 6,33
Trouvé : C 64,89 H 6.46 N 6,50
b) 1.2,4.5-tétrnhydro-3,2-henzoxazépine.
On a ajouté une solution de 22,5 g (0,34 mole) d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'eau en agitant, à une solution de 49,4 g (0.22 mole) de 2-carbéthoxy-l ,2,4,5-tétrahydro- 3.2-benzoxazépine dans 300 ml d'éthanol. On a chauffé la solution à reflux pendant 4 heures et on a séparé le solvant sous vide. On a repris le résidu avec du diéthyléther, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sur du sulfate de sodium anhydre.
Après évaporation on a obtenu un résidu qu'on a cristallisé dans du di-isopropyléther pour obtenir 28.8 g (86,8 O/o) de 1,2, 4.5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine qui fondait à 87-880 C. Le chlorhydrate préparé avec de l'acide chlorhydrique dans une solution de diéthyléther fondait à 190-192O C.
Analyse:
Calculé pour C!,H11NO:
C 72.45 H 7,43 N 9,39
Trouvé : C 72.36 H 7,66 N 9.59
Exemple 2:
a) 2-carbéthoxy-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-
benzoxazépine.
On a tralté une solution de 18,5 g d'O-[o-(l-chloroéthyl)phénéthyl]-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 130 ml d'éthanol avec 3.85 g d'hydroxyde de potassium dans 55 ml d'éthanol selon le procédé décrit dans l'exemple 1.
On a séparé le produit final par distillation en récoltant la fraction bouillant à 115 C/0,l mm de Hg. On a jeté la fraction bouillant à 100 C/0.2 mm de Hg qui contenait le produit secondaire. c'est-à-dire l'O-(o-vinylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine. On a ainsi obtenu 7,8 g de 2-carbéthoxy- I -méthyl- 1.24.5 -tétrahydro-3,2-benzoxazépine.
Analyse:
Calculé pour C1:,H17NO3:
C 66,38 H 7,28 N 5,95
Trouvé : C 66,01 H 7,50 N 5,76
b) 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine.
On a obtenu ce composé en procédant comme dans l'exemple 1 b), en utilisant comme matière de départ le composé de l'exemple 2 a). On a isolé la 1-méthyl-1,2,4,5-tétra- hydro-3,2-benzoxazépine comme chlorhydrate avec un rendement de 76 oxo Il fondait à 193-1940 C.
La base libre, qu'on a obtenue en traitant avec du bicarbonate de sodium une suspension aqueuse du chlorhydrate, suivie d'extraction au diéthyléther, bouillait à 700 C/ 0,1 mm de Hg.
Analyse:
Calculé pour CloHl3NO . HCI:
Cl 17,76 N 7,02
Trouvé : Cl 17,71 N 7,13
Exemple 3:
2-carbamoyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine
A une suspension agitée de 1,95 g (0,0296 mole) de cyanate de sodium dans 125 ml de toluène anhydre, on a ajouté goutte à goutte 0,029 mole d'acide chlorhydrique dans le toluène à environ - 100 C.
Après deux heures, on a ajouté une solution de 3,1 g (0,0208 mole) de 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans 30ml de toluène anhydre et on a continué l'agitation à 100 C pendant trois heures. On a laissé reposer le mélange réactionnel dans un réfrigérateur pendant une nuit puis on a récolté le précipité, on l'a lavé à fond avec de l'eau et on l'a recristallisé dans de l'éthanol à 80 %, pour obtenir 2,35 g de 2-carbamoyle-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine qui fondait à 172-1730 C. Le rendement était de 58,7%.
Analyse:
Calculé pour C10H12N2O2:
C 62,50 H 6.30 N 14,57
Trouvé : C 62,20 H 6,40 N 14,56
Exemple 4:
2-carbamoyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,20benzoxazépine
On a préparé le composé selon le procédé de l'exemple 3 en utilisant la 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine comme matière de départ. Le rendement était de 60 O/o . Elle fondait à 128-129 C.
Analyse:
Calculé pour C@H@N2O2:
C 64.08 H 6,84 N 13,56
Trouvé : C 63,61 H 7,08 N 13,51
Exemple 5:
1,2-diméthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine
A 1,1 mi d'acide formique à 990/o, on a ajouté 1 g (0,0061 mole) de 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine et 0,45 ml de formaldéhyde à 38 %. Après avoir chauffé à 60-70 C pendant environ 6 heures, on a chassé par distillation l'excès d'acide formique. On a alcalinisé le résidu avec du carbonate de sodium. puis on l'a extrait plusieurs fois avec du diéthyléther. Après avoir lavé à l'eau et séché la solution organique, on l'a évaporée. On a distillé le résidu à 60 C/0.1 mm de Hg poyr obtenir 0.6 g de 1,2-diméthyl-1,2,4, 5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine.
Analyse:
Calculé pour C11H15NO:
C 74,58 H 8,54 N 7.91
Trouvé : C 74.81 H 8,57 N 7,70
Exemple 6:
2,butyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine
On a chauffé un mélange de 3,27 g (0,02 mole) de 1méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine, 5.5 g (0.04 mole) de bromure de butyle et 3,18 g (0,03 mole) de carbonate de sodium en agitant pendant 3 heures à 900 C et pendant encore 4 heures à 1200 C. Après refroidissement, on a repris le mélange réactionnel dans du diéthyléther et on a séparé par filtration le résidu inorganique. On a alors évaporé le filtrat sous vide et on a rectifié le résidu en récoltant la fraction bouillant à 900 C/0,1 mm de Hg. On a obtenu 2,3 g de 2butyl-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,20benzoxazépine.
Analyse:
Calculé pour C14H21NO:
C 76,66 H 9,65 N 6,39
Trouvé : C 76,63 H 9,68 N 6,44
Exemple 7:
Sulfate de 2-guanyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine
On a chauffé à reflux 1,15 g de chlorhydrate de 1,2,4.5- tétrahydro-3,2-benzoxazépine et 0,25 g de cyanamide dans 20 mi de toluène anhydre en agitant pendant 6 heures. On a filtré le précipité puis on l'a dissous dans 15 ml d'éthanol chaud. Après avoir séparé par filtration les impuretés insolubles, on a ajouté à la solution 0,6 ml d'acide sulfurique concentré. On a récolté le précipité formé par l'addition de diéthyléther et la réfrigération de la solution. On a obtenu 1,4 g de sulfate de 2-guanyl-1,2.4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazé- pine. Point de fusion 197-1980 C (dans l'éthanol).
Analyse:
Calculé pour C10H13N3OH2SO4:
C 41,52 H 5,23 N 14.52 Trouvé : C 40,97 H 6,00 N 13,83
Exemple 8: 2-diéthylcarbamoyl -l -méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-
benzoxazépine
A une solution de 2,45 g de l-méthyl-l,2.4,5-tétrahydro- 3,2-benzoxazépine et 2,02 g de triéthylamine dans 25 ml de benzène anhydre, on a ajouté goutte à goutte 2,17 g de chlorure de diéthylcarbamoyle à la température ordinaire. Après avoir chauffé à reflux pendant 17 heures, on a lavé la solution benzénique avec de l'acide chlorhydrique à 2% puis avec du NaOH à 5 % et finalement avec de l'eau. On a distillé le résidu obtenu par évaporation du solvant à 140 C/ 0,1 mm de Hg pour obtenir 2.2g de 2-diéthylcarbamoyl-lméthyl- I ,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine.
Analyse:
Calculé pour Cl-,H,,N.,O.,:
C 68.65 H 8.45 N 10.67
Trouvé : C 68,84 H 8,60 N 10.47
Exemple 9:
1-méthyl-2-(3-méthyl-2-buténoyl)-1,2,4,5-tétrahydro-3,2
benzoxazépine
A 1,55 g de chlorure de 3-méthyl-2-buténoyle dans 15 ml de dichlorométhane, on a ajouté goutte à goutte en agitant 2,12 g de I-méthyl-l .2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine dans 23 ml de dichlorométhane et 2.02 g de triéthylamine. On a chauffé la solution à reflux pendant environ 3 heures. puis on l'a lavée avec de l'acide chlorhydrique à 5 Oio. du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau. On a distillé le résidu obtenu par évaporation du solvant à 145 C/0.2 mm de Hg pour obtenir 2.3 g de 1 -méthyl-2-(3-méthyl-2-buténoyle)-l .2,4, 5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine.
Analyse:
Calculé pour C15H19NO2:
C 73,44 H 7.81 N 5.71
Trouvé : C 73,60 H 7.90 N 5,41
Exemple 10:
a) Chlorure de 1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2- benzoxazépine-2-carbonyle.
On a ajouté une solution de 5,05 g de 1-méthyl-1,2,4,5tétrahydro-3,2-benzoxazépine et 4,8 ml de triéthylamine dans 50 ml de toluène anhydre à 3,67 g de COCl2 dans 200 ml de toluène anhydre à 0-50 C. On a gardé le mélange à la température ordinaire pendant 6 heures, puis on l'a chauffé à 800 C pendant 2 heures. Après refroidissement, on a lavé la solution organique avec de l'hydroxyde d'ammonium dilué puis avec de l'eau. Après avoir évaporé le solvant, on a distillé le résidu à 1300 C/0,03 mm de Hg. On a obtenu 5,2 g qui fondaient à 57-590 C.
Analyse:
Calculé pour C11H32ClNO2.:
C 58,56 H 5,36 N 6,21 Cl 15,72
Trouvé : C 58,46 H 6,38 N 6,36 Cl 15,54
b) 2 -diallylcarbamoyl-1 -méthyl-1 ,2,4,5-tétrahydro-3,2- benzoxazé pine.
On a ajouté une solution de 2,6 g de chlorure de l-méthyl 1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine-2-carbonyle à 88% dans 20 ml de dichlorométhane à la température ordinaire, à une solution de 2,23 g de di-allylamine dans 30 ml de dichlorométhane. On a alors chauffé le mélange à reflux pendant 2 heures, et après avoir refroidi on l'a lavé avec de l'HCl à 5 Olo. avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On a séché la couche organique sur du NagSO4 et on l'a évaporée à sec. On a distillé le résidu à 140 C/0,02 mm de Hg. On a obtenu 2,3 g.
A naly.ve:
Calculé pour C17H22N2O2:
C 71,34 H 7,69 N 9,78
Trouvé : C 71,02 H 7.85 N 10,00
Exemple il :
1-méthyl-2-méthylcarbamoyl-1,2,4,5-tétrahydrox-3,2
benzoxazépine
On a ajouté goutte à goutte une solution de 1,37 g d'isocyanate de méthyle dans 10 ml de diéthyléther à une solution de 1,96 g de l-méthyl-l ,2,4,S-tétrahydro-3 ,2-benzoxazépine dans 30 ml de diéthyléther en agitant à 0-5t} C. Après avoir laissé reposer pendant une nuit, on a évaporé à sec la solutior et on a distillé le résidu huileux à 1600 C/0,02 mm de Hg. On a obtenu 2.41 g.
Analyse:
Calculé pour C12H15N2O2:
C 65.40 H 7,32 N 12,72
Trouvé : C 65,52 H 7,38 N 12,74
Exemples 12 a 21:
On a préparé les composés suivants selon les procédés décrits dans les exemples précédents:
EMI4.1
Exemple 22:
1-méthyl-2-diphénylcarbantoyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro
3,2-benzoxazépine
On a préparé le composé par le procédé décrit dans l'exemple 8 en utilisant comme composés de départ la 1méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2-benzoxazépine et le chlorure de diphénylcarbamoyle. Le rendement était de 83 O/o. Le produit fondait à 157-1580 C après cristallisation dans l'éthanol.
Analyse:
Calculé pour C23H21N3O4
C 68,48 H 5,25 N 10,41
Trouvé : C 67,90 H 5,48 N 10,26
Exemple 23:
2-carbamoyl-1-méthyl-7(8)-nitro-1,2,4,5-tétrahydro-3,2
benzoxazépine
On a préparé le composé par le procédé décrit dans Exemple 3 pour la 2-carbamoyl-l ,2,4,5-tétrahydro-3,2-benz- oxazépine. Le rendement était de 60 % . Le produit fondait à 200-2020 C après cristallisation dans Méthanol.
Analyse:
Calculé pour C11H13N3O4:
C 52,60 H 5,22 N 16,73
Trouvé : C 52,35 H 5,28 N 16,74
Exemple 24:
2-carbamoyl-7(8)-chloro-1-méthyl-1,2,4,5-tétrahydro-3,2
benzoxazépine
En procédant comme décrit dans l'exemple 3, on a obtenu le composé désiré avec un rendement de 50 O/o . Il fondait à 160-162 > C après cristallisation dans l'éthanol.
Exemple 25:
7(8)-chloro-I -méthyl -2-d iphénylcarbamoyl-l ,2,4,5-tétrahydro-
3,2-benzoxazé pine
On a préparé le composé par le procédé décrit dans l'exemple 22 en utilisant la 7(8)-chloro-1-méthyl-1,2,4,5-tétra- hydro-3,2-benzoxazépine et le chlorure de diphénylcarbamoyle comme composé de départ. Le produit fondait à 1641660 C après cristallisation dans le méthanol. Le rendement était de 64 O/o .
On donnera ci-après quelques exemples de préparation de matières de départ.
Préparation A:
a) Bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle.
On a agité une solution de 66 g d'o-(2-bromoéthyl)-benzaldéhyde dans 1,2 litre d'éthanol et 310ml d'eau avec de l'hydrogène à la température ordinaire et la pression atmosphérique en présence de 7 g de PtO2 et de quelques cristaux de Fe2SO4 7H2O jusqu'à ce que l'absorption d'un équivalent molaire d'hydrogène soit complète. On a alors filtré le mélange à travers du charbon et on a évaporé l'éthanol. On a extrait le résidu plusieurs fois avec du diéthyléther. On a séché les extraits réunis sur du Na,SO ss et on les a concentrés.
On a mis le résidu en suspension dans un mélange de 200 ml de 1:1,5 d'hexane et de di-isopropyléther et on l'a refroidi pour obtenir 52,5 g (78,8 %) de bromure d'o-hydroxyméthylphénéthyle qui fond à 61-62Ç) C. On a acétylé le composé en le traitant avec un excès d'anhydride acétique au bain-marie pendant deux heures. On a isolé le composé final par distillation à 110 C/0.2 mm de Hg.
b) O-(o-hydroxyméthylphénéthyl)-N-carbéthoxy
hydroxylamine.
On a agité un mélange de 75,2 g (0,33 mole) de potassium-N-hydoxyuréthane brut et 35,45 g (0,27 mole) de Nhydroxyuréthane ayant une pureté de 80 /o dans 280 ml de Tableau 1
EMI5.1
<SEP> Analyse
<tb> <SEP> p.e. <SEP> C/mm <SEP> de <SEP> Hg <SEP> C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb> Exemple <SEP> N <SEP> R <SEP> R1 <SEP> ou <SEP> p.f.
<SEP> C <SEP> (solvants) <SEP> Formule <SEP> Calculé <SEP> Trouvé <SEP> Calculé <SEP> Trouvé <SEP> Calculé <SEP> Trouvé
<tb> 12 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 50/0.1 <SEP> C10H13NO <SEP> 73,58 <SEP> 73,14 <SEP> 8,03 <SEP> 8,31 <SEP> 8,58 <SEP> 8,22
<tb> 13 <SEP> CH3 <SEP> CH2-CH=CH2 <SEP> 80/0.1 <SEP> C13H17NO <SEP> 76,81 <SEP> 76,92 <SEP> 8,43 <SEP> 8,48 <SEP> 6,89 <SEP> 6,69
<tb> 14 <SEP> CH3 <SEP> CO-CH3 <SEP> 86.87 <SEP> (hexane) <SEP> C12H15NO2 <SEP> 70,22 <SEP> 70,25 <SEP> 7,38 <SEP> 7,41 <SEP> 6,81 <SEP> 6,70
<tb> 15 <SEP> CH2 <SEP> # <SEP> 153-55 <SEP> (éthanol) <SEP> C20H33NO5 <SEP> 67,21 <SEP> 67,54 <SEP> 6,49 <SEP> 6,53 <SEP> 3,92 <SEP> 3,86
<tb> 16 <SEP> H <SEP> # <SEP> 132-33 <SEP> (éthanol/H2O) <SEP> C16N14CINO2 <SEP> 66,80 <SEP> 66,93 <SEP> 4,90 <SEP> 4,78 <SEP> 4,87 <SEP> 4,67
<tb> 17 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 200/0,4 <SEP> C17H15C1NO2 <SEP> 67,70 <SEP> 67,66 <SEP> 5,32 <SEP>
5,40 <SEP> 4,65 <SEP> 4,41
<tb> 18 <SEP> CH3 <SEP> CO-N(CH3) <SEP> 89-90 <SEP> (hexane) <SEP> C18H18N2O2 <SEP> 66,64 <SEP> 66,42 <SEP> 7,74 <SEP> 7,79 <SEP> 11,96 <SEP> 11,88
<tb> 19 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 160/0.02 <SEP> C16H22N2O2 <SEP> 70,04 <SEP> 70,12 <SEP> 8,08 <SEP> 8,14 <SEP> 10,21 <SEP> 10,10
<tb> 20 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 170/0.02 <SEP> C15H20N2O3 <SEP> 65,22 <SEP> 65,29 <SEP> 7,26 <SEP> 7,35 <SEP> 10,14 <SEP> 10,20
<tb> 21 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 180/0.01 <SEP> C15H22N2O4 <SEP> 61,20 <SEP> 61,32 <SEP> 7,54 <SEP> 7,56 <SEP> 9,52 <SEP> 9,60
<tb> diméthylformamide à la température ordinaire pendant 10 minutes. On a alors ajouté goutte à goutte une solution de 70 g (0,27 mole) de bromure d'o-acétoxyméthylphénéthyle dans 58 ml de diméthylformamide au cours de 15 minutes.
On a poursuivi l'agitation pendant environ 1 heure à 750 C (pH final = 7). On a évaporé le solvant sous vide et on a repris le résidu avec 3 litres de diéthyléther. Après l'avoir lavée avec du NaOH à 5 O/o et avec de l'eau jusqu'à neutralité, on a séché la solution sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a concentrée. On a introduit le résidu huileux dans une ampoule et on l'a chauffé graduellement jusqu'à 1500 C/0,5 mm de Hg pour éliminer le produit secondaire, c'est-à-dire l'acétate d'alcool o-vinylbenzylique et l'excès de N-hydroxyuréthane.
Le résidu de la distillation qui pesait 36,7 g et contenait environ 85 O/o d'O-(o-acétoxyméthylphénéthyle)-N-carbéthoxyhydroxylamine a été dissous dans 320 ml d'éthanol, et on a ajouté 138 ml de NaOH en laissant la solution à la température ordinaire pendant 16 heures. On a alors évaporé le solvant sous vide et on a dissous le résidu dans le diéthyléther. Après l'avoir lavée à l'eau, on a séché la phase organique sur du sulfate de sodium puis on l'a concentrée pour obtenir 27 g (88 O/o) d'O-(o-hydroxyméthylphénéthyle)-N- carbéthoxyhydroxylamine brut. On a obtenu un échantillon du composé pur par distillation à 1800 C/0,1 mm de Hg.
c) O-(o-bromométhylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxyl-
amine.
On a versé une solution de 53,6 g (0,22 mole) d'O-(o hydroxyméthylphénéthyl)-N-carbéthoxyhydroxylamine dans 310 ml de dichlorométhane dans 1200 ml du même solvant saturé à 00 C avec de l'acide bromhydrique sec. Après l'addiction. on a de nouveau saturé le solvant avec de l'acide bromhydrique et on a abandonné pendant 1 heure à la température ordinaire. Après avoir évaporé le solvant, on a trituré le résidu dans de 1'hexane pour obtenir 60 g d'O-(obromométhylphénéthyle)-N-carbéthoxyhydroxylamine qui fondait à 70-72 C.
Préparation B:
a) Bromlere d 'O-(I -hydroxyéthyl)-phénéthyle.
A une solution de diéthyléther (1000 ml) contenant le réactif de Grignard préparé à partir de 13.6 g de magnésium et 38 ml d'iodure de méthyle, on a ajouté 85.2 g d'o-(2-bromoéthyle)-benzaldéhyde dans 800 ml de diéthyléther anhydre.
Après 5 heures à 0" C, on a traité la solution à 10-15 C avec 320 ml de chlorure d'ammonium à 200/o. On a évaporé la couche organique après l'avoir lavée à l'eau et séchée pour obtenir 70 g de bromure d'o-(l-hydroxyéthyle)-phénéthyle brut qui fondaient à 50-51D C après cristallisation dans un mélange 1:1 de di-isopropyléther et d'hexane.
b) O-[o-(hydroxyéthyl)-phénéthyl]-N-carbéthoxy
hydroxylamine.
A un mélange de 340 g de potassium-N-hydroxyuréthane à 60 oxo et 150 ml de N-hydroxyuréthane dans 1200 ml de diméthylformamide anhydre, on a ajouté goutte à goutte 277 g de bromure d'O-(I-hydroxyéthyl)phénéthyle dans 450 ml de diméthylformamide anhydre. On a gardé le mélange pendant 1 heure à 70" C puis on a chassé par distillation le diméthylformamide jusqu'à environ la moitié du volume. On a versé le résidu dans 2000 ml d'eau et on l'a extrait plusieurs fois au diéthyléther. On a lavé les couches organiques réunies avec de l'hydroxyde de sodium à 5 O/o puis avec de l'eau.
Après évaporation du solvant, on a obtenu 227 g d'O-[o-(l-hydroxy- él hyl)-phénéthyle] -N -carbéthoxy-hydroxylamine brut. Un échantillon du composé pur bouillait à 180-190 C/0,2 mm de Hg.
c) O-[o-(1-chloroéthyl)-phénéthyl]-N-carbéthoxy
hydroxylamine.
On a transformé le composé obtenu selon b) en le dérivé chloro correspondant en procédant comme décrit dans la préparation A, partie c), mais en utilisant l'acide chlorhydrique au lieu de l'acide bromhydrique. On a utilisé le composé brut final tel quel pour préparer la 2carbéthoxy-l -méthyl-1,2,4,5- tétrahydro-3,2-benzoxazépine.
REVENDICATION I
Procédé pour la préparation d'un composé de formule:
EMI6.1
dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R2, étant en position 7 ou 8 du système de benzoxazépine, représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, amino, acylamino ou un atome d'halogène, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule:
EMI6.2
dans laquelle hal est un atome d'halogène et R:, est un radical alcoyle ou aralcoyle, par chauffage dans un solvant organique en présence d'une base forte, et on hydrolyse avec un hydroxyde alcalin aqueux le dérivé 2-carbalcoxy ou 2-carbaralcoxy benzoxazépine obtenu.
SOUS-REVENDICATIONS
1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on acyle l'atome d'azote d'un composé obtenu (I) pour préparer des composés N-acylés.
2. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un halogénure d'acyle.
3. Procédé selon la sous-revendication 1. caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un cyanate alcalin ou un isocyanate organique pour obtenir un composé 2-N-carbamoyle ou 2-N-carbamoyle monosubstitué respectivement.
4. Procédé selon la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule I avec un halogénure de carbamoyle disubstitué, pour obtenir un composé 2-N-(carbamoyle disubstitué).
5. Procédé selon la sousr-evendication 1, pour la double acylation du composé de formule I, caractérisé en ce qu'on
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
The subject of the present invention is a process for the preparation of 3,2-benzoxazepine derivatives of formula:
EMI1.1
wherein R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R2 is in the 7 or 8 position of the benzoxazepine ring and represents a hydrogen atom, a nitro, amino, acylamino group or a halo radical.
The compounds (I) obtained can be transformed into compounds in which the H atom in position 2 is replaced by an alkyl, alkenyl, hydroxyalkyl, acyl, amidino or carbamoyl group, substituted or not. The acyl groups can be derived from aliphatic acids which may also contain double bonds, aromatic acids represented essentially by benzoic acid and halogeno-, nitro-, amino- or alkoxy-substituted benzoic acid.
heterocyclic acids such as l-piperidinecarboxylic acid, 4-morpholinoearboxylic acid, 1-pyrrolidinecarboxylic acid,
4-methyl-1 -piperazinecarboxylic acid. The substituents on the carbamoyl moiety are generally selected from lower alkyl, hydroxy (lower alkyl), alkenyl, phenyl and a halo, nitro- or amino-substituted phenyl group.
The process according to the invention is characterized by the cyclization of the N, O-disubstituted hydroxylamine derivatives corresponding to formula II:
EMI1.2
wherein R and R 2 have the above meanings, and R: al is an alkyl or aralkyl group, in] es 1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepines of the corresponding formula III, followed by a corresponding alkaline aqueous hydrolysis. The core is closed by a heat treatment with a strong base such as. for example, an alkali metal hydroxide in a suitable organic solvent which is preferably chosen from lower alkanols.
The starting hydroxylamine derivatives can be prepared by the reaction of the alkali metal salt of hydroxyurethane with phenethyl halides having, in the ortho position of the benzene ring, suitable substituents which can subsequently be easily converted into groups. 1-halogeno- (lower alkyl). For example, when the compound of formula II wherein R is hydrogen is desired, o-acetoxymethylphenethyl bromide obtained by hydrogenation of o-(2-bromoethyl) -benzaldehyde is used.
The resulting O (o-acetoxymethylphenethyl) -N-carb-ethoxyhydroxylamine is then converted into the respective hydroxymethyl compound by hydrolytic cleavage with an alkali metal hydroxide. After treatment with a hydracid, the compound of formula II where R is a hydrogen atom is obtained.
In some cases the protection of the o- (1-hydroxyalkyl) group on the phenethyl halide by acylation is not necessary. In particular, when R is a lower alkyl group, a metal salt of a hydroxyurethane can be condensed directly with an o- (1-hydroxyalkyl) -phenethyl halide to obtain a compound of the formula:
EMI1.3
where R is a lower alkyl group. R2 has the meaning above and R3 is an alkyl or aralkyl group.
These compounds can then easily be converted into compounds of formula II.
The compound of formula I can be transformed by simple chemical reactions into other compounds having the radical R, in place of the hydrogen in position 2 in the formula I. Thus, one obtains the compounds in which Rl is a group lower alkyl or alkenyl by the reaction of 1,2.
4,5-Tetrahydro-3,2-benzoxazepines with lower alkyl or alkenyl halides. or when R1 is methyl, also by heating with a mixture of formic acid and formaldehyde. Compounds in which R 1 is an acyl group are prepared by acylation of the nitrogen atom in position 2 with known reagents such as acyl halides in the presence of a tertiary nitrogen base or a carboxy anhydride. acid. The nitrogen atom of the 7-membered ring can also be reacted with other reactants which can be further converted into the final compounds of formula I.
For example, when R1 is a carbamyloxyalkyl group, an alkylene oxide can be used at the first stage, then the 2-hydroxyalkl group can be converted to the carbamyloxyalkl group by treatment with a mixture of sodium cyanate and hydrochloric acid. in a suitable solvent. The latter process can be used for the preparation of 2-carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine starting from the 2-unsubstituted compound. Preferably, compounds of formula I of the invention in which R 1 is a disubstituted carbamoyl group are prepared by reacting the corresponding disubstituted carbamoyl halide with 1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine in presence of a strong organic base.
Alternatively, these compounds can be prepared by reacting a selected 1,2,4, 1,2.4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine-2-carbonyl chloride with a selected amine. When the amine is chosen from heterocyclic rings containing
Nitrogen such as morpholine or piperidine, the compound obtained is a compound of formula I in which R1 represents a heterocyclic acyl group.
Other known chemical reagents may be suitable for introducing the desired substituents in position 2, for example cyanamide in the case of the amidino group and formaldehyde in the case of the hydroxymethyl group. According to a preferred means of effecting the closure of the nucleus in compound of formula III, an alkanolic solution containing an equimolecular amount of an alkali metal hydroxide is added dropwise at room temperature. to an alcoholic solution of the hydroxylamine derivative of formula II.
Stirring of the reaction mixture is continued for a variable period of time, and preferably 2 to 4 hours. The reaction proceeds with the formation of a hydrohalide which is blocked as a metal salt by means of the alkali metal hydroxide. After stirring, the solution is left to stand for a few hours at room temperature, then evaporated in vacuo. The residue is taken up in diethyl ether and the inorganic precipitate is filtered off. The filtrate is then evaporated and the residue is distilled under vacuum leaving the first fractions when R is a lower alkyl group as long as they may contain some impurities such as (substituted phenethylvinyl) -hydroxylamine derivatives. The residue from the distillation may contain other impurities which derive from intermolecular cyclization.
When compounds having a substituent in the aromatic ring are desired, a suitable method requires the use of starting compounds of formula II wherein R has the appropriate meaning. for example chloro, nitro or acylamino.
The new compounds described here have a pharmacological interest as anti-inflammatory agents or active on the central nervous system. Their action on the central nervous system is essentially characterized by hypnotic effects. sedatives or muscle relaxants. In some cases, these compounds also exhibit an anxiety relieving effect.
To report on anti-inflammatory activity. in representative operations. the compounds of Examples 5, 8, 11, 12 and 20 were tested in rats against edema induced by carrageenan at a dose of 100 mg per kg orally, which corresponds to about 1/10 to about 1 / 5 of the DL values:> ',. The percent decrease in edema induced by carrageenan was found to range from about 25 to about 30. The decrease in spontaneous activity was taken in mice after intraperitoneal administration of an effective amount of the compounds. as a measure of the sedative effect, while the decrease in motor coordination and righting reflex was related to hypnotic properties.
The muscle relaxant characteristics were assessed by considering body tone, while the anxiety relieving effect was measured based on the secondary conditioned avoidance response. In representative operations, amounts from about 10 to about 100 mg per kg, i.p. compounds of Examples 4, 9 and 12 have been shown to be effective on the above parameters.
The advantageous biological characteristics of these compounds are generally associated with low toxicity as long as the LDUo dose in mice has been found to be greater than 500 mg per kg i.p.
The following examples describe in detail the preparation of these novel compounds.
Example 1:
a) 2-carbide t hoxy-1,2,4,5-tetrahyd ro-3,2-benzoxazée pine.
A solution of 19.8 g (0.3 mole) of 85% potassium hydroxide in 800 ml of ethanol was added dropwise at room temperature to a stirred solution of 90 g (0.3 mole) of O- (o-bromoethylphenethyl) -N-carbethoxyhydroxylamine in 2800 ml of ethanol. Stirring was continued for 4 hours, then the mixture was evaporated to dryness in vacuo. The residue was taken up in diethyl ether and the inorganic salts were filtered off. The filtrate was evaporated, the residue was distilled off and the fractions boiling between 140 and 1450 C / 0.2 mm Hg were collected. 53.4 g (yield 82 O / o) were obtained.
Analysis:
Calculated for C1i, H15NO:
C 65.14 H 6.83 N 6.33
Found: C 64.89 H 6.46 N 6.50
b) 1.2,4.5-tetrnhydro-3,2-henzoxazepine.
A solution of 22.5 g (0.34 mol) of potassium hydroxide in 30 ml of water was added with stirring, to a solution of 49.4 g (0.22 mol) of 2-carbethoxy-1,2. , 4,5-tetrahydro-3.2-benzoxazepine in 300 ml of ethanol. The solution was heated under reflux for 4 hours and the solvent was removed in vacuo. The residue was taken up in diethyl ether, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
After evaporation a residue was obtained which was crystallized from di-isopropyl ether to obtain 28.8 g (86.8 O / o) of 1,2, 4.5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine which melted at 87-880 C The hydrochloride prepared with hydrochloric acid in a solution of diethyl ether melted at 190-192O C.
Analysis:
Calculated for C!, H11NO:
C 72.45 H 7.43 N 9.39
Found: C 72.36 H 7.66 N 9.59
Example 2:
a) 2-carbethoxy-1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-
benzoxazepine.
A solution of 18.5 g of O- [o- (1-chloroethyl) phenethyl] -N-carbethoxyhydroxylamine in 130 ml of ethanol was treated with 3.85 g of potassium hydroxide in 55 ml of ethanol according to the process described in Example 1.
The final product was distilled off, collecting the fraction boiling at 115 C / 0.1 mm Hg. The fraction boiling at 100 C / 0.2 mm Hg which contained the by-product was discarded. i.e. O- (o-vinylphenethyl) -N-carbethoxyhydroxylamine. There was thus obtained 7.8 g of 2-carbethoxy-I -methyl-1.24.5 -tetrahydro-3,2-benzoxazepine.
Analysis:
Calculated for C1 :, H17NO3:
C 66.38 H 7.28 N 5.95
Found: C 66.01 H 7.50 N 5.76
b) 1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine.
This compound was obtained by proceeding as in Example 1 b), using as starting material the compound of Example 2 a). 1-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine was isolated as the hydrochloride in a yield of 76 oxo. It melted at 193-1940 C.
The free base, which was obtained by treating an aqueous suspension of the hydrochloride with sodium bicarbonate, followed by extraction with diethyl ether, boiled at 700 C / 0.1 mm Hg.
Analysis:
Calculated for CloHl3NO. HCI:
Cl 17.76 N 7.02
Found: Cl 17.71 N 7.13
Example 3:
2-carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine
To a stirred suspension of 1.95 g (0.0296 mole) of sodium cyanate in 125 ml of anhydrous toluene was added dropwise 0.029 mole of hydrochloric acid in toluene at about - 100 ° C.
After two hours, a solution of 3.1 g (0.0208 mol) of 1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine in 30ml of anhydrous toluene was added and stirring continued at 100 C for three hours. The reaction mixture was allowed to stand in a refrigerator overnight and then the precipitate was collected, washed thoroughly with water and recrystallized from 80% ethanol, to give 2 , 35 g of 2-carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine which melted at 172-1730 ° C. The yield was 58.7%.
Analysis:
Calculated for C10H12N2O2:
C 62.50 H 6.30 N 14.57
Found: C 62.20 H 6.40 N 14.56
Example 4:
2-carbamoyl-1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,20benzoxazepine
The compound was prepared according to the method of Example 3 using 1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine as the starting material. The yield was 60 O / o. It melted at 128-129 C.
Analysis:
Calculated for C @ H @ N2O2:
C 64.08 H 6.84 N 13.56
Found: C 63.61 H 7.08 N 13.51
Example 5:
1,2-dimethyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine
To 1.1 ml of 990 / o formic acid, 1 g (0.0061 mol) of 1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine and 0.45 ml were added. 38% formaldehyde. After heating to 60-70 C for about 6 hours, the excess formic acid was distilled off. The residue was basified with sodium carbonate. then it was extracted several times with diethyl ether. After washing with water and drying the organic solution, it was evaporated. The residue was distilled at 60 C / 0.1 mm of Hg to obtain 0.6 g of 1,2-dimethyl-1,2,4, 5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine.
Analysis:
Calculated for C11H15NO:
C 74.58 H 8.54 N 7.91
Found: C 74.81 H 8.57 N 7.70
Example 6:
2, butyl-1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine
A mixture of 3.27 g (0.02 mole) of 1methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine, 5.5 g (0.04 mole) of butyl bromide and 3.18 g was heated. (0.03 mol) of sodium carbonate with stirring for 3 hours at 900 C and for a further 4 hours at 1200 C. After cooling, the reaction mixture was taken up in diethyl ether and the inorganic residue was filtered off. The filtrate was then evaporated in vacuo and the residue was rectified by collecting the fraction boiling at 900 C / 0.1 mm Hg. 2.3 g of 2butyl-1-methyl-1,2,4 were obtained, 5-tetrahydro-3,20benzoxazepine.
Analysis:
Calculated for C14H21NO:
C 76.66 H 9.65 N 6.39
Found: C 76.63 H 9.68 N 6.44
Example 7:
2-Guanyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine sulfate
1.15 g of 1,2,4.5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine hydrochloride and 0.25 g of cyanamide in 20 ml of anhydrous toluene were heated to reflux with stirring for 6 hours. The precipitate was filtered and then dissolved in 15 ml of hot ethanol. After filtering off the insoluble impurities, 0.6 ml of concentrated sulfuric acid was added to the solution. The precipitate formed was collected by the addition of diethyl ether and refrigeration of the solution. 1.4 g of 2-guanyl-1,2.4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine sulfate was obtained. Melting point 197-1980 C (in ethanol).
Analysis:
Calculated for C10H13N3OH2SO4:
C 41.52 H 5.23 N 14.52 Found: C 40.97 H 6.00 N 13.83
Example 8: 2-diethylcarbamoyl -l -methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-
benzoxazepine
To a solution of 2.45 g of 1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine and 2.02 g of triethylamine in 25 ml of anhydrous benzene was added dropwise 2.17 g of diethylcarbamoyl chloride at room temperature. After heating under reflux for 17 hours, the benzene solution was washed with 2% hydrochloric acid then with 5% NaOH and finally with water. The residue obtained by evaporating the solvent at 140 C / 0.1 mm Hg was distilled to obtain 2.2 g of 2-diethylcarbamoyl-lmethyl-I, 2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine.
Analysis:
Calculated for Cl-, H ,, N., O.,:
C 68.65 H 8.45 N 10.67
Found: C 68.84 H 8.60 N 10.47
Example 9:
1-methyl-2- (3-methyl-2-butenoyl) -1,2,4,5-tetrahydro-3,2
benzoxazepine
To 1.55 g of 3-methyl-2-butenoyl chloride in 15 ml of dichloromethane was added dropwise while stirring 2.12 g of I-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3, 2-benzoxazepine in 23 ml of dichloromethane and 2.02 g of triethylamine. The solution was heated under reflux for about 3 hours. then washed with 5% hydrochloric acid. aqueous sodium bicarbonate and water. The residue obtained by evaporation of the solvent was distilled at 145 C / 0.2 mm Hg to obtain 2.3 g of 1 -methyl-2- (3-methyl-2-butenoyl) -1 .2,4, 5-tetrahydro-3 , 2-benzoxazepine.
Analysis:
Calculated for C15H19NO2:
C 73.44 H 7.81 N 5.71
Found: C 73.60 H 7.90 N 5.41
Example 10:
a) 1-Methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine-2-carbonyl chloride.
A solution of 5.05 g of 1-methyl-1,2,4,5tetrahydro-3,2-benzoxazepine and 4.8 ml of triethylamine in 50 ml of anhydrous toluene was added to 3.67 g of COCl2 in 200 ml of anhydrous toluene at 0-50 C. The mixture was kept at room temperature for 6 hours, then heated at 800 C for 2 hours. After cooling, the organic solution was washed with dilute ammonium hydroxide and then with water. After evaporating the solvent, the residue was distilled at 1300 C / 0.03 mm Hg. 5.2 g was obtained which melted at 57-590 C.
Analysis:
Calculated for C11H32ClNO2 .:
C 58.56 H 5.36 N 6.21 Cl 15.72
Found: C 58.46 H 6.38 N 6.36 Cl 15.54
b) 2 -diallylcarbamoyl-1 -methyl-1, 2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxasized pine.
A solution of 2.6 g of 1-methyl 1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine-2-carbonyl chloride 88% in 20 ml of dichloromethane was added at room temperature at room temperature. solution of 2.23 g of di-allylamine in 30 ml of dichloromethane. The mixture was then heated under reflux for 2 hours, and after cooling was washed with 5% HCl. with an aqueous solution of sodium bicarbonate and with water. The organic layer was dried over NagSO4 and evaporated to dryness. The residue was distilled at 140 C / 0.02 mm Hg. 2.3 g was obtained.
To naly.ve:
Calculated for C17H22N2O2:
C 71.34 H 7.69 N 9.78
Found: C 71.02 H 7.85 N 10.00
Example it:
1-methyl-2-methylcarbamoyl-1,2,4,5-tetrahydrox-3,2
benzoxazepine
A solution of 1.37 g of methyl isocyanate in 10 ml of diethyl ether was added dropwise to a solution of 1.96 g of 1-methyl-1,2,4, S-tetrahydro-3, 2- benzoxazepine in 30 ml of diethyl ether with stirring at 0-5t} C. After leaving to stand overnight, the solution was evaporated to dryness and the oily residue was distilled at 1600 C / 0.02 mm Hg. obtained 2.41 g.
Analysis:
Calculated for C12H15N2O2:
C 65.40 H 7.32 N 12.72
Found: C 65.52 H 7.38 N 12.74
Examples 12 to 21:
The following compounds were prepared according to the methods described in the preceding examples:
EMI4.1
Example 22:
1-methyl-2-diphenylcarbantoyl-7 (8) -nitro-1,2,4,5-tetrahydro
3,2-benzoxazepine
The compound was prepared by the method described in Example 8 using as starting compounds 1-methyl-7 (8) -nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine and diphenylcarbamoyl chloride. . The yield was 83 O / o. The product melted at 157-1580 ° C. after crystallization from ethanol.
Analysis:
Calculated for C23H21N3O4
C 68.48 H 5.25 N 10.41
Found: C 67.90 H 5.48 N 10.26
Example 23:
2-carbamoyl-1-methyl-7 (8) -nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3,2
benzoxazepine
The compound was prepared by the method described in Example 3 for 2-carbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benz-oxazepine. The yield was 60%. The product melted at 200-2020 C after crystallization from methanol.
Analysis:
Calculated for C11H13N3O4:
C 52.60 H 5.22 N 16.73
Found: C 52.35 H 5.28 N 16.74
Example 24:
2-carbamoyl-7 (8) -chloro-1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2
benzoxazepine
By proceeding as described in Example 3, the desired compound was obtained with a yield of 50 O / o. It melted at 160-162> C after crystallization from ethanol.
Example 25:
7 (8) -chloro-I -methyl -2-diphenylcarbamoyl-1,2,4,5-tetrahydro-
3,2-benzoxasized pine
The compound was prepared by the method described in Example 22 using 7 (8) -chloro-1-methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine and diphenylcarbamoyl chloride. as the starting compound. The product melted at 1641660 C after crystallization from methanol. The yield was 64 O / o.
Some examples of the preparation of starting materials will be given below.
Preparation A:
a) O-acetoxymethylphenethyl bromide.
A solution of 66 g of o- (2-bromoethyl) -benzaldehyde in 1.2 liters of ethanol and 310 ml of water was stirred with hydrogen at room temperature and atmospheric pressure in the presence of 7 g of PtO2 and a few crystals of Fe2SO4 7H2O until absorption of one molar equivalent of hydrogen is complete. The mixture was then filtered through charcoal and the ethanol evaporated. The residue was extracted several times with diethyl ether. The combined extracts were dried over Na, SO ss and concentrated.
The residue was suspended in a 200 ml mixture of 1: 1.5 hexane and di-isopropyl ether and cooled to obtain 52.5 g (78.8%) of o-bromide. -hydroxymethylphenethyl which melts at 61-62 ° C. The compound was acetylated by treating it with excess acetic anhydride on a water bath for two hours. The final compound was isolated by distillation at 110 C / 0.2 mm Hg.
b) O- (o-hydroxymethylphenethyl) -N-carbethoxy
hydroxylamine.
A mixture of 75.2 g (0.33 mole) of crude potassium-N-hydoxyurethane and 35.45 g (0.27 mole) of N-hydroxyurethane having a purity of 80% was stirred in 280 ml of Table 1
EMI5.1
<SEP> Analysis
<tb> <SEP> e.g. <SEP> C / mm <SEP> de <SEP> Hg <SEP> C% <SEP> H% <SEP> N%
<tb> Example <SEP> N <SEP> R <SEP> R1 <SEP> or <SEP> p.f.
<SEP> C <SEP> (solvents) <SEP> Formula <SEP> Calculated <SEP> Found <SEP> Calculated <SEP> Found <SEP> Calculated <SEP> Found
<tb> 12 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> 50 / 0.1 <SEP> C10H13NO <SEP> 73.58 <SEP> 73.14 <SEP> 8.03 <SEP> 8.31 <SEP> 8 , 58 <SEP> 8.22
<tb> 13 <SEP> CH3 <SEP> CH2-CH = CH2 <SEP> 80 / 0.1 <SEP> C13H17NO <SEP> 76.81 <SEP> 76.92 <SEP> 8.43 <SEP> 8.48 <SEP> 6.89 <SEP> 6.69
<tb> 14 <SEP> CH3 <SEP> CO-CH3 <SEP> 86.87 <SEP> (hexane) <SEP> C12H15NO2 <SEP> 70.22 <SEP> 70.25 <SEP> 7.38 <SEP> 7 , 41 <SEP> 6.81 <SEP> 6.70
<tb> 15 <SEP> CH2 <SEP> # <SEP> 153-55 <SEP> (ethanol) <SEP> C20H33NO5 <SEP> 67.21 <SEP> 67.54 <SEP> 6.49 <SEP> 6 , 53 <SEP> 3.92 <SEP> 3.86
<tb> 16 <SEP> H <SEP> # <SEP> 132-33 <SEP> (ethanol / H2O) <SEP> C16N14CINO2 <SEP> 66.80 <SEP> 66.93 <SEP> 4.90 <SEP > 4.78 <SEP> 4.87 <SEP> 4.67
<tb> 17 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 200 / 0.4 <SEP> C17H15C1NO2 <SEP> 67.70 <SEP> 67.66 <SEP> 5.32 <SEP>
5.40 <SEP> 4.65 <SEP> 4.41
<tb> 18 <SEP> CH3 <SEP> CO-N (CH3) <SEP> 89-90 <SEP> (hexane) <SEP> C18H18N2O2 <SEP> 66.64 <SEP> 66.42 <SEP> 7, 74 <SEP> 7.79 <SEP> 11.96 <SEP> 11.88
<tb> 19 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 160 / 0.02 <SEP> C16H22N2O2 <SEP> 70.04 <SEP> 70.12 <SEP> 8.08 <SEP> 8.14 <SEP> 10 , 21 <SEP> 10.10
<tb> 20 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 170 / 0.02 <SEP> C15H20N2O3 <SEP> 65.22 <SEP> 65.29 <SEP> 7.26 <SEP> 7.35 <SEP> 10 , 14 <SEP> 10.20
<tb> 21 <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> 180 / 0.01 <SEP> C15H22N2O4 <SEP> 61.20 <SEP> 61.32 <SEP> 7.54 <SEP> 7.56 <SEP> 9 , 52 <SEP> 9.60
<tb> dimethylformamide at room temperature for 10 minutes. A solution of 70 g (0.27 mol) of o-acetoxymethylphenethyl bromide in 58 ml of dimethylformamide was then added dropwise over the course of 15 minutes.
Stirring was continued for about 1 hour at 750 C (final pH = 7). The solvent was evaporated in vacuo and the residue taken up with 3 liters of diethyl ether. After washing it with 5 O / O NaOH and with water until neutral, the solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The oily residue was introduced into an ampoule and gradually heated to 1500 C / 0.5 mm Hg to remove the side product i.e. o-vinylbenzyl alcohol acetate. and excess N-hydroxyurethane.
The residue from the distillation which weighed 36.7 g and contained about 85 O / o O- (o-acetoxymethylphenethyl) -N-carbethoxyhydroxylamine was dissolved in 320 ml of ethanol, and 138 ml of NaOH was added in leaving the solution at room temperature for 16 hours. The solvent was then evaporated in vacuo and the residue dissolved in diethyl ether. After washing it with water, the organic phase was dried over sodium sulfate and then concentrated to obtain 27 g (88 O / o) of O- (o-hydroxymethylphenethyl) -N-carbethoxyhydroxylamine gross. A sample of the pure compound was obtained by distillation at 1800 C / 0.1 mm Hg.
c) O- (o-bromomethylphenethyl) -N-carbethoxyhydroxyl-
amine.
A solution of 53.6 g (0.22 mol) of O- (o hydroxymethylphenethyl) -N-carbethoxyhydroxylamine in 310 ml of dichloromethane in 1200 ml of the same solvent saturated at 00 C with dry hydrobromic acid was poured. . After addiction. the solvent was again saturated with hydrobromic acid and left for 1 hour at room temperature. After evaporating the solvent, the residue was triturated in hexane to obtain 60 g of O- (obromomethylphenethyl) -N-carbethoxyhydroxylamine which melted at 70-72 ° C.
Preparation B:
a) O- (I -hydroxyethyl) -phenethyl bromine.
To a solution of diethyl ether (1000 ml) containing the Grignard reagent prepared from 13.6 g of magnesium and 38 ml of methyl iodide was added 85.2 g of o- (2-bromoethyl) -benzaldehyde in 800 ml. of anhydrous diethyl ether.
After 5 hours at 0 ° C, the solution was treated at 10-15 C with 320 ml of 200% ammonium chloride. The organic layer was evaporated after washing with water and drying to obtain 70 g of crude o- (1-hydroxyethyl) -phenethyl bromide which melted at 50-51 ° C after crystallization from a 1: 1 mixture of di-isopropyl ether and hexane.
b) O- [o- (hydroxyethyl) -phenethyl] -N-carbethoxy
hydroxylamine.
To a mixture of 340 g of 60 oxo potassium-N-hydroxyurethane and 150 ml of N-hydroxyurethane in 1200 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise 277 g of O- (I-hydroxyethyl) phenethyl bromide in 450 ml of anhydrous dimethylformamide. The mixture was kept for 1 hour at 70 ° C then the dimethylformamide was distilled off to about half the volume. The residue was poured into 2000 ml of water and extracted several times with diethyl ether. The combined organic layers were washed with 5% sodium hydroxide and then with water.
After evaporation of the solvent, 227 g of crude O- [o- (1-hydroxy-el hyl) -phenethyl] -N -carbethoxy-hydroxylamine were obtained. A sample of the pure compound boiled at 180-190 C / 0.2 mm Hg.
c) O- [o- (1-chloroethyl) -phenethyl] -N-carbethoxy
hydroxylamine.
The compound obtained according to b) was transformed into the corresponding chloro derivative by proceeding as described in preparation A, part c), but using hydrochloric acid instead of hydrobromic acid. The final crude compound was used as it was to prepare 2carbethoxy-1 -methyl-1,2,4,5-tetrahydro-3,2-benzoxazepine.
CLAIM I
Process for the preparation of a compound of the formula:
EMI6.1
in which R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R2, being in position 7 or 8 of the benzoxazepine system, represents a hydrogen atom, a nitro, amino, acylamino group or a halogen atom, characterized in that a compound of formula is cyclized:
EMI6.2
in which hal is a halogen atom and R :, is an alkyl or aralkyl radical, by heating in an organic solvent in the presence of a strong base, and the 2-carbalkoxy or 2- derivative is hydrolyzed with an aqueous alkali hydroxide carbaralkoxy benzoxazepine obtained.
SUB-CLAIMS
1. Method according to claim I, characterized in that the nitrogen atom of a compound obtained (I) is acylated to prepare N-acyl compounds.
2. Method according to sub-claim 1, characterized in that the compound of formula I is reacted with an acyl halide.
3. Method according to sub-claim 1, characterized in that the compound of formula I is reacted with an alkali cyanate or an organic isocyanate to obtain a monosubstituted 2-N-carbamoyl or 2-N-carbamoyl compound, respectively.
4. Method according to sub-claim 1, characterized in that the compound of formula I is reacted with a disubstituted carbamoyl halide, to obtain a 2-N- (disubstituted carbamoyl) compound.
5. Process according to sub-claim 1, for the double acylation of the compound of formula I, characterized in that
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