CA1107737A - Procede de preparation de la glafenine - Google Patents
Procede de preparation de la glafenineInfo
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- CA1107737A CA1107737A CA307,785A CA307785A CA1107737A CA 1107737 A CA1107737 A CA 1107737A CA 307785 A CA307785 A CA 307785A CA 1107737 A CA1107737 A CA 1107737A
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- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
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- C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
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Abstract
Nouveau procédé de préparation de la glafénine. Invention de : CASADIO Sylvano, COUSSE Henri, HASCOET Pierre, MOUZIN Gilbert. PIERRE FABRE S.A. La présente invention concerne la préparation de glafénine. Il s'agit d'un procédé de préparation de 1'.alpha.-monoglycéride de 4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-quinoléine , caractérisé en ce que l'on condense l' anthranilate de glycéryle avec la 4,7- dichloro-qui-noléine et en ce que l'on récupère le produit désiré. Le produit obtenu est un agent antalgique connu.
Description
11~7737 - Nouveau procédé de préparation de la glafénine.
La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE concerne un nouveau procéde de préparation de l'~~monoglycéride de la 4(2'-carboxy-phénylamino)-7-chloro-quinoléine de formule :
NH ~
1 ~ (I) 6 ~ C02-cH2-CHOH-CH20H
Cl ~\~
Ce composé chimique est connu pour ses proprie-tés antalgiques ; il est utilisé comme principe actif dans de nombreuses spécialités pharmaceutiques. Cette molécule sera mentionnée, ci-après, par sa dénomina-tion commune internationale : glafénine.
Les procédés de synthèse de la technique anté-rieure sont au nombre de trois :
1) La méthode de A. ALLAIS et G. ROUSSEAU (ROUSSEL
. . ~
UCLAF) décrite dans le brevet belge No. 636.381.
La glafénine (I) est préparée par condensation en milieu chlorhydrique de la dichloro-4,7-quinoléine (II) avec l'anthranilate de méthyle (III), cet ester méthylique intermédiaire est ensuite transestérifié par l'acétonide de glycéryde (V) et enfin l'hydrolyse acide .~, .
.: ' ,.: . . . . , ` , : :
- ,.: . .- : : . ' .
. . . .
~@t7737 du composé (VI) conduit à la glafénine (I) selon le schéma réactionnel :
Cl NH
C~ ~ C~ C2CH3 C02C~3 (II) (III) (IV) NH ~ H- O- CH2- CIH Cl 2 ~ + O O
CI ~ 2C 3 C X CH3 (IV) (V) ~ NH ~
~~ .
~ ~ C2-CH2 CH . CH2 _ GLAFENINE
Cl I J
\~
/\ .
(VI) CH3 C1~3 - : , . .-.. .,: . .. . ~ .
.~
' ' ~ ~77;~7
La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE concerne un nouveau procéde de préparation de l'~~monoglycéride de la 4(2'-carboxy-phénylamino)-7-chloro-quinoléine de formule :
NH ~
1 ~ (I) 6 ~ C02-cH2-CHOH-CH20H
Cl ~\~
Ce composé chimique est connu pour ses proprie-tés antalgiques ; il est utilisé comme principe actif dans de nombreuses spécialités pharmaceutiques. Cette molécule sera mentionnée, ci-après, par sa dénomina-tion commune internationale : glafénine.
Les procédés de synthèse de la technique anté-rieure sont au nombre de trois :
1) La méthode de A. ALLAIS et G. ROUSSEAU (ROUSSEL
. . ~
UCLAF) décrite dans le brevet belge No. 636.381.
La glafénine (I) est préparée par condensation en milieu chlorhydrique de la dichloro-4,7-quinoléine (II) avec l'anthranilate de méthyle (III), cet ester méthylique intermédiaire est ensuite transestérifié par l'acétonide de glycéryde (V) et enfin l'hydrolyse acide .~, .
.: ' ,.: . . . . , ` , : :
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. . . .
~@t7737 du composé (VI) conduit à la glafénine (I) selon le schéma réactionnel :
Cl NH
C~ ~ C~ C2CH3 C02C~3 (II) (III) (IV) NH ~ H- O- CH2- CIH Cl 2 ~ + O O
CI ~ 2C 3 C X CH3 (IV) (V) ~ NH ~
~~ .
~ ~ C2-CH2 CH . CH2 _ GLAFENINE
Cl I J
\~
/\ .
(VI) CH3 C1~3 - : , . .-.. .,: . .. . ~ .
.~
' ' ~ ~77;~7
2) Le procédé décrit dans le b evet fran~ais numéro 1.421.229 Procédé dans lequel on estérifie le chlorure de l'acide o-nitrobenzolque par l'acétonide de glycéryle ;
le produit obtenu étant, apres réduction du groupe nitro, condensé avec la 4,7-dichloro-quinoléine ; on obtient ainsi un composé qui, par hydrolyse acide, fournit la glafénine selon le schéma :
: ' ~ ' ' -'' ~
.
. . . .
.: ' ¢I7737 ~ COO~I ~C-CI
X C02-CH2_ fH f 2 ~ co2-C32- C~ 2 XO
Nll ~) _ 02-C32 ~ C 2 GLAFENlnl3 O~ O
le produit obtenu étant, apres réduction du groupe nitro, condensé avec la 4,7-dichloro-quinoléine ; on obtient ainsi un composé qui, par hydrolyse acide, fournit la glafénine selon le schéma :
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.
. . . .
.: ' ¢I7737 ~ COO~I ~C-CI
X C02-CH2_ fH f 2 ~ co2-C32- C~ 2 XO
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3 5 CH3 CH3 .... .
. , . . ~
77;~7 3) La methode de MILDNER PAVAO et MIH LIC MLADEN
decrite dans le brevet allemand No.2.251.646.
On condense l'ortho-chloro-benzoate de glycéry-le sur la 4-amino-7-chloro-quinoleine :
Cl ~ 2 2 I Cl~2 OH OH
NH ~
~ ~ ~2~C~2-C~o~l Ces procedes présentent tous de nombreux incon-venients car, soit ils utilisent des produits de depart coûteux car délicats à synthétiser, soit ils multi-plient les etapes reactionnelles et, par là, augmentent 25- le coût du procede tout en diminuant le rendement.
La presente invention concerne un procedé très simple qui permet de preparer la glafenine dans des conditions tres economiques. Pour cela, on prépare la glafénine par condensation de l'anthranilate de glyce-ryle de formule :
! ~/--C02-CH2-CH-CH20H
OH
.
.
. ' ' . , ' ' . . .
~7737 sur la 4,7-dichloro-quinoléine:
~ .
C ~ ~ \ N~
Cette condensation est conduite de préference en milieu chlorhydrique.
On opère de prefe'rence à une ternpérature comprise entre 60 et 90C et en général à 80C pendant un temps de l'ordre de 30 minutes à une heure.
La glafénine obtenue est séparée du milieu - --reactionnel par des procédés connus, on peut en particulier la précipiter par neutralisation du milieu réactionnel.
La glafénine brute obtenue peut ~tre purifiee par exemple par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvant organique tel que le melange chloroforme-ethanol.
L'anthranilate de glycéryle est de preference préparé par condensation du glycerol sur l'anhydride isatoique en milieu basique comme agent de condensation.
..
~NE~C ~ ~\~;N ' ' 1 + ~0--CH2--CR--CE~2 o C02-CH2--CH--CH20H ,, OH
Ce procédé est decrit dans le brevet fran~ais No. 77 22899 au nom de la Demande- resse et ayant pour titre "Nouvel intermédiaire de ~ ~7737 synthèse : l'anthranilate de glycér~le et son procédé
de préparation".
Ce procédé est conduit de préférence en utili-sant un excès de glycérol comme solvant, on obtient donc l'anthranilate de glycéryle en solution dans le glycérol et cette solution peut être utilisée dans le procédé selon la présente invention sans avoir à isoler l'anthranilate, ce qui améliore encore le rendement global du procédé.
Ce procédé de préparation de la glafénine pré-sente l'avantage de n'utiliser que des produits large~
ment accessibles dans le commerce et peu coûteux.
Ainsi, l'anhydride isatoïque qui connait un développement industriel en tant qu'intermédiaire de synthèse dans l'industrie des colorants peut, grâce à
de nouveaux procédés de synthèse, être obtenu à des prix très inférieurs aux prix de l'acide anthranilique qui constitue le produit de base dans les synthèses connues de la g]afénine.
En outre, ce procédé de synthèse permet d'accroître notablement les rendements en glafenine par rapport aux procédés connus, notamment en limi-tant le nombre des étapes de réaction.
L'exemple suivant est destiné à illustrer le mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention.
EXEMPLE
Préparation de l'~-monoglycéride de la_4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-~uinoléine (glafenine).
Dans un réacteur de 100 1 on introduit 29,3 kg de glycérol (321 moles) et on ajoute 157 g de soude en pastilles (3,9 moles) puis 5,1 kg d'anhydride isatol-que (31 moles).
On chauffe lentement, le gaz carbonique formé
.. , ~ . ~. . ...................... ..
- ' ~ ' '' ' ' ~
.
8 ~7737 est aspire par l'intermédiaire d'une pompe dont le dé-bit est de 10 m Jheure ; la température est maintenue environ 1 heure entre 60 et 90C.
A ce stade on obtient une solution d'anthra-- 5 nilate d'~-glycéryle dans le glycérol.
A cette solution on ajoute 66,35 1 d'acide chlorhydrique 0,5 N et 5l2 kg de 4,7-dichloro-quinoléi-ne recristallisée, la température est ramenée aux envi-rons de 80C pendant 40 minutes environ.
Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à
20C et transvasé dans une cuve de 200 1 dans laquelle il est traité lentement par 60 1 d'une solution aqueuse de soude N puis la neutralisa~ion est terminée par addition de bicarbonate de soude.
La glafenine précipite lentement, le mélange réactionnel est envoye par l'intermédiaire d'une pompe DELASC0 dans une essoreuse. Le solide ainsi récupéré
est remis en suspension dans 100 1 d'eau.
La purification est effectuée par retour à une solution de chlorhydrate de glafénine et reprécipitation de la gléfénine base en opérant de la façon suivante :
à la suspension aqueuse on rajoute 2830 cm3 d'HCl de densite 1,18, le chlorhydrate formé se dissout, on fil-tre sur filtre monodisque, on rajoute de la soude N, puis on termine la neutralisation par une solution de bicarbonate de soude.
Le précipite est séparé comme précédemment par essorage ; la glafénine brute ainsi obtenue a, après séchage, un point de fusion de 163C.
Une recristallisation dans 100 1 de chloroforme et 4 1 d'éthanol a 95 permet une purification complé-mentaire.
Après séchage à l'étuve sous vide la glafénine est obtenue avec un rendement variant selon les cas de 65 à 75 % par rapport à la 4,7-dichloro-quinoléine ~$7737 avec un point de fusion instantane au bloc I~ofler de 169-170C.
Caractéristiques de la glafenine ainsi obtenue:
Formule brute: ClgH17Cl N2O4-Masse moléculaire : 372,8.
L'analyse élémentaire est en accord avec les normes traditionnellement exigées.
La teneur résiduelle en chloroforme est inférieure à 1.000 ppm. ~ ~
Chromatographie en couche mince: ~-- support : silice Merck F*254 - révelateur : lampe à ultra-violets ou vapeurs d'iode - solvant :
(a) acetate d'ethyle, Rf - 0,4 ~
(b) butanol-acide acétique-eau, 6/2/2/, ~ - Rf - 0,66.
Spectrographie infra-rouge : -Appareil Perkin Elmer* modèle 177.
Pastilles KBr.
Bandes d'absorption caractéristiques :
(ester) à 1680 cm C = O
v (aromatiques) 1580 et 1620 cm 1 v et v bande large entre 3100 et 3500 cm 1.
OH N}I
Ce spectre est superposable à celui d'un authentique chimique obtenu différemment.
La presente invention concerne également, à
titre de médicament, la glafenine obtenue par la mise en oeuvre du procedé selon la presente invention.
* Marque de Commerce _ g _ ,xi
. , . . ~
77;~7 3) La methode de MILDNER PAVAO et MIH LIC MLADEN
decrite dans le brevet allemand No.2.251.646.
On condense l'ortho-chloro-benzoate de glycéry-le sur la 4-amino-7-chloro-quinoleine :
Cl ~ 2 2 I Cl~2 OH OH
NH ~
~ ~ ~2~C~2-C~o~l Ces procedes présentent tous de nombreux incon-venients car, soit ils utilisent des produits de depart coûteux car délicats à synthétiser, soit ils multi-plient les etapes reactionnelles et, par là, augmentent 25- le coût du procede tout en diminuant le rendement.
La presente invention concerne un procedé très simple qui permet de preparer la glafenine dans des conditions tres economiques. Pour cela, on prépare la glafénine par condensation de l'anthranilate de glyce-ryle de formule :
! ~/--C02-CH2-CH-CH20H
OH
.
.
. ' ' . , ' ' . . .
~7737 sur la 4,7-dichloro-quinoléine:
~ .
C ~ ~ \ N~
Cette condensation est conduite de préference en milieu chlorhydrique.
On opère de prefe'rence à une ternpérature comprise entre 60 et 90C et en général à 80C pendant un temps de l'ordre de 30 minutes à une heure.
La glafénine obtenue est séparée du milieu - --reactionnel par des procédés connus, on peut en particulier la précipiter par neutralisation du milieu réactionnel.
La glafénine brute obtenue peut ~tre purifiee par exemple par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvant organique tel que le melange chloroforme-ethanol.
L'anthranilate de glycéryle est de preference préparé par condensation du glycerol sur l'anhydride isatoique en milieu basique comme agent de condensation.
..
~NE~C ~ ~\~;N ' ' 1 + ~0--CH2--CR--CE~2 o C02-CH2--CH--CH20H ,, OH
Ce procédé est decrit dans le brevet fran~ais No. 77 22899 au nom de la Demande- resse et ayant pour titre "Nouvel intermédiaire de ~ ~7737 synthèse : l'anthranilate de glycér~le et son procédé
de préparation".
Ce procédé est conduit de préférence en utili-sant un excès de glycérol comme solvant, on obtient donc l'anthranilate de glycéryle en solution dans le glycérol et cette solution peut être utilisée dans le procédé selon la présente invention sans avoir à isoler l'anthranilate, ce qui améliore encore le rendement global du procédé.
Ce procédé de préparation de la glafénine pré-sente l'avantage de n'utiliser que des produits large~
ment accessibles dans le commerce et peu coûteux.
Ainsi, l'anhydride isatoïque qui connait un développement industriel en tant qu'intermédiaire de synthèse dans l'industrie des colorants peut, grâce à
de nouveaux procédés de synthèse, être obtenu à des prix très inférieurs aux prix de l'acide anthranilique qui constitue le produit de base dans les synthèses connues de la g]afénine.
En outre, ce procédé de synthèse permet d'accroître notablement les rendements en glafenine par rapport aux procédés connus, notamment en limi-tant le nombre des étapes de réaction.
L'exemple suivant est destiné à illustrer le mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention.
EXEMPLE
Préparation de l'~-monoglycéride de la_4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-~uinoléine (glafenine).
Dans un réacteur de 100 1 on introduit 29,3 kg de glycérol (321 moles) et on ajoute 157 g de soude en pastilles (3,9 moles) puis 5,1 kg d'anhydride isatol-que (31 moles).
On chauffe lentement, le gaz carbonique formé
.. , ~ . ~. . ...................... ..
- ' ~ ' '' ' ' ~
.
8 ~7737 est aspire par l'intermédiaire d'une pompe dont le dé-bit est de 10 m Jheure ; la température est maintenue environ 1 heure entre 60 et 90C.
A ce stade on obtient une solution d'anthra-- 5 nilate d'~-glycéryle dans le glycérol.
A cette solution on ajoute 66,35 1 d'acide chlorhydrique 0,5 N et 5l2 kg de 4,7-dichloro-quinoléi-ne recristallisée, la température est ramenée aux envi-rons de 80C pendant 40 minutes environ.
Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à
20C et transvasé dans une cuve de 200 1 dans laquelle il est traité lentement par 60 1 d'une solution aqueuse de soude N puis la neutralisa~ion est terminée par addition de bicarbonate de soude.
La glafenine précipite lentement, le mélange réactionnel est envoye par l'intermédiaire d'une pompe DELASC0 dans une essoreuse. Le solide ainsi récupéré
est remis en suspension dans 100 1 d'eau.
La purification est effectuée par retour à une solution de chlorhydrate de glafénine et reprécipitation de la gléfénine base en opérant de la façon suivante :
à la suspension aqueuse on rajoute 2830 cm3 d'HCl de densite 1,18, le chlorhydrate formé se dissout, on fil-tre sur filtre monodisque, on rajoute de la soude N, puis on termine la neutralisation par une solution de bicarbonate de soude.
Le précipite est séparé comme précédemment par essorage ; la glafénine brute ainsi obtenue a, après séchage, un point de fusion de 163C.
Une recristallisation dans 100 1 de chloroforme et 4 1 d'éthanol a 95 permet une purification complé-mentaire.
Après séchage à l'étuve sous vide la glafénine est obtenue avec un rendement variant selon les cas de 65 à 75 % par rapport à la 4,7-dichloro-quinoléine ~$7737 avec un point de fusion instantane au bloc I~ofler de 169-170C.
Caractéristiques de la glafenine ainsi obtenue:
Formule brute: ClgH17Cl N2O4-Masse moléculaire : 372,8.
L'analyse élémentaire est en accord avec les normes traditionnellement exigées.
La teneur résiduelle en chloroforme est inférieure à 1.000 ppm. ~ ~
Chromatographie en couche mince: ~-- support : silice Merck F*254 - révelateur : lampe à ultra-violets ou vapeurs d'iode - solvant :
(a) acetate d'ethyle, Rf - 0,4 ~
(b) butanol-acide acétique-eau, 6/2/2/, ~ - Rf - 0,66.
Spectrographie infra-rouge : -Appareil Perkin Elmer* modèle 177.
Pastilles KBr.
Bandes d'absorption caractéristiques :
(ester) à 1680 cm C = O
v (aromatiques) 1580 et 1620 cm 1 v et v bande large entre 3100 et 3500 cm 1.
OH N}I
Ce spectre est superposable à celui d'un authentique chimique obtenu différemment.
La presente invention concerne également, à
titre de médicament, la glafenine obtenue par la mise en oeuvre du procedé selon la presente invention.
* Marque de Commerce _ g _ ,xi
Claims (6)
1. Procédé de préparation de 1'.alpha.-monoglyceride de 4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-quinoléine en une seule étape à partir de la 4,7-dichloro quinoléine, caractérisé en ce que l'on condense directement l'anthranilate de glycéryle avec la 4,7-dichloro-quinoléine et en ce que l'on récupère le produit désiré.
2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère la condensation en milieu chlor-hydrique.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on récupère le produit désiré en préci-pitant 1'.alpha.-monoglycéride de 4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-quinoléine par neutralisation du milieu réactionnel.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'anthranilate de glycéryle utilisé est en solution dans le glycérol.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 caractérisé
en ce que l'anthranilate de glycéryle utilisé est obtenu par condensation de l'anhydride isatoïque sur le glycérol en milieu basique.
en ce que l'anthranilate de glycéryle utilisé est obtenu par condensation de l'anhydride isatoïque sur le glycérol en milieu basique.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le glycérol est condense sur l'anhydride isatoïque dans un excès de glycérol et que la solution réactionnelle obtenue est utilisée directement pour la condensation avec la 4,7-dichlo-ro-quinoléine.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7722900A FR2398733A1 (fr) | 1977-07-26 | 1977-07-26 | Nouveau procede de preparation de la glafenine |
| FR7722900 | 1977-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1107737A true CA1107737A (fr) | 1981-08-25 |
Family
ID=9193813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA307,785A Expired CA1107737A (fr) | 1977-07-26 | 1978-07-20 | Procede de preparation de la glafenine |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0000679B1 (fr) |
| JP (1) | JPS5424881A (fr) |
| CA (1) | CA1107737A (fr) |
| DE (1) | DE2860803D1 (fr) |
| ES (1) | ES472072A1 (fr) |
| FR (1) | FR2398733A1 (fr) |
| IT (1) | IT1156878B (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2549830B1 (fr) * | 1983-07-25 | 1987-04-30 | Corbiere Jerome | Nouveau procede d'obtention de quinoleines substituees |
-
1977
- 1977-07-26 FR FR7722900A patent/FR2398733A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-07-18 DE DE7878400060T patent/DE2860803D1/de not_active Expired
- 1978-07-18 EP EP78400060A patent/EP0000679B1/fr not_active Expired
- 1978-07-20 CA CA307,785A patent/CA1107737A/fr not_active Expired
- 1978-07-24 IT IT50438/78A patent/IT1156878B/it active
- 1978-07-24 JP JP9031478A patent/JPS5424881A/ja active Pending
- 1978-07-26 ES ES472072A patent/ES472072A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0000679B1 (fr) | 1981-06-24 |
| JPS5424881A (en) | 1979-02-24 |
| EP0000679A1 (fr) | 1979-02-07 |
| DE2860803D1 (en) | 1981-10-01 |
| ES472072A1 (es) | 1979-03-16 |
| FR2398733A1 (fr) | 1979-02-23 |
| FR2398733B1 (fr) | 1980-02-29 |
| IT1156878B (it) | 1987-02-04 |
| IT7850438A0 (it) | 1978-07-24 |
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