EP0000679B1 - Nouveau procédé de préparation de la glafénine - Google Patents
Nouveau procédé de préparation de la glafénine Download PDFInfo
- Publication number
- EP0000679B1 EP0000679B1 EP78400060A EP78400060A EP0000679B1 EP 0000679 B1 EP0000679 B1 EP 0000679B1 EP 78400060 A EP78400060 A EP 78400060A EP 78400060 A EP78400060 A EP 78400060A EP 0000679 B1 EP0000679 B1 EP 0000679B1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- glafenine
- glycerol
- quinoline
- anthranilate
- glyceryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 19
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 title description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloroquinoline Chemical compound ClC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 HXEWMTXDBOQQKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VHWSRELATOUTAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-aminobenzoate Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)OCC(O)CO VHWSRELATOUTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical compound NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- WVTMZTPCIVQJGS-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-chloroquinolin-2-yl)amino]benzoic acid Chemical compound C(=O)(O)C1=C(C=CC=C1)NC1=NC2=CC(=CC=C2C=C1)Cl WVTMZTPCIVQJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N methyl anthranilate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1N VAMXMNNIEUEQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 0 *c1cc2nccc(Cl)c2cc1 Chemical compound *c1cc2nccc(Cl)c2cc1 0.000 description 1
- VRJKNLYNNGCTPS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-chlorobenzoate Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1Cl VRJKNLYNNGCTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRZSRWMMUGOBP-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-7-chloroquinoline Chemical compound ClC1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 NDRZSRWMMUGOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WCDGNZGMCOMSIK-UHFFFAOYSA-N C(C(O)CO)CC([CH2-])=O Chemical compound C(C(O)CO)CC([CH2-])=O WCDGNZGMCOMSIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COYZKKICEBRUSU-UHFFFAOYSA-N [O-][NH+]1O[NH+]([O-])Sc2ccccc12 Chemical compound [O-][NH+]1O[NH+]([O-])Sc2ccccc12 COYZKKICEBRUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102398 methyl anthranilate Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
Description
- La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE concerne un nouveau procédé de préparation de l'a-monoglycéride de la 4(2' - carboxyphénylamino) - 7 - chloro - quinoléine de formule:
-
- Ce composé chimique est connu pour ses propriétés antalgiques; il est utilisé comme principe actif dans de nombreuses spécialités pharmaceutiques. Cette molécule sera mentionnée, ci-après, par sa dénomination commune internationale : glafénine.
- Les procédés de synthèse de la technique antérieure sont au nombre de trois:
- La glafénine (I) est préparée par condensation en milieu chlorhydrique de la dichloro - 4,7 - quinoléine (II) avec l'anthranilate de méthyle (III), cet ester méthylique intermédiaire est ensuite transestérifié par l'acétonide de glycéryde (V) et enfin l'hydrolyse acide du composé (VI) conduit à la glafénine (I) selon le schéma réactionnel:
- Procédé dans lequel on estérifie le chlorure de l'acide o-nitrobenzoïque par l'acétonide de glycéryle; le produit obtenu étant, après réduction du groupe nitro, condensé avec la 4,7 - dichloro - quinoléine; on obtient ainsi un composé qui, par hydrolyse acide, fournit la glafénine selon le schéma:
- On condense l'ortho - chloro - benzoate de glycéryle sur la 4 - amino - 7 - chloro - quinoléine:
- Ces procédés présentent tous de nombreux inconvénients car, soit ils utilisent des produits de départ coûteux car délicats à synthétiser, soit ils multiplient les étapes réactionnelles et, par là, augmentent le coût du procédé tout en diminuant le rendement.
- La présente invention concerne un procédé très simple qui permet de préparer la glafénine dans des conditions très économiques. Pour cela, on prépare la glafénine par condensation de l'anthranilate de glycéryle de formule:
- Cette condensation est conduite de préférence en milieu chlorhydrique.
- On opère de préférence à une température comprise entre 60 et 90°C et en général à 80°C pendant un temps de l'ordre de 30 minutes à une heure.
- La glafénine obtenue est séparée du milieu réactionnel par des procédés connus, on peut en particulier la précipiter par neutralisation du milieu réactionnel.
- La glafénine brute obtenue peut être purifiée par exemple par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvant organique tel que le mélange chloroforme-éthanol.
- L'anthranilate de glycéryle est lui-même préparé selon l'invention par condensation du glycérol sur l'anhydride isatoïque en milieu basique comme agent de condensation.
- Ce procédé est décrit dans le brevet français déposé le 26 juillet 1977 au nom de la Demanderesse et ayant pour titre "Nouvel intermédiaire de synthèse: l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation".
- Ce procédé est conduit de préférence en utilisant un excès de glycérol comme solvant, on obtient donc l'anthranilate de glycéryle en solution dans le glycérol et cette solution peut être utilisée dans le procédé selon la présente invention sans avoir à isoler l'anthranilate, ce qui améliore encore le rendement global du procédé.
- Ce procédé de préparation de la glafénine présente l'avantage de n'utiliser que des produits largement accessibles dans le commerce et peu coûteux.
- Ainsi, l'anhydride isatoïque qui connaît un développement industriel en tant qu'intermédiaire de synthèse dans l'industrie des colorants peut, grâce à des nouveaux procédés de synthese, être obtenu à des prix très inférieurs aux prix de l'acide anthranilique qui constitue le produit de base dans les synthèses connues de la glafénine.
- En outre, ce procédé de synthèse permet d'accroître notablement les rendements en glafénine par rapport aux procédés connus, notamment en limitant le nombre des étapes de réaction.
- L'exemple suivant est destiné à illustrer le mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention.
- Dans un réacteur de 100 I on introduit 29,3 kg de glycérol (321 moles) et on ajoute 157 g de soude en pastilles (3,9 moles) puis 5,1 kg d'anhydride isatoïque (31 moles).
- On chauffe lentement, le gaz carbonique formé est aspiré par l'intermédiaire d'une pompe dont le débit est de 10 m3/heure; la température est maintenue environ 1 heure entre 60 et 90°C.
- A ce stade on obtient une solution d'anthranilate d'a-glycéryle dans le glycérol.
- A cette solution on ajoute 66,35 1 d'acide chlorhydrique 0,5 N et 5,2 kg de 4,7 - dichloro - quinoléine recristallisée, la température est ramenée aux environs de 80°C pendant 40 minutes environ.
- Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à 20°C et transvasé dans une cuve de 200 I dans laquelle il est traité lentement par 60 1 d'une solution aqueuse de soude N puis la neutralisation est terminée par addition de bicarbonate de soude.
- La glafénine précipite lentement, le mélange réactionnel est envoyé par l'intermédiaire d'une pompe DELASCO dans une essoreuse. Le solide ainsi récupéré est remis en suspension dans 100 I d'eau.
- La purification est effectuée par retour à une solution de chlorhydrate de glafénine et reprécipitation de la gléfénine base en opérant de la façon suivante: à la suspension aqueuse on rajoute 2830 cm3 d'HCI de densité 1,18, le chlorhydrate formé se dissout, on filtre sur filtre monodisque, on rajoute de la soude N, puis on termine la neutralisation par une solution de bicarbonate de soude.
- Le précipité est séparé comme précédemment par essorage; la glafénine brute ainsi obtenue a, après séchage, un point de fusion de 163°C.
- Une recristallisation dans 100 I de chloroforme et 4 I d'éthanol à 95° permet une purification complémentaire.
- Après séchage à l'étuve sous vide la glafénine est obtenue avec un rendement variant selon les cas de 65 à 75% par rapport à la 4,7 - dichloro - quinoléine avec un point de fusion instantané au bloc Kofler de 169-170°C.
- Caractéristiques de la glafénine ainsi obtenue:
- Formule brute: C19H17CI N204.
- Masse moléculaire: 372,8.
- L'analyse élémentaire est en accord avec les normes traditionnellement exigées.
- La teneur résiduelle en chloroforme est inférieure à 1.000 ppm.
- Chromatographie en couche mince:
- -support: silice Merck F 254
- -révélateur: lampe à ultra-violets ou vapeurs d'iode
- -solvant:
- a) acétate d'éthyle, Rf - 0,4
- b) butanol-acide acétique-eau, 6/2/2/. Rf = 0,66.
- Spectrographie infra-rouge:
- Appareil Perkin Elmer modèle 177.
- Pastilles KBr.
- Bandes d'absorption caractéristiques:
- vc=o (ester) à 1680 cm-1
- vc=c (aromatiques) 1580 et 1620 cm-1
- voH et vNH bande large entre 3100 et 3500 cm-1.
- Ce spectre est superposable à celui d'un authentique chimique obtenu différemment.
- La présente invention concerne également, à titre de médicament, la glafénine obtenue par la mise en oeuvre du procédé selon la présente invention.
Claims (4)
1. Procédé de préparation de l'α-monoglycéride de 4(2' - carboxyphénylamino) - 7 - chloro - quinoléine, caractérisé en ce que:
1. on condense le glycérol sur l'anhydride isatdique en milieu basique pour obtenir l'anthranilate de glycéryle, et
2. on condense l'anthranilate de glycéryle avec la 4,7 - dichloro - quinoléine et on récupère le produit désiré.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le glycérol est condensé sur l'anhydride isatoîque dans un excès de glycérol et que la solution réactionnelle obtenue est utilisée directement pour la condensation avec la 4,7 - dichloro - quinoléine.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on opère la deuxième condensation en milieu chlorhydrique.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on récupère le produit désiré en précipitant l'α - monoglycéride de 4(2' - carboxyphénylamino) - 7 - chloro - quinoléine par neutralisation du milieu réactionnel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7722900A FR2398733A1 (fr) | 1977-07-26 | 1977-07-26 | Nouveau procede de preparation de la glafenine |
| FR7722900 | 1977-07-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP0000679A1 EP0000679A1 (fr) | 1979-02-07 |
| EP0000679B1 true EP0000679B1 (fr) | 1981-06-24 |
Family
ID=9193813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP78400060A Expired EP0000679B1 (fr) | 1977-07-26 | 1978-07-18 | Nouveau procédé de préparation de la glafénine |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0000679B1 (fr) |
| JP (1) | JPS5424881A (fr) |
| CA (1) | CA1107737A (fr) |
| DE (1) | DE2860803D1 (fr) |
| ES (1) | ES472072A1 (fr) |
| FR (1) | FR2398733A1 (fr) |
| IT (1) | IT1156878B (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549830B1 (fr) * | 1983-07-25 | 1987-04-30 | Corbiere Jerome | Nouveau procede d'obtention de quinoleines substituees |
-
1977
- 1977-07-26 FR FR7722900A patent/FR2398733A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-07-18 EP EP78400060A patent/EP0000679B1/fr not_active Expired
- 1978-07-18 DE DE7878400060T patent/DE2860803D1/de not_active Expired
- 1978-07-20 CA CA307,785A patent/CA1107737A/fr not_active Expired
- 1978-07-24 JP JP9031478A patent/JPS5424881A/ja active Pending
- 1978-07-24 IT IT50438/78A patent/IT1156878B/it active
- 1978-07-26 ES ES472072A patent/ES472072A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5424881A (en) | 1979-02-24 |
| FR2398733A1 (fr) | 1979-02-23 |
| DE2860803D1 (en) | 1981-10-01 |
| IT1156878B (it) | 1987-02-04 |
| CA1107737A (fr) | 1981-08-25 |
| IT7850438A0 (it) | 1978-07-24 |
| FR2398733B1 (fr) | 1980-02-29 |
| EP0000679A1 (fr) | 1979-02-07 |
| ES472072A1 (es) | 1979-03-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2997979B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸の製造方法 | |
| FR2515184A1 (fr) | Syntheses de derives de la codeine et autres 3-o-alkylmorphines et composes intermediaires utilises | |
| CH621108A5 (fr) | ||
| JPH0753462A (ja) | ジアセラインの製造プロセス | |
| EP0000679B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de la glafénine | |
| EP0754173A1 (fr) | Procede de purification de la diacetylrheine | |
| BE881862A (fr) | Composes antibacteriens et inhibiteurs de beta-lactamase, procede pour les preparer et leur usage comme medicaments | |
| US4970336A (en) | Method of purifying α-substituted acetic acids | |
| EP0000678B1 (fr) | Nouvel intermédiaire de synthèse: l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation | |
| BE828003A (fr) | Nouveaux derives d'acides amidocarboxyliques aromatiques | |
| JPH02243663A (ja) | 光学活性アミノ酸の合成方法 | |
| WO2003104194A1 (fr) | Procede de preparation de 1,3,5-triaminobenzene et son hydrolyse en phloroglucinol de haute purete | |
| JPH04360879A (ja) | 芳香族トリアゾール類の精製方法 | |
| FR2547814A1 (fr) | Derives de l'acide bicyclo (3.2.1.) octane carboxylique, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| EP0124407B1 (fr) | Procédé de préparation d'acides alkanoiques | |
| EP0005653B1 (fr) | Procédé de préparation de dihydroxy-24,25-cholestérol à partir du desmostérol | |
| FR2468605A1 (fr) | Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique | |
| CA1129886A (fr) | Procede de preparation de n-alcoylamino benzophenones | |
| CH638210A5 (fr) | Ester derive de l'acide quinolopyranne-4-one-2-carboxylique, procede de sa preparation et utilisation de cet ester comme compose actif dans un medicament antiallergique pour le traitement de l'asthme. | |
| FR2472571A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives d'esters halogeno-vincaminiques et halogeno-apovincaminiques | |
| FR2830251A1 (fr) | Procede de synthese de l'acide chicorique | |
| FR2482966A1 (fr) | 1, 2, 3, 4, 4a, 9b, -hexahydro 4-amino dibenzofurannes, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| BE862384A (fr) | Derives de la pyrimidoquinoxaline, procede pour leur preparation et medicament en contenant pour le traitement de l'asthme | |
| JPS6213936B2 (fr) | ||
| BE636675A (fr) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| AK | Designated contracting states |
Designated state(s): BE CH DE GB LU NL SE |
|
| 17P | Request for examination filed | ||
| GRAA | (expected) grant |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210 |
|
| AK | Designated contracting states |
Designated state(s): BE CH DE GB LU NL SE |
|
| REF | Corresponds to: |
Ref document number: 2860803 Country of ref document: DE Date of ref document: 19811001 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: CH Payment date: 19910708 Year of fee payment: 14 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: GB Payment date: 19910712 Year of fee payment: 14 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LU Payment date: 19910717 Year of fee payment: 14 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DE Payment date: 19910722 Year of fee payment: 14 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SE Payment date: 19910723 Year of fee payment: 14 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NL Payment date: 19910731 Year of fee payment: 14 |
|
| PGFP | Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: BE Payment date: 19910809 Year of fee payment: 14 |
|
| EPTA | Lu: last paid annual fee | ||
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: LU Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES Effective date: 19920718 Ref country code: GB Effective date: 19920718 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: SE Effective date: 19920719 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: CH Effective date: 19920731 Ref country code: BE Effective date: 19920731 |
|
| BERE | Be: lapsed |
Owner name: PIERRE FABRE S.A. Effective date: 19920731 |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: NL Effective date: 19930201 |
|
| NLV4 | Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee | ||
| GBPC | Gb: european patent ceased through non-payment of renewal fee |
Effective date: 19920718 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: CH Ref legal event code: PL |
|
| PG25 | Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo] |
Ref country code: DE Effective date: 19930401 |
|
| EUG | Se: european patent has lapsed |
Ref document number: 78400060.6 Effective date: 19930204 |
|
| PLBE | No opposition filed within time limit |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261 |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT |