Procédé de préparation de nouvelles bases azotées contenant un radical naphtyle ou naphtyl-méthyle
La présente invention est relative Åa de nouvelles bases azotées contenant un radical naphtyle ou naphtyl méthyle.
Il a été découvert certains nouveaux aminoétheroxydes, doués de propriétés antispasmodiques très intéressantes. Ces composts sont les bases libres représentées par la formule:
EMI1.1
leurs sels d'acides et leurs dérivés d'ammonium quaternaires.
Dans la formule I: n représente un nombre égal à 1 ou 2,
R1 est un radical aliphatique non sature contenant de 3 ou 4 atomes de carbone quand n = 1, ou un radical tétrahydrofurfuryle quand n = 2,
R2 forme avec R8 et l'atome d'azote adjacent radical pipéridinyle, pyrrolidinyle ou morpholinyle, ou est un radical allyle inférieur, et R8 est un radical alkyle inférieur lorsqu'il ne forme pas d'hétérocycle avec Rs.
Les nouveaux composés sont préparés conformément au procédé selon l'invention, par condensation d'un dérivé de formule:
EMI1.2
avec un dérivé halogénoéthylaminé de formule
EMI1.3
dans laquelle Y est un halogène, le dérivé de formule II étant obtenu de préférence par action de l'amidure de sodium sur l'alcool correspondant.
Les alcools disubstitués de formule
EMI1.4
dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus, utilisés comme produits de départ dans l'obtention des nouveaux étheroxydes, sont des composés nouveaux pouvant être obtenus par un procédé consistant en la réduction d'un ester correspondant à l'alcool désiré. De préférence toutefois, les alcools ci-dessus se préparent par réduction d'un ester méthylique par l'hydrure de lithium-aluminium, au sein d'un solvant inerte.
Les sels d'acides minéraux et organiques des composés obtenus par le procédé selon l'invention, tels que les sels des acides phosphorique, oxalique et fumarique s'obtiennent par neutralisation de ceux-ci. Cesdits composés peuvent être utilisés pour la préparation des dérivés d'ammonium quaternaire par réaction d'un halogénure d'alkyle, en particulier de l'iodure de méthyle.
Les nouveaux composés résultant du procédé selon l'invention, possèdent, dans le test de Magnus sur rintestin isolé du cobaye, une activité antispasmodique de 10 à 40 fois supérieure à celle de la papavérine.
Sous forme de sel d'addition, ces composés possèdent une activité vasodilatatrice coronarienne et périphérique comparable, d'une façon très avantageuse, à celle des meilleurs produits déjà employés dans cette indication.
D'autre part, il est à noter que l'activité anesthésique locale de ces dérivés est également très élevée, et celle-ci peut atteindre 5 à 10 fois celle du chlorhydrate de diéthylaminodiméthyl-2,6-acétanilide.
Exemple I a) N-diméthylaminoéthoxy-ss-(naphtyl-I) ss'-tétrahydrofuryl isobutane.
C22H3,NO2 M =341,47
EMI2.1
On place dans un appareil sec, 25- cm de benzène anhtydre, 4 g (0,10 mole = 3,9 g) d'amidure de sodium à 95 0/o, 27 g (0,10 mole) de ,8-(naphtyl-l) ss'-tétrahydro- furyl isobutanol-l. On chauffe à reflux pendant 1 heure, et on ajoute, après refroidissement 11 g (0,10 mole = 10,7 g) de N-[,B-chloroéthyl]-diméthylamine.
Après un nouveau chauffage à reflux pendant 16 heures, le mélange réactionnel est traité par l'eau et la couche organique extraite au benzène. La distillation de l'extrait fournit 25 g d'une huile assez claire, de point d'ébullition P.E. 0,49 mbar = 166-1680. Le rendement est de 73,5% (quantité théorique = 34,1 g).
b) lodométhylate de la base
C23H34INO2 M = 483,43
On dissout 7 g (0,0203 mole) du N-diméthylaminoéthoxy ,8-(naphtyl-l) ,ss'-tétrahydrofuryl isobutane obtenu selon a) ci-dessus, dans 7 cm d'alcool. On y ajoute goutte à goutte 3 g (0,021 mole) d'iodure de méthyle. On constate un léger échauffement du liquide, et l'addition d'éther provoque la précipitation d'une huile se solidifiant après 3 heures à la température ambiante. L'essorage du produit cristallin effectué après un séjour de 48 heures dans le réfrigérateur fournit 8 g de cristaux.
Le rendement est de 80 (quantité thérorique = 9,95 g). Après quatre recristallisations dans un gros excès d'alcool P.F. = 153-155 (tube).
Analyse pondérale:
Calculé: C 57,15 /o H 7,090/0 N 2,900/o Trouvé : C 56,780/o H 6,80% N 2,990/0 c) Oxalate acide de la base
C24H33NO6 M=431,31
On traite 10,5 g (0,034 mole) du N-diméthylaminoéthoxy-ss-(naphtyl-1) ss'-tétrahydrofuryl-isobutane par la quantité stoechiométrique d'acide oxalique. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 15 minutes.
Après refroidissement, on y ajoute 33 cm3 d'hexane.
La cristallisation du mélange fournit 8g de cristaux blancs de point de fusion P.F. = 76-78 (tube capillaire).
Le rendement est de 60,6 % (quantité théorique = 13,2 g).
Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle-alcool, on obtient un produit analytiquement pur qui possède les constantes suivantes:
Point de fusion P.F. = 77-790 (tube capillaire)
Indice d'acidité calculé 259 trouvé: 247
Analyse pondérale:
Calculé: C 66,80% H 7,710/0 N 3,240/0 Trouvé :
C 66,93 0/o H 7,36 /o N 3,43 0/o
Exemple 2 a) N-diéthylaminoéthoxy [ss-(naphtyl-I) p'-tétrahydrofuryl]- isobutane
C24H35NO2 M = 369,52
EMI3.1
On place dans un ballon sec, muni d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à brome, 230 cm3 de benzène sec, 4 g (0,10 mole = 3,9 g) d'amidure de sodium à 95 /0. On y introduit 27 g (0,10 mole) de ,B-(naphtyl-l) ss'-tétrahydrofuryl isobutanol-l. On chauffe à reflux pendant une heure, le mélange devient brun. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte 13,5g (0,10 mole) de p -chloroéthyl N-diéthylamine.
On chauffe à reflux pendant 16 heures. L'excès d'amidure de sodium est détruit par addition d'un égal volume d'eau et la couche organique est extraite au benzène. Après séchage sur sulfate de sodium, la distillation de l'extrait fournit 28,5 g d'un produit huileux jaune, d'odeur aminée et de point d'ébullition P.E.057mbar = 169-1710. Le rendement est de 77 /o (quantité thérique = 36,9 g). Le produit redistillé possède les constantes suivantes:
Point d'ébullition P.E.0,408 mbar 1600 C
Indice de réfraction n25D = 1,5583
Densité d20 = 1,014
I1 est analysé sous forme d'iodométhylate.
b) lodométhylate de la base
C25H38NO2I M = 511,48
On dissout 7,4 g (0,02 mole) du N-diéthylamino éthoxy- [-(naphtyl- 1) ss'-tétrahydrofuryl] isobutane, dans 8 cm3 d'alcool, et on y ajoute, goutte à goutte 3 g (0,021 mole) d'iodure de méthyle. Après cessation de la réaction exothermique, on ajoute au mélange 100cm3 d'éther sec.
II précipite une huile qui se transforme rapidement après grattage avec une baguette de verre, en une masse cristalline blanche. Le solide est essoré après une nuit dans l'armoire frigorifique, il est lavé à l'éther et séché sur P205, sous vide. On obtient 9 g de cristaux blancs, de point de fusion P.F. = 66-700 (tube capillaire). Le rendement est de 88 /o (quantité théorique = 10,2g).
Après deux recrisallisations, (alcool-éther, puis alcool seul), le produit est analytiquement pur, il fond à 89910 (tube capillaire).
Le produit est légèrement hygroscopique. Après avoir été laissé à l'air quelque temps, il fond nettement à 72-740.
Analyse pondérale:
Calculé : C 58,71 % H 7,49 % I 24,82 %
Trouvé : C 58,63 % H 7,36 % I 24,93 %
Exemple 3 a) N-pipéridine éthoxy [ss-(naphtyl-1) ss'-tétrahydrofuryl] isobutane
C25H35NO2 M = 381,53
EMI3.2
On traite suivant les conditions de l'exemple 2a, 27 g (0,10 mole) de ss-(naphtyl) ss'-tétrahydrofuryl isobutanol-1 par 15 g (0,10 mole = 14,8 g) de N- (ss-chloroéthyl) pipéridine.
La distillation fournit 28 g d'un liquide visqueux, de point d'ébullition P.E.0,68-0,816mbar = 190-1920 C. Le rendement est de 73,5 g (quantité théorique = 38,1 g).
Le produit redistillé possède les constantes suivantes:
Point d'ébullition P.E.0,545mbar = 191-1930 C.
Indice de réfraction n20,5@ = 1,564.
I1 est analysé sous la forme de son phosphate.
b) Phosphate de la base
C25H38NO6P M = 479,54
On dissout 3,8 g (0,01 mole) du N-pipéridinoéthoxy [ss-(naphtyl-1) ss'-tétrahydrofuryl] isobutane, dans 10 cm d'isopropanol. On ajoute à la solution, goutte à goutte, 1,2 g (0,019 mole = 1,17 g) d'acide orthophosphorique à 85 /o. L'isopropanol est évaporé sous vide et le résidu visqueux est repris par 14 cm3 d'alcool chaud. La cristallisation a lieu au bout d'une nuit. Après lavage du solide à l'éther et séchage sous vide, on obtient 4 g de cristaux ayant un point P.F. = 1260 (tube capillaire).
Le rendement est de 83% (quantité théorique = 4,8 g).
Après recristallisation dans l'alcool, le produit est analytiquement pur. Point de fusion = 130-1320 (tube capillaire).
Analyse pondérale:
Calculé: C 62,62 0/o H 7,990/o N 2,920/o Trouvé : C 62,58 0/o H 7,?90/o N 3,000/o
Exemple 4 1) N-(ss-éthoxymorpholino)-ss-tétrahydrofuryl-ss'-(naphtyl-1) isobutane
C24H33NO3 M = 383,51
EMI4.1
On traite 27 g (0,10 mole) de ss-(naphtyl-1) ss'-tétrahydrofuryl isobutanol-1 par 23 g (0,155 mole) de N-(sschloroéthyl) morpholine, en présence de toluène sec comme solvant. On obtient par distillation 25g d'une huile jaune, de faible odeur, de point d'ébullition
P.E.0.09mbar = 205-2070 et indice de réfraction n24d = 1,567. Le rendement est de 65,5 /o (quantité théorique 38,3g).
b) Oxalate acide de la base
C26H35NO7 M = 473,55
On traite suivant les conditions indiquées à l'exemple 1c 3,8 g (0,010 mole) du N-(ss-éthoxymorpholino) sstétrahydrofuryl ss'-(naphtyl-1) isobutane par 1,3 g (0,0103 mole) d'acide oxalique bihydraté. On obtient 3,9 de cristaux blancs, de point de fusion 84-860 (tube capillaire). Le rendement est de 83% (quantité théorique 4,7g).
Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle ne modifie pas le point de fusion.
L'indice d'acidité du produit est le suivant:
Indice d'acidité calculé = 236 trouvé = 231
Analyse pondérale:
Calculé : C 65,94 % H 7,45 % N 2,96 %
Trouvé : C 66,03 % H 7,29 % N 2,89 %
Exemple 5 a) N-diéthylaminoéthoxy-alpha-(naphtyl-1) hexane delta-4
C22H31NO M = 325,47
EMI4.2
On place dans un appareil sec 690 cm3 de benzène sec, 12 g (0,3 mole = 11,7 g) d'amidure de sodium, à 97 %. On y introduit goutte à goutte 69 g (0,3 mole) d'alpha-(naphtyl-l) hexène delta-4-ol-1. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure. Dès le début du chauffage, on constate un dégagement d'ammoniac.
Après refroidissement à la température normale, on introduit, goutte à goutte, 40,5 g (0,3 mole) de 0-chloro- éthyl-N-diéthylamine. Le mélange est chauffé à reflux pendant 16 heures. Au bout de 5 minutes de chauffage, un précipité apparaît. La réaction terminée, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel, puis la couche organique, préalablement séchée, est distillée. On obtient 71 g d'un liquide jaune clair, distillant sous 0,75 mbar à 158-160 . Le rendement est de 73 % (quantité théorique = 97,5 g).
Le produit redistillé est analytiquement pur et possède les constantes suivantes:
P.E.0,367 mbar = 145,5 - 146,5
Indice de réfraction n23d = 1,552 = = 0,957
Analyse pondérale:
Calculé: C 81,21 0/o H 9,60 /o N 4,30 % Trouvé : C 81,25 % H 9,51 0/o N 4,33 /o b) Iodométhylate de la buse
C23H34INO M = 467,42
On traite 16,2 g (0,05 mole) du N-diéthylamino éthoxy-alpha-(naphtyl-1) hexène-delta-4 par 7 g (0,05 mole) d'iodure de méthyle. Le produit cristallise lentement dans le réfrigérateur et l'on obtient 16g de cristaux blancs un peu pâteux. Le rendement est de 690/o (quantité théorique = 23,2 g).
Après deux recristallisations (alcool-éther), le produit est analytiquement pur. I1 possède un point de fusion
P.F. = 80-820 (tube capillaire). Il est légèrement hygroscopique.
Analyse pondérale:
Calculé: C 59,10 /o H 7,330/0 N 2,99 /o Trouvé : C 59,67 0/o H 7,340/0 N 2,88 %
Exemple 6 a) N-diméthylaminoéthoxy-alpha-(naphtyl-1) hexène delta-4
C20H27NO M = 297,42
EMI5.1
On traite 23 g (0,10 mole) d'alpha-(naphtyl-l) hexène delta-4-ol-1, par 11 g (0,10 mole) de ss-chloroéthyl diméthylamine. La distillation fournit 22 g de liquide jaune visqueux de point d'ébullition P.E.0,816mbar = 147-1480. Le rendement est de 74 /0 (quantité théorique = 29,7 g).
Le produit redistillé, analytiquement pur, est à peine coloré, il possède les constantes suivantes:
P.E.0,65mbar = 143-143.5 = = 1,573 d224 = 0,989
I1 est identifié par l'analyse de son iodométhylate.
b) lodométhylate de la bare
C21H36INO M = 439,37
On traite 8 g (0,027 mole) du N-diméthylaminoéthoxy alpha-(naphtyl-l) hexène delta-4 par 4 g (0,028 mole) d'iodure de méthyle. On obtient 6,5 g de cristaux légèrement jaunes de point de fusion 69-71 (tube capillaire). Le rendement est de 540/0 (quantité théorique = 12 g).
Après deux recristallisations, dans l'alcool et l'éther, le produit est analytiquement pur.
P.F. = 80-820 (tube capillaire).
Analyse pandérale:
Calculé: C 57,41% H 6,88 /o N 3,18 0/o Trouvé : C S7,260/o H 6,68 0/o N 3,26 0/o
Exemple 7 a) N-ss (éthoxypipéridino) u-(naphtyl-l)-hexène-delta-4
C23N31NO M = 337,48
EMI5.2
On chauffe à reflux pendant 1 heure, 4 g (0,10 mole= 3,9 g) d'amidure de sodium à 95 /0, 230 cm3 de benzène sec, et 23 g (0,10 mole) d'alpha-(naphtyl-l) hexène delta4-01=1. Après refroidissement, on y ajoute, goutte à goutte, 15 g (0,10 mole = 14,7 g) de N-(ss-chloroéthyl) pi péridine.
Le mélange réactionnel traité de la manière usuelle fournit 21 g d'une huile jaune, d'odeur aminée, de point d'ébullition P.E.0544mbar = 168-1700.
Le produit redistillé est analytiquement pur, et possède les constantes suivantes:
P.E.0,544 mbar = 158-160 n213= 1,5688
Analyse pondérale:
Calculé: C 81,87 0/o H 9,26 0/o N 4,15 0/o
Trouvé: C 81,16 /o H 8,97o N 4,15 /o b) Phosphate de la base
C23H34NO5P M = 435,47
On ajoute à une solution de 21 g (0,062 mole) du N-(ss-éthoxypipéridine) a-(naphtyl-l) hexène-delta-4, dans 53 cm d'isopropanol, 7 g (0,062 mole = 6,1 g) d'acide ortho-phosphorique à 85 %.
Après une nuit dans le réfrigérateur, la masse blanche, semi-solide, est recouverte d'une couche d'éther. Le solide formé est essoré après plusieurs jours dans le réfrigérateur. Lorsque l'on dispose d'un cristal du produit pour amorcer la cristallisation, celle a lieu assez rapidement. On obtient 23,5g de cristaux blancs, de point de fusion P.F. - 108-110 (platine chauffante). Le rendement est de 84 % (quantité théorique = 28 g).
Après deux recristallisations dans l'alcool, suivies de précipitation à l'éther, on obtient des cristaux blancs, qui possèdent les constantes suivantes:
Point de fusion P.F. = 112-1140 (platine chauffante)
Indice d'acidité calculé = 257 (pour 2 fonctions acides) trouvé = 255
Analyse pondérale:
Calculé : C 63,45 % H 7,87 % N 3,21 %
Trouvé : C 62,77 % H 7,33 % N 3,29 %
Exemple 8 a) N-(ss-éthoxypyrrolidino)α-(naphtyl-1) hexne-delta-4
C22H29NO M = 323,45
EMI6.1
On chauffe à reflux pendant 1 heure, 230cm3 de
benzène sec, 4 g (0,10 mole = 3,9 g) d'amidure de sodium à 95% et 23 g (0,10 mole) d'alpha-(naphtyl-1)
hexène delta-4-01-1. Après refroidissement, on y ajoute
13,5 g (0,10 mole = 13,36 g) de N-(ss-chloroéthyl) pyrro
lidine.
On chauffe à reflux pendant 16 heures, et le
traitement habituel fournit 18g de liquide jaune, vis
queux, d'odeur aminée, ayant les constantes suivantes:
P.E.0,475 mbar = 162=164
n3 = 1,5695
Le rendement est de 56% environ (quantité théo
rique = 32,3 g).
b) Oxalate acide de la base
C24H31NO5 M = 413,49
On ajoute à une solution de 1,85g (0,0147 mole)
d'acide oxalique bihydraté, dans 12 cm3 d'acétone,
4,75 g (0,0147 mole) du N-(ss-éthoxypyrrolidino) c*-(naph-
tyl-l)-hexène-delta-4, et 2 cm3 d'acétone.
Le mélange réactionnel, recouvert d'une couche
d'hexane, cristallise rapidement dans le réfrigérateur.
On obtient 5,5 g de cristaux blancs, de point de fusion
100-103 (platine chauffante). Le rendement est de 84 %
(quantité théorique = 6,6 g).
Après recristallisation dans l'alcool, le point de fu
sion demeure inchangé, et le produit a pour indice
d'acidité:
Indice d'acidité calculé = 270 trouvé = 274
Analyse pondérale:
Calculé: C 69,72 0/o H 7,56 /o N 3,38 %
Trouvé C 69,61 0/o H 7,57 0/o N 3,570/0 c) lodométhylate de la base C2gH32INO M =465,41
On chauffe à reflux pendant 15 minutes, 8 g (0,0246 mole) du N-(ss-éthoxypyrrolidino) a-(naphtyl-l)-hexène delta-4, dans 8 cm3 d'alcool, avec 7,4 g (0,05 mole) d'iodure de méthyle. On refroidit le liquide à la température ambiante, le recouvre d'éther et le laisse séjourner pendant la nuit dans le réfrigérateur. On obtient 9 g de cristaux, de point de fusion P.F. = 60-65 (platine chauffante).
Le rendement est de 78 % (quantité théorique = 11,5 g).
Après trois recristallisations dans l'alcool, le produit blanc est analytiquement pur, il fond à 81-830 (pla- tine chauffante).
Analyse pondérale :
Calculé : C 59,34 % H 6,93 % N 3,00 % I 27,27 %
Trouvé : C 59,22 % H 6,74 % N 2,96 % I 27,35 %
On remarquera que la quantité d'iodure de méthyle employée est en excès de 100 % par rapport à la quantité stoechiométrique ; autrement on n'obtient qu'un produit huileux ne cristallisant pas.
Exemple 9 a) N-diéthylaminoéthoxy α-(naphtyl-1) pentène delta-4
C21H29NO M = 311,44
EMI7.1
On fait réagir 21 g (0,10 mole) d'alpha-(naphtyl-l) pentène delta-4-ol-1, avec 13,5 g (0,10 mole) de p-chloro- éthyl-N-diéthylamine. La distillation fournit 18 g de liquide jaune à odeur aminée, de point d'ébullition
P.E.0,815 mbar = 138=140 .
Le rendement est de 58 % (quantité théorique = 31 g).
Le produit redistillé possède les constantes suivantes:
P.E.0,68 mbar = 132-1330 = 0,9916 n23 = 1,5672 b) Oxalate acide de la base
C23H31NO5 M = 401,48
On dissout en tiédissant, 4,1 g (0,032mole) d'acide oxalique bihydraté, dans 23 cm3 d'acétone. On ajoute à cette solution, goutte à goutte, 10 g (0,032 mole) du Ndiéthylaminoéthoxy-(naphthyl-1) pentène delta-4. Dès la fin de l'addition, on chauffe la solution, à reflux, pendant S minutes. Encore chaude, on la transvase dans un bécher et y additionne 10 cma d'hexane.
On essore le solide formé, après une nuit au réfrigérateur, on le sèche sous vide et l'on obtient 9,5 g de produit blanc, pâteux. Le rendement est de 67 % (quantité théorique = 14,1 g).
Après deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle, le produit est pur et possède les constantes suivantes:
Point de fusion P.F. = 57-580 (platine chauffante)
Indice d'acidité calculé = 278 trouvé = 278
Analyse pondérale:
Calculé: C 68,84 0/o H 7,78 0/o N 3,49 % Trouvé : C 68,720/o H 7,920/o N 3,66 /o c) Phosphate de la base
C21H32NO5P M = 409,43
On dissout 30g (0,096mole) de l'alpha-(raphtyl-1) diéthylaminoéthoxy-pentène delta-4 dans 60cm3 d'isopropanol. On y ajoute 10g (0,098mole) d'acide orthophosphorique à 85 0/o. Le mélange est traité comme dans l'exemple 7b.
On obtient 24 g de cristaux blancs, fondant à 95-970 (platine chauffante). Le rendement est de 60 % (quantité théorique = 40 g).
Le produit obtenu est déjà pur, car après recristallisation (alcool-éther) le point de fusion demeure inchangé.
Analyse pondérale:
Calculé: C 61,62 % H 7,88 0/o N 3,42 /o
Trouvé : C 61,76 % H 8,01 % N 3,51 % REVENDICATION I
Procédé de préparation des composés représentés par la formule
EMI7.2
et de leurs sels d'acides, formule dans laquelle n est 1 ou 2, R1 est un radical aliphatique non saturé contenant 3 ou 4 atomes de carbone quand n = 1, ou un radical tétrahydrofurfuryle quand n = 2; R2 forme avec R3 et l'atome d'azote adjacent un radical pipéridinyle, pyrrolidinyle ou morpholinyle, ou est un radical alkyle inférieur, et R3 est un radical alkyle inférieur lorsqu'il ne forme pas d'hétérocycle avec R2, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé sodé de formule
EMI7.3
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
Process for preparing new nitrogenous bases containing a naphthyl or naphthyl-methyl radical
The present invention relates to new nitrogenous bases containing a naphthyl or naphthyl methyl radical.
It has been discovered certain new aminoetheroxides, endowed with very interesting antispasmodic properties. These composts are the free bases represented by the formula:
EMI1.1
their acid salts and their quaternary ammonium derivatives.
In formula I: n represents a number equal to 1 or 2,
R1 is an unsaturated aliphatic radical containing 3 or 4 carbon atoms when n = 1, or a tetrahydrofurfuryl radical when n = 2,
R2 forms with R8 and the adjacent nitrogen atom a piperidinyl, pyrrolidinyl or morpholinyl radical, or is a lower allyl radical, and R8 is a lower alkyl radical when it does not form a heterocycle with Rs.
The new compounds are prepared in accordance with the process according to the invention, by condensation of a derivative of formula:
EMI1.2
with a haloethylamino derivative of formula
EMI1.3
in which Y is a halogen, the derivative of formula II preferably being obtained by the action of sodium amide on the corresponding alcohol.
Disubstituted alcohols of formula
EMI1.4
in which R1 has the same meaning as above, used as starting products in obtaining the new etheroxides, are new compounds obtainable by a process consisting in the reduction of an ester corresponding to the desired alcohol. Preferably, however, the above alcohols are prepared by reduction of a methyl ester with lithium aluminum hydride, in an inert solvent.
The salts of inorganic and organic acids of the compounds obtained by the process according to the invention, such as the salts of phosphoric, oxalic and fumaric acids, are obtained by neutralization of the latter. These compounds can be used for the preparation of quaternary ammonium derivatives by reaction of an alkyl halide, in particular methyl iodide.
The new compounds resulting from the process according to the invention have, in the Magnus test on the intestine isolated from guinea pigs, an antispasmodic activity 10 to 40 times greater than that of papaverine.
In the form of addition salt, these compounds have a coronary and peripheral vasodilator activity comparable, in a very advantageous manner, to that of the best products already used in this indication.
On the other hand, it should be noted that the local anesthetic activity of these derivatives is also very high, and this can reach 5 to 10 times that of the hydrochloride of diethylaminodimethyl-2,6-acetanilide.
Example I a) N-dimethylaminoethoxy-ss- (naphthyl-I) ss'-tetrahydrofuryl isobutane.
C22H3, NO2 M = 341.47
EMI2.1
Is placed in a dry apparatus, 25 cm of anhydrous benzene, 4 g (0.10 mole = 3.9 g) of sodium amide 95 0 / o, 27 g (0.10 mole) of. 8- (naphthyl-1) ss'-tetrahydrofuryl isobutanol-1. The mixture is refluxed for 1 hour, and 11 g (0.10 mol = 10.7 g) of N - [, B-chloroethyl] -dimethylamine are added after cooling.
After heating again under reflux for 16 hours, the reaction mixture is treated with water and the organic layer extracted with benzene. The distillation of the extract gives 25 g of a fairly clear oil, with a boiling point P.E. 0.49 mbar = 166-1680. The yield is 73.5% (theoretical amount = 34.1 g).
b) base lodomethoxide
C23H34INO2 M = 483.43
7 g (0.0203 mol) of N-dimethylaminoethoxy, 8- (naphthyl-1), ss'-tetrahydrofuryl isobutane obtained according to a) above are dissolved in 7 cm of alcohol. 3 g (0.021 mol) of methyl iodide are added dropwise thereto. There is a slight heating of the liquid, and the addition of ether causes the precipitation of an oil which solidifies after 3 hours at room temperature. The spinning of the crystalline product carried out after a stay of 48 hours in the refrigerator gives 8 g of crystals.
The yield is 80 (theoretical amount = 9.95 g). After four recrystallizations in a large excess of alcohol M.P. = 153-155 (tube).
Weight analysis:
Calculated: C 57.15 / o H 7,090 / 0 N 2,900 / o Found: C 56,780 / o H 6.80% N 2,990 / 0 c) Acid oxalate of the base
C24H33NO6 M = 431.31
10.5 g (0.034 mol) of N-dimethylaminoethoxy-ss- (naphthyl-1) ss'-tetrahydrofuryl-isobutane are treated with the stoichiometric amount of oxalic acid. The reaction mixture is heated at reflux for 15 minutes.
After cooling, 33 cm3 of hexane are added thereto.
Crystallization of the mixture gives 8 g of white crystals with a melting point m.p. = 76-78 (capillary tube).
The yield is 60.6% (theoretical amount = 13.2 g).
After recrystallization from an ethyl acetate-alcohol mixture, an analytically pure product is obtained which has the following constants:
Melting point M.P. = 77-790 (capillary tube)
Calculated acid number 259 found: 247
Weight analysis:
Calculated: C 66.80% H 7.710 / 0 N 3.240 / 0 Found:
C 66.93 0 / o H 7.36 / o N 3.43 0 / o
Example 2 a) N-diethylaminoethoxy [ss- (naphthyl-I) p'-tetrahydrofuryl] - isobutane
C24H35NO2 M = 369.52
EMI3.1
230 cm3 of dry benzene, 4 g (0.10 mol = 3.9 g) of 95/0 sodium amide are placed in a dry flask fitted with a mechanical stirrer and a dropping funnel. 27 g (0.10 mol) of, B- (naphthyl-1) ss'-tetrahydrofuryl isobutanol-1 are introduced therein. Heated to reflux for one hour, the mixture turns brown. After cooling, 13.5 g (0.10 mol) of p -chloroethyl N-diethylamine are added dropwise.
Heated to reflux for 16 hours. The excess sodium amide is destroyed by adding an equal volume of water and the organic layer is extracted with benzene. After drying over sodium sulphate, the distillation of the extract gives 28.5 g of a yellow oily product with an amine odor and a boiling point P.E.057mbar = 169-1710. The yield is 77 / o (thermal quantity = 36.9 g). The redistilled product has the following constants:
Boiling point P.E. 0,408 mbar 1600 C
Refractive index n25D = 1.5583
Density d20 = 1.014
It is analyzed in the form of iodomethylate.
b) base lodomethoxide
C25H38NO2I M = 511.48
7.4 g (0.02 mol) of N-diethylamino ethoxy- [- (naphthyl-1) ss'-tetrahydrofuryl] isobutane is dissolved in 8 cm3 of alcohol, and 3 g (3 g) are added dropwise ( 0.021 mol) of methyl iodide. After the exothermic reaction has ceased, 100 cm3 of dry ether are added to the mixture.
It precipitates an oil which is transformed rapidly after scraping with a glass rod, into a white crystalline mass. The solid is drained after one night in the refrigerated cabinet, it is washed with ether and dried over P205, under vacuum. 9 g of white crystals are obtained, with a melting point m.p. = 66-700 (capillary tube). The yield is 88 / o (theoretical quantity = 10.2g).
After two recrisallizations (alcohol-ether, then alcohol alone), the product is analytically pure, it melts at 89910 (capillary tube).
The product is slightly hygroscopic. After being left in the air for some time it melts sharply at 72-740.
Weight analysis:
Calculated: C 58.71% H 7.49% I 24.82%
Found: C 58.63% H 7.36% I 24.93%
Example 3 a) N-piperidine ethoxy [ss- (naphthyl-1) ss'-tetrahydrofuryl] isobutane
C25H35NO2 M = 381.53
EMI3.2
Treated according to the conditions of Example 2a, 27 g (0.10 mole) of ss- (naphthyl) ss'-tetrahydrofuryl isobutanol-1 with 15 g (0.10 mole = 14.8 g) of N- ( ss-chloroethyl) piperidine.
Distillation provides 28 g of a viscous liquid, with a boiling point P.E. 0.68-0.816mbar = 190-1920 C. The yield is 73.5 g (theoretical amount = 38.1 g).
The redistilled product has the following constants:
Boiling point P.E. 0.545mbar = 191-1930 C.
Refractive index n20.5 @ = 1.564.
It is analyzed in the form of its phosphate.
b) Base phosphate
C25H38NO6P M = 479.54
3.8 g (0.01 mol) of N-piperidinoethoxy [ss- (1-naphthyl) ss'-tetrahydrofuryl] isobutane are dissolved in 10 cm of isopropanol. 1.2 g (0.019 mol = 1.17 g) of 85% orthophosphoric acid are added to the solution dropwise. The isopropanol is evaporated off in vacuo and the viscous residue is taken up in 14 cm3 of hot alcohol. Crystallization takes place after one night. After washing the solid with ether and drying under vacuum, 4 g of crystals are obtained having a m.p. point = 1260 (capillary tube).
The yield is 83% (theoretical amount = 4.8 g).
After recrystallization from alcohol, the product is analytically pure. Melting point = 130-1320 (capillary tube).
Weight analysis:
Calculated: C 62.62 0 / o H 7.990 / o N 2,920 / o Found: C 62.58 0 / o H 7,? 90 / o N 3.000 / o
Example 4 1) N- (ss-ethoxymorpholino) -ss-tetrahydrofuryl-ss' - (naphthyl-1) isobutane
C24H33NO3 M = 383.51
EMI4.1
27 g (0.10 mol) of ss- (naphthyl-1) ss'-tetrahydrofuryl isobutanol-1 are treated with 23 g (0.155 mol) of N- (sschloroethyl) morpholine, in the presence of dry toluene as solvent. 25g of a yellow oil, of weak odor, of boiling point are obtained by distillation.
P.E.0.09mbar = 205-2070 and refractive index n24d = 1.567. The yield is 65.5 / o (theoretical amount 38.3g).
b) Acid oxalate of the base
C26H35NO7 M = 473.55
3.8 g (0.010 mol) of N- (ss-ethoxymorpholino) sstetrahydrofuryl ss' - (1-naphthyl) isobutane are treated according to the conditions indicated in Example 1c with 1.3 g (0.0103 mol) of oxalic acid bihydrate. 3.9 white crystals are obtained, melting point 84-860 (capillary tube). The yield is 83% (theoretical amount 4.7 g).
Recrystallization from ethyl acetate does not change the melting point.
The product's acidity index is as follows:
Calculated acid number = 236 found = 231
Weight analysis:
Calculated: C 65.94% H 7.45% N 2.96%
Found: C 66.03% H 7.29% N 2.89%
Example 5 a) N-diethylaminoethoxy-alpha- (naphthyl-1) hexane delta-4
C22H31NO M = 325.47
EMI4.2
690 cm3 of dry benzene, 12 g (0.3 mol = 11.7 g) of sodium amide, 97% are placed in a dry apparatus. 69 g (0.3 mol) of alpha- (naphthyl-1) hexene delta-4-ol-1 are introduced therein dropwise. The mixture is heated at reflux for 1 hour. As soon as the heating starts, ammonia is released.
After cooling to normal temperature, 40.5 g (0.3 mol) of 0-chloroethyl-N-diethylamine are introduced dropwise. The mixture is heated at reflux for 16 hours. After 5 minutes of heating, a precipitate appears. When the reaction is complete, water is added to the reaction mixture, then the organic layer, previously dried, is distilled. 71 g of a clear yellow liquid are obtained, distilling under 0.75 mbar at 158-160. The yield is 73% (theoretical amount = 97.5 g).
The redistilled product is analytically pure and has the following constants:
P.E. 0.367 mbar = 145.5 - 146.5
Refractive index n23d = 1.552 = = 0.957
Weight analysis:
Calculated: C 81.21 0 / o H 9.60 / o N 4.30% Found: C 81.25% H 9.51 0 / o N 4.33 / o b) Iodomethylate from the nozzle
C23H34INO M = 467.42
16.2 g (0.05 mol) of the N-diethylamino ethoxy-alpha- (naphthyl-1) hexene-delta-4 are treated with 7 g (0.05 mol) of methyl iodide. The product crystallizes slowly in the refrigerator and 16 g of slightly pasty white crystals are obtained. The yield is 690 / o (theoretical amount = 23.2 g).
After two recrystallizations (alcohol-ether), the product is analytically pure. I1 has a melting point
M.P. = 80-820 (capillary tube). It is slightly hygroscopic.
Weight analysis:
Calculated: C 59.10 / o H 7.330 / 0 N 2.99 / o Found: C 59.67 0 / o H 7.340 / 0 N 2.88%
Example 6 a) N-dimethylaminoethoxy-alpha- (1-naphthyl) hexene delta-4
C20H27NO M = 297.42
EMI5.1
23 g (0.10 mole) of alpha- (naphthyl-1) hexene delta-4-ol-1 are treated with 11 g (0.10 mole) of ss-chloroethyl dimethylamine. The distillation provides 22 g of a viscous yellow liquid with a boiling point P.E. 0.816mbar = 147-1480. The yield is 74/0 (theoretical amount = 29.7 g).
The redistilled product, analytically pure, is barely colored, it has the following constants:
P.E. 0.65mbar = 143-143.5 = = 1.573 d224 = 0.989
It is identified by analysis of its iodomethylate.
b) bare lodomethoxide
C21H36INO M = 439.37
8 g (0.027 mole) of N-dimethylaminoethoxy alpha- (naphthyl-1) hexene delta-4 are treated with 4 g (0.028 mole) of methyl iodide. 6.5 g of slightly yellow crystals of melting point 69-71 are obtained (capillary tube). The yield is 540/0 (theoretical amount = 12 g).
After two recrystallizations, from alcohol and ether, the product is analytically pure.
M.P. = 80-820 (capillary tube).
Panderal analysis:
Calculated: C 57.41% H 6.88 / o N 3.18 0 / o Found: C S7.260 / o H 6.68 0 / o N 3.26 0 / o
Example 7 a) N-ss (ethoxypiperidino) u- (naphthyl-1) -hexene-delta-4
C23N31NO M = 337.48
EMI5.2
4 g (0.10 mol = 3.9 g) of sodium amide containing 95/0, 230 cm3 of dry benzene, and 23 g (0.10 mol) of alpha- are refluxed for 1 hour. (1-naphthyl) hexene delta4-01 = 1. After cooling, 15 g (0.10 mol = 14.7 g) of N- (ss-chloroethyl) pi peridine are added dropwise thereto.
The reaction mixture, treated in the usual manner, gives 21 g of a yellow oil, with an amine odor, with a boiling point m.p. 0544mbar = 168-1700.
The redistilled product is analytically pure, and has the following constants:
P.E. 0.544 mbar = 158-160 n213 = 1.5688
Weight analysis:
Calculated: C 81.87 0 / o H 9.26 0 / o N 4.15 0 / o
Found: C 81.16 / o H 8.97o N 4.15 / o b) Base phosphate
C23H34NO5P M = 435.47
To a solution of 21 g (0.062 mole) of N- (ss-ethoxypiperidine) a- (naphthyl-1) hexene-delta-4, in 53 cm of isopropanol, is added 7 g (0.062 mole = 6.1 g ) 85% ortho-phosphoric acid.
After overnight in the refrigerator, the white, semi-solid mass is covered with a layer of ether. The solid formed is drained after several days in the refrigerator. When a crystal of the product is available to initiate crystallization, it takes place fairly quickly. 23.5 g of white crystals are obtained, with a melting point m.p. -108-110 (heating plate). The yield is 84% (theoretical amount = 28 g).
After two recrystallizations from alcohol, followed by precipitation with ether, white crystals are obtained, which have the following constants:
Melting point M.P. = 112-1140 (hot plate)
Calculated acidity index = 257 (for 2 acid functions) found = 255
Weight analysis:
Calculated: C 63.45% H 7.87% N 3.21%
Found: C 62.77% H 7.33% N 3.29%
Example 8 a) N- (ss-ethoxypyrrolidino) α-( naphthyl-1) hexne-delta-4
C22H29NO M = 323.45
EMI6.1
Heated to reflux for 1 hour, 230cm3 of
dry benzene, 4 g (0.10 mole = 3.9 g) 95% sodium amide and 23 g (0.10 mole) alpha- (naphthyl-1)
hexene delta-4-01-1. After cooling, we add
13.5 g (0.10 mole = 13.36 g) of N- (ss-chloroethyl) pyrro
lidine.
The mixture is heated at reflux for 16 hours, and the
usual treatment provides 18g of yellow liquid, screw
queux, of amine odor, having the following constants:
P.E. 0.475 mbar = 162 = 164
n3 = 1.5695
The yield is approximately 56% (theo
risk = 32.3 g).
b) Acid oxalate of the base
C24H31NO5 M = 413.49
Add to a solution of 1.85g (0.0147 mol)
oxalic acid bihydrate, in 12 cm3 of acetone,
4.75 g (0.0147 mole) of N- (ss-ethoxypyrrolidino) c * - (naph-
tyl-1) -hexene-delta-4, and 2 cm3 of acetone.
The reaction mixture, covered with a layer
hexane, crystallizes quickly in the refrigerator.
5.5 g of white crystals are obtained, with a melting point
100-103 (heating plate). The yield is 84%
(theoretical amount = 6.6 g).
After recrystallization from alcohol, the point of fu
tion remains unchanged, and the product is indexed
acidity:
Calculated acid number = 270 found = 274
Weight analysis:
Calculated: C 69.72 0 / o H 7.56 / o N 3.38%
Found C 69.61 0 / o H 7.57 0 / o N 3.570 / 0 c) base lodomethoxide C2gH32INO M = 465.41
8 g (0.0246 mol) of N- (ss-ethoxypyrrolidino) a- (naphthyl-1) -hexene delta-4 in 8 cm3 of alcohol are heated under reflux for 15 minutes with 7.4 g ( 0.05 mol) of methyl iodide. The liquid is cooled to room temperature, covered with ether and left to stand overnight in the refrigerator. 9 g of crystals are obtained, with a melting point m.p. = 60-65 (heating plate).
The yield is 78% (theoretical amount = 11.5 g).
After three recrystallizations from alcohol, the white product is analytically pure, it melts at 81-830 (hot plate).
Weight analysis:
Calculated: C 59.34% H 6.93% N 3.00% I 27.27%
Found: C 59.22% H 6.74% N 2.96% I 27.35%
It will be noted that the amount of methyl iodide used is in excess of 100% relative to the stoichiometric amount; otherwise, only an oily product which does not crystallize is obtained.
Example 9 a) N-diethylaminoethoxy α-( naphthyl-1) pentene delta-4
C21H29NO M = 311.44
EMI7.1
21 g (0.10 mole) of alpha- (naphthyl-1) pentene delta-4-ol-1 are reacted with 13.5 g (0.10 mole) of p-chloroethyl-N-diethylamine. . Distillation provides 18 g of yellow liquid with an amine odor, boiling point
P.E. 0.815 mbar = 138 = 140.
The yield is 58% (theoretical amount = 31 g).
The redistilled product has the following constants:
P.E. 0.68 mbar = 132-1330 = 0.9916 n23 = 1.5672 b) Acid oxalate of the base
C23H31NO5 M = 401.48
4.1 g (0.032mole) of oxalic acid bihydrate is dissolved in warming, in 23 cm3 of acetone. To this solution is added, dropwise, 10 g (0.032 mol) of N-diethylaminoethoxy- (1-naphthyl) pentene delta-4. As soon as the addition is complete, the solution is heated at reflux for 5 minutes. While still hot, it is transferred to a beaker and added 10 cma of hexane.
The solid formed is filtered off, after one night in the refrigerator, it is dried under vacuum and 9.5 g of white, pasty product are obtained. The yield is 67% (theoretical amount = 14.1 g).
After two recrystallizations from ethyl acetate, the product is pure and has the following constants:
Melting point M.P. = 57-580 (hot plate)
Calculated acid number = 278 found = 278
Weight analysis:
Calculated: C 68.84 0 / o H 7.78 0 / o N 3.49% Found: C 68.720 / o H 7.920 / o N 3.66 / o c) Base phosphate
C21H32NO5P M = 409.43
30g (0.096mole) of alpha- (raphtyl-1) diethylaminoethoxy-pentene delta-4 is dissolved in 60cm3 of isopropanol. 10 g (0.098 mol) of 85 0 / o orthophosphoric acid are added thereto. The mixture is treated as in Example 7b.
24 g of white crystals are obtained, melting at 95-970 (heating plate). The yield is 60% (theoretical amount = 40 g).
The product obtained is already pure, because after recrystallization (alcohol-ether) the melting point remains unchanged.
Weight analysis:
Calculated: C 61.62% H 7.88 0 / o N 3.42 / o
Found: C 61.76% H 8.01% N 3.51% CLAIM I
Process for the preparation of compounds represented by the formula
EMI7.2
and their acid salts, formula in which n is 1 or 2, R1 is an unsaturated aliphatic radical containing 3 or 4 carbon atoms when n = 1, or a tetrahydrofurfuryl radical when n = 2; R2 forms with R3 and the adjacent nitrogen atom a piperidinyl, pyrrolidinyl or morpholinyl radical, or is a lower alkyl radical, and R3 is a lower alkyl radical when it does not form a heterocycle with R2, characterized in that 'we condense a sodium derivative of formula
EMI7.3
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.