FR2567881A1 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A PYRROLIDINE DERIVATIVE - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention concerne un nouveau procédé pour la production d'un dérivé de pyrrolidine de formule (I)
qui est utile pour abaisser la tension sanguine et éviter lthyper- tension.The present invention relates to a new process for the production of a pyrrolidine derivative of formula (I)
which is useful for lowering blood pressure and avoiding hypertension.
Un procédé pour la production d'un dérivé de pyrrolidine est décrit dans la demande de brevet japonais mise à llinspec- tion du public n" 52-116457. Dans ce procédé, on fait réagir comme matières premières L'acide méthacrylique et l'acide thioacétique pour produire l'acide 3-acetylthio 2-methylpropionique. Ensuite, on acyle par l'acide 3-acétylthio-2-méthylpropionique l'ester de t-butyle de L-proline,qui est produit à partir de la L-proline par le procédé en trois stades, puis on forme le sel de dicyclohexylamine. Et ensuite on élimine le groupe acétyle pour obtenir le composé désiré. A process for the production of a pyrrolidine derivative is described in Japanese patent application made to the public inspection no. 52-116457. In this process, methacrylic acid and acid are reacted as raw materials. thioacetic to produce 3-acetylthio 2-methylpropionic acid. Then we acylate the t-butyl ester of L-proline, which is produced from L-proline, with 3-acetylthio-2-methylpropionic acid. by the three-stage process, then the dicyclohexylamine salt is formed, and then the acetyl group is removed to obtain the desired compound.
On a également décrit d'autres procédés qui utilisent la réaction de Schotten-Baumann, c'est-à-dire qu'on fait réagir avec la L-proline le chlorure de 3-acétylthio-2-méthylpropionyle, qui est produit en utilisant le chlorure de thionyle,et ensuite on élimine le groupe acétyle par hydrolyse pour donner le composé recherché. Other processes have also been described which use the Schotten-Baumann reaction, i.e. reacting with L-proline the 3-acetylthio-2-methylpropionyl chloride, which is produced using thionyl chloride, and then the acetyl group is removed by hydrolysis to give the desired compound.
Dans la technique antérieure concernant la présente invention, la demande de brevet japonais mise à l'inspection du public n" 56-100760 décrit un procédé pour la production de dérivés de pyrrolidine, dans lequel on fait réagir l'acide méthacrylique et le bromure d'hydrogène pour produire l'acide 3-bromo-2-méthylpropionique,que l'on convertit à son tour en chlorure d'acide correspondant par réaction avec le chlorure de thionyle. Ensuite, en utilisant la réaction de Schotten-Baumann, on fait réagir le chlorure d'acide avec la L-proline pour produire l'acide 1-E3-bromo- 2(S)-méthylpropionyl-pyrrolidine-2(S)-carboxylique que l'on soumet ensuite à une réaction avec le thiosulfate de sodium pour donner un sel de Bunte.Ensuite, on hydrolyse le sel de Bunte par HCl pour obtenir, comme produit final, l'acide 1-t3-mercapto-2(S)- méthyLpropionyl-pyrrolidine-2(S)-carboxyLique. In the prior art relating to the present invention, Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-100760 describes a process for the production of pyrrolidine derivatives, in which methacrylic acid and bromide are reacted. hydrogen to produce 3-bromo-2-methylpropionic acid, which in turn is converted to the corresponding acid chloride by reaction with thionyl chloride, then using the Schotten-Baumann reaction, reacting the acid chloride with L-proline to produce 1-E3-bromo-2 (S) -methylpropionyl-pyrrolidine-2 (S) -carboxylic acid which is then subjected to a reaction with thiosulfate sodium to give a Bunte salt. Next, the Bunte salt is hydrolyzed by HCl to obtain, as final product, 1-t3-mercapto-2 (S) - methyl-propionyl-pyrrolidine-2 (S) -carboxyLic acid.
Cependant, ces procédés connus ont des inconvénients car ils utilisent le chlorure de thionyle qui nécessite des installations ånti-pollution. Ces procédés connus produisent également de faibles rendements et sont économiquement coûteux. However, these known methods have drawbacks because they use thionyl chloride which requires anti-pollution installations. These known methods also produce low yields and are economically expensive.
La présente invention propose un procédé pour la production d'un dérivé de pyrrolidine qui ne nécessite pas d'installations anti-pollution. En outre, la présente invention propose un rendement accru au moyen d'un procédé simplifié utilisant comme matière première un acide 3-halogéno-2-méthylpropionique.Le composé de formule (I) de la présente invention est préparé selon les étapes suivantes
(i) On dissout le composé de formule (II)
dans laquelle X est le chlore ou le brome,dans le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le benzène,
L'acétate d'éthyle, le nitrométhane ou le dichloroéthane, et on le fait réagir avec un composé de formule CICOR', dans laquelle
R' est un groupe méthoxy, éthoxy ou t-butyle en présence d'une- base organique à une température d'environ -30 à 5"C pour obtenir l'anhydride mixte de formule (III)
dans laquelle X et R' sont comme définis ci-dessus.The present invention provides a process for the production of a pyrrolidine derivative which does not require anti-pollution installations. Furthermore, the present invention provides an increased yield by means of a simplified process using as starting material a 3-halo-2-methylpropionic acid. The compound of formula (I) of the present invention is prepared according to the following steps
(i) The compound of formula (II) is dissolved
in which X is chlorine or bromine, in methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, benzene,
Ethyl acetate, nitromethane or dichloroethane, and it is reacted with a compound of formula CICOR ', in which
R 'is a methoxy, ethoxy or t-butyl group in the presence of an organic base at a temperature of about -30 to 5 "C to obtain the mixed anhydride of formula (III)
in which X and R 'are as defined above.
Dans la réaction ci-dessus, on peut utiliser comme base organique la pyridine, la triéthylamine, la diéthylamine ou la diméthyl-aniline. In the above reaction, pyridine, triethylamine, diethylamine or dimethyl aniline can be used as the organic base.
(ii) On acyle par le composé de formule (III) obtenu dans L'étape (i) te composé de formule (IV)
à une température comprise entre 10 et 30 C. (ii) Acylate with the compound of formula (III) obtained in Step (i), the compound of formula (IV)
at a temperature between 10 and 30 C.
Après la réaction d'acylation, on ajoute de loeau pour éliminer le composé silylique. Ensuite, on ajuste le mélange de réaction à pH 4,0-60 par l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium ou le carbonate de potassium On sépare les phases aqueuses et on ajuste à pH 2,0 par acide chlorhydrique, après quoi on obtient le composé de formule générale (V)
dans laquelle X est le chlore ou le brome
Le composé de formule (IV) utilisé dans la réaction ci-dessus peut être obtenu par reaction de la L-proline avec le chlorure de triméthylsilyle, l'hexaméthyldisilazane ou le triméthyl- silylacétamide dans un solvant organique, tel que chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, benzène, acétate d'éthyle, nitrométhane ou dichloroéthane
(iii) On fait réagir le composé de formule tV) obtenu à l'étape (íi) avec 1 à 2,5 équivalents molaires de thiourée dans un solvant, tel qu'eau, méthanol éthanol, isopropanol ou sa solution aqueuse à une température d'environ 60 à 1000C pour obtenir le composé de formule générale (VI)
dans laquelle X est le chlore ou le brome. After the acylation reaction, water is added to remove the silylate compound. Next, the reaction mixture is adjusted to pH 4.0-60 with sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide or potassium carbonate. The aqueous phases are separated and adjusted to pH 2.0. by hydrochloric acid, after which the compound of general formula (V) is obtained
in which X is chlorine or bromine
The compound of formula (IV) used in the above reaction can be obtained by reaction of L-proline with trimethylsilyl chloride, hexamethyldisilazane or trimethylsilylacetamide in an organic solvent, such as methylene chloride, chloroform , carbon tetrachloride, benzene, ethyl acetate, nitromethane or dichloroethane
(iii) The compound of formula tV) obtained in step (íi) is reacted with 1 to 2.5 molar equivalents of thiourea in a solvent, such as water, methanol ethanol, isopropanol or its aqueous solution at a temperature from around 60 to 1000C to obtain the compound of general formula (VI)
where X is chlorine or bromine.
On soumet Le composé de formule (VI) à L'hydrolyse par addition de 1 à 2 équivalents molaires d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin. The compound of formula (VI) is subjected to hydrolysis by the addition of 1 to 2 molar equivalents of an alkali metal hydroxide or carbonate.
Selon la présente invention, on peut terminer la réaction en ajoutant de l'acide chlorhydrique à la solution jusqu'à un pH de 0,5 à 2,5 pour obtenir le composé de formule (I). According to the present invention, the reaction can be terminated by adding hydrochloric acid to the solution up to a pH of 0.5 to 2.5 to obtain the compound of formula (I).
L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants et en référence aux dessins annexés, dans Lesquels :
- la figure 1 représente le spectre de RMN du produit de l'exemple 1 de l'invention, et.The invention will be better understood on reading the following nonlimiting examples and with reference to the accompanying drawings, in which:
- Figure 1 shows the NMR spectrum of the product of Example 1 of the invention, and.
- la figure 2 représente le spectre de RMN du produit de L'exemple 5 de l'invention. - Figure 2 shows the NMR spectrum of the product of Example 5 of the invention.
On enregistre le spectre de RMN en utilisant un spectromètre RMN modèle EM-360, à 60 MHz, de la Varian Instrument
Division.The NMR spectrum is recorded using a 60 MHz EM-model NMR spectrometer from the Varian Instrument.
Division.
EXEMPLE 1 (a) On ajoute 1,03 g de L-proline et 2,2 ml d'hexaméthyldisilazane à 20 ml de chlorure de méthylène et on chauffe au reflux. EXAMPLE 1 (a) 1.03 g of L-proline and 2.2 ml of hexamethyldisilazane are added to 20 ml of methylene chloride and the mixture is heated to reflux.
Ensuite, on refroidit la solution à la température ambiante.Then, the solution is cooled to room temperature.
(b) On ajoute 1,50 g d'acide 3-bromo-2-méthylpropionique et 0,85 g de chloroformiate de méthyle à 15 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à -15 C. Tout en maintenant cette température, on ajoute goutte à goutte 0,8 ml de pyridine contenant 5 ml de chlorure de méthylène en 15 min et on agite le mélange pendant encore 90 min à une température de -15 à -20 C. (b) 1.50 g of 3-bromo-2-methylpropionic acid and 0.85 g of methyl chloroformate are added to 15 ml of methylene chloride and the mixture is cooled to -15 C. While maintaining this temperature, 0.8 ml of pyridine containing 5 ml of methylene chloride is added dropwise over 15 min and the mixture is stirred for a further 90 min at a temperature of -15 to -20 C.
En maintenant cette température, on ajoute goutte à goutte la solution limpide obtenue en (a) en 30 min à une température comprise entre 75 et -200C. Après avoir laissé reposer le mélange à la température ambiante pendant 60 min, on ajoute IQ ml d'eau distillée et on ajuste le mélange à pH 5,0 par une solution de NaOH à 20%. Ensuite, on sépare la phase aqueuse et on l'ajuste à pH 5,0 par l'acide chlorhydrique concentré et on refroidit à une température de O à 5"C, puis on agite pendant 60 min.Après avoir laissé reposer le mélange à une température de O à 5"C pendant une nuit, on sépare par filtration le précipité formé, on le lave à l'eau froide et ensuite on sèche sur pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour obtenir 1,03 g d'acide 1-E3-bromo-2(S)-méthyl- propionyl7-pyrrolidine-2(S)-carboxylique cristallisé blanc. Maintaining this temperature, the clear solution obtained in (a) is added dropwise over 30 min at a temperature between 75 and -200C. After allowing the mixture to stand at room temperature for 60 min, IQ ml of distilled water is added and the mixture is adjusted to pH 5.0 with 20% NaOH solution. Then the aqueous phase is separated and adjusted to pH 5.0 with concentrated hydrochloric acid and cooled to a temperature of 0 to 5 "C, then stirred for 60 min. After allowing the mixture to stand at a temperature of 0 to 5 ° C. overnight, the precipitate formed is filtered off, washed with cold water and then dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure to obtain 1.03 g of acid 1- E3-bromo-2 (S) -methyl-propionyl7-pyrrolidine-2 (S) -carboxylic white crystallized.
F. : 113"C
C.C.M. : benzène : n-butanol : acide acétique = 25:303
Rf - 0,4
Spectre de RMN (CDCl3): voir figure 1.F.: 113 "C
TLC: benzene: n-butanol: acetic acid = 25: 303
Rf - 0.4
NMR spectrum (CDCl3): see Figure 1.
EXEMPLE 2 (a) On ajoute 1,15 g de L-proline à 10 nI de chlorure de méthylène et on refroidit à une température de O à 50C On ajoute lentement à cette solution 2,5 ml de chlorure de triméthylsilyle et ensuite on ajoute goutte à goutte 1,6 ml de pyridine en 15 min
Ensuite, on agite le mélange pendant 2 h à 50C (b) On ajoute 1,67 g d'acide 3-bromo-2-méthyl-propionique à 10 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à -150C, puis on ajoute 1,1 g de chloroformiate d'éthyle.On ajoute ensuite goutte à goutte,en 30 min, 0,9 ml de pyridine dissoute dans 5 ml de chlorure de méthylène et on agite pendant 90 min à une température de -15 à -2O0C. EXAMPLE 2 (a) 1.15 g of L-proline is added to 10 nI of methylene chloride and the mixture is cooled to a temperature of 0 to 50 ° C. 2.5 ml of trimethylsilyl chloride are slowly added to this solution and then added 1.6 ml of pyridine drop by drop in 15 min
Then the mixture is stirred for 2 h at 50C (b) 1.67 g of 3-bromo-2-methyl-propionic acid are added to 10 ml of methylene chloride and the mixture is cooled to -150C, then 1 , 1 g of ethyl chloroformate. 0.9 ml of pyridine dissolved in 5 ml of methylene chloride is then added dropwise over 30 min, and the mixture is stirred for 90 min at a temperature of -15 to -2O0C.
(c) On ajoute goutte à goutte le mélange de réaction obtenu en (a) au mélange de réaction obtenu en (b) en 15 min à une température de -15 à -20 C. On fait réagir le mélange en 60 min à une température de -15 à -20 C et on laisse reposer pendant 60 min à la température ambiante. On ajoute 8 ml d'eau distillée et on ajuste le mélange à pH 4,8 par une solution de NaOH à 30%. On sépare la phase aqueuse, on filtre et on l'ajuste à pH 2,0 par l'acide chlorhydrique concentré.On agite le mélange de réaction pendant 120 min à 5 C et on laisse reposer pendant une nuit à 5 C. On filtre le précipité, on le lave à l'eau froide et on le sèche sur pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour obtenir 1,16 g d'acide 1-E3-bromo-2CS)-méthylpropionyl-pyrrolidine-2CS)-carboxylique cristallisé blanc. (c) The reaction mixture obtained in (a) is added dropwise to the reaction mixture obtained in (b) over 15 min at a temperature of -15 to -20 C. The mixture is reacted in 60 min at temperature from -15 to -20 C and allowed to stand for 60 min at room temperature. 8 ml of distilled water are added and the mixture is adjusted to pH 4.8 with a 30% NaOH solution. The aqueous phase is separated, filtered and adjusted to pH 2.0 with concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture is stirred for 120 min at 5 ° C. and left to stand overnight at 5 ° C. the precipitate, washed with cold water and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure to obtain 1.16 g of 1-E3-bromo-2CS) -methylpropionyl-pyrrolidine-2CS) -carboxylic acid, white crystallized .
EXEMPLE 3
En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, mais en utilisant le chloroformiate d'éthyle au lieu du chloroformiate de méthyle, on obtient un rendement semblable en acide 1-t3-bromo- 2(S)-méthylpropionyl]pyrrolidine-2(S)-carboxylique.EXAMPLE 3
Following the procedure described in Example 1, but using ethyl chloroformate instead of methyl chloroformate, a similar yield of 1-t3-bromo-2 (S) -methylpropionyl] pyrrolidine-2 acid is obtained. (S) -carboxylic.
EXEMPLE 4
En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de pivaloyle au lieu du chloroformiate de méthyle, on obtient un rendement semblable en acide 1-E3-bromo- 2(S)-méthylpropionyl]-pyrrolidine-2(S)-carboxylique. EXAMPLE 4
Following the procedure described in Example 1, but using pivaloyl chloride instead of methyl chloroformate, a similar yield of 1-E3-bromo-2 (S) -methylpropionyl] -pyrrolidine-2 acid is obtained. (S) -carboxylic.
EXEMPLE 5
On dissout 0,81 g de thiourée et 1,41 g d'acide I -3-bromo-2CS)-méthylpropionyI3-pyrrolidine-2CS)-carboxylique dans 15 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 3 h, puis on refroidit à la température ambiante.EXAMPLE 5
0.81 g of thiourea and 1.41 g of I -3-bromo-2CS) -methylpropionyI3-pyrrolidine-2CS) -carboxylic acid are dissolved in 15 ml of ethanol and the mixture is heated to reflux for 3 h, then cools to room temperature.
On ajoute à ce mélange 0,39 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 5 ml d'eau distillée et on chauffe encore au reflux pendant 1 h. On distille l'éthanol sous pression réduite et on refroidit à la température ambiante, puis on ajuste le mélange à PH 1,0 par l'acide chlorhydrique. On extrait le mélange de réaction trois fois par 20 ml d'acétate d'éthyle chaque fois et on Lave l'extrait par 10 ml de solution saturée de NaCI et on sèche sur sulfate de sodium,puis on filtre. Après concentration sous pression réduite, on dissout le résidu purifié obtenu dans 5 ml d'acétate d'éthyle, on filtre et on le recristallise dans I'hexane.On laisse reposer le résidu cristallisé pendant une nuit à 50C et on le sépare par filtration et on sèche à 40 C pour obtenir 0,85 g d'acide 1-[3-mercapto-2(S)-méthylpropionyl]-pyrrolidine-2(S)-carboxylique sous forme-de cristaux blancs. 0.39 g of sodium hydroxide dissolved in 5 ml of distilled water is added to this mixture and the mixture is further heated under reflux for 1 h. The ethanol is distilled under reduced pressure and cooled to room temperature, then the mixture is adjusted to pH 1.0 with hydrochloric acid. The reaction mixture is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate each time and the extract is washed with 10 ml of saturated NaCl solution and dried over sodium sulfate, then filtered. After concentration under reduced pressure, the purified residue obtained is dissolved in 5 ml of ethyl acetate, filtered and recrystallized from hexane. The crystallized residue is left to stand overnight at 50C and separated by filtration. and dried at 40 ° C. to obtain 0.85 g of 1- [3-mercapto-2 (S) -methylpropionyl] -pyrrolidine-2 (S) -carboxylic acid in the form of white crystals.
F. : 103 C [α]D25 : -131,7" (c=1,7, éthanol)
Spectre de RMN (CDCl3) : voir figure 2
EXEMPLE 6
On dissout 1S52 - de thiourée et 2e82 g diacide 1[3-bromo-2(S)-méthylpropionyl]pyrroLidine-2(S)-carboxylique dans 20 ml d'eau distillée et on fait réagir pendant 5 h à une température de 80 à 85 C et on refroidit à la température ambiante On ajoute à ce mélange 0,8 g d'hydroxyde de sodium dissous dans l'eau distillée et ensuite on chauffe au reflux pendant 1 h et on refroidit à la température ambiante On ajuste le mélange résultant à pH 1,0 par une solution de HCl 2N, et ensuite on extrait le mélange trois fois par 25 ml d'acétate d'éthyle chaque fois et ensuite on lave L'extrait par 15 ml de solution saturée de NaCl et on sèche sur sulfate de magnésium. Après filtration, on concentre le filtrat sous pression reduite. On dissout le résidu dans 8 mL d'acétate d'éthyle et on filtre,puis on recristallisé dans l'hexane On laisse reposer le résidu cristallin pendant une nuit à 53C et ensuite on filtre et on sèche à 40 C pour obtenir 1,72 g d'acide 1-[3-mercapto-2(S)-méthyl- propionyl]-pyrrolidine-2(S)-carboxylique sous forme de cristaux blancs
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre dDillus- tration et que l'homme de L'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention F.: 103 C [α] D25: -131.7 "(c = 1.7, ethanol)
NMR spectrum (CDCl3): see Figure 2
EXAMPLE 6
1S52 - of thiourea and 2e82 g of diacid 1 [3-bromo-2 (S) -methylpropionyl] pyrroLidine-2 (S) -carboxylic are dissolved in 20 ml of distilled water and reacted for 5 h at a temperature of 80 to 85 C and cooled to room temperature 0.8 g of sodium hydroxide dissolved in distilled water is added to this mixture and then the mixture is refluxed for 1 h and cooled to room temperature The mixture is adjusted resulting at pH 1.0 with a 2N HCl solution, and then the mixture is extracted three times with 25 ml of ethyl acetate each time and then the extract is washed with 15 ml of saturated NaCl solution and dried on magnesium sulfate. After filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in 8 ml of ethyl acetate and filtered, then recrystallized from hexane The crystalline residue is left to stand overnight at 53C and then filtered and dried at 40C to obtain 1.72 g of 1- [3-mercapto-2 (S) -methylpropionyl] -pyrrolidine-2 (S) -carboxylic acid in the form of white crystals
It is understood that the invention is not limited to the preferred embodiments described above by way of illustration and that those skilled in the art may make modifications to it without departing from the scope of the invention.
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