<Desc/Clms Page number 1>
Procédé pour la préparation de pentaénes.
La constitution de la vitamine A est connue depuis 1933 (Karrer, Helvetica Chimioa Acta 16 (1933) page 557). Depuis cette époque, de nombreux essais ont été effectués en vue de la préparation synthétique de composés actifs de vitamine A.
Par exemple il a été proposé, en 1942, de préparer des composés ayant-la constitution de la vitamine A en partant de l'aldéhyde
EMI1.1
C14H22 (4-(2',6',6',-triméthyl-cyclohexne-(l')-yl)-2-méthyl- buténe-(2)-al-(1) ) de la manière suivante (Heilbron, Journal
<Desc/Clms Page number 2>
of Chemical Society Londres (1942) p.727): addition de l'acé- tylène et de la méthyl-W-alkoxy-éthyl-cétone ou de son pro- duit de condensation, transformation anionotrope, hydro- génation partielle de la liaison triple et déshydratation à un moment quelconque de la synthèse. On ne possède actuellement aucun renseignement au sujet de résultats pratiques obtenus par ce procédé.
Des procédés analogues de préparation des éthers de vitamine A font l'objet des brevets américains Nos. 2.369.157 et 2.382.086 au nom de N. Milas. Mais, dans ces brevets, la formule de constitution attribuée à l'aldéhyde C14H220 est inexacte et, en conséquence, on n'a pas vu que les produits de condensation doivent subir une transformation allylique avant la séparation de l'eau ou de l'acide. On s'efforce de pro- voquer la déshydratation soit par chauffage en présence de 1' acide p-toluol-sulfonique dans le toluol, soit par halogénation au moyen d'un halogénure de phosphore et séparation de l'acide par un alcali alcoolique. La transformation allylique non pré- vue comme conséquence de la réaction ne s'effectue par ces deux procédés que dans une mesure limitée et par suite on n'obtient ainsi que des composés peu actifs de vitamine A.
Il a été actuellement établi qu'on peut obtenir des compo- sés actifs de vitamine A en condensant le 4-(2',6',6'-trimé-
EMI2.1
thyl-cyclohexne-(11)-yl)-2-méthyl-butne-(2)-al-(l) au moyen d'une réaction de Grignard avec un éther de 1-oxy-3-méthyl- pentène-(2)-in-(4), en ajoutant à la liaison triple de l'éther formé de 1-oxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl- nonadine-(2,7)-in-(4) 1 mol d'hydrogène par hydrogénation catalytique partielle et en chauffant l'éther obtenu de 1-oxy-
EMI2.2
3,7-dméthyl-6-oxy-triméthyl-cyclohexényl-nonatriêne-(2,4,7), de préférence en présence d'un solvant inerte avec une faible quantité d'iode.
La synthèse s'effectue suivant les formules ci-après: @
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
R = radical alkyle, aryle ou aralkyle.
X = radical hydroxyle.
<Desc/Clms Page number 4>
La synthèse des éthers de vitamine A, qui contiennent tous le système de cinq liaisons doubles conjuguées entre elles, s'effectue avec succès suivant l'invention en formant avec les deux éléments partiels I et II un produit de condensation III qui comporte trois liaisons doubles et une liaison triple, dont deux seulement sont conjuguées entre elles. On n'obtient la chaîne de pentaéne, avec ce produit de condensation, que pendant le dernier stade de la réaction, par mise en liberté de l'eau, après hydrogénation partielle de la liaison triple et transformation d'une liaison double.
Les produits de départs nécessaires, a savoir : le 4-trimé- thyl-cyclohexényl-2-méthyl-buténal et les éthers de 1-oxy-3- méthylpenténe-(2)-in-(4) peuvent être préparés de la manière suivante :
EMI4.1
On obtient le °-triméthyl-oyclohexényl-2-méthyl-butne-(2) -al-(l) en partant du (3-ionone par synthèse de l'éther-sel de glycide, saponification de l'éther-sel de glycide formé et décarboxylation de l'acide glycidique dans le vide en présence du cuivre en poudre; cette aldéhyde C14H22O peut être purifiée en passant par son phénylsemicarbazone fondant à 1820 C et régénérée avant usage par chauffage en présence de l'anhydride phtalique.
EMI4.2
Le 1-alkoxy-3-méthyl-pentne-(2)-in-(4) est obtenu en partant du 3-oxy-3-méthyl-pentène-(I)-in-(4) (qui est le produit de condensation de la méthylvinylcétone et de l'acétylène) en faisant agir un acide et un alcool, en éthérifiant ainsi et transformant en même temps le groupe hydroxyle. Le 1-méthoxy- 3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) se forme avec un rendement sa- tisfaisant par exemple en agitant pendant 4 heures le 3-oxy-3-
<Desc/Clms Page number 5>
méthyl-pentène-(1)-in-(4) avec de l'acide sulfurique méthyl alcoolique à 30%.
Il bout à 73-75 C sous une pression de 100 mm, indice de réfraction n23 D = 1,455. On peut aussi obtenir le 1-alkoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) par halogé- nation du 3-oxy-3-méthyl-pentène-(1)-in-(4) par des halogé- nures de phosphore et décomposition de l'halogénure primai- re ainsi formé par l'alcoolat de sodium. On peut aussi pré- parer de cette manière les phényl- et benzyléthers. En outre on obtient le phényléther avec un rendement satisfaisant en partant du bromure primaire par ébullition avec du phénol dans l'acétone en présence du carbonate de potassium.
Le premier stade du procédé suivant l'invention est une réaction de Grignard, suivant laquelle l'éther de 1-oxy-3- méthyl-pentène-(2)-in-(4) est décomposé d'abord par 1 mol d'alkylhalogénure de magnésium, par exemple d'éthylbromure de magnésium. Puis on condense le composé de magnésium ainsi obtenu, d'une manière connue en soi, avec le 4-triméthyl-
EMI5.1
cyclohexényl-2-méthyl-butlne-(2)-al-(1). La décomposition s'effectue dans les solvants ordinaires, tels que l'éthyléther.
On hydrolyse le produit de la réaction de la manière habituelle, par exemple avec une solution d'un sel d'ammonium. L'aldéhyde non décomposée peut être séparée sous forme d'un dérivé cristalli- sant, par exemple à l'état de phénylsemicarbazone. Mais on purifie les produits de condensation de la formule III de pré- férence par distillation. Ce sont des huiles visqueuses, jaunâtres, qui n'absorbent pas de rayons ultra violets de lon- gueur d'onde supérieure à 260 m ; la solution dans le trichlo- rure d'arsenic est de couleur violette. Les produits donnent
<Desc/Clms Page number 6>
par le procède de détermination de Zerewitinoff des valeurs correspondant à l'atome d'hydrogène actif.
Puis on fait subir au produit de condensation III,de préférence après purification, l'hydrogénation partielle de la liaison triple. Comme catalyseurs, on peut employer par exemple le carbonate de calcium-palladium et le sulfa- te de baryum-palladium; la mousse de palladium sur laquelle on adsorbe de la quinoléine avant de s'en servir convient particulièrement à l'hydrogénation sélective de la liaison triple. On interrompt l'arrivée de l'hydrogène une fois ab- sorbée la quantité calculée. Il n'est pas nécessaire d'isoler et de purifier le produit hydrogéné. Ces produits sont des huiles visqueuses, jaunâtres, qui n'absorbent pas de rayons ultra-violets, de longueur d'onde supérieure à 260 m et se dissolvent dans le trichlorure d'arsenic ou dans une solution d'acide trichloracétique dans le chloroforme en colorant la solution en bleu.
Les produits de condensation IV, obtenus par hydrogénation partielle, sont traités par un moyen provoquant une trans- formation dite allylique et, de ce fait, le groupe hydroxyle en position 6 prend la position 8, avec substitution éven- tuelle simultanée, et la liaison double voisine vient dans la position 6. Pour introduire une nouvelle liaison double dans le composé V ainsi obtenu, on met de l'eau en liberté par un procédé quelconque ordinaire, étant donné que, de ce fait, le pentane cherché (éther de vitamine A) est stable.
Un nouveau procédé particulièrement avantageux, qui permet de réaliser la transformation allylique et la mise en liberté de l'eau en une seule opération, consiste dans un chauffage
<Desc/Clms Page number 7>
avec une faible quantité d'iode en présence d'un solvant inerte tel que le toluol. Le produit ainsi obtenu est représenté par la formule VI et le groupe fonctionnel qui se forme est un groupe hydroxyle éthérifié.
Suivant l'invention, la préparation du méthyléther de la vitamine A peut s'effectuer, par exemple, de la manière sui- vante:
EMI7.1
On condense le 4-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexéne-(i')-yi) 2-méthyl-butène-(2)-al-(1) avec le 1-méthoxy-3-méthyl-penténe- (2)-in-(4) à l'aide d'un mol d'éthyl-bromure de magnésium. On ajoute 1 mol d'hydrogène à la liaison triple du 1-méthoxy-3,7- diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4), en employant un catalyseur de charbon palladié sur lequel on adsorbe de la quinoléine avant de s'en servir. Ensuite on fait bouillir le tétraène ainsi formé en présence de l'iode dans un solvant organique inerte.
Suivant les modes de mise en oeuvre décrits ci-dessus de l'invention, on obtient un éther de vitamine A qui possède la même activité biologique que la vitamine A obtenue en partant de produits naturels et ses dérivés. Les produits obtenus suivant l'invention se caractérisent par un maximum d'absorption à 328 m dans le spectre ultra-violet et par la réaction colorée caractéristique de la vitamine A avec le trichlorure d'antimoine, le trichlorure d'arsenic, le sili- cate d'aluminium (tonsil) et l'acide trichloracétique.
Les produits suivant l'invention peuvent être purifiés par les mêmes procédés que les produits très concentrés, préparés en partant de produits naturels, de la vitamine A et de ses
<Desc/Clms Page number 8>
dérivés (séparation entre solvants, adsorption chromatogra- phique, distillation effectuée avec précaution, etc.) Les produits doivent être protégés, comme la vitamine A naturelle, contre l'action nuisible de la lumière, de l'air et de la chaleur. Il convient d'ajouter des anti-oxydants qui peuvent également exister pendant toute l'opération de la synthèse.
Les tocophérols sont des anti-oxydants particulièrement avan- tageux.
Exemple 1.
EMI8.1
13,5 parties en poids de 1-méthoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) dans 30 parties en volume d'éther sont incorporées, peu à peu, pendant une heure, dans une atmosphère d'azote et en agitant, à une solution d'éthyl-bromure de magnésium antérieurement préparée avec 3 parties en poids de magnésium et 14 parties en poids de bromure d'éthyle en présence de 30 parties en volume d'éther. Pendant l'addition, la solution de la réaction doit être maintenue à l'état de faible ébullition. Puis on chauffe pendant 4 heures avec reflux. Le composé de bromure de magnésium de la méthyl-penténine ainsi obtenu se précipite en partie sous forme d'enduit gris.
On laisse refroidir et on ajoute, pendant une durée d'une heure, une solution de 18 par-
EMI8.2
ties en poids de 4-(2',6',6'-triméthyl-cyclohexéne-(1')-yl) -2-méthyl-butène-(2)-al-(1) dans 60 parties en volume d'éther.
Le mélange de la réaction s'échauffe et le précipité se dis- sout. On agite pendant la nuit et on fait bouillir le lende- main pendant 2 heures avec reflux. Puis la solution de la réaction est diluée avec de l'éther et est décomposée avec refroidissement par une solution de nitrate d'ammonium à 20 %.
Après lavage avec de l'eau et séchage, on évapore l'éther.
<Desc/Clms Page number 9>
L'aldéhyde non-décomposée est précipitée par une solution méthylalcoolique de phénylsemicarbazide à l'état de phényl- semicarbazone; puis dans la solution méthylalcoolique, on isole le produit de condensation cherché et on le fractionne dans un appareil distillatoire à court trajet. Le 1-méthoxy-3,7-
EMI9.1
diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiéne-(2,7)-in-(4) pur distille à 145 C sous une pression de 10-4 mm avec un rendement rapporté à l'aldéhyde de 80 à 90%.
10 parties en poids de 1-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-
EMI9.2
tri.méthyl-cyclohexényl-nonadiéne-(2,7)-in-(4) sont dissoutes dans 100 parties en volume d'alcool méthylique, on fait digé- rer avec 0,5 partie de charbon animal, on filtre et on élimine le charbon par lavage avec 30 parties en volume d'alcool mé- thylique. On ajoute au filtrat 1 partie en poids de charbon palladié à 4% sur lequel on avait adsorbé antérieurement 0,1 partie en poids de quinoléine. On fait absorber dans un appareil d'hydrogénation à la température ordinaire sans pression 1 mol, c'est-à-dire 700 parties en volume d'hydrogène. Vers la fin de la réaction, l'absorption d'hydrogène se ralentit peu à peu.
On élimine le catalyseur par filtrage, on lave avec une faible quantité d'alcool méthylique et on ajoute au filtrat 300 par- ties d'eau. On reprend le produit d'hydrogénation qui se sé- pare dans l'éther de pétrole, on le lave avec de l'eau et on le concentre.
Puis, on dissout lel-méthoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-trimé- thyl-cyclohexényl-nonatriéne-(2,4,7) ainsi formé (environ 10 parties), dans 100 parties de xylol; on fait bouillir avec reflux dans une atmosphère inerte et on ajoute en une
<Desc/Clms Page number 10>
heure 0,1 partie en poids d'iode pur cristallisé. L'iode se dissout en colorant la solution en brun. La mise en liberté de l'eau commence après la première addition. On fait bouillir encore pendant 1 heure avec reflux ; dilue après refroi- dissement avec de l'éther de pétrole, on décolore la solution avec une solution de thiosulfate à 1% et on évapore le solvant dans le vide. On fractionne le résidu dans un appareil distil- latore moléculaire, puis on le chromatographie avec l'éther de pétrole dans une colonne d'oxyde d'aluminium.
Après addition d'alcool, on obtient, à titre d'éluat de la zone principale du chromatogramme de fluorescence verdâtre à la lumière de la lampe de quartz, un produit concentré du méthyléther de vitamine A qui distille à une température de 80 - 90 C sous une pression de 10-4 mm.
Le produit ainsi préparé présente le maximum d'absorption dans la lumière ultra-violette à une longueur d'onde de 328 m caractéristique de la vitamine A et exerce la forte action de la vitamine A dans l'alimentation des rats déficients en vitamine A.
Exemple 2.
4,5 parties en poids de l-méthoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in(4) dans 10 parties en volume d'éther sont incorporées, peu à peu, pendant une demi-heure, dans une atmosphère d'azote et en agi- tant, une solution d'éthylbromure de magnésium antérieurement préparée avec 1 partie en poids de copeaux de magnésium et 4,6 parties en poids de bromure d'éthyle dans 20 parties en volume d'éther. Puis on fait bouillir pendant 2 heures avec reflux, on laisse refroidir et on ajoute peu à peu, pendant une demi- heure, une solution de 6 parties en poids de 4-triméthyl-cyclo- hexényl-2-méthylbutène-(2)-al-(1) dans 12 parties en volume
<Desc/Clms Page number 11>
d'éther. On agite, pendant 2 heures, à la température ordinaire, puis on chauffe pendant 2 heures, avec reflux.
On laisse refroi- dir et on verse la solution de la réaction limpide dans un mé- lange de 10 parties en poids de chlorure d'ammonium et de 50 parties en poids de glace. On reprend le produit de condensa- tion hydrolysé dans l'éther, on le lave avec de l'eau, on le sèche avec du sulfate de sodium, on évapore le solvant et on fractionne le résidu. On obtient ainsi 8 parties en poids de
EMI11.1
1-méthoxy-5,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiéne- (2,7)-in-(4) bouillant à 161-1630 C sous 0,05 mm.
10 parties en poids de ce produit de condensation sont dis- soutes dans 100 parties en volume d'alcool méthylique, puis sont hydrogénées en présence de 0,5 partie en poids de charbon palladié à 2% sur lequel on avait adsorbé antérieurement 0,25 parties en poids de quinoléine. Il est avantageux d'ajouter, avant l'hydrogénation, 0,05 partie en poids de tocophérol à titre d'anti-oxydant. Après absorption d'un mol d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation, on élimine le catalyseur par filtrage, on concentre le filtrat et on fractionne le résidu.
On obtient 9,6 parties en poids de 1-méthoxy-3,7-diméthyl-6-
EMI11.2
oxy-9-trinéthyl-cyclohexényl-nonatriéne-(2,4,7) bouillant à 151-153 C sous 0,05 mm.
On fait bouillir 10 parties en poids de ce composé dans 200 parties en volume d'éther de pétrole bouillant à 80-110 C; en faisant arriver de l'azote et en agitant avec reflux. On ajoute en 1C minutes une solution de 0,15 partie en poids d'iode dans 50 parties en volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 80-110 C). On agite encore pendant 20 minutes avec reflux, on laisse refroidir et on dilue avec de l'éther de pétrole à point
<Desc/Clms Page number 12>
d'ébullition de 30 - 60 C. On lave avec une solution de thio- sulfate de sodium et d'alcool méthylique à 95%.
Le méthyléther de vitamine A ainsi formé reste dans l'éther de pétrole, tandis que la matière première non-transformée (environ 4 parties en poids) passe dans l'alcool méthylique à 95%. On isole le produit soluble dans l'alcool méthylique de la manière ordinaire et, comme précédemment, on le traite par l'iode dans l'éther de pé- trole bouillant. On lave avec de l'eau les solutions dans l'é- ther de pétrole, qui contiennent le méthyléther de vitamine A, on sèche avec le sulfate de sodium et on évapore. Par un trai- tement à plusieurs reprises par l'iode dans l'éther de pétrole bouillant, on obtient, comme résidu de l'éther de pétrole, au total 8,0-9,0 parties en poids d'un produit brut dont la teneur en méthyléther de vitamine A est de 20 - 30 %.
La consommation de matière première est d'environ 90% et le rendement en méthyl- éther de vitamine A est d'environ 25 %.
La préparation à l'état pur du méthyléther de vitamine A possédant le spectre d'absorption spécifique de la vitamine A s'effectue en partant de ce produit brut à 20-30 % par exemple dans le chromatogramme continu au moyen de colonnes d'oxyde d'aluminium faiblement activé à l'aide de l'éther de pétrole à point d'ébullition de 60 - 80 C. Des produits intermédiaires contenant un groupe oxy libre restent adhérents à l'oxyde d' aluminium, tandis que les sous-produits absorbants à une lon- gueur d'onde plus faible (280-290 m ) sont moins absorbés et s'enrichissent dans les produits légers. Le méthyléther de ' vitamine A lui-même circule lentement dans la colonne et sa position peut être déterminée par l'intense fluorescence vert- jaunâtre dans la lumière ultra-violette.
La fraction qui con- vient est caractérisée par la stabilité de la réaction colorée de Carr-Price et l'indice de réfraction du résidu n20Dsupérieur
<Desc/Clms Page number 13>
à 1,60. Le méthyléther de vitamine A bout à 90-95 C sous 10-5mm. Il est plus efficace dans l'essai de croissance des rats déficients en vitamine A que la -carotine et à peu près aussi efficace que l'acétate de vitamine A cristallisé pré- paré en partant de l'huile de foie.
Exemple 3.
6,2 parties en poids de butoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) (point d'ébullition 71-74 C sous 10 mm et indice de réfraction n19 D= 1,4540) dans 10 parties en volume d'éther sont incorporées, goutte à goutte, en une demi-heure dans une atmosphère d'azote et en agitant, à une solution de méthylbromure de magnésium, préparée avec 1 partie en poids de magnésium, 4,6 parties en poids de bromure de méthyle et 20 parties en volume d'éther.
Par condensation de ce composé avec 6 parties en poids de 4- triméthyl-cyclohexényl-2-méthyl-butène-(2)-al-(1), en opérant par le procédé de l'exemple 2, on obtient le 1-butoxy-3,7- diméthyl-6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4), qui est une huile jaunâtre, bouillant à 180-184 C dans le vide poussé sous 0,04 mm ; de réfraction n20 D= 1,512; rendement : 80%.
Le composé subit une hydrogénation partielle analogue à celle de l'exemple 2, avec du charbon palladié désactivé dans l'alcool méthylique. Le 1-butoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9- triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7) ainsi obtenu est une huile jaunâtre qui bout à 168 - 170 C sous 0,09 mm. et dont l'indice de réfraction n20,5 D= 1,5087. Rendement : 90%.
On fait bouillir 10 parties en poids de ce composé, comme dans l'exemple 2, dans l'éther de pétrole bouillant, avec 0,15 parties en poids d'iode, puis on dilue la solution de la réac-
<Desc/Clms Page number 14>
tion avec de l'éther de pétrole, on la lave avec une solution de thiosulfate à 1% et avec de l'eau, on sèche et on purifie le butyléther de vitamine A dans le chromatogramme continu avec l'éther de pétrole à point d'ébullition de 60-80 C dans une colonne contenant une quantité 500 fois plus grande d'oxyde d'aluminium faiblement activé. Le butyléther circule lentement dans la colonne et sa position est facile à déterminer par l'in- tense fluorescence vert-jaunâtre dans la lumière ultra-violette.
La meilleure fraction du chromatogramme continu est caractérisée par la plus grande stabilité de la réaction colorée Carr-Price (620 m > 580 m ) et par le spectre d'absorption caractéris- tique de la lumière ultra-violette de la vitamine A avec un maximum à 328 m (n20 D = 1,576). Les sous-produits absorbant aux longueurs d'onde plus faibles sont moins adsorbés et s'en- richissent dans les produits légers. Le 1-butoxy-3,7-diméthyl-
EMI14.1
6-oxy-9-triméthyl-cyclohexényl-nonati-iêne-(2,4,7) non-trans- formé reste dans la partie supérieure de la colonne d'oxyde d'aluminium. On le reprend par l'alcool méthylique et, après évaporation du solvant, on le déshydrate encore une fois avec de l'iode de la même manière et on obtient ainsi, dans le chromatogramme continu, une nouvelle quantité de butyléther de vitamine A.
Exemple 4.
A une solution bouillante d'éthyl-bromure de magnésium préparée avec 1 partie en poids de magnésium, 4,6 parties en poids de bromure de méthyle et 20 parties en volume d'éther, sont incorporées, pendant une durée de 2 heures, 7 parties en poids de 1-phénoxy-3-méthyl-pentène-(2)-in-(4) (point d'é-
<Desc/Clms Page number 15>
bullition 75-78 C sous 0,05 mm et n22 D -1,518) dans 10 par- ties en volume d'éther et en agitant. Par condensation de ce composé avec 6 parties en poids de 4-triméthyl-cyclohexényl- méthyl-butène-(2)-al-(1), en opérant par le procédé de l'exemple
EMI15.1
2, on. obtient le 1-phénoxy-3,7-diméthyl-6-oxy-9-triméthyl- cyclohexényl-nonadiène-(2,7)-in-(4), qui est une huile jaune visqueuse qui bout dans le vide poussé de 0,05 mm à 188-192 C.
On fait subir au composé, comme dans l'exemple 2, une hydrogénation partielle avec du charbon palladié désactivé dans l'alcool méthylique. Le 1-phénoxy-3,7-diméthyl-6-oxy- ,9-triméthyl-cyclohexényl-nonatriène-(2,4,7) ainsi obtenu et qui est une huile jaune visqueuse, bout dans un appareil distillatoire moléculaire à 120-130 C sous une pression de 10-5 mm.
On chauffe avec reflux 1 partie en poids de ce composé dans 10 parties en volume de toluol, en y faisant arriver de l'a- zote et à l'abri de la lumière. On ajoute, en 20 minutes, par portions, 0,01 partie en poids d'iode cristallisé. Il se forme immédiatement de l'eau qui se condense dans le conden- seur à reflux. Au bout de 10 minutes, on laisse la solution de la réaction refroidir, on la dilue avec de l'éther de pé- trole, on la lave avec une solution de thiosulfate à 1% et avec de l'eau et on évapore le solvant. On fractionne le ré- sidu dans un appareil distillatoire moléculaire et on obtient ainsi un produit concentré à 10-20 % du phényléther de vitamine A qu'on peut purifier ,à la manière habituelle par chromatographie.
<Desc / Clms Page number 1>
Process for the preparation of pentaenes.
The constitution of vitamin A has been known since 1933 (Karrer, Helvetica Chimioa Acta 16 (1933) page 557). Since that time, many attempts have been made for the synthetic preparation of active vitamin A compounds.
For example it was proposed, in 1942, to prepare compounds having the constitution of vitamin A starting from aldehyde
EMI1.1
C14H22 (4- (2 ', 6', 6 ', - trimethyl-cyclohexne- (l') - yl) -2-methyl-butene- (2) -al- (1)) as follows (Heilbron, Newspaper
<Desc / Clms Page number 2>
of Chemical Society London (1942) p.727): addition of acetylene and methyl-W-alkoxy-ethyl-ketone or its condensation product, anionotropic transformation, partial hydrogenation of the bond triple and dehydration at any time during the synthesis. No information is currently available on practical results obtained by this process.
Analogous processes for preparing vitamin A ethers are the subject of US Patents Nos. 2,369,157 and 2,382,086 in the name of N. Milas. But, in these patents, the constitutional formula attributed to the aldehyde C14H220 is incorrect and, therefore, it has not been seen that the condensation products must undergo an allylic transformation before the separation of water or water. acid. An attempt is made to induce dehydration either by heating in the presence of p-toluol-sulfonic acid in toluol or by halogenation with a phosphorus halide and separation of the acid with an alcoholic alkali. The allylic transformation not foreseen as a consequence of the reaction takes place by these two methods only to a limited extent and consequently only weakly active vitamin A compounds are obtained.
It has now been established that active vitamin A compounds can be obtained by condensing 4- (2 ', 6', 6'-trim-
EMI2.1
thyl-cyclohexne- (11) -yl) -2-methyl-butne- (2) -al- (l) by means of a Grignard reaction with an ether of 1-oxy-3-methyl-pentene- (2 ) -in- (4), adding to the triple bond an ether formed of 1-oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadine- (2,7) -in- (4) 1 mol of hydrogen by partial catalytic hydrogenation and heating the ether obtained from 1-oxy-
EMI2.2
3,7-dmethyl-6-oxy-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7), preferably in the presence of an inert solvent with a small amount of iodine.
The synthesis is carried out according to the formulas below: @
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
R = alkyl, aryl or aralkyl radical.
X = hydroxyl radical.
<Desc / Clms Page number 4>
The synthesis of vitamin A ethers, which all contain the system of five double bonds conjugated to one another, is carried out successfully according to the invention by forming with the two partial elements I and II a condensation product III which has three double bonds. and a triple bond, only two of which are conjugated to each other. The pentaene chain is only obtained with this condensation product during the last stage of the reaction, by releasing the water, after partial hydrogenation of the triple bond and transformation of a double bond.
The necessary starting materials, namely: 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-methyl-butenal and 1-oxy-3- methylpentene- (2) -in- (4) ethers can be prepared as next :
EMI4.1
The ° -trimethyl-oyclohexenyl-2-methyl-butne- (2) -al- (l) is obtained starting from (3-ionone by synthesis of the ether-glycide salt, saponification of the ether-salt of glycide formed and decarboxylation of glycidic acid in vacuum in the presence of powdered copper; this aldehyde C14H22O can be purified by passing through its phenylsemicarbazone melting at 1820 C and regenerated before use by heating in the presence of phthalic anhydride.
EMI4.2
1-Alkoxy-3-methyl-pentne- (2) -in- (4) is obtained starting from 3-oxy-3-methyl-pentene- (I) -in- (4) (which is the product of condensation of methyl vinyl ketone and acetylene) by causing an acid and an alcohol to act, thereby etherifying and at the same time transforming the hydroxyl group. 1-Methoxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) is formed in satisfactory yield, for example by stirring 3-oxy-3- for 4 hours.
<Desc / Clms Page number 5>
methyl-pentene- (1) -in- (4) with 30% methyl alcoholic sulfuric acid.
It boils at 73-75 C under a pressure of 100 mm, refractive index n23 D = 1.455. It is also possible to obtain 1-alkoxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) by halogenation of 3-oxy-3-methyl-pentene- (1) -in- (4) by phosphorus halides and decomposition of the primary halide thus formed by the sodium alcoholate. The phenyl and benzyl ethers can also be prepared in this way. In addition, the phenyl ether is obtained in a satisfactory yield starting from the primary bromide by boiling with phenol in acetone in the presence of potassium carbonate.
The first stage of the process according to the invention is a Grignard reaction, according to which the ether of 1-oxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) is first decomposed with 1 mol of magnesium alkylhalide, for example magnesium ethylbromide. Then the magnesium compound thus obtained is condensed, in a manner known per se, with 4-trimethyl-
EMI5.1
cyclohexenyl-2-methyl-butlne- (2) -al- (1). Decomposition takes place in ordinary solvents, such as ethyl ether.
The reaction product is hydrolyzed in the usual manner, for example with a solution of an ammonium salt. The undecomposed aldehyde can be separated off as a crystallizing derivative, for example as phenylsemicarbazone. However, the condensation products of formula III are preferably purified by distillation. These are viscous, yellowish oils which do not absorb ultraviolet rays with a wavelength greater than 260 m; the solution in arsenic trichloride is purple in color. The products give
<Desc / Clms Page number 6>
by the Zerewitinoff determination process of the values corresponding to the active hydrogen atom.
The condensation product III is then subjected, preferably after purification, to partial hydrogenation of the triple bond. As catalysts, there may be employed, for example, calcium-palladium carbonate and barium-palladium sulfate; palladium foam onto which quinoline is adsorbed before use is particularly suitable for the selective hydrogenation of the triple bond. The arrival of hydrogen is interrupted once the calculated quantity has been absorbed. It is not necessary to isolate and purify the hydrogenated product. These products are viscous, yellowish oils which do not absorb ultra-violet rays, with a wavelength greater than 260 m and dissolve in arsenic trichloride or in a solution of trichloroacetic acid in chloroform in staining the solution blue.
The products of condensation IV, obtained by partial hydrogenation, are treated by a means causing a so-called allylic transformation and, therefore, the hydroxyl group in position 6 assumes position 8, with possible simultaneous substitution, and the bond. double neighbor comes in position 6. In order to introduce a new double bond into the compound V thus obtained, water is released by any ordinary process, since, therefore, the desired pentane (vitamin ether A) is stable.
A novel and particularly advantageous process, which enables the allylic transformation and the release of water to be carried out in a single operation, consists of heating
<Desc / Clms Page number 7>
with a small amount of iodine in the presence of an inert solvent such as toluol. The product thus obtained is represented by the formula VI and the functional group which forms is an etherified hydroxyl group.
According to the invention, the preparation of the methyl ether of vitamin A can be carried out, for example, in the following manner:
EMI7.1
Condensing 4- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (i ') - yi) 2-methyl-butene- (2) -al- (1) with 1-methoxy-3-methyl -pentene- (2) -in- (4) using one mol of magnesium ethyl bromide. 1 mol of hydrogen is added to the triple bond of 1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4), using a catalyst of palladium on which quinoline is adsorbed before using it. The tetraene thus formed is then boiled in the presence of iodine in an inert organic solvent.
According to the embodiments described above of the invention, a vitamin A ether is obtained which has the same biological activity as vitamin A obtained by starting from natural products and its derivatives. The products obtained according to the invention are characterized by an absorption maximum at 328 m in the ultraviolet spectrum and by the characteristic color reaction of vitamin A with antimony trichloride, arsenic trichloride, sili- aluminum cate (tonsil) and trichloroacetic acid.
The products according to the invention can be purified by the same methods as the highly concentrated products, prepared starting from natural products, vitamin A and its compounds.
<Desc / Clms Page number 8>
derivatives (separation between solvents, chromatographic adsorption, distillation carried out with care, etc.) The products must be protected, like natural vitamin A, against the harmful action of light, air and heat. Antioxidants should be added which may also exist throughout the operation of the synthesis.
Tocopherols are particularly advantageous anti-oxidants.
Example 1.
EMI8.1
13.5 parts by weight of 1-methoxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) in 30 parts by volume of ether are incorporated, little by little, over an hour, in an atmosphere of nitrogen and with stirring, to a solution of ethyl magnesium bromide previously prepared with 3 parts by weight of magnesium and 14 parts by weight of ethyl bromide in the presence of 30 parts by volume of ether. During the addition, the reaction solution should be kept at a low boiling state. Then heated for 4 hours with reflux. The magnesium bromide compound of methyl-pentenine thus obtained precipitates in part in the form of a gray coating.
Allowed to cool and added, over a period of one hour, a solution of 18 per-
EMI8.2
parts by weight of 4- (2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexene- (1 ') - yl) -2-methyl-butene- (2) -al- (1) in 60 parts by volume of ether.
The reaction mixture heats up and the precipitate dissolves. Stir overnight and boil the next day for 2 hours with reflux. Then the reaction solution is diluted with ether and is decomposed with cooling with 20% ammonium nitrate solution.
After washing with water and drying, the ether is evaporated off.
<Desc / Clms Page number 9>
The non-decomposed aldehyde is precipitated by a methylalcoholic solution of phenylsemicarbazide in the form of phenyl-semicarbazone; then in the methylalcoholic solution, the desired condensation product is isolated and it is fractionated in a short path distillation apparatus. 1-methoxy-3,7-
EMI9.1
pure dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4) distilled at 145 C under a pressure of 10-4 mm with a yield relative to the aldehyde of 80 to 90 %.
10 parts by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-
EMI9.2
tri.methyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4) are dissolved in 100 parts by volume of methyl alcohol, digested with 0.5 part of animal charcoal, filtered and removed charcoal by washing with 30 parts by volume of methyl alcohol. 1 part by weight of 4% palladium on charcoal on which 0.1 part by weight of quinoline had previously been adsorbed to the filtrate is added. 1 mol, i.e. 700 parts by volume, of hydrogen is absorbed in a hydrogenation apparatus at room temperature without pressure. Towards the end of the reaction, the absorption of hydrogen gradually slows down.
The catalyst is filtered off, washed with a small amount of methyl alcohol and 300 parts of water are added to the filtrate. The hydrogenation product which separates out is taken up in petroleum ether, washed with water and concentrated.
Then, l1-methoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) thus formed (about 10 parts) is dissolved in 100 parts of xylol; boil with reflux in an inert atmosphere and add in a
<Desc / Clms Page number 10>
hour 0.1 part by weight of pure crystallized iodine. The iodine dissolves staining the solution brown. Water release begins after the first addition. Boil for a further 1 hour with reflux; diluted after cooling with petroleum ether, the solution is decolorized with 1% thiosulfate solution and the solvent is evaporated in vacuo. The residue is fractionated in a molecular distillation apparatus and then chromatographed with petroleum ether in an aluminum oxide column.
After addition of alcohol, as an eluate of the main area of the greenish fluorescence chromatogram under the light of a quartz lamp, a concentrated product of the methyl ether of vitamin A is obtained, which distils at a temperature of 80 - 90 C. under a pressure of 10-4 mm.
The product thus prepared exhibits the maximum absorption in ultra-violet light at a wavelength of 328 m characteristic of vitamin A and exerts the strong action of vitamin A in the diet of rats deficient in vitamin A.
Example 2.
4.5 parts by weight of 1-methoxy-3-methyl-pentene- (2) -in (4) in 10 parts by volume of ether are incorporated, little by little, over half an hour, in an atmosphere of nitrogen and with stirring, a solution of magnesium ethylbromide previously prepared with 1 part by weight of magnesium chips and 4.6 parts by weight of ethyl bromide in 20 parts by volume of ether. Then boiled for 2 hours with reflux, allowed to cool and gradually added, over half an hour, a solution of 6 parts by weight of 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-methylbutene- (2) - al- (1) in 12 parts by volume
<Desc / Clms Page number 11>
ether. Stirred for 2 hours at room temperature, then heated for 2 hours with reflux.
The mixture is allowed to cool and the clear reaction solution is poured into a mixture of 10 parts by weight of ammonium chloride and 50 parts by weight of ice. The hydrolyzed condensation product is taken up in ether, washed with water, dried with sodium sulfate, the solvent is evaporated off and the residue fractionated. This gives 8 parts by weight of
EMI11.1
1-methoxy-5,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4) boiling at 161-1630 C under 0.05 mm.
10 parts by weight of this condensation product are dissolved in 100 parts by volume of methyl alcohol and are then hydrogenated in the presence of 0.5 part by weight of 2% palladium on which 0.25 had previously been adsorbed. parts by weight of quinoline. It is advantageous to add, before the hydrogenation, 0.05 part by weight of tocopherol as an antioxidant. After absorption of one mol of hydrogen, the hydrogenation is stopped, the catalyst is filtered off, the filtrate is concentrated and the residue is fractionated.
9.6 parts by weight of 1-methoxy-3,7-dimethyl-6- are obtained.
EMI11.2
oxy-9-trinethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) boiling at 151-153 C under 0.05 mm.
10 parts by weight of this compound are boiled in 200 parts by volume of petroleum ether boiling at 80-110 C; by supplying nitrogen and stirring with reflux. A solution of 0.15 part by weight of iodine in 50 parts by volume of petroleum ether (boiling point 80-110 C) is added over 1C minutes. Stir a further 20 minutes with reflux, allow to cool and dilute with light petroleum ether.
<Desc / Clms Page number 12>
boiling at 30-60 C. Washed with a solution of sodium thiosulfate and 95% methyl alcohol.
The vitamin A methyl ether thus formed remains in petroleum ether, while the unprocessed raw material (about 4 parts by weight) passes into 95% methyl alcohol. The methyl alcohol soluble product is isolated in the usual manner and, as before, treated with iodine in boiling petroleum ether. The petroleum ether solutions which contain the methyl ether of vitamin A are washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated. By treatment several times with iodine in boiling petroleum ether, a total of 8.0-9.0 parts by weight of a crude product is obtained as the residue of petroleum ether. the methyl ether content of vitamin A is 20 - 30%.
The raw material consumption is about 90% and the yield of vitamin A methyl ether is about 25%.
The preparation in the pure state of the methyl ether of vitamin A having the specific absorption spectrum of vitamin A is carried out starting from this crude product at 20-30% for example in the continuous chromatogram by means of oxide columns weakly activated aluminum using petroleum ether with a boiling point of 60 - 80 C. Intermediates containing a free oxy group remain adherent to the aluminum oxide, while the by-products Absorbents at a lower wavelength (280-290 m) are less absorbed and become richer in light products. The vitamin A methyl ether itself circulates slowly through the column and its position can be determined by the intense yellowish-green fluorescence in ultra-violet light.
The correct fraction is characterized by the stability of the color Carr-Price reaction and the refractive index of the upper residue n20D.
<Desc / Clms Page number 13>
at 1.60. Vitamin A methyl ether boils at 90-95 C under 10-5mm. It is more effective in the growth test of vitamin A deficient rats than -carotine and about as effective as crystallized vitamin A acetate prepared from liver oil.
Example 3.
6.2 parts by weight of butoxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) (boiling point 71-74 C under 10 mm and refractive index n19 D = 1.4540) in 10 parts by volume of ether are incorporated, dropwise, over half an hour in a nitrogen atmosphere and with stirring, into a solution of magnesium methylbromide, prepared with 1 part by weight of magnesium, 4.6 parts by weight of methyl bromide and 20 parts by volume of ether.
By condensation of this compound with 6 parts by weight of 4-trimethyl-cyclohexenyl-2-methyl-butene- (2) -al- (1), operating by the method of Example 2, 1-butoxy is obtained -3,7- dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4), which is a yellowish oil, boiling at 180-184 C in high vacuum at 0, 04 mm; refractive n20 D = 1.512; yield: 80%.
The compound undergoes a partial hydrogenation analogous to that of Example 2, with palladium on carbon deactivated in methyl alcohol. The 1-butoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) thus obtained is a yellowish oil which boils at 168-170 C under 0.09 mm. and whose refractive index n20.5 D = 1.5087. Yield: 90%.
10 parts by weight of this compound are boiled, as in Example 2, in boiling petroleum ether with 0.15 parts by weight of iodine, then the solution of the reaction is diluted.
<Desc / Clms Page number 14>
tion with petroleum ether, washed with 1% thiosulfate solution and with water, dried and purified vitamin A butyl ether in the continuous chromatogram with petroleum ether at point d boiling at 60-80 C in a column containing a 500 times greater quantity of weakly activated aluminum oxide. The butyl ether circulates slowly through the column and its position is easily determined by the intense yellowish-green fluorescence in ultraviolet light.
The best fraction of the continuous chromatogram is characterized by the greater stability of the Carr-Price color reaction (620 m> 580 m) and by the characteristic absorption spectrum of the ultraviolet light of vitamin A with a maximum at 328 m (n20 D = 1.576). Byproducts absorbing at lower wavelengths are less adsorbed and enriched in light products. 1-Butoxy-3,7-dimethyl-
EMI14.1
Untransformed 6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonati-ene- (2,4,7) remains at the top of the aluminum oxide column. It is taken up in methyl alcohol and, after evaporation of the solvent, it is again dehydrated with iodine in the same way and a new quantity of butyl ether of vitamin A is thus obtained in the continuous chromatogram.
Example 4.
Into a boiling solution of ethyl magnesium bromide prepared with 1 part by weight of magnesium, 4.6 parts by weight of methyl bromide and 20 parts by volume of ether, are incorporated, over a period of 2 hours, 7 parts by weight of 1-phenoxy-3-methyl-pentene- (2) -in- (4) (e- point
<Desc / Clms Page number 15>
boiling 75-78 C under 0.05 mm and n22 D -1.518) in 10 parts by volume of ether and stirring. By condensation of this compound with 6 parts by weight of 4-trimethyl-cyclohexenyl-methyl-butene- (2) -al- (1), by operating by the method of example
EMI15.1
2, on. obtains 1-phenoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethyl-cyclohexenyl-nonadiene- (2,7) -in- (4), which is a viscous yellow oil which boils in the high vacuum of 0 , 05 mm at 188-192 C.
The compound is subjected, as in Example 2, to partial hydrogenation with palladium-on-carbon deactivated in methyl alcohol. The 1-phenoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-, 9-trimethyl-cyclohexenyl-nonatriene- (2,4,7) thus obtained and which is a viscous yellow oil, boils in a molecular distillation apparatus at 120- 130 C at a pressure of 10-5 mm.
1 part by weight of this compound in 10 parts by volume of toluol is heated with reflux, with nitrogen arriving therein and protected from light. 0.01 part by weight of crystallized iodine is added over 20 minutes in portions. Water immediately forms which condenses in the reflux condenser. After 10 minutes the reaction solution is allowed to cool, diluted with petroleum ether, washed with 1% thiosulfate solution and with water and the solvent evaporated. . The residue is fractionated in a molecular distillation apparatus and a 10-20% concentrated product of vitamin A phenyl ether is thus obtained which can be purified in the usual manner by chromatography.