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Dans le brevet belge no. 532.673 on a décrit un procédé de
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production d'alcoylêne-iminoquinones par réaction d'oe,3- alcoylène-imines avec des quinones simples de la série du ben- zène ainsi que du naphtalène et de systèmes hétérocycliques, par exemple de la quinoléine. Dans ces réactions, un reste alcoylène-imine se substitue à un atome d'hydrogène occupant une position ortho apte à réagir.
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L'échange d'atomes d'halogène dans des quinones polyhalogénées du benzène ou du naphtalène contre des radicaux alcoylène- imines fait l'objet de la demande de brevet additionnel belge no. 536.090 au brevet belge no. 532.673 précité.
Suivant la demande de brevet français no. 707. 249 on peut enfin,¯dans des quinones, échanger aussi des groupes tels qu' alcoyl-0-, alcoyl-S- et aryl-0- partiellement ou en totalité contre des radicaux alcoylène-imines Les composés susceptibles d'être obtenus par les procédés décrits dans les brevets cités plus haut possèdent des pro- priétés cytostatiques -voir à ce sujet le compte-rendu dans le périodique "Zeitschrift für Krebsforschung" 59, pages 617 - 622 (1954 et dans le périodique "Angewandte Chemie" 67, pages 226 - 231 (1955)7.
On a trouvé présentement qu'on arrive également à des alcoy- lêne-iminoquinones, en partie inconnus jusqu'à l'heure actuelle, si l'on fait réagir des acides sulfoniques de quinones ou respectivement leurs sels avec des Ó,ss-alcoylène-imines.
Pour le procédé conforme à l'invention peuvent être utilisés des acides sulfoniques ou bien leurs sels aussi bien d'ortho- quinones que de para-quinones. Les quinones peuvent être dérivées de systèmes cycliques du benzène, du naphtalène ou bien de systèmes hétérocycliques, par exemple de la quinoléine.
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Un c@@@osé réactif de la série benzénique est par exemple 1' acide 1,4-benzoquinone-sulfonique que l'on peut obtenir selon Schultz et Stable, Journal für PraktischeChemie, (2) 69, pages 342 (1904), à partir 1'acide 4-aminophénol-2-sulfonique par oxydation avec du dioxyde de plomb. Comme composés de la série naphtalénique on citera, par exemple, les acides 1,2- naphtoquinone- et 1,4-naphtoquinone-mono- et -polysulfoniques.
On peut aussi se servir de l'acide 5,6-quinoléine-quinone-8- sulfonique décrit par Kogan et Sosnovskii dans le Journal de Chimie Appliquée (URSS) 12, 1147 (1939).
Comme Ó,ss-alcoylène-imines, on envisage par exemple l'éthylène- imine, la 2-méthyl-éthylène-imine et la 2,2-diméthyl-éthyléne- imine.
Les réactions des acides quinone-sulfoniques et respectivement de leurs sels avec les Ó,ss-alcoylène-imines s'effectuent de préférence dans des diluants tels qu'eau, ou dans un milieu non aqueux. Il peut être avantageux d'ajouter aux mélanges ré- actionnels encore des substances qui agissent de façon à porter le pH à une valeur proche du point neutre, par exemple du bicarbonate de sodium. D'une façon générale, les réactions ont déjà lieu à la température ambiante et même à des tempéra- tures plus basses. Dans certains cas on peut amorcer la réac- tion par échauffement.
La constitution de l'acide quinone-sulfonique utilisé suivant le cas est déterminante pour la marche de la réaction. Tandis
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que, par exemple, dans l'acide 1,2-naphtoquinone-4-sulfonique ou de ses sels l'échange du groupe sulfonique contre des radi- caux alcoylène-iminesse fait d'emblée, on peut dans d'autres acides quinone-sulfoniques aussi simplement introduire un radical alcoylène-imine, sans que le groupe sulfonique soit scindé. Enfin, les deux opérations peuvent aussi se faire simultanément sur un seul et même acide quinone-sulfonique.
Le mode d'isolement des produits réactionnels est fonction de leur solubilité dans le solvant utilisé suivant le cas. On arrive le plus souvent à des composés cristallises colorés, qui peuvent être purifiés davantage par reprécipitation ou recris- tallisation. Les composés offrent un intérêt thérapeutique puisqu'ils sont capables d'inhiber la croissance des tumeurs.
Exemple 1: On agite, à 15 C, un mélange composé de 138 g (0,5 mole) de 1,2-naphtoquinone-4-sulfonate de potassium, 63 g de bicarbo- nate de sodium et 2,5 litres d'eau. On ajoute d'un seul coup 39 cc (0,75 mole) d'éthylène-imine et on agite le mélange durant 5 minutes très vigoureusement à cette température. Le mélange réactionnel ne change guère extérieurement. On sépare la suspension par succion et on lave le produit du filtre à fond avec de l'eau. On laisse sécher à l'air et on obtient 53,7 g de 4-éthylène-imino-naphtoquinone-1,2 de couleur orange,
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ayant le point de décomposition de 166 - 167 C. Aux fins de purification, on le dissout à chaud dans 10 fois la quantité de chloroforme et on étend la solution avec deux fois son volume de méthanol.
Les cristaux précipités sont séparés par succion à 0 C et lavés avec du méthanol. Le produit ainsi puri- fié consiste en aiguilles bien formées, qui se décomposent à 173 - 175 C (après assombrissement préalable de la couleur).
Exemple 2 : A un mélange composé de 55,2 g (0,2 mole) de 1,2-naphto- quinone-4-sulfonate de potassium, 25,2 g de bicarbonate de sodium et 1 litre d'eau, agité à 15 C, on ajoute d'un seul coup 17,1 g = 21 ce (0,3 mole) de 2-méthyléthyléne-imine. Au bout de 5 minutes on essore par succion, on lave avec beau- coup d'eau et on laisse sécher à l'air. On obtient 21,3 g de 4-(2-méthyléthylène-imino)-naphtoquinone-1,2 brûle au point de décomposition de 139,5 - 141 C. Par une seule recristallisa- tion à partir de 270 ce d'acétate d'éthyle on obtient le com- posé coloré en orange, pur à l'analyse, ayant le point de décomposition de 143 - 144 C.
Exemple 3: On reprend le mode opératoire de l'exemple 2, mais on utilise
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2'1,3 g (0,3 mole) de 2,2-diméthyl-éthyléne-iminé au lieu de 2-méthyl-éthylène-imine. Le produit réactionnel pèse 20,6 g et est coloré en rouge-carmin. La 4-(2,2-diméthyl-éthylène-imino)-
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@ naphtoquinone-1,2 présente un point de décomposition de 126- 126,5 C. On l'obtient à l'état complètement pur en le recristallisant à deux reprises à partir d'acétate d'éthyle.
Le point de décomposition est alors situé à 147 - 148 0.
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In Belgian patent no. 532.673 a method of
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production of alkylene iminoquinones by reaction of α, 3-alkylene imines with single quinones of the benzene series as well as naphthalene and heterocyclic systems, for example quinoline. In these reactions, an alkyleneimine residue is substituted for a hydrogen atom occupying an ortho position capable of reacting.
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The exchange of halogen atoms in polyhalogenated quinones of benzene or naphthalene against alkyleneimine radicals is the subject of additional Belgian patent application no. 536,090 to Belgian patent no. 532,673 cited above.
According to French patent application no. 707. 249 finally, ¯in quinones, it is also possible to exchange groups such as alkyl-O-, alkyl-S- and aryl-O- partially or totally against alkyleneimine radicals The compounds which may be obtained by the processes described in the patents cited above have cytostatic properties - see on this subject the report in the periodical "Zeitschrift für Krebsforschung" 59, pages 617 - 622 (1954 and in the periodical "Angewandte Chemie" 67 , pp 226-231 (1955) 7.
It has now been found that one also arrives at alkyleneiminoquinones, partly unknown until now, if one reacts sulfonic acids of quinones or their salts respectively with Ó, ss-alkylene. -imines.
For the process according to the invention, sulfonic acids or their salts, both orthoquinones and para-quinones, may be used. Quinones can be derived from benzene or naphthalene ring systems or from heterocyclic systems, for example from quinoline.
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A reactive compound of the benzene series is, for example, 1,4-benzoquinone-sulfonic acid which can be obtained according to Schultz and Stable, Journal für PraktischeChemie, (2) 69, pages 342 (1904), from 4-aminophenol-2-sulfonic acid by oxidation with lead dioxide. As compounds of the naphthalene series, there may be mentioned, for example, 1,2-naphthoquinone- and 1,4-naphthoquinone-mono- and -polysulfonic acids.
One can also use the 5,6-quinoline-quinone-8-sulfonic acid described by Kogan and Sosnovskii in the Journal of Applied Chemistry (USSR) 12, 1147 (1939).
Examples of Ó, ss-alkyleneimines include ethyleneimine, 2-methyl-ethylene-imine and 2,2-dimethyl-ethyleneimine.
The reactions of quinone-sulfonic acids and their salts, respectively, with Ó, ss-alkyleneimines are preferably carried out in diluents such as water, or in a non-aqueous medium. It may be advantageous to add to the reaction mixtures further substances which act to bring the pH to a value close to the neutral point, for example sodium bicarbonate. Generally, the reactions already take place at room temperature and even at lower temperatures. In some cases, the reaction can be initiated by heating.
The constitution of the quinone-sulfonic acid used, depending on the case, is decisive for the progress of the reaction. While
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that, for example, in 1,2-naphthoquinone-4-sulfonic acid or its salts the exchange of the sulfonic group for alkyleneiminesse radicals immediately takes place, in other quinone acids it is possible sulfonic also simply introduce an alkyleneimine radical, without the sulfonic group being split. Finally, the two operations can also be carried out simultaneously on one and the same quinone-sulfonic acid.
The mode of isolation of the reaction products depends on their solubility in the solvent used as appropriate. Most often, colored crystallized compounds are found, which can be further purified by reprecipitation or recrystallization. The compounds are of therapeutic interest since they are capable of inhibiting the growth of tumors.
Example 1 A mixture composed of 138 g (0.5 mol) of potassium 1,2-naphthoquinone-4-sulfonate, 63 g of sodium bicarbonate and 2.5 liters of sodium bicarbonate is stirred at 15 ° C. water. 39 cc (0.75 mol) of ethyleneimine are added all at once and the mixture is stirred for 5 minutes very vigorously at this temperature. The reaction mixture does not change much externally. The suspension is removed with suction and the filter product is washed thoroughly with water. Allowed to air dry and 53.7 g of 4-ethylene-imino-naphthoquinone-1,2 of orange color are obtained,
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having the decomposition point of 166 - 167 C. For purification, it is dissolved in hot 10 times the amount of chloroform and the solution is diluted with twice its volume of methanol.
The precipitated crystals are separated by suction at 0 ° C. and washed with methanol. The product thus purified consists of well-formed needles, which decompose at 173 - 175 ° C. (after prior darkening of the color).
Example 2: To a mixture composed of 55.2 g (0.2 mol) of potassium 1,2-naphthoquinone-4-sulfonate, 25.2 g of sodium bicarbonate and 1 liter of water, stirred at 15 ° C, 17.1 g = 21 cc (0.3 mol) of 2-methylethylene-imine are added all at once. After 5 minutes it is filtered off with suction, washed with plenty of water and allowed to air dry. 21.3 g of 4- (2-methylethylene-imino) -naphthoquinone-1,2 are obtained which burn at the decomposition point of 139.5 - 141 C. By a single recrystallization from 270 cc of acetate d ethyl gives the orange colored compound, pure on analysis, having the decomposition point of 143 - 144 C.
Example 3: The operating mode of example 2 is repeated, but
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2'1.3 g (0.3 mol) of 2,2-dimethyl-ethylene-imine instead of 2-methyl-ethylene-imine. The reaction product weighs 20.6 g and is colored carmine red. 4- (2,2-dimethyl-ethylene-imino) -
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@ 1,2-naphthoquinone has a decomposition point of 126-126.5 C. It is obtained completely pure by recrystallizing it twice from ethyl acetate.
The decomposition point is then located at 147 - 148 0.
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