Procédé de préparation de nouveaux dérivés flavoniques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés flavoniques de formule
EMI1.1
dans laquelle le groupement
EMI1.2
est en position 7 sur le noyau flavonique de formule
EMI1.3
R=H ou -CH,, n étant O, R=H ou -CH3 et
R' = H, OR' étant en position 5 ou 4' et n étant 1, ou
R = H et R' = - CH2 - CO2H, OR' étant en position 5, et n étant 1, ce procédé étant caractérisé en ce qu'on condense un dérivé flavonique hydroxylé de formule HO-Ci5H (g n) 02 (0H), l dans laquelle OH est en position 7, et (OH),, n signifiant 1, est en position 5 ou 4', sur l'acide correspondant de formule HOOC-CH-Hal,
R dans laquelle Hal est un halogène, en présence d'un agent de condensation, et en ce qu'on isole l'acide par acidification avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On peut également préparer des sels alcalins de ces acides, qui sont solubles dans l'eau en donnant une solution neutre, et des sels alcalino-terreux de ces acides, par addition aux acides des bases respectivement alcalines ou alcalino-terreuses.
Les produits obtenus peuvent être utlisés dans l'industrie comme catalyseurs de réduction et d'hydrogénation.
Le radical Hal est, par exemple, du chlore ou du brome et l'agent de condensation est, par exemple, la soude ou la potasse.
Le radical Hal étant du brome, le rendement en acide obtenu est meilleur que lorsque ce radical est du chlore.
Le procédé selon l'invention permet en particulier la préparation de l'acide flavone 5,7-di(oxyacétique) qui est obtenu à côté de l'acide 5-hydroxy 7-flavonoxyacétique, lorsque la quantité d'acide a-bromoacétique employée est supérieure ou égale à 2 molécules pour 1 molécule de 5,7-dihydroxyflavone. On peut séparer le dérivé di(oxyacétique) du dérivé mono(oxyacétique) sous forme de sel d'ammonium, le diacétate d'ammonium étant beaucoup plus soluble dans l'eau que le monoacétate.
On peut préparer les sels alcalins de l'acide flavone 5,7-di(oxyacétique) qui sont très solubles dans l'eau et ses sels alcalino-terreux en faisant réagir l'acide avec des bases alcalines ou alcalino-terreuses.
Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention.
Exemple 1
Préparation de l'acide 7-flavonoxyacétique
On a obtenu l'acide ir-flavonoxyacétique en condensant le 7-hydroxyflavone sur l'acide chloracétique ou bromacétique, en présence d'un agent de condensation tel que la soude par exemple:
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Les conditions donnant les meilleurs résultats ont été les suivantes:
1,0 g de 7-hydroxyflavone (4,2 mmole) est dissous dans 3,4 cc d'une solution alcaline contenant 0,34 g de soude (8,4 mmole). On agite et ajoute 0, 4 g d'acide chloracétique (4,2mmole). On chauffe au bain-marie à reflux pendant 2 heures, refroidit et dilue avec de l'eau.
Le précipité est redissous avec un peu de soude diluée.
Les dérivés phénoliques sont précipités par passage de gaz carbonique à travers la solution. Après filtration, la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et l'acide flavonoxyacétique est filtré, lavé et séché. On obtient 0,61-0,64 g de produit blanc; F = 2670-9o.
On peut le recristalliser dans le nitrobenzène, l'acide acétique, la diméthylformamide pure ou en mélange avec l'eau, le diacétone alcool, etc. Le point de fusion reste inchangé.
Analyse carbone-hydrogène:
Calculé pour C17H12O5: C 68,9 0/o H 4,08 0/o
Trouvé: C 68,50/o H 3,840/o
Si l'on remplace l'acide chloracétique par l'acide bromacétique, on améliore nettement les rendements en acide flavonoxy-acétique (0,7-0,8 g).
Les sels alcalins de cet acide sont solubles dans l'eau en donnant une solution neutre.
Différents essais réalisés au laboratoire ont permis d'analyser tous les facteurs de cette réaction. Les constations sont les suivantes 1. - Les proportions des réactifs:
a) Acide chloracétique (ou bromacétique)
La meilleure méthode consiste à employer des quantités stcechiométriques d'acide chloracétique et d'hydrooxyflavone.
En effet, un excès de 100 /o d'acide chloracétique n'augmente pas du tout les rendements en acide flavonoxyacétique.
b) Alcalis (soude ou potasse)
Pour maintenir l'hydroxyflavone en solution aqueuse, il faut avoir en règle générale suffisamment de soude pour neutraliser l'acide chloracétique d'une part, et faire le sel de sodium de l'hydroxyflavone d'autre part, c'està-dire qu'on a besoin d'au moins 1 mole de soude par mole d'acide chloracétique et 1 mole de soude par mole d'hydroxyflavone, comme l'indique l'équation de la réaction écrite ci-dessus. C'est l'emploi de cette quantité minimale de soude qui donne les meilleurs résultats.
N. B. - En fait il y a une réaction secondaire qui consomme un peu de soude et qui est la suivante:
C. lCH ¯COONa + NaOH > HOCH2-COONa + NaCl
Cette réaction peut aussi se faire aux dépens du sel de sodium de l'hydroxyflavone; c'est ce qui explique la précipitation d'hydroxyflavone en fin de réaction, lorsqu'il n'y a plus de soude. Cette précipitation est beaucoup plus faible en milieu concentré que dilué. On constate ici un phénomène de solubilisation de l'hydrooxyflavone dans le milieu réactionnel concentré. Cette solubilisation disparaît si on dilue beaucoup avec de l'eau.
Si l'on utilise plus d'une mole de soude en excès, on n'obtient plus d'acide flavonoxyacétique.
Par contre, avec un défaut de soude, l'hydroxyflavone n'est pas entièrement dissoute et la partie insoluble ne participe pas à la réaction.
2. - Le temps de réaction:
Après V2 heure de chauffage à 90-1000, les quantités d'acide flavonoxyacétique formé sont environ égales à la moitié de celles obtenues après un chauffage de 2 heures.
Au-delà de ce temps le rendement ne varie plus.
3. - La manière de mélanger les réactifs:
La réaction étant assez lente à 90-1000, elle l'est d'autant plus à température ambiante. Donc on peut mélanger les réactifs à froid dans l'ordre de son choix, sans changer appréciablement les résultats, mais la manière la plus pratique semble être celle qui est décrite dans l'exemple ci-dessus.
Dans le cas où l'on voudrait ajouter l'un des réactifs à chaud, cet énoncé ne serait peut-être plus valable.
4. Les agents de condensation:
On a essayé de remplacer la soude (ou la potasse) par d'autres produits capables de fixer l'acide chlorhydrique.
a) Par le carbonate de soude:
On obtient alors seulement des traces d'acide flavonoxyacétique.
N. B. - Le pH du milieu réactionnel n'est peut-être pas suffisamment élevé pour permettre la condensation. D'autre part, on constate que l'hydroxyflavone est insoluble à froid dans les solutions de carbonate de soude et qu'il est nécessaire de chauffer assez fortement pour qu'elle s'y dissolve. Par refroidissement, l'hydroxyflavone reprécipite et on peut donc écrire la réaction d'équilibre suivante:
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b) Par une base organique comme la pyridine:
L'hydroxyflavone et l'acide chloracétique, chauffés ensemble dans la pyridine, ne forment pas d'acide flavonoxyacétique.
c) En l'absence de tout agent de condensation, on n'a pas pu préparer d'acide flavonoxyacétique.
Par exemple, on peut dissoudre l'hydroxyflavone dans l'acide bromacétique à 90-1000, mais aucune réaction ne se produit, même après plusieurs heures.
5. - La concentration du milieu réactionnel:
On utilise le minimum d'eau nécessaire pour tout dissoudre à froid, car un excès d'eau diminue les rendements en acide flavonoxyacétique. Le phénomène de solubilisation de l'hydroxyflavone dans le milieu réactionnel concentré; (voir sous I-b) explique l'influence néfaste d'un excès d'eau.
6. - Pureté des réactifs:
L'hydroxyflavone brute et celle qui a été recristallisée plusieurs fois dans la pyridine ou l'alcool donnent les mêmes résultats.
7. - Après la réaction, on sépare l'acide flavonoxyacétique de l'hydroxyflavone n'ayant pas réagi, en précipitant cette dernière au moyen de gaz carbonique. La filtration de cette hydroxyflavone récupérée est lente au début, mais devient presque impossible lorsqu'on lave à l'eau. I1 semble que cé soit une question de pH, et qu'il soit bon de laver le précipité avec une solution de bicarbonate par exemple, plutôt que d'utiliser de l'eau. Dans la zone des pH 7 à 5 l'hydroxyflavone aurait tendance à former un gel. Seul un pH nettement acide permet de la filtrer facilement; mais alors on ne sépare pas le dérivé phénolique du dérivé acide.
La précipitation de l'hydroxyflavone peut aussi être réalisée par addition d'acide chlorhydrique très dilué jusqu'à un pH d'environ 8.
Exemple 2
Préparation de l'acide a (7qlavonoxy)-prnpionique
On l'obtient de la même manière que l'acide 7-flavonoxyacétique. Par exemple, on mélange une solution de 1,0 g de 7-hydroxyflavone (4,2 mmole) dans 1,7 cc d'une solution contenant 0,17 g de soude, avec une solution de 0,45 g d'acide a-chloropropionique (4,2mole) dans 17 cc d'une solution contenant 0,17 g de soude. On chauffe 1 h au bain-marie, refroidit, dilue avec de l'eau et redissout le précipité par addition de 3 cc de soude normale. Les dérivés phénoliques sont précipités par barbotage de gaz carbonique à travers la solution, et séparés par filtration.
L'acide flavonoxypropionique est précipité par acidification du filtrat avec l'acide chlorhydrique dilué.
On obtient 0,125 g de produit brut; F = 2150-25 .
Après recristallisation dans 1 cc d'acide acétique, on obtient des cristaux beiges d'acide a (7-flavonoxy)-propionique.
F = 227-3oe.
Son sel de sodium est soluble dans l'eau en donnant unesolution neutre.
N. B. - Cette préparation n'est pas applicable avec l'acide ss chloropropionique, car celui-ci réagit sur la soude selon le schéma suivant: ClCH2 - CH2 - COOH + 2NaOH + CH2 = CH - COONa + 2H2O + NaCl
Exemple 3
Acide 4'-hydroxy 7-flavonoxyacérique
1,0 g de 7.4'-dihydroxyflavone (3,94mmole) est dissous dans 6,3 cc d'une solution aqueuse de 0,63 g de soude. Tout en agitant, on y ajoute par portions 1,1 g d'acide bromacétique (7,88 mmole), chauffe pendant 2 heures au bain-marie. Après refroidissement, on dilue avec de reau, et redissout le précipité éventuel avec un peu de soude. Si nécessaire, on fait passer un courant de gaz carbonique dans la solution, et filtre.
On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué et filtre l'acide précipité, lave à l'eau, et sèche à 1200.
On obtient 1,25-1,23 g d'une poudre jaune à brun clair, se ramollissant vers 2300 et fondant vers 2600.
Après recristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'eau (1/1), il reste 0,96-0,81 g fondant au- dessus de 2750.
Le sel de sodium de ce produit est soluble dans l'eau en donnant une solution neutre.
Il est à remarquer dans le cas des dihydroxyflavones que l'acide halogéné ne réagit de façon complète sur l'hydroxyle en position 7 que si la quantité employée d'acide halogéné est le double environ de la quantité théoriquement nécessaire.
Exemple 4
Acide 5-hydroxy 7-flavonoxyacétique
La description de la réaction est exactement la même que précédemment.
Après séparation des dérivés phénoliques précités par le gaz carbonique, on acidifie le filtrat et obtient un produit gommeux brun: 0,61-0,65 g. On peut le recristalliser dans l'acide acétique ou la diméthylformamide et l'eau. I1 reste alors 0, 21-0, 26 g de produit beige.
F = 2660-80.
Ce produit forme un sel de sodium neutre et soluble dans l'eau.
Exemple 5
Acide flavone 5,7-di(oxyacétique)
Cet acide se forme à partir de la 5,7-dihydroxyflavone et de l'acide bromacétique, en présence de soude, théoriquement suivant la réaction:
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Un mode de préparation impliquant la séparation des deux acides formés simultanément est le suivant: 40,4 g de 5,7-dihydroxyflavone sont mis en suspension dans l'eau et chauffés au bain-marie. On y ajoute en environ 1 heure un mélange de 44,4 g d'acide bromacétique préalablement alcalinisé avec une solution aqueuse de 25,6 g de soude. Après quelques heures de chauffage on dilue avec beaucoup d'eau et neutralise le mélange.
On sépare le précipité par filtration. Le filtrat est acidifié et le précipité acide est filtré, puis lavé à l'eau.
Le produit brut ainsi obtenu est dissous dans un excès d'ammoniaque à chaud. Par refroidissement, le 5hydroxy 7-flavonoxyacétate d'ammonium cristallise.
Après filtration, redissolution dans l'eau chaude, et acidification, on obtient l'acide 5-hydroxy 7-flavonoxyacétique pratiquement pur. On peut le recristalliser dans un mélange de diméthylformamide et d'eau. Le produit ainsi purifié est incolore et fond à 2740 C.
Le dérivé diacétique est récupéré à l'état précipité par acidification des eaux mères ammoniacales. Il est beaucoup moins pur que le monoacide et plus difficile à purifier. On le recristallise une ou plusieurs fois, si nécessaire, dans un mélange de diméthylformamide et d'eau. L'acide flavone 5,7-di(oxyacétique) pur se présente sous forme de petits cristaux beiges fondant à environ 2800. Les sels d'ammonium et de sodium, par exemple, sont très solubles dans l'eau.
Les quantités d'acide monoacétique et d'acide diacétique ainsi récupérées sont dans le rapport d'environ 80à20.
Les travaux de Szent-Gyorgyi ont fait connaître l'existence d'une vitamine dénommée par les différents auteurs P ou C2, qui se présente comme facteur vitaminique complémentaire et indispensable de la vitamine C (acide ascorbique).
La nature chimique de cette vitamine P ou C2 n'a jamais été déterminée, mais on a pu établir que différents composés se comportaient comme facteurs provitaminiques. Parmi ceux-ci, sont notamment connus un certain nombre d'isoflavones, de chalcones, de catéchols, etc.
Les titulaires ont découvert que les dérivés flavoniques acides et leurs sels qui sont les produits nouveaux définis ci-dessus et préparés comme sus-indiqué, sont des facteurs pro-vitaminiques P particulièrement efficaces.
La propriété thérapeutique essentielle de ces dérivés flavoniques est leur action sur la résistance tissulovasculaire.
I1 a été constaté que l'acide flavone 5,7-di(oxyacé- tique) a un effet plus rapide que les autres acides flavoniques considérés.
Des exemples d'applications thérapeutiques des dérivés flavoniques obtenus selon l'invention sont donnés ci-après : 1. Administration par voie orale:
Destinée aux cures d'entretien.
Composé utilisé chez l'adulte: 7-flavonoxyacétate de soude. Doses journalières - a/ 100 mg deux fois par jour durant une semaine.
C'est le type de traitement par doses fortes pendant un temps court. b/ 10 mg deux fois par jour pendant trois mois.
C'est le type du traitement prolongé à doses faibles.
Indications : - Traitement de fond des varices et hémorroïdes; - Protection vasculaire pour les hypertendus; - Protection vasculaire pour les éthyliques, etc.; - Traitement pré et post-opératoire; - Maladie de Barlow.
2. Administration par voie parentérale :
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<tb> sous-cutanées, <SEP>
<tb> Injections <SEP> 8 <SEP> intramusculaires,
<tb> <SEP> endoveineuses. <SEP>
<tb>
Cette dernière voie est préférable.
Composés utilisés: 7-flavonoxyacétate de soude ou 5-hydroxy 7-flavonoxyacétate de soude ou flavone 5,7di(oxyacétate de soude) ou mélanges de ces composés.
Le solvant est constitué par une solution phosphatée sodique isotonique tamponnée à pH 7.
Doses utilisées : 100 mg.
Une injection matin et soir.
Indications: - Ruptures ou menaces de ruptures vasculaires.
- Purpuras d'origines diverses.
- Hémorragies intra-oculaires.
Process for the preparation of new flavon derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of novel flavonic derivatives of formula
EMI1.1
in which the group
EMI1.2
is in position 7 on the flavon nucleus of formula
EMI1.3
R = H or -CH ,, n being O, R = H or -CH3 and
R '= H, OR' being in position 5 or 4 'and n being 1, or
R = H and R '= - CH2 - CO2H, OR' being in position 5, and n being 1, this process being characterized in that one condenses a hydroxylated flavon derivative of formula HO-Ci5H (gn) 02 (0H) , l in which OH is in position 7, and (OH) ,, n meaning 1, is in position 5 or 4 ', on the corresponding acid of formula HOOC-CH-Hal,
R wherein Hal is halogen, in the presence of a condensing agent, and in that the acid is isolated by acidification with dilute hydrochloric acid.
It is also possible to prepare alkaline salts of these acids, which are soluble in water, giving a neutral solution, and alkaline-earth salts of these acids, by addition to the acids of respectively alkaline or alkaline-earth bases.
The products obtained can be used in industry as reduction and hydrogenation catalysts.
The Hal radical is, for example, chlorine or bromine and the condensing agent is, for example, soda or potash.
Since the Hal radical is bromine, the yield of acid obtained is better than when this radical is chlorine.
The process according to the invention allows in particular the preparation of the flavon 5,7-di (oxyacetic acid) which is obtained alongside the 5-hydroxy 7-flavonoxyacetic acid, when the amount of a-bromoacetic acid employed is greater than or equal to 2 molecules for 1 molecule of 5,7-dihydroxyflavone. The di (oxyacetic) derivative can be separated from the mono (oxyacetic) derivative in the form of the ammonium salt, the ammonium diacetate being much more soluble in water than the monoacetate.
The alkaline salts of flavone 5,7-di (oxyacetic) acid which are very soluble in water and its alkaline earth salts can be prepared by reacting the acid with alkaline or alkaline earth bases.
The following examples illustrate the process according to the invention.
Example 1
Preparation of 7-flavonoxyacetic acid
Ir-flavonoxyacetic acid was obtained by condensing 7-hydroxyflavone with chloroacetic or bromacetic acid, in the presence of a condensing agent such as sodium hydroxide, for example:
EMI2.1
The conditions giving the best results were as follows:
1.0 g of 7-hydroxyflavone (4.2 mmol) is dissolved in 3.4 cc of an alkaline solution containing 0.34 g of sodium hydroxide (8.4 mmol). Stirred and added 0.4 g of chloroacetic acid (4.2mmol). Heated in a reflux water bath for 2 hours, cooled and diluted with water.
The precipitate is redissolved with a little diluted sodium hydroxide.
The phenolic derivatives are precipitated by passing carbon dioxide gas through the solution. After filtration, the solution is acidified with dilute hydrochloric acid and the flavonoxyacetic acid is filtered, washed and dried. 0.61-0.64 g of white product is obtained; F = 2670-9o.
It can be recrystallized from nitrobenzene, acetic acid, pure dimethylformamide or as a mixture with water, diacetone alcohol, etc. The melting point remains unchanged.
Carbon-hydrogen analysis:
Calculated for C17H12O5: C 68.9 0 / o H 4.08 0 / o
Found: C 68.50 / o H 3.840 / o
If the chloroacetic acid is replaced by bromacetic acid, the yields of flavonoxyacetic acid (0.7-0.8 g) are markedly improved.
The alkaline salts of this acid are soluble in water giving a neutral solution.
Various tests carried out in the laboratory made it possible to analyze all the factors of this reaction. The findings are as follows 1. - The proportions of the reagents:
a) Chloroacetic (or bromacetic) acid
The best method is to use stoichiometric amounts of chloroacetic acid and hydrooxyflavone.
In fact, an excess of 100% of chloroacetic acid does not at all increase the yields of flavonoxyacetic acid.
b) Alkalis (soda or potash)
To maintain the hydroxyflavone in aqueous solution, it is generally necessary to have enough soda to neutralize the chloroacetic acid on the one hand, and to make the sodium salt of the hydroxyflavone on the other hand, that is to say that at least 1 mole of sodium hydroxide per mole of chloroacetic acid and 1 mole of soda per mole of hydroxyflavone are required, as indicated by the reaction equation written above. It is the use of this minimum quantity of soda which gives the best results.
N. B. - In fact there is a side reaction which consumes a little soda and which is the following:
C. lCH ¯COONa + NaOH> HOCH2-COONa + NaCl
This reaction can also take place at the expense of the sodium salt of hydroxyflavone; this explains the precipitation of hydroxyflavone at the end of the reaction, when there is no more sodium hydroxide. This precipitation is much lower in concentrated than diluted medium. There is here a phenomenon of solubilization of hydrooxyflavone in the concentrated reaction medium. This solubilization disappears if we dilute a lot with water.
If more than one mole of sodium hydroxide is used in excess, no more flavonoxyacetic acid is obtained.
On the other hand, with a lack of sodium hydroxide, the hydroxyflavone is not completely dissolved and the insoluble part does not participate in the reaction.
2. - The reaction time:
After 2 hours of heating at 90-1000, the quantities of flavonoxyacetic acid formed are approximately equal to half of those obtained after heating for 2 hours.
Beyond this time the yield no longer varies.
3. - The way of mixing the reagents:
The reaction being quite slow at 90-1000, it is even more so at room temperature. So you can mix the reagents cold in any order you want, without appreciably changing the results, but the most practical way seems to be that described in the example above.
In the event that one wishes to add one of the hot reagents, this statement may no longer be valid.
4. Condensing agents:
Attempts have been made to replace soda (or potash) with other products capable of fixing hydrochloric acid.
a) By sodium carbonate:
Only traces of flavonoxyacetic acid are then obtained.
N. B. - The pH of the reaction medium may not be high enough to allow condensation. On the other hand, it is found that hydroxyflavone is cold insoluble in sodium carbonate solutions and that it is necessary to heat sufficiently strongly for it to dissolve therein. By cooling, the hydroxyflavone reprecipitates and we can therefore write the following equilibrium reaction:
EMI3.1
b) By an organic base such as pyridine:
Hydroxyflavone and chloroacetic acid, heated together in pyridine, do not form flavonoxyacetic acid.
c) In the absence of any condensing agent, flavonoxyacetic acid could not be prepared.
For example, one can dissolve hydroxyflavone in 90-1000 bromacetic acid, but no reaction occurs even after several hours.
5. - The concentration of the reaction medium:
We use the minimum amount of water necessary to dissolve everything in the cold, because too much water decreases the yields of flavonoxyacetic acid. The phenomenon of solubilization of hydroxyflavone in the concentrated reaction medium; (see under I-b) explains the harmful influence of an excess of water.
6. - Purity of reagents:
Crude hydroxyflavone and that which has been recrystallized several times from pyridine or alcohol give the same results.
7. - After the reaction, the flavonoxyacetic acid is separated from the unreacted hydroxyflavone, by precipitating the latter by means of carbon dioxide. Filtration of this recovered hydroxyflavone is slow at first, but becomes almost impossible when washed with water. It seems that this is a question of pH, and that it is good to wash the precipitate with a bicarbonate solution for example, rather than using water. In the pH range 7 to 5, hydroxyflavone would tend to form a gel. Only a clearly acidic pH makes it possible to filter it easily; but then the phenolic derivative is not separated from the acid derivative.
The precipitation of hydroxyflavone can also be achieved by adding very dilute hydrochloric acid to a pH of about 8.
Example 2
Preparation of α (7qlavonoxy) -prnpionic acid
It is obtained in the same way as 7-flavonoxyacetic acid. For example, a solution of 1.0 g of 7-hydroxyflavone (4.2 mmol) in 1.7 cc of a solution containing 0.17 g of sodium hydroxide is mixed with a solution of 0.45 g of acid. a-chloropropionic (4.2mol) in 17 cc of a solution containing 0.17 g of soda. The mixture is heated for 1 hour in a water bath, cooled, diluted with water and the precipitate redissolved by adding 3 cc of normal sodium hydroxide. The phenolic derivatives are precipitated by bubbling carbon dioxide through the solution, and separated by filtration.
The flavonoxypropionic acid is precipitated by acidifying the filtrate with dilute hydrochloric acid.
0.125 g of crude product is obtained; F = 2150-25.
After recrystallization from 1 cc of acetic acid, beige crystals of α (7-flavonoxy) -propionic acid are obtained.
F = 227-3oe.
Its sodium salt is soluble in water giving a neutral solution.
N. B. - This preparation is not applicable with ss chloropropionic acid, because it reacts on soda according to the following scheme: ClCH2 - CH2 - COOH + 2NaOH + CH2 = CH - COONa + 2H2O + NaCl
Example 3
4'-Hydroxy 7-flavonoxyaceric acid
1.0 g of 7.4′-dihydroxyflavone (3.94 mmol) is dissolved in 6.3 cc of an aqueous solution of 0.63 g of sodium hydroxide. While stirring, 1.1 g of bromacetic acid (7.88 mmol) are added in portions thereto, heated for 2 hours in a water bath. After cooling, it is diluted with water, and any precipitate is dissolved with a little sodium hydroxide. If necessary, a stream of carbon dioxide is passed through the solution, and filtered.
The filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid and the precipitated acid is filtered off, washed with water, and dried at 1200.
1.25-1.23 g of a yellow to light brown powder are obtained, softening around 2300 and melting around 2600.
After recrystallization from a mixture of dimethylformamide and water (1/1), 0.96-0.81 g remains, melting above 2750.
The sodium salt of this product is soluble in water giving a neutral solution.
It should be noted in the case of dihydroxyflavones that the halogenated acid reacts completely with the hydroxyl in position 7 only if the quantity of halogenated acid employed is approximately double the quantity theoretically necessary.
Example 4
5-hydroxy 7-flavonoxyacetic acid
The description of the reaction is exactly the same as before.
After separation of the abovementioned phenolic derivatives with carbon dioxide, the filtrate is acidified and a brown gummy product is obtained: 0.61-0.65 g. It can be recrystallized from acetic acid or dimethylformamide and water. There then remains 0.21-0.26 g of beige product.
F = 2660-80.
This product forms a water soluble, neutral sodium salt.
Example 5
Flavone 5,7-di (oxyacetic acid)
This acid is formed from 5,7-dihydroxyflavone and bromacetic acid, in the presence of soda, theoretically following the reaction:
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A method of preparation involving the separation of the two acids formed simultaneously is as follows: 40.4 g of 5,7-dihydroxyflavone are suspended in water and heated in a water bath. A mixture of 44.4 g of bromacetic acid, previously basified with an aqueous solution of 25.6 g of sodium hydroxide, is added thereto over approximately 1 hour. After a few hours of heating it is diluted with plenty of water and the mixture is neutralized.
The precipitate is separated by filtration. The filtrate is acidified and the acid precipitate is filtered off, then washed with water.
The crude product thus obtained is dissolved in an excess of hot ammonia. On cooling, ammonium 5hydroxy 7-flavonoxyacetate crystallizes.
After filtration, redissolution in hot water, and acidification, practically pure 5-hydroxy 7-flavonoxyacetic acid is obtained. It can be recrystallized from a mixture of dimethylformamide and water. The product thus purified is colorless and melts at 2740 C.
The diacetic derivative is recovered in the precipitated state by acidification of the ammoniacal mother liquors. It is much less pure than the monoacid and more difficult to purify. It is recrystallized one or more times, if necessary, from a mixture of dimethylformamide and water. Pure 5,7-di (oxyacetic) flavone acid occurs as small beige crystals melting at about 2800. Ammonium and sodium salts, for example, are very soluble in water.
The amounts of monoacetic acid and diacetic acid thus recovered are in the ratio of about 80 to 20.
The work of Szent-Gyorgyi made known the existence of a vitamin called by the various authors P or C2, which appears as a complementary and essential vitamin factor of vitamin C (ascorbic acid).
The chemical nature of this vitamin P or C2 has never been determined, but it has been established that different compounds behave as provitamin factors. Among these, a certain number of isoflavones, chalcones, catechols, etc. are in particular known.
The owners have discovered that the acid flavonic derivatives and their salts, which are the new products defined above and prepared as indicated above, are particularly effective pro-vitamin P factors.
The essential therapeutic property of these flavonic derivatives is their action on tissue-vascular resistance.
Flavone 5,7-di (oxyacetic) acid has been found to have a faster effect than the other flavonic acids considered.
Examples of therapeutic applications of the flavonic derivatives obtained according to the invention are given below: 1. Oral administration:
Intended for maintenance cures.
Compound used in adults: sodium 7-flavonoxyacetate. Daily doses - a / 100 mg twice a day for a week.
This is the type of treatment with high doses for a short time. b / 10 mg twice a day for three months.
This is the type of prolonged treatment at low doses.
Indications: - Basic treatment of varicose veins and hemorrhoids; - Vascular protection for hypertensive people; - Vascular protection for ethyls, etc .; - Pre and postoperative treatment; - Barlow's disease.
2. Parenteral administration:
EMI4.2
<tb> subcutaneous, <SEP>
<tb> Intramuscular <SEP> 8 <SEP> injections,
Endovenous <tb> <SEP>. <SEP>
<tb>
This last route is preferable.
Compounds used: sodium 7-flavonoxyacetate or sodium 5-hydroxy 7-flavonoxyacetate or flavone 5,7di (sodium oxyacetate) or mixtures of these compounds.
The solvent consists of an isotonic sodium phosphate solution buffered at pH 7.
Doses used: 100 mg.
An injection morning and evening.
Indications: - Ruptures or threats of vascular ruptures.
- Purpura of various origins.
- Intra-ocular haemorrhages.