CA1146587A - Procede de preparation d'acides hydroxyaryl-glycoliques racemiques et produits nouveaux en resultant - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé de préparation d'acides hydroxyarylglycoliques racémiques et produits nouveaux en résultant Suivant ce procédé on condense dans l'eau en présence d'un agent alcalin, à une température comprise entre 35 et 100.degree.C, l'acide glyoxylique sur un excès ou non de dérivé aromatique phénolique, autre que le phénol, possédant au moins un proton sur un des sommets ortho ou para par rapport à la fonction phénol. Ce procédé permet l'obtention d'acides nouveaux tels que l'acide hydroxy-4 tertiobutyl-3 mandélique, l'acide hydroxy-2 tertiobutyl-5 mandélique, l'acide chloro-3 hydroxy-4 mandélique, l'acide fluoro-2 hydroxy-4 mandélique, l'acide diméthoxy 3,5 hydroxy-4 mandélique monohydraté, l'acide hydroxy-2 méthyl-5 mandélique, l'acide (hydroxy-1 naphtyl-2) glycolique, l'acide éthyl-4 hydroxy-2 mandélique, et l'acide hydroxy-4 méthyl-3 mandélique.

Description

o Proc~dé de préparation d'acides hydroxyarylglycoliques racémiques et produits nouveaux en résultant.
La présente invention concerne un nouveau procédé
de préparation d'acides ortho ou para-hydroxyarylglycoli-ques racémiques et les produits nouveaux en résultant.
Les acides hydro~yarylglycoliques racémiques sont des matières premières précieuses en synthèse organiques de-puis que les travaux de P. ~ébert, Bull. Soc. Chim. France, 1920, 27 (4ème série~. 45-55 ont confirmé leur dégradation en dérivé carbonylé par oxydation decarboxylante.
Il est connu dans l'Art antérieur d'accéder aux acides hydroxyarylglycoliques racémiques à partir d'un déri-vé aromatique phénolique en milieu aqueux alcalin soit par condensation de l'acide glyoxylique selon le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2062205 soit par condensation du chloral suivie d'une hydrolyse de l~hydroxyaryltrichloromé-thylcarbinol ~ormé selon le brevet autrichien N 141159.
On sait que l'acide glyoxylique en milieu aqueux alcalin est peu stable et qu'il se clismutè quantitative-ment à chaud en acides oxalique et glycolique par réaction de Cannizzaro (BOETTINGERj Ber., 1880, 13 1931). Pour cette raison, les réactions faisant intervenlr l'acide glyoxylique en milieu aqueux alcalin sont réalisées à température infé-rieure ou égale à la température ambiante. Ainsi, dans le procédé décrit dans le brevet français N 2 132 364, la con-densation de l'acide glyoxylique sur le phénol en exces dis-sous dans la soude aqueuse à 10 % est réalisée entre 15 et 25C durant 36 heures. Dans le brevet allemand N 621 567, on abandonne plusieurs jours à la température ambiante une solution aqueuse alcaline de phénol et d'acide glyoxylique pour-obtenir l'acide parahydroxymandélique racémique. J.
GOODMAN et Coll., Biochem. Biophys. Acta, 1968, 156, 364.67, condensent l'acide glyoxylique sur le gaiacol en 68 heures à 25C et J. KAMLET, brevet des Etats-Unis '',' , ~

.. . . . . .

~4~ 7 dlAméxique N 2 640 083 opère en 48 heures à 15-20C pour préparer l'acide hydroxy-4 méthoxy-3 mandélique rac~mique.
Récemment, le brevet belge N 867 287 décrit un procédé
d'obtention d'un sel de métal alcalin de l'acide para-hydroxymandélique monohydraté solide par condensation de , . . _ _ _ . . . _ .. . . . .

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l'acide ~lyoxylique sur le phenol en excès en solution aqueu-se alcaline à une température légèrement supérieure à la température ambiante soit en 18 heures de 30 a 35C (exemple 1), soit en 5 heures a 35C (exemple 2), soit en~in en 8 heures à 35C (exemple 3).
Selon A.I. FATIADI et R. SCHAFFER, J. Research Nat. Bur. Stand., Sect. A, 1972, 78A, 411-12, toute éléva-tion de température est néfaste au rendement de condensa-tion de l'acide glyoxylique sur le galacol pour accéder a l'acide hydroxy-4 méthoxy-3 mandélique racémique et ces auteurs recommandent de realiser cette condensation en in-troduisant en 4 heures l'acide glyoxylique dans une solu-tion aqueuse alcaline et reiroidie vers 0C de galacol, puis d'abandonner le milieu réactionnel 20 heures de 0 a 20C. Pour la fabrication de l'acide dihydroxy-3,4 mandélique racémique la Société NIPPON SY~THETIC CHEMICAL
INDUSTRY Co. I,td. dans la demande de brevet japonais 75-29522 (C.A. Vol. 83 58435a) preconise dleffectuer la condensation de l'acide glyoxylique sur le pyrocatéchol en 2 heures à 5-8C, puis en 2~ heures à 10-15C et enfin 24 heures à la t~mperature ambiante.
Dans sa demande de brevel fransais n 73-31123 publiée sous le n 2.4~0.350 le 30 rnai 1980,la Demanderesse revendique un procédé de fabrication de l'acide para-hydroxymandélique racémique par condensation dans l'eau en presence d'un agent alcalin, a une température comprise entre 30 et 100C de l'acide glyoxylique sur un excès de phenol.
La Demanderesse a maintenant trouvé que l'acide glyoxylique se condense rapidement en milieu aqueux alcalin, à une température comprise entre 35-50 et 100C, avanta-geusement entre 50 et 100C et mieux encore entre 50 et 85C
sur un excès ou non d'un dérive aromatique phénolique autre que le phénol, possédant au moins un proton nucléaire en position ortho ou para du groupement hydroxyle phénolique, 658~i' pour fournir un acide or-tho ou pa~a hydrox~arylglycolique racémique. Cette condensation n'est pas régiosélecti~e pa.r suite de la résonance de l'anion phenolate communi-quant aux sommets ortho et para un certain caractere de carbanion. Malgre la non regioselectivité de cette ... . . .. _ _ ., . _ .. _ .. _ . _ _ . _ _ .. .. _ . . . . .
~ondensation, ell~
.. . . . . . . . . _ .

fournit généralement d'une manière majoritaire l'isomère para par rapport au groupement phénolique sauf si cette po-sition est soit déjà substituée comme dans le cas des phé-nols para-subs-titués soit encombrée stériquement par la pré-sence d'un groupement volumineux sur un des sommets méta duphénol de départ comme dans le cas de 17éthyl-3 phénol soit enfin désactivée par les e~fets électroniques de substituants divers du phénol de départ.
Le pourcentage des isomères présents en fin de traitement dans le produit brut de la réaction peut être évalué soit par la spectroscopie de résonance magnétique nu-cléaire du proton soit par l'analyse potentiométrique en mi-lieu non aqueux à l'aide de l'hydroxyde de tétrabutylammo-nium. En e~et, en RMN, le proton méthine en position ben-zylique des acides ortho-hydroxyarylglycoliques résonne a champs plus faible que son homologue des acides parahydro-xyarylglyco]iques. Par dosage de la fonction carboxylique en milieu non aqueux, on observe généralement que les acides orthoh~ydroxyarylglycoliques sont plus acides que les isomè-res para correspondants. De plus, par dosage en milieuaqueux de`la -fonction phénol, on remarque dans de très nom-breux cas qu'elle ne peut être dosée lorsqu'elle est en posi-tion ortho de la chalne latérale acide hydroxy-2 acétique.
Les dérivés aromatiques phénoliques utilisables comme produits de départ sont par exemple le gaïacol, l'éthoxy-2 phénol (guéthol), le pyrocatéchol, l'ortho-crésol, le para-crésol, l'ortho-tertiobutylphénol, le para-tertiobutylphénol, l'ortho-chlorophénol, le méta-éthylphénol, le méta~luorophénol, le diméthoxy-2,6 phénol, le ~-nap~tol et analogues.
- Selon l'invention, on condense en milieu aqueux alcalin, à une température allant de 50 à 100C en avanta-geusement de 50 à 85C l'acide glyoxylique sur un excès ou non de dérivé aromatique phénolique pendant quelques dizai-~ .

nes de minutes, puis après neutrallsation du milieu réac-tionnel à pH de l'ordre de 6,5, on élimine le dérivé phéno-lique non transformé par extraction avec un solvant organi;-que non miscible ou peu miscible à l'eau, ensuite on acidi-fie à pH de l'ordre de 0,S la phase aqueuse et on extrait leproduit chexché avec un solvant non miscible ou peu mi.sci-ble à l'eau. On isole a.insi, après élimination du solvant d'extraction et recristallisation du résidu, l'acide ortho ou para-hydroxyarylglycolique racémique cherché pur.
Plus précisément on condense pendant quelques di-zaines de minutes entre 50 et 100C, avantageusement pendant 45 minutes de 50 à 85C, sous atmosphère d'azote, une mole d'acide glyoxylique ~ 50% dans l'eau avec une à quatre mo-les, de préférence de deux ~ trois moles et plus spéciale-ment trois moles de dérivé aromatique phénolique, autre que le phénol, possédant au moins un proton nucléaire en ortho ou en para du groupement hydroxyle phénolique en solution dans 1 a 4 litres d'eau contenant de 2 à 4 moles d'hydro-xyde de sodium, de préférence de 2 à 3 litres dleau conte-nant de 2 à 3 moles d'hydroxyde de sodium et avantageusementdans 1,8 litre d'eau contenant 2,25 moles d'hydroxyde ~e sodium, puis on neutralise le milieu réactionnel à pH = 6,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait ensuite le dérivé aromatique phénolique de dépar-t non transformé à
l'acétate d~éthyle, en~in après acidification de la phase aqueuse à pH 0,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on extrait le ou les acides ortho et/ou parahydroxyaryl-glycolique (s) racémique (s) cherché (s) à l'acétate d'éthy-le. On isole ainsi après évaporation du solvant d'extrac-tion un résidu cristallisé qui est soit l'acide ortho oupara-hydroxyarylglycolique racémique cherché brut soit un mélange d'isomères d~acides ortho et para-hydroxyarylglyco-liques racémiques brut~ Ce produit ou ce mélange bruts soumis à une recristallisation fournissent l'acide ortho ou ~' .~

para-hydroxyarylglycolique racémique pur dont la structure est déterminee par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire du proton à 60 MHz en solution soit dans le dim~thylsulfoxyde d6 soit dans l'acétone d6.
Les exemples suivants sont donnés ~ titre purement illustra~if et nullement limitatif de l'invention.
. _ . _ _ _ _ . . . . . . _ __ _ _ . _ .. _ .. -- .. , _ _ . . .
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EXEMPLE 1.
On chauffe en 45 minu-tes de 35 à 85C, sous ayita--tion et en atmosphere d'azote~une solution obtenue en dis~
solvant :
- 1,5 mole (186,2 g) de gaïacol ;
- 0,5 mole (74 g) d'acide glyoxylique a 50 % dans l'eau ;
- 1,125 mole (45 g) d'hydroxyde de sodium en pas-tilles dans 900 g d'eau.
Apres refroidissement de 85 à 30C, en 20 minutes, on acidifie le milieu réactionnel à pH 6,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré ld = 1,18) puis on extrait le gala-col non transformé a l'acétate d'ethyle. On isole ainsi~-apres elimination du solvant d'extraction,l,04 mole (129,1 g) de gaiacol. La phase aqueuse residuelle acidifiee ensuite a pH 0,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré est lavee à
l'acetate d'éthyle, pour e~traire le produit cherche.
Après élimination sous vide de l'acetate d'ethyle, on recueille 80 g de produit cristallise possedant un poin-t de fusion instantane de 116C. Ce produit est recristallise dans 10 volumes de nitromethane ; on isole ainsi après se-chage sous vide ~ 80C ~ poids constant,` 66,3 g (0,33 mole) d'acide hydroxy-4 methoxy-3 mandelique racemique possedant un point de fusion de 132 + 1C, soit un rendement de 66 %
par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre (littératu-re : F = 133C, J.A.F. GARDNER et Coll., J. Amer. Chem. Soc., 1944, 66, 6~7,) RMN (acetone d6) = 3,75 ppm s 3 H (OCH3) ~ = 5,05 ppm s 1 II (rl benzylique) ~ = 6,65 - 7,05 ppm m 3 ~I (H aromatiques) EXEMPLE 2.
On opere selon l'exemple 1, mais on remplace le gaiacol par l'ortho-ethoxyphenol 1,5 mole (207,2 g). En fin de traitement, on recup~re 142,3 g (1,03 mole) d'orthoetho-xyphenol et on recueille 83,5 g de produit cristallisé posse-dant un point de fusion de 121 + 1C. Après recristallisa-tion dans 7 volumes de nitrométhane et séchage sous vide à 80C
à poids cons-tant, on isole 72,37 g (0,341 mole) d'acide éthoxy-3 hydroxy 4 mandéllque racémique possédant un point de fusion de 126 + 1C, soit un rendement de 68,2 % par rap-port à l'acide glyoxylique mis en oeuvre (littérature F = 104 - 105C, hydra-te avec 1 mole H2O, P.P. 5HORYGIN et Coll., Sintezy Dushistykh Veshchestv, Sbornik Staiei, 1939, 7-13 ; C.A. 42, 3267).

10 Microanalyse -~
.
C % H % 0 %
10 12 5 212,20 calculés 56,60 5,70 37,70 trouvés 56,20 5,6 RMN (acétone d6) . .

~ = 1,33 ppm t 3 H (H méthyle) J = 7 Hz ~= 4,03 ppm q 2 H (H - 0CH2) J = 7 Hz ~= 5,22 ppm s 1 H (H benzylique) ~= 6,6 - 6,8 ppm m 3 H (H aromatique) EXEM~LE 3.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le gaiacol par le pyrocatéchol 1,5 mole (165,2 g). En fil~ de traitement, on récupère 1,02 mole (112,3 g) de pyrocatéchol non transformé et on recueille 88,2 g de produit cristalli-sé possédant un point de ~usion de 124C. Après recristal-lisation dans 30 volumes de nitrométhane et séchage sous vide à 80C à poids constant, on isole 52,9 g (0,287 mole) d'acide dihydroxy-3,4 mandelique racemique possédant un point de fusion de 138 + 1C soit un rendeMent de 57,4 % par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre (litterature :
F = 137C, K.N.F. Shaw et Coll., J. Org. Chem. 1958, 23, 31).

R.M.N. (acetone d6) . _ ~ = 4,93 ppm s 1 H (H benzylique) S = 6,7 - 6,8 ppm m 3 H (aromatique) ~6~

EXEMPLE 4.
-On opère selon l'exemple 1, mais on remplace leyalacol par l'ortho-crésol 1,5 mole (162,2 g). En fin de traitement, on récupère 0,97 mole (105 g) d'ortho-crésol non transformé et on recueille 120 g de produit cristallisé
possédant un point de fusion de 105C. Après recristallisa-tion dans 120 volumes de dichloroéthane et séchage sous vide à 80C ~ poids constant, on isole 68 g (0,373 mole) d'acide hydroxy-4 méthyl-3 mandélique possédant un point de fusion de 114 + 1C soit un rendement de 74,6 % par rapport à l"a-cide glyoxylique mis en oeuvre.

~ .
C9H104 = 182~17 C ~ H % 0 ~
calculés 59,33 5,53 35,13 trouvës 59,2 5,5 RMN du proton (acétone d6) 20 ~= 2,15 ppm s, 3 ~ (CH3) ~= 5,05 ppm s, 1 ~1 (H benzylique) ~= 6,55 - 7,15 ppm m, 3 H (aromatique) A la connaissance de la Demanderesse ce produit n'i~st pas décrit dans la littérature. L'acide hydroxy-4 méthyl-3 mandéli~ue est cité dans la littérature :
P. K~HLER et ~. BAUFELD, Aerztlolal~ 1964, _ (7), 224-25;
C.A. 1964, 61, 16415a, mais llexamen de la pu~lication in dique qu'il s'agit de llacide méthoxy-3 hydroxy-4 mandéli-que ce qui confirme par ailleurs le résumé effectué par lesauteurs en fin de publication.

EXEMPLE 5.
On opere selon liexemple 1, mais on remplace le galacol par 1,5 mole (225,3 g) d'ortho-tertiobutylphénol. En fin de traitement, on récupère 1,29 mole d'ortho-tertiobutyl-j5~

phénol non transformé et on recueille 21,3 g de produit cris-tallisé qui fournissent apr~s recristallisation dans 4 vo-lumes de nitrométhane et séchage sous vide ~ 80C à poids constant 12,8 g (0,057 m~le) d'acide hydroxy-4 tertiobutyl-3 mandélique racémique possédant un point de fusion de 158 +
1C, soit un rendemen-t de 11,5 % par rapport à l~acide glyo-xylique mis en oeuvre.
Dosaqe potentiométrique - fonction carboxylique 4,44 méq/g (théorie 4,46 méq/g).
RMN (acétone d6) S = 1,4 ppm s 9 H (tert.Bu) = 5,08 ppm s 1 H (benzylique) ~ = 6,7 ppm d 1 H (H5 aromatique) J H5 - H6 = 8 ~Iz ~ = 7,12 ppm q 1 H (H6 aromatique~ J H6 ~ H5 = 8 Hz J H6 H2 = 2 Hz ~= 7,4 ppm d 1 H (H2 aromatique) J H2 ~ H6 = 2 Hz A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
EXEMPLE 6.
On opère selon l~exemple 1, mais on remplace le gaiacol par 1,5 mole (225,3 g) de para-tertiobutylphénol.
En fin de traitement, on récupère 1,35 mole (202,8 g) et on recueille 28 g de produit cristallisé qui fournissent apres recristallisation dans 3 volumes de dichloro-1,2 éthane, 16,15 g (0,072 mole) d'acide hydroxy-2 tertiobutyl-5 mandé-lique racémique possédant un point de fusion de 119 + 1C
soit un rendement de 14,4 % par rapport à l'acide glyoxyli-que mis en oeuvre.

'` . '`" _A
5~'7 ~licroanalyse 12 16 4 , C % H % 0 %
calculés 64,27 7,1928,54 trouvés 64,3 7,15 RMN (acétone d6) = 1,23 ppm s 9 H (tertioBu) ~ = 5,38 ppm s 1 H (El benzylique) ~= 6,7 p.pm d 1 H (H3 aromatique) J H3 H4 = 8,5 Hz ~= 7,13 ppm q 1 H (H4 aromatique) J H4 H3 = 8,5 H3 ~= 7,3 ppm d 1 H (H6 aromatique) J H6 ~14 = 2 Hz A la connaissance de la ~emanderesse, ce produitn'est pas décrit dans la littérature.
EXEMPLE 7.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le ga;acol par 1,5 mole (192,8 g) d'ortho-chlorophénol. En fin de traitement, on récupère 1,07 mole (137,6 g) d'ortho-chlorophénol non transformé et on recueille 82,4 g de produit cristallise (F = 130 - 138C) qui fournissent après recris-tallisation dans lO volumes de nitrométhane et sécha~e à
poids constant sous vide à 80C, 68,2 g (0,337 mole) d'acide chloro-3 hydroxy-4 mandélique racémique possédant un point de fusion de 146 + 1C, soit un rendement de 67,4 -O par rapport ~ llacide glyoxylique mis en oeuvre.

Microanalyse C8H7Cl O4 = 202~6 C % H % Cl % 0 %
calculés 47,42 3,4817,50 31,59 trouvés 47,6 3,6 17,4 RMN (acetone d6) _ .

~ = 5,13 ppm s 1 H (H benzylique) $ - 6,93 ppm d 1 H (~ aromatique) J H5 H6 = 9 Hz ~ = 7,27 ppm q 1 H (H6 aromatique) J H6 H5 = 9 Hz 3= 7,43 ppm d 1 H (H2 aromatique) J H2 H6 = 2 ~Iz A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas decrit dans la littérature.
ExEMpLE 8.
On op~re selon l'exemple 1, mais on remplace le ga1acol par 1,5 mole (186,2 g) d'éther monométhylique de l'hydroquinone (para-méthoxyphénol). En fin de traitement, on récupère 1,09 mole (135,3 g) d'éther monométhylique de l'hydroquinone non transformé et on recueille 81 g de pro-duit cristallisé, F = 129 ~ 1C, qui fournissent après re-cristallisation dans 10 volumes de nitrométhane et séchage ~ 80C sous vide ~ poids constant 65,6 g (0,331 mole) d'aci- -de hydroxy-2 méthoxy-5 mandélique racémique possédant un point de fusion de 135-136C soit un rendement de 66,2 %
par rapport ~ l'acide glyoxylique mis en oeuvre. (F = 135C-Th. Koppe et Th Witoszynskyj, Arch. Pharm. 1975, 308,344).

Microanalyse 9 10 5 198,17 C % H % 0 %
calculés54,54 5,0840,37 trouvés54,6 5,05 RMN (diméthylsulfoxyde d6) ~ = 3,6 ppm s 3 H (-OCH3) = 5,18 ppm s 1 H (H benzylique) ~- 6,6 - 6,8 ppm m 3 H (H aromatique) EXEMPLE 9.
Qn opère selon l'exemple 1, mais on remplace le ga`iacol par 1,5 mole (162,~ g) de para-crésol. En fin de traitement, on récupère 1,12 mole (121,1 g) de para-crésol non transformé et on recueille 78 g de produit cristallisé
S qui fournissent après recristallisation dans 2 volumes de nitrométhane et séchage sous vide à poids constan-t à 80C, 42,5 g (0,233 mole) d'acide hydroxy-2 méthyl 5 mandélique racémique possédant un point de -fusion de 104 + 1C soit un rendement de 46,6 % par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre.
Microanalyrse C9H104 2, C % H %0 %
Calculés 59,33 5,5335,13 Trouvés 59,3 5,6 RMN du proton (acé-tone d ) = 2,18 ppm s 3 H (CH3) ~= 5,37 ppm s 1 ~ (H benzylique) ~= 6,65 ppm d 1 H (H3 aromatique) J H3 H4 = 8 Hz ~= 6,9 ppm q 1 EI (H4 aromatique) J H4 H3 = 8 Hz J H4 H6 = 1,5 Hz ~= 7,03 ppm d 1 H (H6 aromatique) J H6 H4 = 1,5 Hz Dosa~e par potentiométrie Fonction phénol 5,44 méq/g Fonction carboxyle 5,45 méq/g ( ' q/g) A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n ~ est pas décrit dans la littérature. Toutefois son sel de potassium en solution aqueuse a été obtenu intermédiairement par F. B~EDECKER, (brevet allemant 621567) au cours de la préparation de l'hydroxy 2 méthyl-5 benzaldehyde à partir du para-cresol~

' ]2 EX~MPLE 10.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le galacol par 1,5 mole (183,2 g) de méta-éthylphénol. ~n fin de traitement, on récupere 1,1 mole (13~,4 y) de méta-5 éthyphénol e-t on recueille 95 g de produit brut. Ce produit brut est analysé par RMN du pro-ton en solution dans le dimé-thylsulfoxyde deu-téré et les signaux du pro-ton en position benzylique son~ intégrés. Les spectres indiquent que ce pro-duit brut est constitué de 30 ~ d'acide éthyl-2 hydroxy- 4 10 mandélique racémique, isomère para, déplacement chimique du proton benzylique ~= 5 ppm et de 70 % d'acide éthyl-4 hydroxy-2 mandélique racémique, isomère ortho, déplacement chimique du proton benzylique~ = 5,15 ppm.
Par recristallisation dans le nitromethane, on isole l'acide éthyl-4 hydroxy-2 mandélique racemique possedant un point de fusion de 98 ~ 2C.

Microanalyse 20 CloH12O4 = 196,20 C % H ~ 0 ~
calculés 61,21 6,17 32,62 trouvés 61,4 6,1 RMN (diméthylsulfoxyde d6) = 1,15ppm t 3 H (CH3) J = 7,5 Hz

- 2,5ppm q 2 H (CH2) J = 7,5 Hz - 5,15ppm ~ 1 H (H benzylique) ~ = 6,55ppm q 1 H (H5 aromatique) JH5H6 = 8 Hz JH5H3 = 1 Hz ~= 6,6ppm d 1 H (H3 aromatique) JH3L-I5 = lHz ~= 7,05ppm d 1 H (H6 aromatique) JH6H5 = 8 Hz A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas connu dans la litterature.

EXEMPLE 11.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le galacol par 1,5 mole (168,15 g) cle méta-fluorophénol. En fin de traitement, on récupère 1,03 mole (115,5 g) de méta-fluorophénol et on recueille 91 g de produi-t cristallisé, F = 127 + 2C, qui fournissent après recristallisation dans 5 volumes de nitrométhane et séchage à poids constant 80C sous vide, 62,5 g (0,336 mole) d'acide Eluoro~2 hydroxy-4 mandélique racémique, possédant un point de fusion de 144C soit un rendement de 67,2 % par rapport ~ l'acide glyoxylique mis en oeuvre.

Microanalyse .

15 C8H7F 04 = 186,14 C % H %F % 0 %
calculés 51,61 3,7910,2134,38 trouvés 51,7 3,9 RMN (acétone d6) = 5,3 ppm s 1 H (H benzylique) ~= 6,47 ppm q 1 H (H3 aromatique) J H3 F = 10 Hz

3 5 2 Hz 25 ~= 6,57 ppm sext. 1 H (H5 aromatique) J H5H3 = 2 Hz J H5 H6 = 8 Hz J I-15 F = 2 Hz ~= 7,21 ppm t 1 H (H6 aromatique) J H6H5 = 8 I-Iz J H6 F = 8 Hz A la connaissance de la Demanderesse, ce produit 3~ n'est pas décrit dans la littéra-ture.

EXEMPLE 12.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le gaiacol par 1,5 mole (231,2 g) de diméthoxy-2,6 phénol. ~n fin de traitement, on récupere 0,98 mole (151,1 g) de dimé-thoxy-2,6 phénol et on recueille 115 g de produit cristallisé, F -- 109C, qui fournissent après recristallisation dans 5 volumes d'acétate d'ethy~e et sechage sous vide à 80C a polds constant 91,26 g (0,37 mole) d'acide dimethoxy-3,5 hydroxy-4 mandelique monohydrate racemique possedan-t un point de fusion de 109C, soit un rendement de 74 % par rap-port a l'acide glyoxylique mis en oeuvre.

Microanalyse 10 ClOH1206, H20 = 246,22 C % H % O % H20 calcules 48,78 5,73 45,49 7,32 trouves 49,05,7 . 7,1 ~determines par la methode de K. Fischer RMN (acetone d6) ~= 3,72 ppm s 6 H (OC~3) ~= 4,97 ppm s 1 ~ (E~ benzylique) ~= 6,67 ppm s 2 H (.~ aromatique) A la connaissance de la Demanderesse, ce produit n'est pas decrit dans la lit-terature.

.
On opère selon l'exemple 1, mais on remplace le gaïacol par 1,5 mole de ~-naphtol (216,2 g). En fin de trai-tement, on recupere 1,1 mole (158r6 g) de ~-naphtol et on recueille g1,sg d~produit cristallise, F = 126C, qui fournis-sent apres recristallisation dans 7 volumes de nitromethane et sechage a 80~ sous vide à poids constant 24,2 g (0,111 mole) d'acide ~hydroxy-l naphtyl-2) glycolique racemique possedant un point de fusi.on de 126 + 1C soit un rendement de 22,2 % par rapport à l'acide glyoxylique mis en oeuvre.

l~l4~i5~ d Microanalyse , . . .

12 10 4 ' C %H ~0 0 %
calcules 66,054,62 29,33 trouvés 66 r 1 4,6 ~IN (di.methylsulfoxyde d6) . . ~ . . .

= 5,9 ppm s 1 H (H benzylique) = 6,~8 - 8,1 ppm m 6 H (aromatique) A la connaissance de la Demanderesse, ce produit nlest pas décrit dans la littérature.
1~
Il va de soi que la présente invention n'a été dé-crite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toute modification utile pourra y être apportée sans sortir de son cadre tel que défini par les revendications ci-apres.

Claims (5)

Les réalisations de l'invention au sujet desquel-les un droit exclusif de propriété ou de privilège est re-vendiqué, sont définies comme suit:

1. Procédé de fabrication d'acides ortho ou para-hydroxyarylglycoliques racémiques par condensation en milieux aqueux alcalin de l'acide glyoxylique sur un excès ou non de dérivé aromatique phénolique autre que le phénol possédant au moins un proton sur un des sommets ortho ou para par rapport à la fonction phénol caractérisé par le fait que cette condensation est effectuée à une température comprise entre 50 et 100°C.

2. Procédé selon la revendication 1, pour la fabrication des acides ortho ou para-hydroxyarylglycoliques racémiques choisis dans le groupe constitué par l'acide hydroxy-4 tertiobutyl-3 mandélique, l'acide hydroxy-2 tertiobutyl-5 mandélique, l'acide fluoro-2 hydroxy-4 mandélique, l'acide diméthoxy-3,5 hydroxy-4 mandélique monohydraté, l'acide hydroxy-2 méthyl-5 mandélique, l'acide (hydroxy-1 naphtyl-2) glycolique, l'acide éthyl-4 hydroxy-2 mandélique et l'acide hydroxy-4 méthyl-3 mandélique, carac-térisé en ce que le dérive aromatique phénolique est choisi dans le groupe constitué par l'ortho-tertiobutylphénol, le para-tertiobutylphénol, le méta-fluorophénol, le diméthoxy-2,6 phénol, le para-crésol, le .beta.-napthol, le méta-éthylphénol et l'ortho-crésol.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que la condensation s'effectue avantageusement à une température comprise entre 50 et 85°C.

4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que la condensation est effectuée entre 30 et 70 minutes.

5. Acides ortho ou para-hydroxyarylglycoliques racémiques, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par l'acide hydroxy-4 tertio-butyl-3 mandélique, l'acide hydroxy-2 tertiobutyl-5 man-délique, l'acide fluoro-2 hydroxy-4 mandélique, l'acide diméthoxy-3,5 hydroxy-4 mandélique monohydraté, l'acide hydroxy-2 méthyl-5 mandélique, l'acide (hydroxy-1 napthyl-2)glycolique, l'acide éthyl-4 hydroxy-2 mandé-lique et l'acide hydroxy-4 méthyl-3 mandélique, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendi-cation 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.