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La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de dérivés d'éthylène-imine répondant à la formule générale
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dans laquelle R1représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle et
R2 représente un groupe cyano, carboxyle, oarbamide, N-hydroxycar- bamide ou carbalooxy, et de sels de ces dérivés, avec de bons rendements.
Le procédé suivant la présente invention consiste à faire agir de l'ammoniac liquide sur un composé bromé répondant à la formule générale
R1 @ (A) @ R2 II dans laquelle A représente un radical monobromo-éthénylène dans lequel l'atome de brome est rattaché à l'atome de carbone adjacent à R2' ou un radical 1,2-dibromo-éthylène, et
R1 et R2 ont la signification définie ci-dessus. et.le cas échéant, à transformer l'imine obtenue en un sel d'addition avec un acide.
Pour empêcher la polymérisation pendant la réaction avec l'ammoniac liquide, il convient d'ajouter au mélange réactionnel un inhibiteur de polymé- risation, par exemple l'hydroquinone, la p-phénylènediamine, la diphénylamine, la phényl-ss-naphtylamine, etc. L'ammoniac liquide utilisé pour la réaction peut contenir un peu d'eau.
Dans la formule II, R peut représenter des radicaux alcoyle inférieurs, par exemple'méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc.; des ra- dicaux alcoyle homologues supérieurs, par exemple ootyle, nonyle, etc.; des ra- dicaux cycloalcoyle, par exemple cyclopentyle et cyclohexyle; des radicaux aryle monocycliques, par exemple phényle, p-nitro-phényle, etc.; et des radicaux aral- coyle, par exemple benzyle, etc. R2 représente de préférence un groupe carbalcoxy inférieur, par exemple oarbométhoxy, carbéthoxy, carbopropoxy, carbisopropoxy; oarbobutoxy, etc.
A titre de composés de départ répondant à la formule II, on peut utiliser des composés monobromés ayant la structure suivante
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où R1 et R2 ont la signification définie ci-dessus, par exemple des esters alcoyliques inférieurs, en particulier les esters méthyliques, éthyliques ou iso- propyliques des acides a-bromoacrylique, a-bromocrotonique, a-bromo-a, ss-monène- carboxylique, Ó-bromo-Ó,ss-décènecarboxylique, a-bromo--phényl-acrylique et a- bromo-ss- (p-nitrophényl)-acrylique.
A titre de composés de départ répondant à la formule générale II, on peut aussi utiliser des composés ayant la structure
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où R1 et R2 ont la signification définie ci-dessus, par exemple les esters alcoy- liquesinférieurs, en particulier les esters méthyliques, éthyliques ou isopropyli- ques des acides Ó,ss-diromopropionique et Ó,ss-dibromobutyrique. Ces composés di- bromés sont particulièrement avantageux comme matières de départ du fait qu'ils sont facilement accessibles. Dans la réaction avec l'ammoniac liquide, ces com- posés dibromés se transforment d'abord en composés monobromés correspondants de formule III lesquels, à mesure que la réaction se poursuit, donnent finalement les composés de formule I.
Si R2' dans la formule II, est un groupe carbométhoxy, le produit principal de la réaction avec l'ammoniac liquide est l'amide d'acide correspondant.
Par contre, dans le cas des esters homologues supérieurs, par exemple des esters éthyliques, isopropyliques ou butyliques, la fonction ester reste, en général, intacte dans la réaction avec l'ammoniac liquide.
Les dérivés d'éthylène-imine obtenus conformément à la présente in- vention forment des sels d'addition par réaction avec des acides inorganiques ou organiques, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, etc., ou les acides oxalique, arylsulfoniques tels que benzènesulfonique, toluènesulfonique, etc.
Les composés obtenus suivant la présente invention constituent des produits intermédiaires utilisables dans la synthèse d'acides Ó-amino-ss-hydroxy- carboxyliques et de leurs esters, par exemple de la sérine et de son ester méthyli- que, d'acides Ó-amino-ss-chloro-carboxyliqus et de leurs esters, par exemple l'a-amino-p-chloro-propionate d'isopropyle, et de la 4-amino-3-isoxazolidone ainsi que de ses dérivés substitués en position 50
Dans les exemples de mise en oeuvre de l'invention qui suivent, tou- tes les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
On ajoute goutte à goutte 28 g d'Ó-bromoacrylate d'éthyle à 500 cc d'ammoniac liquide et on agite le mélange pendant 4 heures. On concentre à sic- cité le mélange réactionnel et épuise le résidu par 500 ce d'acétonitrile, le bromure d'ammonium formé dans la réaction formant un résidu non-dissous. On con- centre le filtrat et épuise le résidu avec 400 cc d'éther absolu. Une petite quantité d'un résidu résineux ne se dissout pas.
On concentre le filtrat pour ob- tenir une huile rouge qui renferme la 2-oarbéthoxy-éthylène-imine incolore, po d'éb. 53-54 /14 mm, nD23,5 = 1,4372, d20 = 1,05920
On ajoute une solution de 1 g d'acide picrique dans 20 cc d'éthanol à une solution de 0,5 g de 2-carbéthoxy-éthylèneimine dans 1 cc d'éthanol. Le picrate de la 2-carbéthoxy-éthylèneimine cristallise à partir du mélange réac- tionnel concentré. Point de fusion du picrate : 90-91 .
On ajoute lentement 4,6 g de 2-carbéthoxy-éthylèneimine 'à 10 cc d'acide chlorhydrique à 38%,à 0 , et on agite le mélange pendant 15 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 20 ce d'éthanol et concentre le tout à siccité à 30 . On reprend le résidu huileux à plusieurs reprises dans de l'éthanol et le sèche à nouveau dans le vide. Ensuite, on sèche le résidu dans un vide poussé sur hydroxyde de sodium pour provoquer la solidification de l'huile. Cette huile renferme 38% de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'isochloro-sérine (suivant le dosage effectué par titration selon la méthode de Chromwell, J. Am. Chemo Soc. 70 (1948)) et 62% de chlorhydrate de l'ester éthylique de la chlorosérine.
Exemple 2
On ajoute goutte à goutte 78 g d'Ó,ss-dibromopropionate d'éthyle à 200-300 cc d'ammoniac liquide et agite le mélange pendant 2 heures. L'élabora- tion du produit de la réaction est effectuée de la manière décrite dans l'exemple 1. On obtient ainsi la 2-carbéthoxy-éthylèneimine à l'état pur.
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Exemple 3
On dissout 26 g d'Ó,ss-dibromopropionate d'éthyle dans 200 cc d'ammo- ' niac liquide et agite la solution pendant 3 heures. Après élimination de l'ammo- niac, on distille directement le résidu dans un vide poussé. Le distillat ren- ferme la 2-carbéthoxy-éthylèneimine que l'on condense dans un séparateur à neige carbonique.
Exemple 4
On dissout 78 g d'Ó,ss-dibromopropionate d'éthyle dans 1 litre d'am- moniac liquide et agite la solution pendant 40 minutes. On concentre le mélange réactionnel.et le traite par 50 ce d'eau pour dissoudre complètement le résidu.
On sature la solution avec du chlorure de sodium et l'épuise 4 fois avec 400 ce d'éther. On sèche l'extrait avec du sulfate de sodium et concentre le filtrat à 20 /12 mm. On obtient ainsi un résidu huileux qui, après distillation, fournit la 2-carbéthoxy-éthylèneimine.
Exemple 5
On dissout 74 g d'Ó,ss-dibromopropionate de méthyle dans 1,2 litre d'ammoniac liquide et agite la solution pendant 40 minutes. On concentre le mé- lange réactionnel et épuise le résidu avec 600 cc d'acétonitrile. Un résidu for- mé principalement de bromure d'ammonium ne se dissout pas. On concentre le fil- trat, épuise le résidu avec du chlorure de méthylène, concentre à nouveau le filtrat et épuise à nouveau le résidu avec de l'éther. On évapore l'éther pour obtenir une huile mobile qui, après une troisième distillation à 50-65 /11 mm, fournit la 2-carbométhoxy-éthylèneimine, nD24 = 1,4390, n20 = 1,1181.
A partir du résidu de l'extraction à l'éther, on isole l'amide de la 2-oarboxy-éthylèneimine. Après recristallisation à partir d'éthanol-éther, cette amide fond à 116-118 .
Exemple 6
On agite pendant 4 heures 40 g d'Ó,ss-dibromopropionate de n-butyle dans 500 cc d'ammoniac liquide. Après évaporation de l'ammoniac, on épuise le résidu avec de l'acétonitrile. Le résidu non-dessous formé de bromure d'ammonium est séparé par filtration. On concentre le filtrat et épuise le résidu avec de l'éther. On concentre la solution éthérée et distille l'huile résiduelle dans le vide à 83-84 /13 mm pour obtenir la 2-oarbobutoxy-éthylèneimine, nd25 = 1,4400.
Exemple 7
On agite pendant une demi-heure 82,2 g d'Ó,ss-dibromobutyrate d'éthyle dans 900 ce d'ammoniac liquide. Après évaporation de l'ammoniac, on épuise le résidu avec 700 ce d'acétonitrile. On sépare par filtration le résidu formé de bromure d'ammonium et on concentre le filtrat. On épuise le résidu avec 500 co d'éther. On filtre la solution éthérée et concentre le filtrat pour obtenir un ré- sidu huileux. On distille cette huile à 70-75 /12 mm pour obtenir la 2-méthyl-3- carbéthoxy-éthylèneimine, nD24 = 1,4404'
Exemple 8
On introduit goutte à goutte, dans l'espace de 1 heure 1/4, 82 g d'Ó,ss-dibromopropionate d'isopropyle dans 1200 cc d'ammoniac liquide renfermant 0,8 g de phényl-p-naphtylamine comme stabilisateur.
On agite le mélange pendant 3 heures et ensuite on évapore l'ammoniac dans le-vide. On reprend le résidu so- lide dans 500 cc d'éther et 200 cc d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sépare la phase éthérée et épuise la solution aqueuse deux fois avec 500 cc d'éther. On réunit les extraits éthérés9 les sèche sur sulfate de sodium et, après filtration, les concentre dans le vide. Par distillation du résidu huileux à 52-53 /11 mm, on obtient la 2-carbisopropoxy-éthylèneimine.
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The present invention relates to a process for the preparation of ethylene-imine derivatives corresponding to the general formula
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in which R1 represents hydrogen or an alkyl, cycloalkyl, aryl or aralkyl radical and
R2 represents a cyano, carboxyl, arbamide, N-hydroxycarbamide or carbalooxy group, and salts of these derivatives, in good yields.
The process according to the present invention consists in causing liquid ammonia to act on a brominated compound corresponding to the general formula
R1 @ (A) @ R2 II in which A represents a monobromo-ethenylene radical in which the bromine atom is attached to the carbon atom adjacent to R2 'or a 1,2-dibromo-ethylene radical, and
R1 and R2 have the meaning defined above. and.if appropriate, converting the resulting imine into an addition salt with an acid.
To prevent polymerization during the reaction with liquid ammonia, a polymerization inhibitor, for example hydroquinone, p-phenylenediamine, diphenylamine, phenyl-ss-naphthylamine, etc. should be added to the reaction mixture, etc. . Liquid ammonia used for the reaction may contain some water.
In formula II, R may represent lower alkyl radicals, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc .; homologous higher alkyl radicals, for example ootyl, nonyl, etc .; cycloalkyl radicals, for example cyclopentyl and cyclohexyl; monocyclic aryl radicals, for example phenyl, p-nitro-phenyl, etc .; and aralkyl radicals, for example benzyl, etc. R2 preferably represents a lower carbalkoxy group, for example oarbomethoxy, carbethoxy, carbopropoxy, carbisopropoxy; oarbobutoxy, etc.
As starting compounds corresponding to formula II, it is possible to use monobromine compounds having the following structure
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where R1 and R2 have the meaning defined above, for example lower alkyl esters, in particular methyl, ethyl or isopropyl esters of a-bromoacrylic, a-bromocrotonic, a-bromo-a, ss-monene- carboxylic, Ó-bromo-Ó, ss-decene carboxylic, α-bromo-phenyl-acrylic and a- bromo-ss- (p-nitrophenyl) -acrylic.
As starting compounds corresponding to general formula II, it is also possible to use compounds having the structure
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where R1 and R2 have the meaning defined above, for example lower alkyl esters, in particular methyl, ethyl or isopropyl esters of Ó, ss-diromopropionic and Ó, ss-dibromobutyric acids. These brominated compounds are particularly advantageous as starting materials because they are easily accessible. In the reaction with liquid ammonia, these dibromine compounds first convert to the corresponding monobromine compounds of formula III which, as the reaction proceeds, finally give the compounds of formula I.
If R2 'in formula II is a carbomethoxy group, the main product of the reaction with liquid ammonia is the corresponding acid amide.
On the other hand, in the case of higher homologous esters, for example ethyl, isopropyl or butyl esters, the ester function generally remains intact in the reaction with liquid ammonia.
The ethyleneimine derivatives obtained in accordance with the present invention form addition salts by reaction with inorganic or organic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, sulfuric, phosphoric, etc., or acids. oxalic, arylsulfonic, such as benzenesulfonic, toluenesulfonic, etc.
The compounds obtained according to the present invention constitute intermediate products which can be used in the synthesis of Ó-amino-ss-hydroxy-carboxylic acids and of their esters, for example of serine and of its methyl ester, of Ó- acids. amino-ss-chloro-carboxyliques and their esters, for example isopropyl α-amino-p-chloro-propionate, and 4-amino-3-isoxazolidone and its derivatives substituted at position 50
In the exemplary embodiments of the invention which follow, all temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1
28 g of ethyl Ó-bromoacrylate are added dropwise to 500 cc of liquid ammonia and the mixture is stirred for 4 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness and the residue is exhausted with 500 cc of acetonitrile, the ammonium bromide formed in the reaction forming an undissolved residue. The filtrate is concentrated and the residue is extracted with 400 cc of absolute ether. A small amount of a resinous residue does not dissolve.
The filtrate is concentrated to give a red oil which contains the colorless 2-arbethoxy-ethylene-imine, po eb. 53-54 / 14mm, nD23.5 = 1.4372, d20 = 1.05920
A solution of 1 g of picric acid in 20 cc of ethanol is added to a solution of 0.5 g of 2-carbethoxy-ethyleneimine in 1 cc of ethanol. The 2-carbethoxy-ethyleneimine picrate crystallizes from the concentrated reaction mixture. Picrate melting point: 90-91.
4.6 g of 2-carbethoxy-ethyleneimine was slowly added to 10 cc of 38% hydrochloric acid, 0, and the mixture was stirred for 15 minutes. The reaction mixture is poured into 20 cc of ethanol and the whole is concentrated to dryness at 30. The oily residue is taken up several times in ethanol and dried again in vacuo. Then, the residue is dried in a high vacuum over sodium hydroxide to cause the oil to solidify. This oil contains 38% of hydrochloride of the ethyl ester of isochloro-serine (according to the determination carried out by titration according to the method of Chromwell, J. Am. Chemo Soc. 70 (1948)) and 62% of hydrochloride of l chloroserine ethyl ester.
Example 2
78 g of ethyl Ó, ss-dibromopropionate are added dropwise to 200-300 cc of liquid ammonia and the mixture is stirred for 2 hours. The preparation of the reaction product is carried out as described in Example 1. In this way, pure 2-carbethoxy-ethyleneimine is obtained.
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Example 3
26 g of ethyl Ó, ss-dibromopropionate are dissolved in 200 cc of liquid ammonia and the solution is stirred for 3 hours. After removal of the ammonia, the residue is directly distilled under high vacuum. The distillate contains 2-carbethoxy-ethyleneimine which is condensed in a dry ice separator.
Example 4
78 g of ethyl Ó, ss-dibromopropionate is dissolved in 1 liter of liquid ammonia and the solution is stirred for 40 minutes. The reaction mixture is concentrated and treated with 50 cc of water to completely dissolve the residue.
The solution is saturated with sodium chloride and exhausted 4 times with 400 cc of ether. The extract is dried with sodium sulfate and the filtrate is concentrated to 20/12 mm. An oily residue is thus obtained which, after distillation, provides 2-carbethoxy-ethyleneimine.
Example 5
74 g of methyl Ó, ss-dibromopropionate is dissolved in 1.2 liters of liquid ammonia and the solution is stirred for 40 minutes. The reaction mixture is concentrated and the residue is quenched with 600 cc of acetonitrile. A residue formed mainly from ammonium bromide does not dissolve. The filtrate is concentrated, the residue is exhausted with methylene chloride, the filtrate is concentrated again and the residue is exhausted again with ether. The ether is evaporated to give a mobile oil which, after a third distillation at 50-65 / 11 mm, gives 2-carbomethoxy-ethyleneimine, nD24 = 1.4390, n20 = 1.1181.
From the residue of the ether extraction, the 2-arboxy-ethyleneimine amide is isolated. After recrystallization from ethanol-ether, this amide melts at 116-118.
Example 6
40 g of n-butyl Ó, ss-dibromopropionate in 500 cc of liquid ammonia are stirred for 4 hours. After evaporation of the ammonia, the residue is exhausted with acetonitrile. The non-ammonium bromide residue below is separated by filtration. The filtrate is concentrated and the residue is extracted with ether. Concentrate the ethereal solution and distill the residual oil in vacuo at 83-84 / 13 mm to obtain 2-arbobutoxy-ethyleneimine, nd25 = 1.4400.
Example 7
82.2 g of ethyl Ó, ss-dibromobutyrate in 900 cc of liquid ammonia are stirred for half an hour. After evaporation of the ammonia, the residue is exhausted with 700 cc of acetonitrile. The residue formed of ammonium bromide is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is exhausted with 500 co of ether. The ethereal solution is filtered and the filtrate is concentrated to obtain an oily residue. This oil is distilled at 70-75 / 12 mm to obtain 2-methyl-3-carbethoxy-ethyleneimine, nD24 = 1.4404 '
Example 8
82 g of isopropyl Ó, ss-dibromopropionate is introduced dropwise over the course of 1 1/4 hours into 1200 cc of liquid ammonia containing 0.8 g of phenyl-p-naphthylamine as stabilizer.
The mixture is stirred for 3 hours and then the ammonia is evaporated off in vacuo. The solid residue is taken up in 500 cc of ether and 200 cc of a saturated aqueous solution of sodium chloride. The ethereal phase is separated and the aqueous solution is exhausted twice with 500 cc of ether. The ethereal extracts are combined, dried over sodium sulfate and, after filtration, concentrated in vacuo. By distillation of the oily residue at 52-53 / 11 mm, 2-carbisopropoxy-ethyleneimine is obtained.