FR2650277A1 - New 1,8-benzonaphthyridine derivatives and their preparation - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
Description
La pressente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale
et leur préparation.The present invention relates to new benzo [b] naphthyridine-1,8 derivatives of general formula
and their preparation.
flans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de naphtyridine de structure
dans laquelle x peut être l'oxygène et deux des radicaux R1 à R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique.In US Patents 4,229,456 and 4,133,885 have been described naphthyridine derivatives of structure
in which x can be oxygen and two of the adjacent radicals R1 to R5 can form a benzene ring.
Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. These products are useful as inhibitors of acidic gastric secretions.
La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale
dans laquelle les radicaux X, T et Z peuvent être O ou un radical @R4 ou CRs=CRs dans lequel les R5 peuvent forier un cycle benzénique.Patent application DE 3 302 126 describes hypotensors of general formula
in which the radicals X, T and Z can be O or a radical @ R4 or CRs = CRs in which the R5 can form a benzene ring.
Dans la formule générale (I) - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atones de carbone, alcoyloxy, alcoylamino ou alcoylamino protégé et, - Alk est un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. In the general formula (I) - R represents a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon, alkyloxy, alkylamino or protected alkylamino atoms and, - Alk is an alkyl radical, it being understood that the alkyl radicals are straight or branched and contain 1 to 4 carbon atoms.
Lorsque R est un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la molécule et les conditions opératoires de sa préparation. When R is a protected alkylamino radical, the protective radical can be any amino protecting group compatible with the molecule and the operating conditions for its preparation.
Parmi les groupement pouvant être utilisés, le radical formyle est particulièrement avantageux.Among the groups which can be used, the formyl radical is particularly advantageous.
L'ester dérivé de la henzoEb]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) peut être préparé soit par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 (pour obtenir un produit pour lequel R est un atome d'hydrogène), soit par action d'un produit de formule générale
R - NH2 (II) dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy, alcoylamino ou alcoylamino protégé, sur un dérivé de la quinoléine de formule générale
dans laquelle Alk est défini comme 'précédemment, suivie de la cyclisation par action d'un agent accepteur d'acide.The ester derived from henzoEb] naphthyridine-1,8 of general formula (I) can be prepared either by the action of 3-amino-triazine-1,2,4 (to obtain a product for which R is a d atom 'hydrogen), either by the action of a product of general formula
R - NH2 (II) in which R is alkyl, cycloalkyl, alkyloxy, alkylamino or protected alkylamino, on a quinoline derivative of general formula
wherein Alk is defined as' previously, followed by cyclization by the action of an acid acceptor.
Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (II) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré {trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. Generally, the reaction of 3-amino-1,2,4-triazine or of the product of general formula (II) is carried out in an organic solvent such as an alcohol (ethanol, methanol for example) or a chlorinated solvent (trichloromethane for example), at a temperature between 10 and 250C.
La cyclisation s'effectue notamment au moyen de diaza-1,8 bicyclo[5.4.0]undécène-7 ou d'une base azotée telle que par exemple la triéthylamine, dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée conte nant 1 à 4 atoies de carbone, à une tempéraure comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. The cyclization is carried out in particular by means of diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undecene-7 or of a nitrogenous base such as for example triethylamine, in a straight or branched chain alcohol containing 1 to 4 aties carbon, at a temperature between 200C and the reflux temperature of the reaction mixture.
Le dérivé de la quinoléine de formule générale (III) peut être obtenu å partir du cétoester de formule générale
dans laquelle Alk est défini comme précédemment, par action d'un
NN~diméthylformamide acétal de formule générale
(cH3)2N - CH(OAlk1)2 (V) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.The quinoline derivative of general formula (III) can be obtained from the ketoester of general formula
in which Alk is defined as above, by the action of a
NN ~ acetal dimethylformamide of general formula
(cH3) 2N - CH (OAlk1) 2 (V) in which Alk1 is an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.
La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une température comprise entre 60 et 750C. The reaction is generally carried out in an organic solvent such as an ester (ethyl acetate for example) at a temperature between 60 and 750C.
Le cétoester de formule générale (IV) peut être obtenu à partir de l'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 comme décrit ci-après à l'exemple 1. The ketoester of general formula (IV) can be obtained from 2-chloro-difluoro-6,7 quinoline carboxylic acid-3 as described below in Example 1.
Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de la benzonaphtyridine-1,8 de formule générale
dans laquelle - al repr6sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, - R4 et R5 sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien - R3 est un radical alcoyle ou cycloalcoyle et - R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs isomères, qui ianifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante.The new products of general formula (I) are useful as intermediates for the preparation of 1,8-benzonaphthridine derivatives of general formula
in which - al represents a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl radical, - R2 represents a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon atoms, alkyloxy or alkylamino - R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical, - R4 and R5 are different and represent a hydrogen atom or an alkyl radical, or - R3 is an alkyl or cycloalkyl radical and - R4 and R5 are hydrogen atoms, the alkyl radicals being straight or branched and containing 1 to 4 carbon atoms, as well as their salts, and where appropriate their isomers, which exhibit a particularly advantageous antibacterial activity.
Les produits de formule générale (VI) peuvent exister à 1 'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates peuvent aussi être obtenus à partir des produits de formule générale (I). The products of general formula (VI) can exist in the hydrated state, it is understood that these hydrates can also be obtained from the products of general formula (I).
Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (I) en opérant de la manière suivante. The benzonaphthyridine derivatives of general formula (VI) can be prepared from the products of general formula (I) by operating in the following manner.
On prépare un acide de formule générale
dans laquelle R2 est défini comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule.An acid of general formula is prepared
in which R2 is defined as above, by any known method for obtaining an acid from an ester, without affecting the rest of the molecule.
La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans 1' acide méthane sulfonique à une température comprise entre 60 et 100ex. il est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydro-alcoolique à une température comprise entre 20 et 800C. The preparation of the acid from the ester is generally carried out by acid hydrolysis. It is advantageously carried out in an acetic acid-hydrochloric acid mixture, in sulfuric acid or in methane sulfonic acid at a temperature between 60 and 100ex. it is also possible to operate by saponification in the presence of potash or soda, in an alcoholic medium at a temperature between 20 and 800C.
Lorsque le radical R du dérivé de benzonaphtyridine de formule générale (I) est un radical alcoylamino protégé, le groupe ment protecteur peut être soit éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'ester (formule par exemple) soit séparément avant ou après l'hydrolyse. When the radical R of the benzonaphthyridine derivative of general formula (I) is a protected alkylamino radical, the protective group can be either eliminated simultaneously with the hydrolysis of the ester (formula for example) or separately before or after the hydrolysis .
On fait alors réair une pipérazine de formule générale
dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, avec l'acide dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (VII > obtenu précédemment, puis éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzo[b]naphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est méthyle, transforme le produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b]naphtyridine.We then reaper a piperazine of general formula
in which R1, R3, R4 and R5 are defined as above, with the acid derived from benzo [b] naphthyridine-1,8 of general formula (VII> obtained previously, then optionally, if R1 is a hydrogen atom and if it is desired to obtain a benzo [b] naphthyridine-1,8 derivative in which R1 is methyl, transforms the product obtained into a benzo [b] naphthyridine (4-methylpiperazinyl-1) -8.
L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (VIII) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 30 et 1200C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. The action of the piperazine derivative of general formula (VIII) is generally carried out in the presence of an excess of this derivative as an acid acceptor in suitable organic solvents. It is possible to operate with or without solvent, at a temperature between 30 and 1200C. When operating in the presence of a solvent, the reaction is advantageously carried out in solvents such as pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile.
Il est entendu que, dans le cas où le symbole R2 du produit de formule générale (VII) est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger préalablement ce produit. La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles. It is understood that, in the case where the symbol R2 of the product of general formula (VII) is a hydrogen atom, it is preferable to protect this product beforehand. The protection and removal of the protective radical after the reaction is carried out according to the usual methods.
La protection peut être effectuée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.N. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. The protection can be carried out by any compatible group and the implementation and elimination of which does not alter the rest of the molecule. In particular, one operates according to the methods described by T.N. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A.
Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMIE, Protective
Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).Wiley-Interscience Publication (1981), or by Mc OMIE, Protective
Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, tri chloréthoxycarbonyle. By way of example, the protective groups can be chosen from the trimethylsilyl, benzhydryl, tetrahydropyrannyl, formyl, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, t.butoxycarbonyl, tri chlorethoxycarbonyl radicals.
Le cas échéant, l'opération suuséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageusement par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 90 et 1000C. Where appropriate, the subsequent methylation operation of the piperazinyl radical is advantageously carried out by the action of formalin in the presence of formic acid. It is generally carried out in an aqueous medium, at a temperature between 90 and 1000 C.
Les dérivés de benzoLbjnaphtyridine-1,8 de formule générale (VI) peuvent être aussi obtenus en préparant l'ester correspondant de formule générale
dans laquelle R, R1, R3, R4, Rg et Alk sont définis comme précédemment, à partir de la benzotb)naphtyrîdine de formule générale (I), par substitution d'un dérivé de la pipérazine de formule générale (VIII).The benzoLbjnaphtyridine-1,8 derivatives of general formula (VI) can also be obtained by preparing the corresponding ester of general formula
in which R, R1, R3, R4, Rg and Alk are defined as above, starting from the benzotb) naphthyridine of general formula (I), by substitution of a piperazine derivative of general formula (VIII).
On opère avantageusement dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (VI) à partir d'une pipérazine de formule générale (VIII) et d'une ben zotb]naphtyridine-1,8 de formule générale (VII). The operation is advantageously carried out under the conditions described above to obtain a product of general formula (VI) from a piperazine of general formula (VIII) and of a ben zotb] naphthyridine-1,8 of general formula (VII).
L'ester de formule générale (IX) est alors transformé en un acide de formule générale (VI) par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino R, et/ou si l'on a obtenu un produit de formule générale (VI) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir le produit correspondant pour lequel R1 est méthyle, transforme le produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo t b) naphtyridine. The ester of general formula (IX) is then transformed into an acid of general formula (VI) by any known method to obtain an acid from an ester without touching the rest of the molecule, then if necessary, eliminates the protecting group for the alkylamino radical R, and / or if a product of general formula (VI) has been obtained in which R1 is a hydrogen atom and if it is desired to obtain the corresponding product for which R1 is methyl, transforms the product obtained in a (methyl-4 piperazinyl-1) -8 benzo tb) naphthyridine.
On opère notamment dans les conditions décrites précédem ment partir obtenir un acide de formule générale (VII) à partir d'un ester de formule générale < I). The operation is carried out in particular under the conditions described above, starting from obtaining an acid of general formula (VII) from an ester of general formula <I).
La méthylation du radical pipérazinyle s'effectue, le cas échéant, comme décrit précédemment. The methylation of the piperazinyl radical is carried out, if necessary, as described above.
Les cuveaux produits selon la présente invention ainsi que les produits de formule générale (VI) peuvent être éventuel leent purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. The vats produced according to the present invention as well as the products of general formula (VI) can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.
Les produits de formule générale (VI), peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de
Sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophili sation. The products of general formula (VI) can be transformed into metal salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se. These salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine on a product according to the invention in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or water or by exchange reaction with a salt of an organic acid. The salt formed precipitates after possible concentration of
Its solution is separated by filtration, decantation or freeze-drying.
Les produits de formule générale (VI) peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (VI) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. The products of general formula (VI) can also be converted into addition salts with acids. The products of general formula (VI) obtained in the form of these salts can be released and transformed into salts of other acids according to the usual methods.
Coite exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylène diamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibeaylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, naléates, p.toluènesulfonates). As examples of pharmaceutically acceptable salts, the salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium) or with alkaline earth metals (magnesium, calcium), the ammonium salt, the salts of nitrogenous bases (ethanolamine, may be cited diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phenethylamine, NN'-dibenzylethylene diamine, diphenylenediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine) , as well as addition salts with mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates) or organic acids (succinates, fumarates, naleates, p.toluenesulfonates).
Les dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule géné rale (VI) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. The benzo [b] naphthyridine-1,8 derivatives of general formula (VI) and their pharmaceutically acceptable salts have particularly advantageous antibacterial properties. They show remarkable activity in vitro and in vivo on gram-positive germs and in general on the germs responsible for most infections of the upper and lower airways.
In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,12 et 4 Bg/cn3 sur staphylococcus aureus IP 8203. In vitro, they proved to be active at a concentration of between 0.12 and 4 Bg / cn3 on staphylococcus aureus IP 8203.
In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 100 mg/kg par voie sous cutanée. In vivo, they have been shown to be active against experimental infections of mice with staphylococcus aureus IP 8203 at doses of between 2 and 100 mg / kg subcutaneously.
Un autre intérêt des produits de formule générale (VI > est leur faible toxicité. Leur DL50 est généralement supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Another advantage of the products of general formula (VI>) is their low toxicity. Their LD50 is generally greater than 500 mg / kg subcutaneously in mice.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. The following examples, given without limitation, illustrate the present invention.
EXEMPLE 1
Une suspension sous agitation de 5,27 g de (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3)-2 cycloprgpylamino-3 acrylate d'éthyle, dans 2,22 g de diaza-1,8 bicyclo 15,4,0] undécène-7 (DBU) et 120 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine de 750C pendant 35 minutes. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est repris par 100 cm3 d'eau, extrait par 1 fois 100 cm3 et 2 fois 50 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 200C. L'extait sec obtenu est repris par 30 cm3 d'éther isopropylique éssoré et recristallisé dans un mélange de 75 cm3 d'éthanol et de 75 cn3 de diméthylformamide. On obtient 3,57 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo tb] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 229-2300C.EXAMPLE 1
A suspension with stirring of 5.27 g of (2-chloro-difluoro-6,7 quinolinecarbonyl-3) -2 cycloprgpylamino-3 acrylate, in 2.22 g of diaza-1,8 bicyclo 15,4,0 ] undecene-7 (DBU) and 120 cm3 of ethanol is heated to a temperature in the region of 750C for 35 minutes. After cooling to around 200C, the reaction mixture is taken up in 100 cm3 of water, extracted with 1 time 100 cm3 and 2 times 50 cm3 of trichloromethane. The combined organic extracts are washed with 3 times 50 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at a temperature in the region of 200C. The dry extract obtained is taken up in 30 cm3 of absorbed isopropyl ether and recrystallized from a mixture of 75 cm3 of ethanol and 75 cc of dimethylformamide. 3.57 g of cyclopropyl-1 ethoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4-1,4-dihydro-benzo tb] naphthyridin-1,8 are obtained in the form of a yellow solid melting at 229-2300C.
Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 cyclopropylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une solution de 6,25 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quino
léinecarbonyle-3)-2 di diméthylaiino-3 acrylate d'éthyle dans 2,91 g de
cyclopropylamine et 25 cm3 de trichlorométhane est agitée pendant 3
heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est
concentré sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine
de 50 C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique,
essoré, puis lavé par 20 c 3 du méîe solvant.(2-chloro-difluoro-6,7 quinolinecarbonyl-3) -2 cyclopropylamino-3 ethyl acrylate is prepared in the following manner
A solution of 6.25 g of (chloro-2 difluoro-6,7 quino
léinecarbonyle-3) -2 di dimethylaiino-3 ethyl acrylate in 2.91 g of
cyclopropylamine and 25 cm3 of trichloromethane is stirred for 3
hours at a temperature close to 20 ° C. The reaction mixture is
concentrated under reduced pressure (20 kPa) at a similar temperature
50 C. The dry extract is taken up in 50 cm3 of isopropyl ether,
wrung, then washed with 20 c 3 of the same solvent.
On obtient 5,27 g de (chloro-2- difluoro-6,7 quinoléinecar
bonyle-3)-2 cyclopópylasino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un
solide orangé fondant à 116-117 C Ce produit est utilisé sans autre
purification pour les étapes ultérieures.5.27 g of (chloro-2-difluoro-6,7 quinolinecar) are obtained
bonyle-3) -2 cyclopópylasino-3 ethyl acrylate in the form of a
solid orange melting at 116-117 C This product is used without further
purification for subsequent steps.
Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 dimé
thylaiino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une suspension de 6,t7 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quino
lyl-3)-oxo-3 propionate d'éthyle dans 7,15 g de N,N-diméthylforma
midediméthylacétal et 60 cm3 d'acétate d'éthyle est chauffée à une
temp rature voisine de 750C pendant 1 heure 15 minutes. Le mélange
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à
environ 500C. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique,
essoré, lavé par 3 fois 25 cm3 du même solvant. On obtient 6,65 g de
(chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3 ) -2 diméthylamino-3
acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1400C.Dimé (2-chloro-difluoro-6,7 quinoline-carbonyl-3) -2
3-thylaiino ethyl acrylate is prepared as follows
A suspension of 6.67 g of (chloro-2 difluoro-6,7 quino
lyl-3) -oxo-3 ethyl propionate in 7.15 g of N, N-dimethylforma
midedimethylacetal and 60 cm3 of ethyl acetate is heated to a
temperature close to 750C for 1 hour 15 minutes. The mixture
reaction is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at
about 500C. The residue is taken up in 50 cm3 of isopropyl ether,
wrung, washed with 3 times 25 cm 3 of the same solvent. 6.65 g of
(2-chloro-difluoro-6,7 quinolinecarbonyl-3) -2 dimethylamino-3
ethyl acrylate in the form of an orange solid melting at 1400C.
Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate
d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une suspension de 14,13 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7
quinoléine carboxylique-3 dans 29 cm3 de chlorure de thionyle et
220 cm3 de trichlorométhane est chauffée à une température voisine
de 60 C pendant 4 heures. La solution obtenue est concentrée à sec
sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. Le résidu obtenu est
par par 75 ca3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 60 cm3 du a6. e solient. Les 14,4 g du solide jaune obtenu sont lis en solution
dans 115 cm3 de tétrahydrofuranne.Cette solution est introduite,
goutte à goutte, sous agitation, en 35 minutes, entre 5 et 100C, dans 70 cm3 d'une solution de chélate de magnésium du monomalonate
d'éthyle dans le tétrahydrofuranne préparé dans les conditions
décrites ci-après. On laisse la température remonter à environ 200C, et agite encore 2 heures dans ces conditions. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, à une température voisine de 50C, dans 560 cn3 d'acide sulfurique 0,5 N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 1 heure et demie à cette température. On extrait par 3 fois 250 cl3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, et concentrés à sec, sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu obtenu est repris par 50 cm3 de n-hexane à 20 % d'éther isopropylique, essoré, lavé par 10 cm3 du même mélange et recristallisé dans 60 cm3 d'isopropanol à 30 % de n-hexane. On obtient 11,84 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide crème fondant à 1070C.(2-chloro-difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate
ethyl is prepared in the following manner
A suspension of 14.13 g of 2-chloro-difluoro-6,7 acid
carboxylic quinoline-3 in 29 cm3 of thionyl chloride and
220 cm3 of trichloromethane is heated to a neighboring temperature
of 60 C for 4 hours. The solution obtained is concentrated to dryness
under reduced pressure (20 kPa) at around 600C. The residue obtained is
per 75 ca3 of n-hexane, drained, washed twice with 60 cm3 of a6. e solient. The 14.4 g of the yellow solid obtained are read in solution
in 115 cm3 of tetrahydrofuran. This solution is introduced,
drop by drop, with stirring, in 35 minutes, between 5 and 100C, in 70 cm3 of a solution of magnesium chelate of the monomalonate
ethyl in tetrahydrofuran prepared under the conditions
described below. The temperature is allowed to rise to around 200C, and stirred for another 2 hours under these conditions. The solution obtained is introduced, drop by drop, with stirring, in 30 minutes, at a temperature close to 50C, in 560 cc of 0.5N sulfuric acid. The temperature of the suspension obtained is allowed to rise to 200C and stirred again 1 hour and a half at this temperature. Extraction is carried out with 3 times 250 cl 3 of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 2 times 250 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered, and concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at 500C. The residue obtained is taken up in 50 cm3 of n-hexane containing 20% isopropyl ether, drained, washed with 10 cm3 of the same mixture and recrystallized from 60 cm3 of isopropanol containing 30% n-hexane. 11.84 g of (2-chloro-difluoro-6,7 quinolyl-3) 3-oxo-ethyl propionate are obtained in the form of a cream solid melting at 1070C.
Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle
A 2,78 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 2 cm3 d'éthanol absolu, 0,1 cm3 de tétrachlorométhane et 1 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 9 g de monomalonate d'éthyle dans 180 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 750C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La -poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 70 cm3.Preparation of magnesium chelate of ethyl monomalonate
To 2.78 g of magnesium in turn, 2 cm 3 of absolute ethanol, 0.1 cm 3 of tetrachloromethane and 1 g of ethyl monomalonate are gradually added. After heating, a solution of 9 g of ethyl monomalonate in 180 cm 3 of ethanol is added over 15 minutes. The mixture is heated for 20 hours to a temperature in the region of 750C, concentrated under reduced pressure (20 kPa) to 500C. The residue is taken up in 2 times 100 cm3 of toluene and concentrated under reduced pressure under the same conditions as above. The gray powder obtained is dissolved by adding anhydrous tetrahydrofuran so as to obtain a total volume of 70 cm3.
Le monomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. BRESLOW, E. BAUNGARTEN, C.R. HAUSER., J. Am. Chem. The ethyl monomalonate was prepared according to the method described by D.S. BRESLOW, E. BAUNGARTEN, C.R. HAUSER., J. Am. Chem.
Soc., 66, 1287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition = 1320C/2,7 kPa)
L'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 a été préparé de la lanice suivante
A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 970 cm3 de potasse aqueuse N, on ajoute, en 1 heure, en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 115 g de permanganate de potassium dans 1,215 litre d'eau. On laisse la tempéraure remonter à environ 20 C et agite encore 30 minutes à cette te température. On ajoute 38,5 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à une température voisine de 20 C, filtre sur silice diatomée, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau.Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 140 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 4 fois 800 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 400 cm3 d'éther éthylique, essoré, lav par 2 fois 200 c 3 du même solvant. On obtient 49,2 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2320C qui est utilisé, sans autre purification, pour les étapes ultérieures.Soc., 66, 1287 (1944) and distilled under reduced pressure (boiling point = 1320C / 2.7 kPa)
2-chloro-difluoro-6,7 quinoline carboxylic acid-3 was prepared from the following lanice
To a suspension, with stirring, cooled to 100C, of 70.18 g of 2-chloro-difluoro-6,7 3-formyl-1,4-dihydro-quinoline in 970 cm 3 of aqueous potassium hydroxide N, the following is added over 1 hour. keeping the temperature between 10 and 140C, a solution of 115 g of potassium permanganate in 1.215 liters of water. The temperature is allowed to rise to around 20 C and stirred for another 30 minutes at this temperature. 38.5 g of sodium dithionite are added, the mixture is stirred for 10 minutes at a temperature in the region of 20 C., filtered on diatomaceous silica, washed with 3 times 200 cm 3 of water. The filtrate and the aqueous washing phases are combined and added with 140 cm3 of hydrochloric acid in 35% aqueous solution. The precipitate formed is extracted with 4 times 800 cm3 of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 2 times 500 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at 50 C. The residue is taken up in 400 cm3 of ethyl ether, drained, washed with 2 times 200 c 3 of the same solvent. 49.2 g of chloro-2-difluoro-6,7 quinoline carboxylic-3 are obtained in the form of a beige solid melting at 2320C which is used, without further purification, for the subsequent steps.
La chloro-2 difluoro-6,7 forsyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la tanière suivante
A un mélange de 800 cm3 de trichlorométhane et de 74,35 cm3 de diséthylformide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 10 et 150C, 76,9 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite I heure à température voisine de 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes à environ 200C, sous forte agitation, 65,8 g de difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et aaintenue à cette température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. Sous forte agitation on ajoute un mélange de 500 g de glace et 500 c13 d'eau. Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 3 fois 300 cm3 d'eau à 50C. Le produit huaide obtenu et 60 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 1,5 litre d'eau à 90 C, de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite entre 30 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 50 C, essore à omette température et lave par 3 fois 300 cm3 d'e- à environ avec. On obtient 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forse d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Chloro-2 difluoro-6,7 forsyl-3 dihydro-1,4 quinoline was prepared in the following den
To a mixture of 800 cm3 of trichloromethane and 74.35 cm3 of disethylformide, 76.9 cm3 of phosphoryl chloride is added over 30 minutes, with stirring, and stirred for 1 hour at a temperature close to 200C. To the solution obtained, 65.8 g of difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile are added over 10 minutes at approximately 200 ° C., with vigorous stirring. The suspension obtained is heated to a temperature in the region of 600C and maintained at this temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure (20 kPa) at 500C until a pasty mixture is obtained. With vigorous stirring, a mixture of 500 g of ice and 500 cc of water is added. The solid obtained is drained at around 50C and washed with 3 times 300 cm3 of water at 50C. The huaide product obtained and 60 g of sodium acetate are added simultaneously, over 1 hour, to 1.5 liters of water at 90 ° C., so as to maintain the pH at around 6. The mixture is stirred for 30 minutes at 900 ° C. let the temperature go down to around 50 C, spin at low temperature and wash 3 times 300 cm3 of e- to about with. 70.18 g of chloro-2-difluoro-6,7 formyl-3, dihydro-1,4 quinoline are obtained in the form of a yellow solid melting at 2600C which is used as it is for the subsequent stages.
Le difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile est obtenu de la lanière suivante
A 67 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation, 134 g de chlorure d'aluminium, puis après environ 2 minutes, on ajoute, de nouveau, par petites fractions, en 15 minutes, 135,9 g de difluoro-3',4' N-chloro propionanilide et 272 g de chlorure d'aluminium. La température monte d'elle-même à environ 600C et le mélange réactionnel devient li quide. on chauffe alors à 1100C en 20 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation dans un mélange de 840 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 1 kg de glace pilée.On laisse la température remonter à environ 200C, essore, lave par 600 cm3 d'eau 2 fois, 300 cm3 d'éthanol à 50C et 2 fois 400 cm3 d'éther éthylique à environ 200C. On obtient 131,58 g de difluoro-6,7 dihydro-1,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2160C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures.The difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyril is obtained from the following strip
To 67 g of difluoro-3 ', 4' N-chloro-3-propionanilide, 134 g of aluminum chloride are added with vigorous stirring, then after approximately 2 minutes, again, in small portions, in 15 minutes, 135.9 g of 3 'difluoro, 4' N-chloro propionanilide and 272 g of aluminum chloride. The temperature rises by itself to around 600C and the reaction mixture becomes liquid. then heated to 1100C in 20 minutes and maintained between 110 and 1200C for 2 hours. The reaction mixture (at around 1100C) is poured, over 10 minutes, with vigorous stirring, into a mixture of 840 cm3 of 35% hydrochloric acid and 1 kg of crushed ice. The temperature is allowed to rise to around 200C, wring out, washed with 600 cm3 of water twice, 300 cm3 of ethanol at 50C and 2 times 400 cm3 of ethyl ether at about 200C. 131.58 g of difluoro-6,7 dihydro-1,4 carbostyril are obtained in the form of a beige solid melting at 2160C which is used as it is for the subsequent steps.
La difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide est préparé de la manière suivante
A une solution de 125 g de 3,4 difluoroaniline dans 80 cm3 de pyridine et 1,5 litre d'acétone chauffée à une température voisine de 550C, on ajoute, sous agitation, en 1 heure et demie, 139,16 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique et maintient à cette température pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 200C, la solution est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 litre d'eau et 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 200C et extrait par 3 fois 500 cm3 de dichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 500 cm3 d'acide chlorhydrique N, 5 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à environ 50OC. Le solide obtenu est repris par 500 cm3 de n-hexane, essoré,' lavé par 2 fois 100 cm3 du même solvant. On obtient 202,9 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 760C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. The difluoro-3 ', 4' N-chloro-3 propionanilide is prepared in the following manner
To a solution of 125 g of 3.4 difluoroaniline in 80 cm 3 of pyridine and 1.5 liters of acetone heated to a temperature close to 550 ° C., 139.16 g of chloride are added with stirring over 1 hour and a half. 3-chloro propionic acid and maintains this temperature for 1 hour and a half. After cooling to around 200C, the solution is poured, with stirring, into a mixture of 1 liter of water and 500 g of crushed ice. The temperature is allowed to rise to around 200C and extracted with 3 times 500 cm3 of dichloromethane. The combined organic extracts are washed with 500 cm3 of N hydrochloric acid, 5 times 500 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at around 50OC. The solid obtained is taken up in 500 cm3 of n-hexane, drained and washed with 2 times 100 cm3 of the same solvent. 202.9 g of difluoro-3 ', 4' N-chloro-3 propionanilide are obtained in the form of a beige solid melting at 760C which is used without further purification for the subsequent steps.
EXEMPLE 2
Une suspension de 1,7 g de chlorhydrate de méthoxylamine dans 40 c3 de trichlorométhane est additionnée de 2,13 g de triéthylamine. Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, la solution obtenue est additionnée de 3,69 g (chloro-2 difluoro-6.7 quinoléiecarbonyle-3)-2 $diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et agitée pendant 4 heures et demie à environ 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 500C. 'Le résidu est repris par 70 cm3 d'éthanol, 3,6 g de triéthylamine et chauffé pendant 30 minutes à une température voisine de 750C.Après refroidissement à environ 200C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 3 fois 30 cm3 @'éthanol. On obtient 2,67 q d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 266-2680C. EXAMPLE 2
2.13 g of triethylamine are added to a suspension of 1.7 g of methoxylamine hydrochloride in 40 c3 of trichloromethane. After 15 minutes of stirring at a temperature close to 20 ° C., the solution obtained is added with 3.69 g (2-chloro-difluoro-6.7 quinoleiecarbonyl-3) -2 $ 3-dimethylamino ethyl acrylate and stirred for 4 hours and a half at around 200C. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at a temperature in the region of 500C. 'The residue is taken up in 70 cm3 of ethanol, 3.6 g of triethylamine and heated for 30 minutes at a temperature close to 750C. After cooling to around 200C, the precipitate obtained is filtered off and washed with 3 times 30 cm3 @' ethanol. 2.67 q of 3-ethoxycarbonyl-7.8 difluoro-1,8-methoxy-4-oxo-1,4 dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8 are obtained in the form of a pale yellow solid melting at 266-2680C.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
Une suspension de 1,95 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7s8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 17,5 % et 20 cm3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 1 heure 30 minutes. Apres refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé par par 3 fois 20 cm3 d'eau.Après recristallisation dans un mélange de 30 cm3 de diFéthylforeazide et de 30 c 3 d'éthanol on. obtient 1,31 g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 284-285 C.REFERENCE EXAMPLE 1
A suspension of 1.95 g of cyclopropyl-1 ethoxycarbonyl-3 difluoro-7s8 oxo-4 1,4-dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 in 20 cm3 of hydrochloric acid 17.5% and 20 cm3 d acetic acid is heated to a temperature in the region of 1000C for 1 hour 30 minutes. After cooling to around 200C, the reaction mixture is poured into 100 cm3 of water. The precipitate is drained, washed with 3 times 20 cm 3 of water. After recrystallization from a mixture of 30 cm 3 of diFethylforeazide and 30 c 3 of ethanol. 1.31 g of cyclopropyl-1 difluoro-7,8-oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 is obtained in the form of a yellow solid melting at 284-285 C.
Une suspension de 0,47g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 0,6 g de méthyl-1 pipérazine dans 7 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée jaune température voisine de 800C pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est versé dans 25 cm3 d'eau, additionné de 9 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le solide obtenu est essoré, lavé par 3 fois 5 C3 d'eau. Après 1 recristallisation dans un mélange de 4,5 cm3 d'éthanol et de 4,5 cm3 de diméthylformamide on obtient 0,29 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique 3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2500C. A suspension of 0.47 g of 1-cyclopropyl-7,8-difluoro-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic-3 and 0.6 g of 1-methyl piperazine in 7 cm3 of dimethyl sulfoxide is heated yellow temperature close to 800C for 15 minutes. The reaction mixture is poured into 25 cm3 of water, supplemented with 9 cm3 of hydrochloric acid N. The solid obtained is drained, washed with 3 times 5 C3 of water. After 1 recrystallization from a mixture of 4.5 cm3 of ethanol and 4.5 cm3 of dimethylformamide, 0.29 g of 1-cyclopropyl-fluoro-7 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 is obtained. dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic 3 in the form of a yellow solid melting at 2500C.
EXEMPLE DE REFERENCE 2
Une suspension de 2,78 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolb] naphtyridine-1,8 dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 17,5 % et 30 ei3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 1 heure. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 30 cm3 d'eau et 2 fois 5 3 d'éthanol. Après recristallisation dans 100 cm3 de diméthylformamide à 20 % d'éthanol, on obtient 2,03 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-t oxo-4 dihydro-1,4 benzob1 naphtyridine-1,8, carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant a 325-3270C.REFERENCE EXAMPLE 2
A suspension of 2.78 g of 3-ethoxycarbonyl-7,8-difluoro-1-methoxy-4-1,4-dihydro-benzolb] naphthyridine-1,8 in 30 cm3 of 17.5% hydrochloric acid and 30 ei3 acetic acid is heated to a temperature in the region of 1000C for 1 hour. After cooling to around 200C, the reaction mixture is poured into 100 cm3 of water. The precipitate formed is drained, washed with 3 times 30 cm3 of water and 2 times 5 3 of ethanol. After recrystallization from 100 cm3 of dimethylformamide at 20% ethanol, 2.03 g of difluoro-7,8 methoxy-t oxo-4-1,4-dihydro-1,4-benzob1-naphthyridine-1,8, carboxylic-3 are obtained. form of a yellow solid melting at 325-3270C.
Une suspension de 0,93 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo tbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 0,6 g de méthyl-t pipérazine et 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 800C pendant 5 minutes. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 30 cm3 d'eau, additionné de 1,5 cm3 d'acide méthanesulfonique 2N, essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'eau. Après recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide à 30 % d'éthanol, on obtient 0,55 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [bl naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 2700C. A suspension of 0.93 g of 7.8-difluoro-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-benzo tbl-naphthyridine-1,8 carboxylic-3 acid in 0.6 g of methyl-t piperazine and 20 cm 3 of dimethyl sulfoxide is heated to a temperature in the region of 800C for 5 minutes. After cooling to around 200C, the reaction mixture is poured into 30 cm3 of water, supplemented with 1.5 cm3 of 2N methanesulfonic acid, drained, washed with 3 times 5 cm3 of water. After recrystallization from 30 cm3 of dimethylformamide at 30% ethanol, 0.55 g of 7-fluoro-methoxy-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4-benzo [bl is obtained. naphthyridine-1,8 carboxylic-3 as a brown solid melting at 2700C.
EXEMPLE DE REFERENCE 3
En opérant comme décrit précédemment à l'exemple de référence 2 on prépare 2 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo tb] naphtyridine-1,8 carboxylique-3, net en suspension dans 2,8 g de pipérazine et 40 ca3 de diméthylsulfoxyde et agite pendant 15 minutes à une température voisine de 400C. Après refroidissement à environ 200 C, le mélange réactionnel est versé dans 150 cm3 d'eau, additionné de 27,75 cm3 d'acide méthanesulfo
nique 2N. Un très faible insoluble est éliminé par filtration sur
silice diatomée. La solution obtenue est additionnée de 15 cm3 de
potasse aqueuse 2N.Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 15 cm3 d'eau, repris par 100 cm3 de diméthylformamide et chauffé
sous agitation pendant 10 minutes à une te temp6rature voisine de
150 C. La suspension est refroidie à environ 1000C ; l'insoluble est
essore, repris par ?oo cm3 d'éthanol, chauffé à une température
voisine de 75 C, pendant 1 heure. L'insoluble est essoré à environ
50 C et lavé par 40 cm3 du même solvant, à la même température que
précédemment. On obb@ent 1,8 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 oxo-4
(pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxy
lique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 298-3000C, solvaté par
2,4 % d'eau.REFERENCE EXAMPLE 3
By operating as described above in reference example 2, 2 g of difluoro-7,8 methoxy-1-4-oxo-1,4-dihydro-benzo tb] naphthyridin-1,8-carboxylic-3 is prepared, net in suspension in 2.8 g of piperazine and 40 ca 3 of dimethyl sulfoxide and stirred for 15 minutes at a temperature close to 400C. After cooling to around 200 C, the reaction mixture is poured into 150 cm3 of water, supplemented with 27.75 cm3 of methanesulfo acid
pic 2N. A very weak insoluble material is removed by filtration on
diatomaceous silica. 15 cm3 of
2N aqueous potash. The precipitate formed is drained, washed with 3 times 15 cm3 of water, taken up in 100 cm3 of dimethylformamide and heated.
with stirring for 10 minutes at a temperature close to
150 C. The suspension is cooled to approximately 1000C; the insoluble is
spin, taken up in? oo cm3 of ethanol, heated to a temperature
close to 75 C, for 1 hour. The insoluble material is wrung out at approximately
50 C and washed with 40 cm3 of the same solvent, at the same temperature as
previously. 1.8 g of fluoro-7 methoxy-1 oxo-4 acid are obtained.
(piperazinyl-1) -8 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxy
lique-3 in the form of a brown solid melting at 298-3000C, solvated by
2.4% water.
EXEMPLE DE REFERENCE 4
Une suspension de 1,2 g de cyclopropyl-1 étoxycarbonyl-3
difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 1,4 g de méthyl-1 pipérazine et 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 950C pendant 45 minutes. Après refroidis
sement à Une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est dilué par 100 c3 d'eau, extrait par 3 fois 30 cm3 de trichloromé
thane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 30 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 500C.Le solide obtenu est repris par 20 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 10 c3 du même solvant et recristallisé dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 1,1 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 223 C.REFERENCE EXAMPLE 4
A suspension of 1.2 g of cyclopropyl-1 etoxycarbonyl-3
difluoro-7,8 4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8 in 1.4 g of methyl-1 piperazine and 20 cm3 of dimethylsulfoxide is heated to a temperature in the region of 950C for 45 minutes. After cooled
At a temperature close to 200C, the reaction mixture is diluted with 100 c3 of water, extracted with 3 times 30 cm3 of trichlorome
thane. The combined organic extracts are washed with 3 times 30 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at a temperature in the region of 500 C. The solid obtained is taken up in 20 cm3 of isopropyl ether , drained, washed with 10 c3 of the same solvent and recrystallized from 150 cm3 of ethyl acetate. 1.1 g of cyclopropyl-1 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridin-1,8 are obtained in the form of a yellow solid melting at 223 C.
Une suspension de 0,85 g de cyclopropyl-1 fluoro-7 éthoxycarbonyl-3 (méthyl-4 piperazinyl-1)-8 $oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 12 cm3 d'éthanol, 5 cm3 de potasse aqueuse 2 N .t 7 cm3 d'eau est chauffée à une température voisine de 800C pendant I heure. Après addition de 5,8 cm3 d'une solution aqueuse à
10 % d'acide acétique, le précipité obtenu est essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'eau. Après 2 recristallisations dans un mélange de 7,5 cm3 d'éthanol et de 7,5 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 0,4 g d'un solide jaune fondant à 2500C.A suspension of 0.85 g of cyclopropyl-1 fluoro-7 ethoxycarbonyl-3 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 $ oxo-4 1,4-dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 in 12 cm3 of ethanol, 5 cm3 of 2N aqueous potash. 7 cm3 of water is heated to a temperature in the region of 800C for 1 hour. After addition of 5.8 cm3 of an aqueous solution to
10% acetic acid, the precipitate obtained is drained, washed with 3 times 5 cm3 of water. After 2 recrystallizations from a mixture of 7.5 cm3 of ethanol and 7.5 cm3 of dimethylformamide each time, 0.4 g of a yellow solid melting at 2500C is obtained.
EXEMPLE DE REFERENCE 5
Une suspension de 1,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 sethoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 bento[b] naphtyridine-1,8 et de 0,7 g de éthyle1 pipérazine dans 15 cn3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 950C pendant 30 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est versé dans 60 cm3 d'eau, extrait par 3 fois 25 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 50 C. Le solide obtenu est repris par 10 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 5 cm3 du même solvant.Après recristallisation dans 90 cm3 d'éthanol, on obtient 1,18 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [bl naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 2300C.REFERENCE EXAMPLE 5
A suspension of 1.17 g of 3-ethoxycarbonyl-7,8-difluoro-1-sethoxy-4-1,4-dihydro-1,4-bento [b] naphthyridin-1,8 and of 0.7 g of ethyl piperazine in 15 cn3 dimethyl sulfoxide is heated to a temperature in the region of 950C for 30 minutes. After cooling to a temperature in the region of 200C, the reaction mixture is poured into 60 cm3 of water, extracted with 3 times 25 cm3 of trichloromethane. The combined organic extracts are washed with 3 times 25 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at a temperature in the region of 50 C. The solid obtained is taken up in 10 cm3 of ether isopropyl, drained, washed with 5 cm3 of the same solvent. After recrystallization from 90 cm3 of ethanol, 1.18 g of 3-ethoxycarbonyl-fluoro-7 methoxy-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo are obtained. 4 1,4-dihydro-benzo [bl naphthyridin-1,8 in the form of a yellow solid melting at 2300C.
Une suspension de 0,98 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 15 cm3 d'éthanol, 9 cm3 d'eau et 6 cm3 de potasse aqueuse 2N est agitée à une température voisine de 200C pendant 1 heure. La solution obtenue est additionnée de 6 cm3 d'acide méthanesulfonique 2N, extraite par 3 fois 10 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 5 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50 OC. L'extrait sec obtenu est repris par 5 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 2 cm3 du même solvant. Après 1 recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide à 30 % d'éthanol, on obtient 0,3 g d'acide fluoro-7 néthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo ibi naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 2700C. A suspension of 0.98 g of 3-ethoxycarbonyl-7-fluoro-1-methoxy (4-methyl-1-piperazinyl) -8-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 in 15 cc of ethanol, 9 cm3 of water and 6 cm3 of 2N aqueous potassium hydroxide is stirred at a temperature in the region of 200C for 1 hour. 6 cm3 of 2N methanesulfonic acid are added to the solution obtained, extracted with 3 times 10 cm3 of trichloromethane. The combined organic extracts are washed with 3 times 5 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at approximately 50 OC. The dry extract obtained is taken up in 5 cm3 of isopropyl ether, drained, washed with 2 times 2 cm3 of the same solvent. After 1 recrystallization from 30 cm3 of dimethylformamide at 30% ethanol, 0.3 g of 7-fluoro-nethoxy-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo ibi is obtained. naphthyridine-1,8 carboxylic-3 as a brown solid melting at 2700C.
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1989
- 1989-07-28 FR FR8910220A patent/FR2650277B1/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 32, no. 3, pages 537-542, 1989 , Washington, US; D. BOUZARD et al.: Fluoronaphthyridines and quinolones as antibacterial agents. 1. Synthesis and structure-activity relationships of new 1-substituted derivatives" * |
Also Published As
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