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Dans le brevet belge no. 532.673, on a fait connaître que des p-quinones, qui contiennent en position ortho au moins un groupe alcoxy échangeable contre un radical d'amine, peuvent entrer en réaction avec des alpha-bêta-alcoylène imines. On peut reporter cette réaction aussi sur des bis- alcoxy-p-quinones, et c'est notamment dans la série des 2,5-bis-alcoxy-p-quinones qu'elle s'accomplit d'emblée.
On avait déjà signalé dans ledit brevet qu'il n'était
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pas possible d'établir des règles strictement valables, per- mettant de déterminer d'avance les produits qui prennent nais- sance lorsque des groupes alcoxy sont présents dans d'autres positions.' On vient de trouver qu'il était possible, dans le cas parti-
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culier des 2,6-dialcoxy-benzoquinones(1,°), de conduire la réaction de telle façon qu'il se forme simultanément une éthylène-imino-quione et une éthylène-imino-hydroquinone, qui peuvent être isolées. Les conditions de réaction favorables à cette fin sont: présence d'un diluant inerte et d'un excès relativement grand d'éthylène-imine, opération à la tempéra- ture ambiante, absence d'oxygène et durée d'essai prolongée.
De plus, on a trouvé que l'éthylène-imino-hydroquinone peut être transformée au moyen d'agents d'oxydation, en l'éthylène- imino-quinone correspondante qui cependant n'est pas iden- tique avec la quinone obtenue directement dans la condensation ci-dessus décrite. Jusqu'à l'heure actuelle; aucun des trois composés d'éthylène-imine indiqués n'a encore été décrit dans la littérature chimique compétente.
Pour la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention con-
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vient comme 2,6-àialcoxy-benzoçuinone-(1,4), par exemple la 2,6-diméthoxy-benzoquinone-(1,4). Lors de sa réaction avec de l'éthylène-imine dans les conditions d'essai favorables à cette fin, ci-dessus indiquées, la quantité du matériel de départ non dissous, initialement présent, diminue progressivement, et il se sépare simultanément un'produit de réaction incolore et
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un corps violet. Aussitôt que le matériel de départ a complète- @ ment disparu, on sépare les deux nouvelles substances du liquide réactionnel. Elles peuvent être séparées en raison de leurs différentes caractéristiques de solubilité.
On peut séparer le corps violet par extraction par exemple avec de 1 acétone froide, du benzène ou du chloroforme, le récupérer par évaporation du solvant et le purifier par recristallisation à partir d'acétone ou d'acétate d'éthyle. Il fond nettement à 162,5 - 163 C; le résultat d'analyse concorde très bien avec la formule empirique C12H13N302 Il s'agit donc, pour ce dérivé
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quinonique violet, de la 2,3,5-trig-(éthyléne-imino)-benzo- quinone- (1,4). Ce résultat est remarquable en ce sens que, jusqu'à l'heure actuelle, on n'avait décrit que des mono- et bis- (éthylène-imino)-quinones Le produit réactionnel incolore peut être purifié par recris- tallisation, par exemple à partir de dioxane. Le résultat d' analyse montre qu'on a affaire à une bis-(éthylène-imino)- hydroquinone.
Cette substance n'est cependant pas identique
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avec la 2,5-bis-(éthyléne-imino)-hydroquinone décrite par A.Marxer dans Helv. Chim. Acta 38, pages 1473 - 89 (1955). En l'occurrence, il s'agit plutôt, pour ce dérivé hydroquinonique,
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de la 2,6-bis-(éthylène-imino)hydroquinone. Ce résultat est également un fait surprenant, attendu que dans l'action d' alpha-bêta-alcoylène-imines sur des alcoxy-quinones on n'avait pas encore observé, jusqu'ici, la formation d'alpha-béta- alcoylène-imino-hydroquinones
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La 2,6-bis-(éthylène-imino)-hydroquinone ci-dessus indiquée se laisse convertir, par oxydation, en une bis-(éthylène-imino)- benzoquinone nouvelle, inconnue jusqu'à l'heure actuelle.
L' oxydation peut s'effectuer, par exemple, au moyen de p-benzo- quinone en milieu aqueux, organique ou organique-aqueux, et elle s'accomplit instantanément. Le produit réactionnel coloré en orangé, le 2,6-bis-(éthylène-imino)-benzoquinone-(1,4),peut être purifié par recristallisation et fond à 166-167 C (décom- position). Il se différencie de la 2,5-bis-(éthylène-imino)- benzoquinone-(1,4) décrite dans le brevet belge no. 532.673 cité plus haut, et de la 4,5-bis-(éthyléne-imino)-benzoquinone- (1,2) préparée par L.Horner et H.Lang, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, volume 89, pages 2768-73 (1956).
On peut récapituler schématiquement comme suit les réactions se déroulant'dans le procédé conforme à l'invention:
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Tous les nouveaux composés ci-dessus indiques sont capables d' inhiber la croissance des cellules de tumeurs et par suite offrent un intérêt thérapeutique.
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Exemple 1 : A une suspension de 33,6 g (0,2 mole) de 2,6-diméthoxy-benzo- quinone-(1,4) dans 500 cc de méthanol absolu, on ajoute tout en agitant, à 0 - 5 C sous atmosphère d'azote, en une seule fois 104 cc (2,0 moles) d'éthylène-imine. On refroidit tout d' abord à la glace et ensuite à l'eau ayant la température ambiante et on continue à agiter le mélange durant 45 heures à la température ambiante, tout en faisant passer dessus un faible courant d'azote. Après ladite période de temps, le matériel de départ jaune a complètement disparu, et il s'est séparé un corps violet et une substance presque incolore. On filtre à la trompe à -20 C et on lave avec un peu de méthanol refroidi. Le mélange des substances est séché dans le dessicca- teur à vide, et il pèse alors 30,4 g.
On l'extrait avec du benzène, tandis que le corps violet entre en solution et la substance presque incolore subsiste avec un rendement de 16,0g.
Elle fond à 221 - 222 C, avec décomposition (après insertion à 200 C) et peut être recristallisée dans une quantité abondante de dioxane. On l'obtient ainsi sous forme d'une substance blanche comme la neige, ayant le point de décomposition de 222- 224 C (insertion à 220 C).
Les valeurs obtenues à l'analyse d'une prise d'essai séchée sous un vide très poussé montrent qu'on a affaire à la 2,6-bis- (éthyléne-imino)-hydroquinone Analyse : (poids moléculaire: 192,21) C10H12N202
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calculé: C = 62,48 H = 6,29 = 14,58 trouvé: C = 62,13 H = 5,98 N = 14,70
62,31 6,22 14,65 La solution benzénique du corps violet est évaporée à siccité sous vide. On fait recristalliser le résidu (P.F. 161 - 162 C) à partir de 200 ce d'acétate d'éthyle, on filtre à la trompe à -20 C, on lave avec du méthanol bien froid, et on obtient 11,5 g d'un produit pur violet, ayant le point de fusion de 162,5 - 163 C. En vue de l'analyse, on a fait sécher le produit durant deux heures à 40 C sous un vide très poussé.
Le résultat de l'analyse montre que le produit obtenu est la 2,3,5-tris-(éthylène-imino)-benzoquinone-(1,4).
Analyse: (poids moléculaire :
231,25C12H13N302 calculé: C= 62,32 E = 5,67 = 18,17 0 = 13,84 trouvé: 0 = 62,27 H = 5,77 N = 18,06 0 = 14,13
62,51 5,76 18,14 Lorsqu'on traite la même préparation sous atmosphère d'oxygène, la quinone initiale disparaît également peu à peu, mais dans 1' élaboration subséquente on obtient seulement 0,36 g de 2,6- bis-(éthylène-imino)-hydroquinone. Autrement, on obtient seule- ment un mélange de produits non cristallisables, qui se trans- forme rapidement en matière résineuse.
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Exemple 2: On met en suspension 2,71 g de la 2,6-bis-(éthyléne-imino)- hydroquinone dans 80 ce d'eau et on ajoute, en refroidissant avec un mélange de glace et de chlorure de sodium, une solu- tion de 1,83 g de p-benzoquinone dans 30 cc de méthanol. Il se forme une solution rouge qui ne tarde pas à se prendre en une pâte. On filtre immédiatement à la trompe, on lave avec un mé- lange méthanol-eau (1 : 1) de -20 C et on fait recristalliser - le produit à partir de méthanol. On obtient des aiguilles rouges au point de décomposition de 166 167 C. Les valeurs obtenues à l'analyse montrent que le composé obtenu est la
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2,6-bis-(éthyldne-imino)-quinone-(1,4).
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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In Belgian patent no. 532,673, it has been reported that p-quinones which contain in the ortho position at least one alkoxy group exchangeable for an amine radical can react with alpha-beta-alkylene imines. This reaction can also be carried over to bis-alkoxy-p-quinones, and it is in particular in the 2,5-bis-alkoxy-p-quinones series that it is carried out immediately.
It had already been pointed out in said patent that it was not
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It is not possible to establish strictly valid rules, allowing to determine in advance the products which arise when alkoxy groups are present in other positions. We have just found that it was possible, in the particular case
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In particular, 2,6-dialkoxy-benzoquinones (1, °), to carry out the reaction such that an ethylene-imino-quione and an ethylene-imino-hydroquinone are formed simultaneously, which can be isolated. The favorable reaction conditions for this purpose are: presence of an inert diluent and a relatively large excess of ethylene imine, operation at room temperature, absence of oxygen and prolonged test time.
In addition, it has been found that ethylene-imino-hydroquinone can be converted by means of oxidizing agents, into the corresponding ethylene-imino-quinone which, however, is not identical with the quinone obtained directly in. the condensation described above. Until the present time; none of the three ethyleneimine compounds indicated has yet been described in the relevant chemical literature.
For the implementation of the process according to the invention,
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comes as 2,6-alkoxy-benzoçuinone- (1,4), eg 2,6-dimethoxy-benzoquinone- (1,4). When reacting with ethylene imine under the test conditions favorable for this purpose, indicated above, the amount of the undissolved starting material initially present gradually decreases, and a product simultaneously separates. colorless reaction and
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a purple body. As soon as the starting material has completely disappeared, the two new substances are separated from the reaction liquid. They can be separated due to their different solubility characteristics.
The purple body can be separated by extraction, for example with cold acetone, benzene or chloroform, recovered by evaporation of the solvent and purified by recrystallization from acetone or ethyl acetate. It melts clearly at 162.5 - 163 C; the analysis result agrees very well with the empirical formula C12H13N302 It is therefore, for this derivative
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quinone violet, 2,3,5-trig- (ethylene-imino) -benzoquinone- (1,4). This result is remarkable in that until now only mono- and bis- (ethylene-imino) -quinones have been described. The colorless reaction product can be purified by recrystallization, for example. from dioxane. The analysis result shows that we are dealing with a bis- (ethylene-imino) - hydroquinone.
This substance is however not the same
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with 2,5-bis- (ethylene-imino) -hydroquinone described by A. Marxer in Helv. Chim. Acta 38, pages 1473-89 (1955). In this case, it is rather, for this hydroquinone derivative,
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2,6-bis- (ethylene-imino) hydroquinone. This result is also a surprising fact, since in the action of alpha-beta-alkylene-imines on alkoxy-quinones, the formation of alpha-beta-alkylene has not yet been observed. imino-hydroquinones
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The 2,6-bis- (ethylene-imino) -hydroquinone indicated above can be converted, by oxidation, into a new bis- (ethylene-imino) - benzoquinone, unknown until the present time.
The oxidation can be carried out, for example, by means of p-benzoquinone in an aqueous, organic or organic-aqueous medium, and it takes place instantaneously. The orange colored reaction product, 2,6-bis- (ethylene-imino) -benzoquinone- (1,4), can be purified by recrystallization and melts at 166-167 C (decomposition). It differs from 2,5-bis- (ethylene-imino) - benzoquinone- (1,4) described in Belgian patent no. 532.673 cited above, and 4,5-bis- (ethylene-imino) -benzoquinone- (1,2) prepared by L. Horner and H. Lang, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, volume 89, pages 2768-73 (1956).
The reactions taking place in the process according to the invention can be summarized schematically as follows:
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All of the new compounds indicated above are capable of inhibiting the growth of tumor cells and therefore are of therapeutic interest.
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Example 1: To a suspension of 33.6 g (0.2 mol) of 2,6-dimethoxy-benzoquinone- (1,4) in 500 cc of absolute methanol is added while stirring at 0 - 5 C under a nitrogen atmosphere, 104 cc (2.0 moles) of ethyleneimine at one time. It is cooled first with ice and then with water having room temperature and the mixture is continued to stir for 45 hours at room temperature, while passing a weak stream of nitrogen over it. After said period of time, the yellow starting material completely disappeared, and a purple body and an almost colorless substance separated. It is filtered off with suction at -20 ° C. and washed with a little cooled methanol. The mixture of substances is dried in the vacuum desiccator, and it then weighs 30.4 g.
It is extracted with benzene, while the purple body goes into solution and the almost colorless substance remains with a yield of 16.0 g.
It melts at 221 - 222 C, with decomposition (after insertion at 200 C) and can be recrystallized in an abundant quantity of dioxane. It is thus obtained in the form of a snow-white substance, having the decomposition point of 222-224 C (insertion at 220 C).
The values obtained on analysis of a test sample dried under a very high vacuum show that we are dealing with 2,6-bis- (ethylene-imino) -hydroquinone Analysis: (molecular weight: 192.21 ) C10H12N202
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calculated: C = 62.48 H = 6.29 = 14.58 Found: C = 62.13 H = 5.98 N = 14.70
62.31 6.22 14.65 The benzene solution of the violet body is evaporated to dryness under vacuum. The residue is recrystallized (mp 161 - 162 C) from 200 cc of ethyl acetate, filtered with suction at -20 C, washed with very cold methanol, and 11.5 g of d are obtained. A pure violet product, having a melting point of 162.5 - 163 ° C. For analysis, the product was dried for two hours at 40 ° C. under a very high vacuum.
The result of the analysis shows that the product obtained is 2,3,5-tris- (ethylene-imino) -benzoquinone- (1,4).
Analysis: (molecular weight:
231.25C12H13N302 Calculated: C = 62.32 E = 5.67 = 18.17 0 = 13.84 Found: 0 = 62.27 H = 5.77 N = 18.06 0 = 14.13
62.51 5.76 18.14 When the same preparation is treated under an oxygen atmosphere, the initial quinone also gradually disappears, but in the subsequent preparation only 0.36 g of 2,6-bis is obtained. - (ethylene-imino) -hydroquinone. Otherwise, only a mixture of non-crystallizable products is obtained, which rapidly turns into resinous material.
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Example 2: 2.71 g of 2,6-bis- (ethylene-imino) - hydroquinone are suspended in 80 cc of water and added, while cooling with a mixture of ice and sodium chloride, a solution of 1.83 g of p-benzoquinone in 30 cc of methanol. A red solution forms which quickly sets in a paste. Immediately filtered off with suction, washed with a methanol-water mixture (1: 1) at -20 ° C. and the product recrystallized from methanol. Red needles are obtained at the decomposition point of 166,167 C. The values obtained by analysis show that the compound obtained is the
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2,6-bis- (ethyldne-imino) -quinone- (1,4).
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.