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Description

PROCEDE POUR LA PRODUCTION DE THIOSEMICARBAZONES.

On a trouvé que les dérivés 0-phényliques d'oxybenzalthiosemicar- bazones se distinguent par une activité particulièrement intense dans le traitement de la tuberculose, tout en étant relativement bien tolérés.

Le noyau benzénique du radical phénoxy peut comporter avantageu- sement des substituants susceptibles d'augmenter Inaction thérapeutique, par exemple un ou plusieurs atomes d'halogènes, groupes hydroxy, alcoxy, aryloxy, acyloxy,amino, acylamino, alcoylamino, alcoylmercapto, alcoylsul- fone, carboxyle, carboxyalcoyle ou nitro ou des combinaisons de ces groupes.

Ces substituants peuvent également être fixés aux noyau benzénique des radi- caux oxybenzaldéhyde dans lesquels le groupe oxy peut occuper la position ortho, méta ou para par rapport au radical aldéhyde. Mais les phénoxy-ben- zalthiosemicarbazones dépourvues des substituants cités peuvent également déployer une forte action thérapeutique.

Les thiosemicarbazones se préparent suivant les méthodes usuel- les par action des aldéhydes correspondantes sur la thiosemicarbazide. A la place des aldéhydes, on peut aussi utiliser leurs dérivés fonctionnels, tels que des acétals, des acétates, des oximes,, des hydrazones, des semi- carbazones et autres. Les composés obtenus conformément à la présente in-- vention, se distinguent en plus de leur activité contre la tuberculose et la lèpre par une forte action anti-inflammatoire.

Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.

Exemple 1:
45,5 g de thiosemicarbazide sont dissous, sous échauffement, dans 250 ce d'eau et la solution obtenue est ajoutée à une solution chaude de 110 g de 4-(4'-nitro-phénoxy)-benzaldéhyde dans un litre d'alcool. Le mélan- ge est chauffé quelques heures à l'ébullition sous reflux dans une atmosphè- re de dioxyde de carbone. Le produit de réaction se séparant déjà à chaud

sous forme de cristaux est filtré par aspiration, après refroidissement.

La thiosemicarbazone cristallise en quantité abondante sous la forme d'une poudre jaune clair, insoluble dans l'eau, fondant à environ 214 C.
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De manière analogue se préparent par exemple la .-(2'-l'-dich3.oro- phénoxy)-benzalthiosemicarbazone, et la 4-(2'nitrophénoxy)-benzalthioseroicar- bazone fondant à 201 C.

Par réduction de la thiosemicarbazone décrite à l'alinéa 1 dans une solution alcoolique aqueuse de sulfhydrate de sodium (NaHS), on ob-
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tient la 4-aminophénoxybenzalthiosemicarbazone fondant sous décomposition vers 203 C. En faisant réagir la 4-aminophénoxybenzalthiosemicarbazone sur de l'anhydride d'acide thioglycolique, on obtient le dithioglycolate fondant à 192 C. Ce dernier peut être transformé en sel sodique facilement soluble dans l'eau.

Exemple 2 :
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25,5 g de la 4(l'acétam.nophénor)-benzaldéhyde, obtenue à par- tir de la 4(4'-nitrophéno)ben.za.déhyde par réduction au moyen d'une solu- tion de bisulfite de sodium et acétylation, produit dont le point de fusion est situé à 114 C environ, sont dissous dans 100 ce de méthanol et la solu- tion obtenue est ajoutée à une solution chaude de 9 g de thiosemicarbazide dans 60 cc d'eau. Apres addition de quelques gouttes d'acide acétique glacial, le mélange est chauffé à l'ébullition sous reflux. Le produit de réaction commence bientôt à se séparer. La thiosemicarbazone isolée est insoluble dans l'eau et fond vers 220 C avec décomposition. Le composé s'obtient éga-
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lement par acétylation subséquente de la 4(.'-a.mira.ophénoy)mbenzalth..osemz carbazone.

Exemple
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Une solution de 22, g de .-(4'-méthoxyphénoxy) benzaldéhd.e dans 160 cc de méthanol est mélangée à une solution chaude de 9 g de thiosemicar- bazide dans 50 cc d'eau et la solution obtenue est portée à l'ébullition sous une atmosphère de dioxyde de carbone, en ajoutant quelques gouttes d'a- cide acétique glacial. Le produit de réaction commence bientôt à se séparer.

La thiosemicarbazone isolée est une substance incolore, insoluble dans l'eau, fondant vers 174 C.

Exemple 4 :
9 g de thiosemicarbazide sont dissous, sous échauffement, dans 50
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ce d'eau. Une solution de 23,2 g de L-(/'-ch7.orohéno)-benzaldéhde dans 180 ce de méthanol est ajoutée à la solution ainsi préparée et le mélange est chauffé quelques heures à l'ébullition sous reflux sous addition de quelques gouttes diacide acétique glacial. Au refroidissement, la thiosemicarbazone formée se sépare sous forme d'aiguilles faiblement colorées. Le composé in- soluble dans l'eau peut être recristallisé à partir d'alcool éthylique. Il fond vers 172 C.

De manière analogue sont préparées par exemple les thiosemi-
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carbazones ci-après: la 4-phénoxybenza.1 thiosemicarbazone, ..:po1Jdrv' incolore fondant â environ 142 C, la 3-(2',4-dinitéro)- phénoxybenzalthiosemicarbazone, poudre jaune fondant vers 228 C, la diphénylèneoxyde-3-aldéhyde-thiosemicar- bazone, poudre incolore fondant vers 226 C, et la 4-(3,5'-àîméthyl)-&hénoxy- benzalthiosemicarbazone., fondant à 166 C, préparée à partir de la 4-(3',5'- diméthyl)-phénoxybenzaldéhyde et de la thiosemicarbazide, La 4-(3', 5'-dimé-
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thyl)-phénoxybenzaldéhyde se prépare à partir du .(3',5'-d.iméthrl-phéno nitrobenzène (P.E.15 = 222 C) qui,

après réduction en amine est transformé à travers le nitrile en aldéhyde conformément à la méthode préconisée par Stephens.

Claims

R E S U M E .

La présente invention est relative à un procédé pour la produc- EMI2.9 -tion de dérivés 0-phényliques des oaybenzalthzosemicarbazones, consistant à faire réagir les dérivés 0pla.énr5..s..ques des oxybenzaldéhydes ou de leurs dé- <Desc/Clms Page number 3> rivés fonctionnels avec de la thiosemicarbazide. Le noyau benzénique du ra- dical 0-phényle ou le noyau benzénique de, l'oxybenzalbéhyde, ou les deux noyaux, peuvent comporter des substitutants susceptibles d'augmenter l'ac- tion thérapeutique.