11~7737 - Nouveau procédé de préparation de la glafénine.
La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre FABRE concerne un nouveau procéde de préparation de l'~~monoglycéride de la 4(2'-carboxy-phénylamino)-7-chloro-quinoléine de formule :
NH ~
1 ~ (I) 6 ~ C02-cH2-CHOH-CH20H
Cl ~\~
Ce composé chimique est connu pour ses proprie-tés antalgiques ; il est utilisé comme principe actif dans de nombreuses spécialités pharmaceutiques. Cette molécule sera mentionnée, ci-après, par sa dénomina-tion commune internationale : glafénine.
Les procédés de synthèse de la technique anté-rieure sont au nombre de trois :
1) La méthode de A. ALLAIS et G. ROUSSEAU (ROUSSEL
. . ~
UCLAF) décrite dans le brevet belge No. 636.381.
La glafénine (I) est préparée par condensation en milieu chlorhydrique de la dichloro-4,7-quinoléine (II) avec l'anthranilate de méthyle (III), cet ester méthylique intermédiaire est ensuite transestérifié par l'acétonide de glycéryde (V) et enfin l'hydrolyse acide .~, .
.: ' ,.: . . . . , ` , : :
- ,.: . .- : : . ' .
. . . .
~@t7737 du composé (VI) conduit à la glafénine (I) selon le schéma réactionnel :
Cl NH
C~ ~ C~ C2CH3 C02C~3 (II) (III) (IV) NH ~ H- O- CH2- CIH Cl 2 ~ + O O
CI ~ 2C 3 C X CH3 (IV) (V) ~ NH ~
~~ .
~ ~ C2-CH2 CH . CH2 _ GLAFENINE
Cl I J
\~
/\ .
(VI) CH3 C1~3 - : , . .-.. .,: . .. . ~ .
.~
' ' ~ ~77;~7 11 ~ 7737 - New process for the preparation of glafenine.
The present invention, carried out at the Center for Research Pierre FABRE concerns a new process of preparation of the ~~ monoglyceride of 4 (2'-carboxy-phenylamino) -7-chloro-quinoline of formula:
NH ~
1 ~ (I) 6 ~ C02-cH2-CHOH-CH20H
Cl ~ \ ~
This chemical compound is known for its properties analgesic tees; it is used as an active ingredient in many pharmaceutical specialties. This molecule will be mentioned, below, by its name-international common tion: glafenin.
Synthesis processes of the prior art are three in number:
1) The method of A. ALLAIS and G. ROUSSEAU (ROUSSEL
. . ~
UCLAF) described in Belgian patent No. 636.381.
Glafenin (I) is prepared by condensation in dichloro-4,7-quinoline in a hydrochloric medium (II) with methyl anthranilate (III), this ester methyl intermediate is then transesterified by glyceride acetonide (V) and finally acid hydrolysis . ~,.
.: ',.:. . . . , `,::
-,.:. .-::. '.
. . . .
~ @ t7737 of compound (VI) leads to glafenin (I) according to the scheme reactionary:
Cl NH
C ~ ~ C ~ C2CH3 C02C ~ 3 (II) (III) (IV) NH ~ H- O- CH2- CIH Cl 2 ~ + OO
CI ~ 2C 3 CX CH3 (IV) (V) ~ NH ~
~~.
~ ~ C2-CH2 CH. CH2 _ GLAFENINE
Cl IJ
\ ~
/ \.
(VI) CH3 C1 ~ 3 -:,. .-...,:. ... ~.
. ~
'' ~ ~ 77; ~ 7
2) Le procédé décrit dans le b evet fran~ais numéro 1.421.229 Procédé dans lequel on estérifie le chlorure de l'acide o-nitrobenzolque par l'acétonide de glycéryle ;
le produit obtenu étant, apres réduction du groupe nitro, condensé avec la 4,7-dichloro-quinoléine ; on obtient ainsi un composé qui, par hydrolyse acide, fournit la glafénine selon le schéma :
: ' ~ ' ' -'' ~
.
. . . .
.: ' ¢I7737 ~ COO~I ~C-CI
X C02-CH2_ fH f 2 ~ co2-C32- C~ 2 XO
Nll ~) _ 02-C32 ~ C 2 GLAFENlnl3 O~ O 2) The process described in the French b evet ~ ais number 1,421,229 Process in which ester chloride is esterified o-nitrobenzolque acid by glyceryl acetonide;
the product obtained being, after reduction of the group nitro, condensed with 4,7-dichloro-quinoline; we thus obtains a compound which, by acid hydrolysis, provides glafenine according to the scheme:
: '~''-'' ~
.
. . . .
.: ' ¢ I7737 ~ COO ~ I ~ C-CI
X C02-CH2_ fH f 2 ~ co2-C32- C ~ 2 XO
Nll ~) _ 02-C32 ~ C 2 GLAFENlnl3 O ~ O
3 5 CH3 CH3 .... .
. , . . ~
77;~7 3) La methode de MILDNER PAVAO et MIH LIC MLADEN
decrite dans le brevet allemand No.2.251.646.
On condense l'ortho-chloro-benzoate de glycéry-le sur la 4-amino-7-chloro-quinoleine :
Cl ~ 2 2 I Cl~2 OH OH
NH ~
~ ~ ~2~C~2-C~o~l Ces procedes présentent tous de nombreux incon-venients car, soit ils utilisent des produits de depart coûteux car délicats à synthétiser, soit ils multi-plient les etapes reactionnelles et, par là, augmentent 25- le coût du procede tout en diminuant le rendement.
La presente invention concerne un procedé très simple qui permet de preparer la glafenine dans des conditions tres economiques. Pour cela, on prépare la glafénine par condensation de l'anthranilate de glyce-ryle de formule :
! ~/--C02-CH2-CH-CH20H
OH
.
.
. ' ' . , ' ' . . .
~7737 sur la 4,7-dichloro-quinoléine:
~ .
C ~ ~ \ N~
Cette condensation est conduite de préference en milieu chlorhydrique.
On opère de prefe'rence à une ternpérature comprise entre 60 et 90C et en général à 80C pendant un temps de l'ordre de 30 minutes à une heure.
La glafénine obtenue est séparée du milieu - --reactionnel par des procédés connus, on peut en particulier la précipiter par neutralisation du milieu réactionnel.
La glafénine brute obtenue peut ~tre purifiee par exemple par recristallisation dans un solvant ou mélange de solvant organique tel que le melange chloroforme-ethanol.
L'anthranilate de glycéryle est de preference préparé par condensation du glycerol sur l'anhydride isatoique en milieu basique comme agent de condensation.
..
~NE~C ~ ~\~;N ' ' 1 + ~0--CH2--CR--CE~2 o C02-CH2--CH--CH20H ,, OH
Ce procédé est decrit dans le brevet fran~ais No. 77 22899 au nom de la Demande- resse et ayant pour titre "Nouvel intermédiaire de ~ ~7737 synthèse : l'anthranilate de glycér~le et son procédé
de préparation".
Ce procédé est conduit de préférence en utili-sant un excès de glycérol comme solvant, on obtient donc l'anthranilate de glycéryle en solution dans le glycérol et cette solution peut être utilisée dans le procédé selon la présente invention sans avoir à isoler l'anthranilate, ce qui améliore encore le rendement global du procédé.
Ce procédé de préparation de la glafénine pré-sente l'avantage de n'utiliser que des produits large~
ment accessibles dans le commerce et peu coûteux.
Ainsi, l'anhydride isatoïque qui connait un développement industriel en tant qu'intermédiaire de synthèse dans l'industrie des colorants peut, grâce à
de nouveaux procédés de synthèse, être obtenu à des prix très inférieurs aux prix de l'acide anthranilique qui constitue le produit de base dans les synthèses connues de la g]afénine.
En outre, ce procédé de synthèse permet d'accroître notablement les rendements en glafenine par rapport aux procédés connus, notamment en limi-tant le nombre des étapes de réaction.
L'exemple suivant est destiné à illustrer le mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon la présente invention.
EXEMPLE
Préparation de l'~-monoglycéride de la_4(2'-carboxyphénylamino)-7-chloro-~uinoléine (glafenine).
Dans un réacteur de 100 1 on introduit 29,3 kg de glycérol (321 moles) et on ajoute 157 g de soude en pastilles (3,9 moles) puis 5,1 kg d'anhydride isatol-que (31 moles).
On chauffe lentement, le gaz carbonique formé
.. , ~ . ~. . ...................... ..
- ' ~ ' '' ' ' ~
.
8 ~7737 est aspire par l'intermédiaire d'une pompe dont le dé-bit est de 10 m Jheure ; la température est maintenue environ 1 heure entre 60 et 90C.
A ce stade on obtient une solution d'anthra-- 5 nilate d'~-glycéryle dans le glycérol.
A cette solution on ajoute 66,35 1 d'acide chlorhydrique 0,5 N et 5l2 kg de 4,7-dichloro-quinoléi-ne recristallisée, la température est ramenée aux envi-rons de 80C pendant 40 minutes environ.
Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à
20C et transvasé dans une cuve de 200 1 dans laquelle il est traité lentement par 60 1 d'une solution aqueuse de soude N puis la neutralisa~ion est terminée par addition de bicarbonate de soude.
La glafenine précipite lentement, le mélange réactionnel est envoye par l'intermédiaire d'une pompe DELASC0 dans une essoreuse. Le solide ainsi récupéré
est remis en suspension dans 100 1 d'eau.
La purification est effectuée par retour à une solution de chlorhydrate de glafénine et reprécipitation de la gléfénine base en opérant de la façon suivante :
à la suspension aqueuse on rajoute 2830 cm3 d'HCl de densite 1,18, le chlorhydrate formé se dissout, on fil-tre sur filtre monodisque, on rajoute de la soude N, puis on termine la neutralisation par une solution de bicarbonate de soude.
Le précipite est séparé comme précédemment par essorage ; la glafénine brute ainsi obtenue a, après séchage, un point de fusion de 163C.
Une recristallisation dans 100 1 de chloroforme et 4 1 d'éthanol a 95 permet une purification complé-mentaire.
Après séchage à l'étuve sous vide la glafénine est obtenue avec un rendement variant selon les cas de 65 à 75 % par rapport à la 4,7-dichloro-quinoléine ~$7737 avec un point de fusion instantane au bloc I~ofler de 169-170C.
Caractéristiques de la glafenine ainsi obtenue:
Formule brute: ClgH17Cl N2O4-Masse moléculaire : 372,8.
L'analyse élémentaire est en accord avec les normes traditionnellement exigées.
La teneur résiduelle en chloroforme est inférieure à 1.000 ppm. ~ ~
Chromatographie en couche mince: ~-- support : silice Merck F*254 - révelateur : lampe à ultra-violets ou vapeurs d'iode - solvant :
(a) acetate d'ethyle, Rf - 0,4 ~
(b) butanol-acide acétique-eau, 6/2/2/, ~ - Rf - 0,66.
Spectrographie infra-rouge : -Appareil Perkin Elmer* modèle 177.
Pastilles KBr.
Bandes d'absorption caractéristiques :
(ester) à 1680 cm C = O
v (aromatiques) 1580 et 1620 cm 1 v et v bande large entre 3100 et 3500 cm 1.
OH N}I
Ce spectre est superposable à celui d'un authentique chimique obtenu différemment.
La presente invention concerne également, à
titre de médicament, la glafenine obtenue par la mise en oeuvre du procedé selon la presente invention.
* Marque de Commerce _ g _ ,xi 3 5 CH3 CH3 .....
. ,. . ~
77; ~ 7 3) The method of MILDNER PAVAO and MIH LIC MLADEN
described in German Patent No. 2,251,646.
We condense the glyceryl ortho-chloro-benzoate the on 4-amino-7-chloro-quinoleine:
Cl ~ 2 2 I Cl ~ 2 OH OH
NH ~
~ ~ ~ 2 ~ C ~ 2-C ~ o ~ l These procedures all have many drawbacks.
come because either they use starting materials expensive because they are difficult to synthesize, or they are multi-fold the reaction steps and thereby increase 25- the cost of the process while reducing the yield.
The present invention relates to a very simple which makes it possible to prepare glafenine in very economical conditions. For this, we prepare the glafenine by condensation of glyce anthranilate-ryle of formula:
! ~ / - C02-CH2-CH-CH20H
OH
.
.
. '' , ''. . .
~ 7737 on 4,7-dichloro-quinoline:
~.
C ~ ~ \ N ~
This condensation is preferably carried out in hydrochloric medium.
We operate preferably at a temperature included between 60 and 90C and in general at 80C for a period of in the range of 30 minutes to an hour.
The glafenine obtained is separated from the medium - -reaction by known methods, we can in particular precipitate it by neutralization of the reaction medium.
The crude glafenine obtained can be purified for example by recrystallization from a solvent or mixture of organic solvent such as chloroform mixture-ethanol.
Glyceryl anthranilate is preferably prepared by condensation of glycerol on isatoic anhydride in basic medium as a condensing agent.
..
~ NE ~ C ~ ~ \ ~; N '' 1 + ~ 0 - CH2 - CR - CE ~ 2 o C02-CH2 - CH - CH20H ,, OH
This process is described in the French patent ~ ais No. 77 22899 in the name of the Applicant and having as its title "New intermediary of ~ ~ 7737 synthesis: glyceric anthranilate ~ le and its process of preparation".
This process is preferably carried out using sant an excess of glycerol as solvent, one obtains therefore glyceryl anthranilate in solution in the glycerol and this solution can be used in the process according to the present invention without having to isolate anthranilate, which further improves yield overall process.
This process for the preparation of glafenin pre-feels the advantage of using only large products ~
commercially accessible and inexpensive.
Thus, isatoic anhydride which knows a industrial development as an intermediary for synthesis in the dye industry can, thanks to new synthesis processes, be obtained at far below the prices of anthranilic acid which is the basic product in the syntheses known from g] afenine.
In addition, this synthesis process allows significantly increase glafenine yields compared to known methods, in particular as regards both the number of reaction steps.
The following example is intended to illustrate the preferred mode of implementation of the method according to the present invention.
EXAMPLE
Preparation of the ~ -monoglyceride of la_4 (2'-carboxyphenylamino) -7-chloro- ~ uinoline (glafenine).
29.3 kg are introduced into a 100 l reactor glycerol (321 moles) and 157 g of sodium hydroxide are added lozenges (3.9 moles) then 5.1 kg of isatol anhydride-that (31 moles).
It is heated slowly, the carbon dioxide formed .., ~. ~. . ...................... ..
- '~''''' ~
.
8 ~ 7737 is sucked in via a pump, the bit is 10 m Jhour; the temperature is maintained about 1 hour between 60 and 90C.
At this stage, an anthra- solution is obtained.
- 5 ~ -glyceryl nilate in glycerol.
To this solution is added 66.35 1 of acid hydrochloric acid 0.5 N and 5l2 kg of 4,7-dichloro-quinoli-not recrystallized, the temperature is reduced to around 80 ° C for about 40 minutes.
The reaction medium is then cooled to 20C and transferred to a 200 1 tank in which it is treated slowly with 60 l of an aqueous solution of soda N then the neutralization ~ ion is terminated by addition of baking soda.
Glafenine precipitates slowly, the mixture reaction is sent via a pump DELASC0 in a wringer. The solid thus recovered is resuspended in 100 l of water.
The purification is carried out by return to a glafenin hydrochloride solution and reprecipitation of gléfenine base by operating as follows:
to the aqueous suspension is added 2830 cm3 of HCl density 1.18, the hydrochloride formed dissolves, be on a single disc filter, add N soda, then we end the neutralization with a solution of baking soda.
The precipitate is separated as before by spinning ; the crude glafenine thus obtained has, after drying, a melting point of 163C.
Recrystallization from 100 l of chloroform and 4 1 of 95 ethanol allows a complete purification mental.
After drying in a vacuum oven, glafenin is obtained with a yield varying according to the cases of 65 to 75% compared to 4,7-dichloro-quinoline ~ $ 7737 with an instant melting point at the I ~ ofler block of 169-170C.
Characteristics of the glafenine thus obtained:
Raw formula: ClgH17Cl N2O4-Molecular mass: 372.8.
The elementary analysis is in agreement with the traditionally required standards.
The residual chloroform content is less than 1,000 ppm. ~ ~
Thin layer chromatography: ~ -- support: silica Merck F * 254 - developer: ultra-violet lamp or iodine vapor - solvent:
(a) ethyl acetate, Rf - 0.4 ~
(b) butanol-acetic acid-water, 6/2/2 /, ~ - Rf - 0.66.
Infrared spectrography: -Perkin Elmer * model 177 camera.
KBr.
Characteristic absorption bands:
(ester) at 1680 cm C = O
v (aromatic) 1580 and 1620 cm 1 v and v wide band between 3100 and 3500 cm 1.
OH N} I
This spectrum can be superimposed on that of an authentic chemical obtained differently.
The present invention also relates, to drug, glafenine obtained by putting implementing the method according to the present invention.
* Trademark _ g _ , xi