EP0000679A1 - Nouveau procédé de préparation de la glafénine - Google Patents
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- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
Definitions
- the present invention carried out at the Pierre FABRE Research Center relates to a new process for the preparation of the ⁇ -monoglyceride of 4 (2'-carboxyphenylamino) -7-chloro-quinoline of formula:
- This chemical compound is known for its analgesic properties; it is used as an active ingredient in many pharmaceutical specialties. This molecule will be mentioned below by its international common name glafenine.
- Glafenine (I) is prepared by condensation in hydrochloric medium of 4,7-dichloro-quinoline (II) with methyl anthranilate (III), this intermediate methyl ester is then transesterified by glycerol acetonide (V) and finally acid hydrolysis of compound (VI) leads to glafenine (I) according to the reaction scheme:
- the present invention relates to a very simple process which makes it possible to prepare glafenine under very economical conditions.
- glafenine is prepared by condensation of the glyceryl anthranilate of formula: on 4,7-dichloro-quinoline:
- This condensation is preferably carried out in a hydrochloric medium.
- the glafenine obtained is separated from the reaction medium by known methods, it can in particular be precipitated by neutralization of the reaction medium.
- the crude glafenine obtained can be purified for example by recrystallization from a solvent or mixture of organic solvent such as the chloroform-ethanol mixture.
- the glyceryl anthranilate is preferably prepared by condensation of glycerol on isatoic anhydride in basic medium as a condensing agent.
- This process is preferably carried out using an excess of glycerol as solvent, so the glyceryl anthranilate is obtained in solution in glycerol and this solution can be used in the process according to the present invention without having to isolate the anthranilate, which further improves the overall yield of the process.
- This process for the preparation of glafenine has the advantage of using only products widely available commercially and inexpensively.
- isatoic anhydride which is experiencing industrial development as a synthesis intermediary in the dye industry can, thanks to new synthesis processes, be obtained at prices much lower than the prices of anthranilic acid which constitutes the basic product in known syntheses of glafenine.
- this synthetic method makes it possible to significantly increase the yields of glafenine compared to known methods, in particular by limiting the number of reaction steps.
- reaction medium is then cooled to 20 ° C. and transferred to a 200 l tank in which it is treated slowly with 60 l of an aqueous sodium hydroxide solution N, then the neutralization is completed by adding sodium bicarbonate.
- the precipitate is separated as previously by wringing; the crude glafenine thus obtained has, after drying, a melting point of 163 ° C.
- glafenine is obtained with a yield varying according to the case from 65 to 75% compared to 4,7-dichloro-quinoline with an instant melting point at the Kofler block of 169-170 ° C.
- the residual chloroform content is less than 1,000 ppm.
- the present invention also relates, as a medicament, to glafenin obtained by implementing the method according to the present invention.
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Abstract
La présente invention concerne la préparation de glafénine. Il s'agit d'un procédé de préparation de l'α-monoglycéride de 4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-quinoléine, caractérisé en ce que l'on condense l'anthranilate de glycéryle avec la 4,7-dichloro- quinoléine et en ce que l'on récupère le produit désiré. Le produit obtenu est un agent antalgique connu.
Description
- La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE concerne un nouveau procédé de préparation de l'a-monoglycéride de la 4(2'-carboxy- phénylamino)-7-chloro-quinoléine de formule :
- Ce composé chimique est connu pour ses propriétés antalgiques ; il est utilisé comme principe actif dans de nombreuses spécialités pharmaceutiques. Cette molécule sera mentionnée, ci-après, par sa dénomination commune internationale glafénine.
- Les procédés de synthèse de la technique antérieure sont au nombre de trois :
- 1) La méthode de A. ALLAIS et G. ROUSSEAU (ROUSSEL
- UCLAF) décrite dans le brevet belge No. 636.381.
- La glafénine (I) est préparée par condensation en milieu chlorhydrique de la dichloro-4,7-quinoléine (II) avec l'anthranilate de méthyle (III), cet ester méthylique intermédiaire est ensuite transestérifié par l'acétonide de glycéryde (V) et enfin l'hydrolyse acide du composé (VI) conduit à la glafénine (I) selon le schéma réactionnel :
- Procédé dans lequel on estérifie le chlorure de l'acide o-nitrobenzoïque par l'acétonide de glycéryle ; le produit obtenu étant, après réduction du groupe nitro, condensé avec la 4,7-dichloro-quinoléine ; on obtient ainsi un composé qui, par hydrolyse acide, . fournit la glafénine selon le schéma :
- On condense l'ortho-chloro-benzoate de glycéryle sur la 4-amino-7-chloro-quinoléine :
- Ces procédés présentent tous de nombreux inconvénients car, soit ils utilisent des produits de départ coûteux car délicats à synthétiser, soit ils multiplient les étapes réactionnelles et, par là, augmentent le coût du procédé tout en diminuant*le rendement.
- La présente invention concerne un procédé très simple qui permet de préparer la glafénine dans des conditions très économiques. Pour cela, on prépare la glafénine par condensation de l'anthranilate de glycéryle de formule :
- Cette condensation est conduite de préférence en milieu chlorhydrique.
- On opère de préférence à une température comprise entre 60 et 90°C et en général à 80°C pendant un temps de l'ordre de 30 minutes à une heure.
- La glafénine obtenue est séparée du milieu réactionnel par des procédés connus, on peut en particulier la précipiter par neutralisation du milieu réactionnel.
- La glafénine brute obtenue peut être purifiée par exemple par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvant organique tel que le mélange chloroforme-éthanol.
- L'anthranilate de glycéryle est de préférence préparé par condensation du glycérol sur l'anhydride isatoique en milieu basique comme agent de condensation.
- c Ce procédé est décrit dans le brevet français déposé le 26 juillet 1977 au nom de la Demanderesse et ayant pour titre "Nouvel intermédiaire de synthèse : l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation".
- Ce procédé est conduit de préférence en utilisant un excès de glycérol comme solvant, on obtient donc l'anthranilate de glycéryle en solution dans le glycérol et cette solution peut être utilisée dans le procédé selon la présente invention sans avoir à isoler l'anthranilate, ce qui améliore encore le rendement global du procédé.
- Ce procédé de préparation de la glafénine présente l'avantage de n'utiliser que des produits largement accessibles dans le commerce et peu coùteux.
- Ainsi, l'anhydride isatoique qui connaît un développement industriel en tant qu'intermédiaire de synthèse dans l'industrie des colorants peut, grâce à de nouveaux procédés de synthèse, être obtenu à des prix très inférieurs aux prix de l'acide anthranilique qui constitue le produit de base dans les synthèses connues de la glafénine.
- En outre, ce procédé de synthèse permet d'accroître notablement les rendements en glafénine par rapport aux procédés connus, notamment en limitant le nombre des étapes de réaction.
- L'exemple suivant est destiné à illustrer le mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention.
- Dans un réacteur de 100 1 on introduit 29,3 kg de glycérol (321 moles) et on ajoute 157 g de soude en pastilles (3,9 moles) puis 5,1 kg d'anhydride isatol- que (31 moles).
- On chauffe lentement, le gaz carbonique formé est aspiré par l'intermédiaire d'une pompe dont le débit est de 10 m3/heure ; la température est maintenue environ 1 heure entre 60 et 90°C.
- A ce stade on obtient une solution d'anthra- nilate d'a-glycéryle dans le glycérol.
- A cette solution on ajoute 66,35 1 d'acide chlorhydrique 0,5 N et 5,2 kg de 4,7-dichloro-quinolêi- ne recristallisée, la température est ramenée aux environs de 80°C pendant 40 minutes environ.
- Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 20°C et transvasé dans une cuve de 200 1 dans laquelle il est traité lentement par 60 1 d'une solution aqueuse de soude N puis la neutralisation est terminée par addition de bicarbonate de soude.
- La glafénine précipite lentement, le mélange réactionnel est envoyé par l'intermédiaire d'une pompe DELASCO dans une essoreuse. Le solide ainsi récupéré est remis en suspension dans 100 1 d'eau.
- La purification est effectuée par retour à une solution de chlorhydrate de glafénine et reprécipitation de la gléfénine base en opérant de la façon suivante :
- à la suspension aqueuse on rajoute 2830 cm3 d'HCl de densité 1,18, le chlorhydrate formé se dissout, on filtre sur filtre monodisque, on rajoute de la soude N, puis on termine la neutralisation par une solution de bicarbonate de soude.
- Le précipité est séparé comme précédemment par essorage ; la glafénine brute ainsi obtenue a, après séchage, un point de fusion de 163°C.
- Une recristallisation dans 100 1 de chloroforme et 4 1 d'éthanol à 95° permet une purification complémentaire.
- Après séchage à l'étuve sous vide la glafénine est obtenue avec un rendement variant selon les cas de 65 à 75 % par rapport à la 4,7-dichloro-quinoléine avec un point de fusion instantané au bloc Kofler de 169-170°C.
- Caractéristiques de la glafénine ainsi obtenue :
- Formule brute : C19H17Cl N2O4.
- Masse moléculaire : 372,8.
- L'analyse élémentaire est en accord avec les normes traditionnellement exigées.
- La teneur résiduelle en chloroforme est inférieure à 1.000 ppm.
- Chromatographie en couche mince :
- - support : silice Merck F 254
- - révélateur : lampe à ultra-violets ou vapeurs d'iode
- - solvant :
- a) acétate d'éthyle, Rf ≃ 0,4
- b) butanol-acide acétique-eau, 6/2/2/, Rf = 0,66.
- Spectrographie infra-rouge :
- Appareil Perkin Elmer modèle 177. Pastilles KBr.
- Bandes d'absorption caractéristiques :
- νC=O (ester) à 1680 cm-1
- νC=C (aromatiques) 1580 et 1620 cm-1
- v OH et νNH bande large entre 3100 et 3500 cm-1.
- Ce spectre est superposable à celui d'un authentique chimique obtenu différemment.
- La présente invention concerne également, à titre de médicament, la glafénine obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention.
Claims (8)
1. Procédé de préparation de l'a-monoglycéride de 4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-quinoléine en une seule étape à partir de la 4,7-dichloro quinoléine, caractérisé en ce que l'on condense directement l'anthra- nilate de glycéryle avec la 4,7-dichloro-quinoléine et en ce que l'on récupère le produit désiré.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère la condensation en milieu chlorhydrique.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on récupère le produit désiré en précipitant l'a-monoglycéride de 4(2'-carboxy- phénylamino)-7-chloro-quinoléine par neutralisation du milieu réactionnel.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'anthranilate de glycéryle utilisé est en solution dans le glycérol.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'anthranilate de glycéryle utilisé est obtenu par condensation de l'anhydride isatoique sur le glycérol en milieu basique.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le glycérol est condensé sur l'anhydride isatoique dans un excès de glycérol et que la solution réactionnelle obtenue est utilisée directement pour la condensation avec la 4,7-dichloro-quinoléine.
7. A titre de produit industriel nouveau, le composé obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 à 6.
8. A titre de médicament, le composé selon la revendication 7.
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Non-Patent Citations (1)
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| CHIMIE THERAPEUTIQUE, 1, 65-70 (1966) * |
Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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