PT86691B - Processo para a preparacao de n-benzopiranil-lactamas alquilsubstituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
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Description
f.3* .Μ
patente de invenção de HOECHST AKTIENGSSELLSCBAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt/Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Heinrich Christian En-glert, Dr. Hans-Jochen Lang, Dr. Dieter Mania, Dr. Bernward Schol-kens e Dr. Erik Klaus, residentes na Alemanha Ocidental), para: "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-BENZOFIRANIL-IACTAMAS ALQUIl·-SUBSTITUIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACEUTICAS QUE AS CONTEM"
Memória Descritiva
A presente invenção refere-se a N-benzo-piranil-lactamas da fórmula I
1
em que representa CN, NO2# SOn-alquilo-(Cj-Cg), SOn-Ar; em que η = 1 ou 2, Ar representa um sistema aromático ou heteroaromático, que pode não ser substituido ou ser substituido por 1 ou 3 radicais iguais ou diferentes alquilo-alcoxi- (C-j-C^), halogénip, trifluoro-metilo. CN, NO2# CO-alquilo-(C^-C,), SO -alquilo-- e P representa 1 ou 2, 2 R representa H, OH, alcoxi- (C,-C,), alquilo-(C.,-C,), ha- 5 6 5 -*· 5 L· Δ logénio ou NR R em que R e R são iguais ou diferentes e representam H, alquilo-(0^^-02) ou alquil-(C^-Cg)--carbonilo, 3 4 R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, podendo os significados de e R acima definidos também ser trocados, X representa uma cadeia (C^)^, que é substituido por pelo menos 1 e no máximo 2m-l grupos alquilo-(0^^-02), e
que pode também ser interrompida por um heteroátomo Y 7 7 com o significado atribuído de 0, NR , S, podendo R significar H ou alquilo-(C^^) e m representa 2, 3 ou 4, sendo a configuração cm C^ e C^ sempre contrária.
Por um sistema aromático Ar entende-se, de preferência, fenilo, naftilo ou bifenililo, um sistema he-teroaromático Ar de 5 ou 6 membros é, de preferência um resíduo de um anel heteroaromático pentagonal ou hexagonal contendo como heteroátomo 0, N ou/e S, especialmente furilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo.
Por halogénio entende-se F, Cl, Br ou I, de preferência F e Cl. 2
Os átomos de carbono 3 e 4 do sistema 3,4-di-hidro-2H-benzo/~b7pirano (designado seguidamente também por "sistema de croàiano") da fórmula I são substituídos assimétricamente. A presente invenção refere-se somente aos corrpostos que apresentam nestes centros configurações contrárias. Isto significa que o anel lactama como substituinte em C-4 e o grupo OH em C-3 estão sempre orientados em posição "trans" um em relação ao outro. As definições de X acima referidos significam que o anel lactama contém pelo menos um e no máximo, no entanto, m (com m de acordo com as definições referidas) átomos de carbono guirais. A presente invenção refere-se neste caso tanto a compostos com centros de configuração R como S. 0 mesmo é válido para o caso em que os radicais R^, R2, Rg ou contém centros assimétricos. Os compostos podem então existir sob a forma de isómeros ópticos, sob a forma de diastereoisómeros, sob a forma de racemato ou como misturas destes. São preferidos os compostos de fórmula I em que R2# Rg e R^ apresentam os significados acima referidos e X representa uma cadeia (CHg)^ que é substituída por um grupo alquilo-{C2-C2) e que pode ser interrompida por um he-teroátomo Y, o qual representa 0, S ou NR , tendo R o significado de H ou de alquilo-(C2-C4) e em que m representa 2, 3 ou 4. São ainda preferidos os compostos de fórmula I, em que 1 4 R a R aepresentam os significados acima nomeados e X represente uma cadeia (CH9) , que é substituída por um grupo alquilo-(C^-C^) e em que m representa 3 ou 4. São acima de tudo preferidos os compos-1 4 tos I nos quais R a R apresentam os significados acima menciD nados e X representa uma cadeia (CHg)^/ em que m representa - 3 - 3 ou 4, que I substituída por um grupo alquilo-(C^-C2) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lac-tama. São especialmente preferidas os compostos nos quais RI a R4 apresentam os significados acima mencionados e X representa uma cadeia (CH2)m em que m = 3 ou 4 que são substituídos por um grupo alquilo-(C^-C^) no átomo de carbono adjacente do átomo de azoto do anel de lactama e de tal modo que a configuração deste átomo de carbono é a mesma do gue a do átomo de carbono 4 do sistema de cromato.
Igualmente especialmente preferidos são 1 2 os compostos I nos quais R representa CN ou SOg-CH^ e R representa H, 3 4 R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 ou 2 átomos de carbono, X representa uma cadeia (CI^^ com m = 3 ou 4, gue é substituída por um grupo alquilo-(0^-02) no átomo de carbono adjacente do átomo de azoto do anel de lactama e de tal modo que a configuração deste átomo é a mesma que a do átomo de carbono 4 no sistema de cromano; nos
Igualmente preferidos são compostos I, quais 1 R representa SOg-Ar tendo Ar o significado de fenilo, o qual pode não conter substituintés ou conter 1 a 3 substitu· intes como acima referido, 2 R represente H Ou OCH^/
O A R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo- -(crc2), X representa uma cadeia (CK^)^ em gue m = 3 ou 4, que é substituída por um grupo alquilo-(C^-C^) no átomo de carbono adjacente do átomo de azoto do anel de lactama e de tal modo que a configuração deste átomo de carbono é a mesma do que a do átomo de carbono 4 no sistema de cromano.
São preferidos também os compostos 14 . em que Ή a R apresentam os significados acima mencionados e X representa uma cadeia (CH2)m com m = 3 ou 4, que é substituído por um grupo alquilo-(Cj-C ) no átomo de carbono adja-acente do átomo de azoto do anel de latama e de tal forma gue a configgração deste átomo de carbono é oposta à configuração do átomo de carbono 4 do sistema de cromano.
Do mesmo modo são especialmente preferi-
1 2 dos compostos I nos quais R representa CI-T ou so -Clí^ e R representa H, 3 4 R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo com 1 a 2 átomos:de carbono, X representa uma cadeia (0Ho) com m = 3 ou 4 gue é substi-tuida por um grupo alquilo-(C,-C0) no átomo de carbono adja-cente do átomo de azoto do anel de lactama a de tal modo que a configuração deste átomo é aposta a do átomo de carbono 4 no sistema de cromano; do mesmo modo são preferidos composto I nos quais R·*" representa S02-Ar tendo Ar o significado de fenilo que não é substituído ou é substituído por 1 a 3 substituintes como acima mencionado, 2 R representa H ou OCH,,
3 4 J R e R são iguais ou diferentes e representam alquilo-- (Cj-c2), X representa uma cadeia (CH2) com m =* 3 ou 4 que é substituída por um grupo alquilo-(Cj-C^) no átomo de carbono adjacente do átomo de azoto no anel de lactama e de tal modo que a configuração deste átomo de carbono é oposta à do átomo de carbono 4 no sistema de cromano.
Os compostos mais próximos dos da presente invenção são descritos em J. Med. Chem. 1986, 29, 2194--2201. São aí resumidas as seguintes fórmulas gerais: - 5 -
(CH„) -X c* Ω R
CH3 η λ n com R , R , R , Z, n, m, R nos significados aí referidos. A maior parte destes compostos é também descrita em outros pedidos de patente, seguidamente nomeados: EP 107 427, EP 120 427, EP 076 075 e EP 120 428.
Destes compostos é conhecido que podem provocar um abaixamento de uma hipertensão arterial patológica, podendo relaxar, proteger ou tornar insensível perante um estímulo provocado por pressão a musculatura vascular lisa.
Com os compostos da fórmula I obtidos de acordo com a presente invenção foi inventada agora uma nova classe de substâncias com propriedades hipotensoras que se diferencia das outras substâncias conhecidas acima de tudo por estas no anel de lactama possuírem como substituto no carbono - ,6 - 4 do sistema cromano substituintes suplementares com as definições acima referidas. Esta substituição conduz, em comparação com os compostos insubstituidos já conhecidos, a um considerável aumento da actividade adicional anti-hipertensora. Adicionalmente foi observado que em alguns casos um tal aumento de actividade foi acompanhado por uma diminuição da toxicidade aguda, donde resulta um melhoramento global da amplitude terapêutica. Estes factos são de um significado extraordinário numa terapia a longo prazo como a do tratamento da hipertensão em que um medicamento necessita de ser tomado para toda a vida. A de conformação estérica, que conduz a um perfil vantajoso como o descrito carece de uma explicação mais pormenorizada. P0de ser trari ficado através da literatura acima citada que para uma actividade antishipertensora óptima, os substituintes em C-3 ou C-4 precisam de ser posicionados um em relação ao outro em posição trans. Uma disposição cis conduz, pelo contrário, a um claro enfraquecimento da actividade. Os compostos com configuração trans como os descritos apresentam-se ainda adicionalmente sob a forma de antípodas. Como exemplo pode-se mostrar que o antípoda-(-) é muito mais fortemente activo que o antípoda-(+(. Ao antípoda-(-) foi atribuído a configuração 4R, 3S (ver EP 0 120 428).
Através da introdução de substituintes no anel de lactama de acordo com a fórmula I foram criados mais centros assimétricos adicionais. Os compostos de acordo com a presente invenção podem então não só apresentarem-se como antípodas mas observou-se adicionalmente a ocorrência de dias-tèreóisómeros, que em fórmulas de constituição idênticas são completamente indiscerúíveis um do outro por meio de métodos usuais de espectroscopia e cromatografia. A configuração de um novo centro assimétrico no anel de lactama pode ser agora igual ou oposta relativamente a configuração de C-4 no sistema de cromano. Sendo igual é então oposta relativamente à configuração em C-3,* sendo oposta então é relativamente à configuração C-3 igual. Estas duas disposições relativas de uma 7
determinada configuração no anel de lactama relativamente a configuração trans do sistema de cromano manifestam-se em dois compostos diastereoisómetricos de formula I. Curiosamente foram observados agora em muitos casos as propriedades anti--hipertensoras vantajosas esperadas dos compostos I para um dos dois diastereoisómeros, enquanto que o outro é de longe menos eficaz que o composto não substituído citado. São preferidos esses compostos I que possuem um substituto alquilo no átomo de carbono do anel de lactama adjacente do átomo de azoto do anel de lactama e cuja configuração relativa é idêntica à do átomo de carbono 4 no sistema de cromano. A introdução de substitutos no anel de lactama de acordo com a fórmula I não conduziu, portanto, como se esperaria, em todos os casos a uma actividade anti-hiper-tensora útil, tendo-se constatado que esta depende de uma orier tação especial muito especial parar estes substituitos relativamente aos centros assimétricos já existentes. Alguns dos compostos da fórmula I diferenciam-se dos compostos já conhecidos também por, adicionalmente, estes possuírem como substituintes na parte benzo um substituto arilsulfonilo ou um substituinte arilsulfoxi, em que o radical arilo possui o significado ante-riormente preferido. Era até agora desconhecido que uma substituição como a descrita pode conduzir a esta actividade anti-~h ipertensora.
Para além disso alguns compostos de acordo com a presente invenção mostram, em especial estes dias-· tereoisómeros, os quais, como acima mencionado possuem um efeito de relaxamento sobre o ureter. Por isso estes compostos I são agentes terapêuticos valiosos no tratamento de cólicas do aparelho urinário ou no ,tratamento por litotripsia. Em ambos os casos um efeito relaxador sobre o ureter facilita a saída de pedras. A presente invenção refere-se para além disso a um processo para preparação de compostos I, caracteri-zado por - 3 - II, II, a)
fazer reagir compostos (3e fórmula II
GH
em que 12 3 4
R , R , R e R possuem os significados acima atribuidos, com uma lactama de fórmula III
H ou
b) fazer reagir compostos de fórmula IV
IV, em que 12 3 4 R , R , R e R possuem os significados acima definidos, com as lactamas de fórmula III ou
c) acilar compostos da fórmula V 9
em que 12 3 4
R , R , R e R possuem os significados acima definidos de modo a obter os compostos VI
em que 1 4 R a R e X possuem os significados acima definidos e Y tem o significado de um grupo cindível, como cloro ou bromo, e ciclizar de mod8 a obter os compostos I ou
d) oxidar compostos da formula VII 10
1 4 em que de R a R e X possuem os significados definidos acima de modo a obter os compostos I.
Quando os compostos I são preparados segundo os métodos a) ou b) fazem-se então reagir os compostos IV ou II num solvente apropriado, de preferência num solvente dipolar aprótico, como dimetilsulfóxido ou THF, com a lactama III, de preferência sob influência de bases, como hi-dreto de sódio t-butóxido de potássio ou bases semelhantes apropriadas para a alguilação de lactamas de acordo com os métodos conhecidos. A temperatura de reacção pode variar amplamente neste caso, trabalhando-se de preferência entre 0°C e a temperatura ambiente. Mediante o emprego de lactamas III racé-micas ou também opticamente homogéneas foram obtidos neste caso pelo menos 2 novos produtos de fórmula I. Estes produtos podem ser separados através dos métodos habituais, como cristalização ou cromatografia, verificando-se em muitos casos ser favorável uma combinação de ambos os métodos. Aos vários produtos pode ser atribuída a respectiva configuração de conjunto através de análises físicas, como por exemplo por análise estrutural de Rontagem ou por espectroscopia de NMR. Os compostos enantioméricos opticamente distintos também podem ser obtidos através de subsequente separação de racemato. Quando porém se utilizam enantiómeros já puros das lactamas III, obtem-se então os compostos I diastereoisoméricos igualmente sob a forma de enantiómeros puros e a separação do racemato torna--se inútil. 11
As lactamas de fórmula III são em muitos casos conhecidas ou podem facilmente ser preparadas pelos métodos conhecidos da literatura. Igualmente conhecidos são em muitos casos a bromidrina II ou o epóxido IV (ver as publicações de patente acima referidas ou J. Med. Chem. 1986, 29, 2194-2201) ou podem ser obtidos analogamente segundo os métodos aí apresentados. Não são conhecidos até agora os compostos II e IV em gue R^ tem o significado de -SO -Ar, tendo n e Ar os significados acima referidos, Podem, por exemplo, ser preparados segundo o esquema seguinte:
2,3-di-hidro-2H-benzo/f'b7pirano-4-onas da fórmula VIII 0
foram feitos reagir com ácido clorídrico Ar-S02-Cl por umioné-todo conhecido em si segundo o modo de acilação de Friedel--Grafts de modo a obter compostos de fórmula IX 0
em que (com Ar e n como definidos acima) e em R^ representa ArSO 2 4 n que R e R possuem os significados definidos acima. Estes compostos IX foram transformados em compostos X através de redução sob condições normais, por exemplo com NaBH^ em me- "•12 —
seguida de eliminação de água por acção de piridina/oxiclore-to de fósforo, obtendo-se 2H-benso/~b7pireno de fórmula XI
Os compostos XI podem ser convertidos
facilmente de acordo com processos normais nos epóxidos IV Λ 2 ou nas bromidrinas II. Caso nesta sequência reaccional R signifique NH2 ou OH, então são eventualmente necessários grupos protectores, como por exemplo grupos dimetilarninometileno para NH2 ou os 9rupos acetilo ou metilo para o grupo OH. Estes são novamente eliminados nas fases apropriadas de preferência levando a efeito as reacções descritas nos processos a) e b) segundo métodos correntes.
Os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção são, corno já mencionado, anti-hipertensivos que podem ser introduzidos na medicina humana ou veterinária como produtos farmacêuticos. Egtes compostos foram administrados em dosagens de pelo menos 0,001 rag/kg. dia, de preferência 0,005 mg e especialmente 0,55 mg/kg.dia até, no máximo, 10 mg/ Ag.dia, de preferência 5 mg/kg.dia e especialmente 2 mg/kg.âis,, 13 referidas a um peso da cerca de 75 kg, em cápsulas, drageias, comprimidos, talco, supositórios ou soluções com adição ou sem adição de adjuvantes galénicos ministrados por via enteral, por exemplo oralmente ou parenteralmente (como por injecçâo no sistema vascular, p.ex. intravenosa). Estes compostos são apropriados para o tratamento da hipertonia, isolados ou em combinação com outros medicamentos de actividade anti-hipertensora, como por exemplo diuréticos, antagonistas de Ca e inibi-dores de ACE. Estas indicações aplicam-se em indivíduos com peso de 75 kg.
Exemplo 1 (3R*, 4S*, 5,S*)-õ-ciano-3,4-di~hidro-2,2-dimetil-4~/''2,-oxo--5 ,-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzoj/"b7pirano-3-ol e (3R*, 4S*, S^^-õ-ciano-S^-di-hidro^^-dimetil^-T"^1--oxo-5 ,-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzoJ/~ b7pirano-3-ol. A uma solução de 32 g (0,113 mol) de 6--ciano-trans-3-bro:TíO~3, 4-di-hidro-2,2-dime til-2H-benzoT”b7 pirano-4-ol em 200 ml de DMSO foram adicionados a 20°C 3,6 g (0,12 mol de NaH a 80 % (em suspensão em óleo). Após agitação durante uma hora foram adicionados mais 4,8 g (0,16 mol) de NaH a 80 % 15,9 g (0,16 mol) de 5-metil-2~pirrolidona racémica. Após agitação durante 8 horas a 20°C verteu-se a mistura reac-cional em água gelada e o precipitado foi r©cristalizado a partir de metanol. A mistura recristalizada foi feita passar através de uma coluna de gel de sílica com CH0C12 / CHgQH (95:5). Foi isolado o conposto (3R*, 4S^, 5*S*)-6-ciano-3,4- -di-hidro-2,2-dimetil-4-/~ 2'-oxo-5,-metil-l'-pirrolidinil7--2H-benzoJ/”b7pirano-3-ol e várias vezes recristalizado a partir de etanol.
Cristais de p. f. 239-240°C 14
NMR (d^-DMSO) Sinais de CH^ 5 °*80 (3H, d) 1,17 (3H, s) 1,45 (3H, s)
Análise:
Calculado para N2°3 : 300,37 Cale. C, 67,98; H, 6, 71; N, 9,33 Determ. C, 67,9; H, 6, 8; N, 9,4
As águas mSes metanólicas, onde se encon·· tra concentrado o composto (=R , 4S , 5'R>K)-6-ciano~3,4~di--hidro-2, 2-dimetil-4-/~2'-oxo-5‘-metil-l,-pirrolidinil)«2H-~benzo/"b7pirano-3-ol, foi concentrada e o composto foi isolado em coluna de gel de sílica com CH2‘C12 / CH3OH (95:5).
Cristais de ponto de fusão : 190-192°C (a partir de acetato de etilo) s) H, s) H, s) NMR (dr~DMSO) Sinais de CH_ o j 5 1* 20 (3H, 1,30 (1,5 1,43 (4,5
Análise; Calculado para * 300*37
Cale. C, 67,98; H, 6,71; N, 9,33 %
Determ. C, 68,0; H, 6,7; N, 9,4%
Exemplo 2 (~)_(3S. 4R, 5'Rj-õ-ciano-S, 4-di-*hidro-2, 2-dimetil-4-(21--oxo-5 ,-metil-l-pirrolidinil)-2H-bensoi/f*b7pirano-3-ol e (-)-(3R, 4S, 5'R)-6-ciano-3,4-di-‘nidro-2,2-dimetil-4-(2,-oxo--5 ,-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo7r" b7pirano-3-ol A uma solução de 30,2 g (0,15 mol) de 6*~cianO"”3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-3,4-epoxi-2H-benzo</~fo7pirano em 150 ml de dimetilsulfóxido foram adicionados 6 g (0,2 mol) de NaH a 80 % e 15 g (0,15 mol) de (R)-5~metil-2-pirrolidona 15 (ver René Amstutz; Bjorn Ringdahl, 3o Karlén, Margareth Rock e Donald J. Jenden, J. Med. Chem. 1985, 28, 1760-1765), agitando-se 6 horas a 20°c. A mistura reaccional foi deitada sobre água gelada, o precipitado foi lavado até à neutralidade, foi seco e separado numa coluna de gel de sílica com CH2CI2 / CH3OIÍ 19:1 e recristalizado a partir de etanol„ Obtem-se em seguida o (—)-(3R, 4S, 5'R)-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2 -oxo-5 ,-metil-lJ· pirrolidinil) - 21-l-benzo^/-b7pirano-3-ol
Cristais de p. f. í 184°C (a)^0 = -27,8° (c-1 em etanol.
Como 22 produto de migração mais lenta obtem-se após cristalização adicional a partir de etanol o (-)-(3S, 4R, 5'R)-6-ciano-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-4-(2* — -oxo-5'-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo/~b7pirano-3-ol.
Cristais de p. f. í 258°C = -86° (c =* 1, em etanol)
Exemplo 3 6-ciano-3,4-di-hidro~2, 2-dimetil-trans-4-(2'-oxo-3'-metil-l--pirrolidinil) -211-benzo/" b7pirano-3-ol
Diastereómero A e diastereómero B
Diastereómero Bí A uma solução de 16 g (0,056 mol) de 6--ciano-trans-3-bromo«-3,4-di-hidro-2, 2-dimetil)-2H-benzoJ/"b7 pirano-4-ol em 80 ml de dimetilsulfóxido foram adicionados 1,8 g (0,06 mol) de NaH a 80 %· Após agitação durante uma hora a 20°C foram adicionados mais 2,4 g (0,08 mol) de NaH a 80 % e 8,5 g (0,084 mol) de 3-metil-2-pirroliclina racémica, e agitou-se durante 16 horas a 20°C. Após arrefecimento e adição gota a gota de 160 ml de água, o precipitado foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de água e seco. 16 -
0 produto bruto foi reeristalizado a partir de acetato de etilo/metanol e em seguida a partir de dimetilformamida/metanol. Foi possível isolar o diastereómero sob a forma pura.
Cristais de p.f.: 261-263°C NMR (dg-DMSO) Sinais de CH3* §1,69 (3H, s) 1,21 (6H, s) 1,45 (3H, s).
Diastereómero A:
Concentraram-se as águas mães do ensaio anterior e o resíduo foi cromatografado numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/eter de petróleo (9:1). 0 diastereómero A foi separado e reeristalizado a partir de etanol.
Cristais de p.f.: 210-211°C NKR (dg-DlBO) Sinais de CH3: $ 1,13 (3H, d) 1,20 (3H, s) 1,47 (3H, s)
Exemplo 4 (3R*, 4S*, 5,S>lí)~3,4-di-hidro-2,2-dimetil-6-metilsulfonil-4--x5 '-oxo-51-me til-l-pirrolidinil) -2H-benzoi/"b7pirano-3-ol A uma solução de 10,2 g (0,04 mol) de 3,4-di-hidro~2, 2-dimetil-3,4-epoxi-6-met.il-sulfonil-2H-benzo-/"b7pirano e 4 g de (0,04 mol) de 5-metil-2-pirrolidina racémi-ca em 50 ml de MDSO foram adicionados a 20°C 1,5 g (0,05 mol) de NaH a 80 %. Agueceu-se durante 30 minutos a 45°C, agitou-se durante 5 h a 20°C e deitou-se sobre água gelada. Tratou-se com carvão activo e eliminou-se os sais juntos ao produto. 0 precipitado foi separado por filtração e o diastereómero A foi - 17 - isolado por passagem através de uma coluna de gel de sílica e eluição com etanol/acetato de etilo/toluol/éter de petróleo 2:2:1:1, tendo-se em seguida recristalizado a partir de acetato de etilo.
Cristais de p.f.s 19C~193° HMR (dg-DMSO) Sinais de GH3: ^ 0/74 (3¾ d) 1,18 (3¾ s) 1,47 (3H, s)
Preparação do material de partida:
Obteve-se o éter p-metilsulfonilfenil--1,1-dimetilpropargílico a partir de p-metilsulfonilfenol e de 3-metil-3-clorobutilo dum modo conhecido em si. P.£.: 64-65° (a partir de pequena quantidade de ater de petróleo.
Obteve-se o 2, 2-dimetil-6-metilsulfonil-cromeno por meio de aquecimento do éter p-metilsulfonilfenil--1,1-dimetilpropargilico em 1,2-diclorobenzol a 1S0°C P.f.: 107-108° (a partir de éter dà-isopropílico)
Obteve-se o 3-bromo-3,4-di-hidro-2,2-di-metil-6-metilsulfonil-2H-benzoi/~b/pirano-4—ol a partir de 2,2--dimetil-6-metilsulfonilcromeno e de N-bromosuccinimida numa mistura de dimetilsulfóxido/H^O a 9:1. P.f.: 140-141° a partir de éter di-isopropílico
Obteve-se o 3,4-di-hidro«2,2-dimetil--3,4-epoxi-6-metilsulfonil-2H-benzo/~b/pirano por meio de transformação de 3-bromo,3,4-di-bidro-2,2-dimetil-6-metilsul-fonil-2H-benzo/~b7pirano-4-ol com hidreto de sódio em DMSO. P.f.: 165° (a partir de acetato de etilo) - 18 -
Exemplo 5 (3R*, 4S*, 51,S*) -2, 2-d: metil-7-metoxi-6-£enilsulfonil-4- (2 -oxo-5'-metil-l'-pirrolidinil)-2H-benzo/ b/pirano-3-ol e (3R*, 4S*, 5 'R*)-2, 2-dimetil-7-metoxi-6-£enilsulfonil-4-(2'--oxo-5 ’-metil-l '-pirrolidinil) -2H-benzo//“b)pirano-3-ol A uma solução de 9,6 g de 3-bromo-3,4--di-hidro-2,2-dimetil-6-metilsulfonil-2H-benzo/~b7-pirano-3--ol em 60 ml de dimetilsulfóxido adicionaram-se 1,62 g (0,0675 mol) de NaH sob a forma de uma suspensão a 80 % bem «L, como 10,3 g (0,11 mol) de (-)-5-metil-2-pirrolidinona e agitou-· -se a mistura durante 4 h a 40°C. Em seguida deitou-se a mistura em água gelada e filtrou-se, 0 resíduo foi lavado até à neutralidade, seco e submetido a cromatografia em gel de sílica utilizando como eluente tolueno/cloreto de metileno/meta-nol 10:1:1. Como primeiro produto principal foi eluido o (3R*, 4S*, S^^J^^-dimetil^-metoxi-e-fenilsulfonil^-^'--oxo-5 '-metil-l ,-pirrolidinil)-2H-benzo-/"b7-pi^ano-3-ol: P.f.: 214-15°C; NMR (dg-DMSO) (ppm) : 1,17; 1,27; 1,4 (s, s, s; 9H, 2, 2-dimetilo e 5-metilo)
Como segundo produto principal obteve--se o (3R*, 4S*, 5 '-S*)-2, 2-dimetil-7-metoxi-6-fenilsulfonil)--4-(2'-oxo-5'-metil-l'-pirrolidinil)-2H-benzo7~b7pirano-3-ol P.f.: 244 - 245°C? NMR (dg-DMSO) £ (ppm): 0,73 (d, 3H, 5'-CH3)
Preparação do material de partida:
Obteve-se o 3-bromo«3,4-di-hidro-2, 2--dimetil-6-tnetilsul£onil-2H-benzo/~b/-pirano-4-ol a partir de 2, 2-dimetil-7-metoxi-6-fenilsulfonil-2H-cromeno e N-bromos-sucidina numa mistura de dimetilsulfóxido/HgO a 9:1. P.f. 202 - 203°C. 19
Obteve-se ο 2, 2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-· sulfonil-2H-cromeno a partir de 2, 2-dimetil-4-hidroxi-7-me-toxi-6-fenilsulfonil-cromano com piridina/oxicloreto de fosfo-ro em benzeno.
F.£.: 140-141°C
Obteve-se o 2,2-dimetil-4-hidroxi-7--metoxi-6-fenilsulfonil-cromano a partir de 2,2-dimetil-7--metoxi-6-£enilsul£onil-cromano-4-ona com boro-hidreto de sodio em metanol.
P.f.: 146-147°C
Obteve-se a 2, 2-dimetil-7-metoxi-6-fenil-· sulfonil-cromano-4-ona a partir de cloreto de fenilsulfonilo, de 2, 2-dimetil-7-metoxi-cromano-4-ona e de cloreto de aluminio em cloreto de metileno. P.f. í 223-225°C.
Exemplo 6 (3R*, 4S*, 5‘S*)^,4-di-hidro-2, 2-dimetil-6-metilsulfonil-4--(2‘-oxo-5'-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo/”b7pirano-3-ol e (3R*# 4S*# 5 ,R>i{)~3/4-di-bidro-2/ 2-dimetil-6-£enilsul£onil)--4- (2 ,-oxo-5,-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzoi7~'b7pirano-3-ol
Os compostos foram produzidos de modo an% logo ao do exemplo 5 com 5-metilpirrolidina-2-ona racémicao Em seguida a mistura foi separada numa coluna de gel de sílica com cloreto de metileno/acetato de etilo/etanol (94:3:3). (3R*, 4S*, 5 '-S*) -3,4-di-hidro-2/ 2-dimetil-õ-metilsul£onil-4-- (21 -oxo-51 -metil-l-pirrolidinil) - 2Η^βηζο,/"^7ρΐΓ3ηο~3-ο1
Cristais de p.f.: 216-217°C a partir de etanol NMR (dg - DMSO) Sinal do 5'-CHg: í>0,48 (3H, peseudodupleto) (3R*, 4S*, 5 'R*)-3,4-di-hidro-2/ 2-dimetil-6-metilsulfonil-4-- (2 ‘-oxo-5‘-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo/~ ty^pirano-S-ol 20 -
Cristais de p.f. NMR (d6-DMSO) sinal de 6 1,27 (3¾ d) 240-241°C a partir de DMF/etanol 3:
De acordo com a presente invenção podem obter-se também, para além dos compostos descritos nos exemplos de execução, os compostos da fórmula I reunidos na seguinte tabelai 1. (3R, 4S, 5'R)-3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-õ-metilsulfonil--4-/f 2'-oxo-5'-metil-l-pirrolidinil)-2-H-benzo/-b7pirano --3-ol, 2. (3R*, 4S*# 5'S^)-6-ciano-3,4-dÍ-hidro-2/2-dimetil-7-me-toxi-4-/”2'-oxo-5 '-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo7"*b7 pirano-3-ol, 3. (3R*, 4S·*, 4',S*)-6-ciano-3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-7- -hidroxi-4-/“ 2 '-oxo-51 -metil-l-pirrolidinil)-2tt-loenzo/~ b7 pirano-3-ol, 4. (3R*, 4S*, 3 'R*) -3,4-di-hidro-2, 2-dietil-6~nitro- —4^7" 2'-oxo-31-metil-l-pirrolidinil) -2H-benzoJ/~ b7pirano-3--ol, 5. (3R , 4S, 5'S)-7-amino~3,4-di~hidro-2,2-dimetil-6-nitro--4-^f"2 '-oxo-5 '-metil-l-pirrolidinil) -2H-benzo/fb7pirano--3-ol, 6, (3Rft# 4S*, 5'S*)-3,4-di-hidro-2-metil-2-etil-6-fenilsul-fonil-4-/“2'-oxo-5'-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo/“b7 pirano-3-ol, 7. (3R# 4S, 4'S)-3#4-di-hidro-2,2-dimetil-6-tolilsilfonil-4--/ 21-oxo-4'-propil-l-pirrolidinil)-2H-benzo//f”b7pirano--3-ol, 8. (3R*, 4S*, 3,S*)-3#4-di-hidro-2,2-dietil-6-1/-p-nitro7“ -(fenilsulfonil-4-7~2'-oxo-3'-metil-l-pirrolidinil7-2H--benzo/" b7-pirano-3-ol, - 21 -
9. (3R*, 4S*, 3'R*, 4 'S*) -3,4-di-hidro-2/ 2~dimetil-6~ £ p-cian^-fenilsulfonil-^/” 2 '-oxo-3 ‘-metil-*! '-metil- -l-pirrolidini]i7“2H-ben2;o/" b7-pirano-3~ol, 10. (3R*, 4S*, 5 *S*)-3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-6-2f'p-cloro7-, -fenilsulfonil-4-/“ 2' -oxo-5 ,-tnetil-l-pirrolidinil)-2H--benzo-,7"b/pirano-3-ol. 11. (3R, 4S# 3'R, 4,S)-3#4-di-hidro-2-metil*-2-*propil)-6J/-p--metoxi^-fenilsulfonil-4-^/”21 -oxo-3 1 -metil-4 '-etil-1--pirrolidinil7-2K-benzo/~ b7pirano-3-ol, 12. (3R*, 4S*, 4 'R*)~3,4-di-hidro-2, 2-dimetil-6- (fenilsul-fonil-4-/ 2 ,-oxo-4-ruetil-l-pirrolidinil)-2H-benzo7”b7 pirano-3-ol, 13. (3R, 4S, 5,S)-3/4-di-hidro-2,2-dietil~6~i/”p~nxtro7“‘ -£enil-sulfonil-4-/" 2 '-oxo-5*-metil-l-pirrol idinil7---2H~benzo/“b7pirano-3-ol, 14. (3R*, 4S**, 3 'R*)-3#4-di-hidro-2/ 2-dimetil-6-^>"p-ciano7'--fenilsulfonil-4-/” 2'-oxo-3,-metil-l-pirrolidinil)-2H--benzo^/fb^pirano-S-ol# 15. (3R*, 4S*, 5'S*)-3,4-di~hidro~2,2-dimetil~6-Ap-cloro7~ -fenilsulfonil~4-£"'2,-oxo--5 ,-etil-l-pirroliâinil)-2H-benzo^bTpirano-S, ol# 16. (3R*, 4S*, 515^)-3, 4-di-hidrO'"2/ 2-dimetil-6-cloro7'-fenilsulfonil-4-^2* -oxo-5 ,-metil-l«mor£ònilil.)-2H--benzo/"b7pirano-3-ol, 17. (3R*# 4S*, 6,S>tí)-6-ciano-34.4-di~hidro*-2/ 2-dimetil-4- 2 '-oxo-õí- rnetil-l-piperazinil)-2H-benzo/*"b7pirano-~3-ol# 22 «
18. (3R** 4S*, 2 ,SS*í)-6-ciano«3/4~di~hidro-2/2-dimetil—4--^f*4 '-oxo-21 -metil-3-tiazolidinil) -2H-benzo//"b7pirano--3-ol, 19. (3R*» 4S*, 6'S*)-6-ciano-3,4-âi-íiidro-2, 2-dietil-4--£" 2 1 -oxo- 6' -metil-l-piperidinil) -2H.-benzo/” b7pirano--3-ol, 20. (3R** 4S*, 2 ^^)-2, 2-dietil-3/4-di-hidro-6-^-p-cloro7 -fenilsulfonil~4-^”5 '-metil-5 '-oxo~3-oxazolinil)-2H--benzo/“b7pirano-3-ol,
Dados farmacológicos
Investigou-se a influêucia dos compostos sobre a tensão arterial em ratos Sprague-Dawley do sexo masculino narcotizados de tensão normal. Como narcótico foi utilizado Nembutal numa dose de 70 mg/kg i.p.. Fara a medição da tensão arterial procedeu-se por meio de um cateter na artéria carótica com um transformador de pressão (Statham P 23 Db). Fara a aplicação i.v., as substâncias foram dissolvidas em dimetilsulfóxido e diluídas com água. A concentração da solução Origirial'. foi de 1 mg./ml, contendo a solução 15% de dimetilsulfóxido. Alíquotas desta solução original foram diluídas paraa injecçSo com água imediatamente antes da utilização.
Para a aplicação i.v. utilizaram-se concentrações de 50 (100), 30 (30) e 10 (10) jig/ml e para a aplicação i.d. 100 (100), 50 (60) e 30 (30) jig/ml. Os numeros dados referem-se à experiência a), os números entre parentesés referem-se à experiência b). A me dição da tensão arterial foi afec-tuada 0? 0,2? 0,4? 1; 2? 3? 10? 15 e 30 minutos após a aplica-· ção i.v. bem com 0? 1? 3? 5? 10? 15? 20? 30* 40? 50 e 60 minutos após a aplicação i.d.. Os valores de ED25 foram deter-· 23 -
minados a partir do mínimo de cada uma das curvas de tensão arterial. a) (+)-(3R*, 4S*, 5'S*)-6-ciano-3,4-di-hidro~2,2-dimetil--4»(21-oxo-5‘-metil-l-pirrolidinil)-2H-benzo/~ b7pirano~ -3-ol (Composto do exemplo 1) s ED25~ 19 ,ug/kg (i.v.) SD25= 42 jig/kg (i.d.) b) (^-ô-ciano-S, 4-di-hidro-2/ 2-*dimetil-trans-4-(2-oxo--1-pirrolidinil) -2H-benzo/"*b7pirano-3-ol (Exemplo de J. Med. Chem. 1986, 29, 2194- 2201) ED25= 42 ^ug/kg (i.v.) ED2^= 82 ;ug/kg (i.d·)
Influência das contracções rítmicas induzidas por KCl em ureteres de cobaias in vitro Métodoí
Cobaias do sexo masculino foram mortas por uma pancada na nuca e sangria da carótida. Retiraram-se imediatamente os deis ureteres evitando-se a área junto dos cálices renais por causa da actividade estimuladora aí existente. Em seguida libertarara-se do tecido conjuntivo pedaços de 2 cm em placas de Petri, contendo solução de Tyrode e em seguida cada um. foi fixado com uma tensão inicial de 4,9 mH (=0,5 p) em 25 ml de banho de órgãos (Fa. Rhema Laborèechnik, Hofheim). O banho de órgãos continha uma solução de Tyrode gaseificada com carbogénio (95 % 02 5 % C02) conservada a 37°C com a seguinte composição (mmol/1): NaCl 137, KCl 2,68, MgS04, 1,05, CaCl2 1,8, NaH2P04 0,41, NaHCOg 11,9, glucose 5, 55. As contrações foram medidas isometricarnente com emprego de um transmissor Gould/Statham UC2. Após um período de equilíbrio de cerca de 15 minutos, adicionou-se KCl ao banho de órgãos, alcançando-se uma concentração de 4 x 10 mo1/1. 0 reagente foi deixado ficar 2 minutos no banho, ocorrendo contracções físicas sem se notar uma. subida de tensão inicial digna de menção. Sm seguida enxaguou-se durante 1 minuto, - 24 -
durante o qual as contracções rítmicas pararam imediatamente.
Após ama segunda operação de adição de reagente e de enxagua- mento, a substância de experiência (derivado de benzopirano) foi adicionada ao banho de órgãos (sob a forma de uma solução -7 em 0,1 ml de etanol, com uma concentração final de 10 mol/1 em todos os casos) e aguardou-se um tempo de acfcuação de um minuto antes de se adicionar KC1. No enxaguamento seguinte asso ciaram-se duas operações finais de adição de reagente / enxaguamento. Em períodos de dois minutos cada um sob a acção de KC1 determinaram-se os seguintes parâmetros: 1. força média de contracção, 2. frequência das contracções e 3. produto da força de contracção média e da frequência da mesma.
Os critérios de exclusão foram forças médias de contracção abaixo de 4 mH ou frequências abaixo de 2/min em mais do que quadro períodos nos quais só estava presente no banho o reagente de KC1, Foi determinada a iribi-ção em percentagem causada pela substância em ensaio em comparação com o valor médio de ambos os ensaios. 0 erro padrão do valor médio (EFM) foi calculado perto do valor da média aritmética (x). - 25 -
Resultados: C0mpostos (-)-(3R, 4S,5'R)-
Força de con- Frequência tracçlo média v £ %_7 k £%_7 k. v. n 75+ 8 89+4 96+2 7 -6-ciano-3/4-di-hi-
I dro~2/ 2-dimetil—4--Z"2 1-oxo-5'-meti1-1--pirrolidinil)-2H-benzo-/”b__7pi^ano-3-ol do exemplo ns 2 (+)-(3R*, 4S^,-5 'R* 69 + 11 86 + 4 96 + 1 6 -6-eiano-3/4-di-hidro-- 21 2-dimetil-4-(2'--oxo-51-metil-l-pirro-lid inil)-2H-benzo/~b7 pirano-3-ol do Exemplo n2 1 (+)-6-ciano-3/4- 8+8 58+5 61+7 7 -di-hidro-2, 2-dime- til-trans-4-/“ 2'- -oxo-l-pirrolidinil)- > -2H-benzo/"b7pirano- -3~ol (a partir de J.Med.Chem. 1986# 29 2194-2201) n = número dos ureteres
Literatura: P. SCHIANTARSLLI e W. MURMANN.
Antiespasmodic Activity o£ Rociverine on the Smooth Kusculature of the Urinary Tract. Arzneim.-Forsch./Drug Res. 30/ 1102-1109 (1980) 26 -
Claims (1)
- fKG^ararREIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de N-benzopi-ranil-lactamas da fórmula IOH 1/ na qual R^ representa CN, N02# SO^-alquilo-íC^-C^), SOn~Ar? em que η = 1 ou 2, Ar representa uma sistema aromático ou heteroaromá-tico não substituido ou substituído por 1 a 3 radicais iguais ou diferentes alquilo-(C^-C2), alcoxi-(C^-C2), halogénior trifluorometilo, CN, N02, -(C-j-C.,) ou SO -alquilo-(C^-C2)/ em que P é 1 ou 2, R representa K, OH, alcoxi-(C,-C«), alquilo-(C--C-), halo- 5 6 5 + ^ génio ou NR R , em que R e R são iguais ou diferentes e representam H, alquilo-(C^-C2) ou alguil-(G^—C^)-car- bonilo, 3 4 R e R são iguais ou diferentes e representam grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, podendo tambéi ser trocados, / 12 podendo também significados acima referidos para R e R significa uma cadeia (GH2)m que tem pelo menos um subs-tituinte e no máximo 2m-l substituintes constituidos por grupos alguilo-(C^-Cg) e que pode ser interrompido por um - 27 -7 heteroátomo Y com o significado de 0/ KR ou S, signifi- 7 cando R um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo--(C^-C^) e representando os números 2, 3 ou 4, sendo a configuração em Cg contrária à de caracterizado por a) fazer-se reagir um composto da formula II CH1 2 3 4 . . R , R , R e R tem os significados acima dafmidos, com na gual 2 / uma lactama da formula IIIIII, ou b) fazer-se reagir um composto da fórmula IVR' nidos, com uma lactama da fórmula xli ou 28 IV, c) acilar-se ura composto da fórmula Vna gual 12 3 4 R , R , R e R tem os significados acima definidos, de modo a que se obtenha o composto da fórmula VIna qual 1 4 R a R e X têm os significados acima definidos e Y significa um grupo ci nstível, e ciclizar-se este composto de modo a que se obtenha um composto da fórmula I# ou d) oxidar-se um composto da fórmula VIIn yCM R 3 na gual R1 a R4 e X tem os significados acima definidos, de modo a que se obtenha um composto da fórmula I. Frocesso de acordo com a reivindicação 1* caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou Índices terem o significado seguinte: R1, X 2 3 4 R # R e R são definidos como na reivindicação 1, é uma cadeia (CK„) que tem como substituinte um grupo m m alquilo-(C,-C0) e que pode ser interrompido por um hete- ~ X ώ *y roátomo Y com o sigificado de 0t S ou HR , significando 7 R um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-(C^-C^) e representando m os numeros 2, 3 ou 4, - 3â - Frocesso I de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices terem o significado seguinte: 1 4 R a R são definidos como na reivindicação 1, X é uma cadeia (CH2)m que tem como substituinte um grupo alquilo- * representando m os números 3 ou 4. 30índices terem o significado seguinte: 1 4 R a R são definidos como na reivindicação 1, X é uma cadeia. (GH0) . em que m representa os números 3 ou δ m 4, que tem como substituinte um grupo alquilo- (C^-C,,) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lac-tama. — 5— — Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices terem o significado seguinte: 1 4 R a R são definidos corao na reivindicação 1, X é uma cadeia (CH2)m, em que m representa os números 3 ou 4, que tem como substituinte um grupo alquilo- (C^··^) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lactama, sendo a configuração deste átomo de carbono a mesma que a do átomo de carbono G-4 do sistema de cromano. _ 62· - Processo de acordo com a reivindicação 1* caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices terem o significado seguinte: R"*· a R^ são definidos corao na reivindicação 1, X é uma cadeia (CH-) , em aue m representa os números 3 ou δ m 4t que tem como substituinte um grupo alquilo- no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lactama, sendo a configuração deste átomo de carbono contrária à do átomo de carbono G-4 do sistema de cromano. 31Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices terem o significado seguinte: R1 é CN ou SO 0CH_ 2 3 R2 ê H 3 4 R e R (iguais ou diferentes) são alguilo-(C^-C^, X é uma cadeia (CH0) t em que m representa os números 3 ou 2 m 4, que tem como substituinte um grupo alquilo- no áto mo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lactama, sendo a configuração deste átomo de carbono a mesma que a do átomo de carbono C-4 do sistema de cromano. - 8â - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices terem o significado seguinte: R1 é CN ou S02CH3 R2 e H 3 4 R e R (iguais ou diferentes) são alquilo- (C^-C^,), X é uma cadeia (CH0) , em que m representa os números 3 ou 4, que tem como substituinte um grupo alquilo-(C^-C2) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lactama, sendo a configuração deste átomo de carbono contrária à do átomo de carbono C-4 do sistema de cromano. - 9S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um dos substituintes ou índices terem o significado seguinte: 32 - R·*· é S02Ar com ^ isual a fenilo não substituído ou então substituído como definido na reivindicação 1, R é H ou CKg 3 4 R e R (iguais ou diferentes) são alquilo-(C^-C2), X é uma cadeia (CH„) , em eme m representa os números 3 ou 4 à m gue tem como substituinte ura grupo alquilo-(C^-C2) no átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto do anel de lactama, sendo a configuração deste átomo de carbono a mesma que a do átomo de carbono C-4 do sistema de cromano. - 10 ^ - Processo para a preparação duma composição farmacêutica para o tratamento da hipertensão sanguínea caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula I quando obtido pelo processo da reivindica ção 1/ em conjunto com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. - llâ « Processo para a preparação duma composição farmacêutica relaxante dos ureteres caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula I quando obtido pelo processo de qualquer das reivindicações 1, 6 ou 8 em conjunto com substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis. - 12â - Frocesso de acordo com qualquer das reivindicações 10 ou 11, caracterizado por o composto incorporado como ingrediente activo ser o (-)-3R,4S,5*R-ciano-3,4-di--hidro-2, 2-dimetil-4-(2'-oxo-5,-metil~l-pirrolidinil)-2H--benzo/” b7-3-piranol. 33 A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na República Federal Alemã, em 4 de Fevereiro de 1987 e em 28 de CTulho de 1876, sob os nss. P 37 03 229.1 e P 37 24 875.6, respectivamente. Lisboa, 3 de Fevereiro de 1988- 34
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